BR112020023132A2 - composições e métodos que usam um precursor de nicotinamida adenina dinucleotídeo (nad+) e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona - Google Patents

Abstract

"COMPOSIÇÕES E MÉTODOS QUE USAM UM PRECURSOR DE NICOTINAMIDA ADENINA DINUCLEOTÍDEO (NAD+) E PELO MENOS UMA CETONA OU UM PRECURSOR DE CETONA" A presente invenção refere-se a uma composição que pode tratar ou prevenir pelo menos um estado físico selecionado do grupo que consiste em estresse oxidativo, uma condição associada ao estresse oxidativo, um nível reduzido de glutationa e uma condição associada a um nível reduzido de glutationa. A composição contém uma quantidade eficaz de uma combinação de um precursor de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+) e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona. A composição pode ser uma composição administrada enteralmente como um produto alimentício administrado por via oral ou um suplemento alimentar.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM- POSIÇÕES E MÉTODOS QUE USAM UM PRECURSOR DE NICO- TINAMIDA ADENINA DINUCLEOTÍDEO (NAD+) E PELO MENOS UMA CETONA OU UM PRECURSOR DE CETONA".

ANTECEDENTES

[001] A presente invenção refere-se, de modo geral, a composi- ções e métodos que podem tratar ou evitar o estresse oxidativo, uma condição associada ao estresse oxidativo, um nível reduzido de gluta- tiona, uma condição associada a um nível reduzido de glutationa, uma razão reduzida de oxirredução NAD+/NADH ou uma condição associ- ada a uma razão menor de oxirredução NAD+/NADH. Alternativa ou adicionalmente, as composições e os métodos da presente invenção podem melhorar a capacidade de realizar exercícios e a função física.

[002] Nas últimas décadas, a prevalência da obesidade aumen- tou em proporções epidêmicas em todo o mundo. Aproximadamente 1 bilhão de pessoas no mundo estão acima do peso ou são obesas, condições essas que aumentam a mortalidade, a mobilidade e os cus- tos econômicos. A obesidade se desenvolve quando a ingestão de energia é maior que o gasto de energia, sendo o excesso de energia armazenado principalmente como gordura no tecido adiposo. A perda de peso corporal e a prevenção do ganho de peso podem ser conse- guidas através da redução da biodisponibilidade ou da ingestão de energia, do aumento do consumo de energia e/ou da redução do ar- mazenamento como gordura.

[003] Além disso, o envelhecimento da população tem sido um acontecimento demográfico considerável. Como o crescimento da po- pulação mais velha superou a população total devido ao aumento da longevidade, a proporção de pessoas mais velhas em relação ao resto da população aumentou consideravelmente devido à diminuição das taxas de fertilidade. Por exemplo, um em cada doze indivíduos tinha pelo menos 60 anos de idade em 1950, e um em cada dez tinha 60 anos ou mais no final de 2000. Até o final de 2050, o número projetado de pessoas em todo o mundo com 60 anos ou mais será de uma em cada cinco.

[004] Indivíduos idosos ou em processo de envelhecimento fre- quentemente sofrem algum grau de disfunção cognitiva, incluindo de- clínio na função cognitiva que progride com a idade, sendo comumen- te observadas alterações relacionadas à idade na morfologia do cére- bro e na função cerebrovascular. O declínio cognitivo tem sido consis- tentemente relatado com o envelhecimento em uma faixa de domínios cognitivos incluindo velocidade de processamento, atenção, memória episódica, capacidade espacial e função executiva. Estudos de image- amento cerebral divulgaram que esses declínios cognitivos comuns relacionados com a idade normal estão associadas à diminuição do volume de substância cinzenta e branca no cérebro, com o sistema fronto-estriatal mais fortemente comprometido com o envelhecimento. Essas diminuições no volume cortical podem ser atribuídas a vários processos celulares prejudiciais envolvidos com envelhecimento nor- mal, como acúmulo de danos por radicais livres ao longo do tempo le- vando a danos por oxidação, inflamação crônica de baixo grau, acú- mulo de homocisteína (que quando elevada é um fator de risco para o comprometimento cognitivo e demência) e diminuição da eficiência mitocondrial. Além dos danos celulares diretos, o cérebro é também indiretamente comprometido por insultos às estruturas microvascula- res. É evidente que a patologia do envelhecimento e também da de- mência envolve uma complexidade desses fatores de interação, que estão ligados entre si. Por exemplo, a disfunção mitocondrial leva a um aumento no estresse oxidativo, e o estresse oxidativo pode desenca- dear inflamação e insultos vasculares.

[005] Além disso, o declínio cognitivo é um preditor precoce da patologia de Alzheimer e começa antes do início da demência. Nesse contexto, o escore composto cognitivo representa um meio confiável para avaliar o declínio cognitivo que antecede a demência. Evidências consideráveis sugerem que manter a saúde do cérebro e evitar o de- clínio cognitivo com a idade avançada pode evitar ou retardar o de- senvolvimento de demência causada pela doença de Alzheimer e ou- tras neuropatologias relacionadas ao envelhecimento.

[006] Nutrição, educação, exercícios físicos e exercícios cogniti- vos foram recentemente demonstrados como uma possível interven- ção para impedir o declínio cognitivo relacionado ao envelhecimento. Uma abundância de evidências clínicas, epidemiológicas e individuais é a favor de fatores nutricionais individuais que reduzem o risco de demência e neurodegeneração relacionadas à idade. Entretanto, tes- tes formais de intervenções nutricionais produziram resultados ambí- guos (Schmitt et al., Nutrition Reviews 68: S2–S5 (2010).

[007] Uma outra condição que afeta adversamente alguns indiví- duos é que os tecidos de seus corpos não respondem adequadamente à insulina. Os receptores de insulina nos tecidos param de funcionar adequadamente, e as células glicodependentes deixam de reconhecer a presença de insulina. Como resultado, o pâncreas precisa segregar mais insulina para ajudar a glicose a entrar nessas células. O pân- creas tenta acompanhar essa demanda aumentada de insulina produ- zindo mais. Esse fenômeno é chamado de resistência à insulina (tam- bém conhecido como baixa sensibilidade à insulina). Muitas pessoas com resistência à insulina têm altos níveis de glicose e de insulina cir- culando em seu sangue ao mesmo tempo. Finalmente, o pâncreas não consegue acompanhar a necessidade do corpo por insulina, levando à diabetes tipo II.

[008] A resistência à insulina e o diabetes tipo II estão associados ao risco aumentado de ataque cardíaco, acidente vascular cerebral,

amputação, retinopatia diabética e falência renal. Em casos extremos, a circulação dos membros é afetada, potencialmente exigindo amputa- ção. A perda da audição, da visão e da capacidade cognitiva estão também associadas a essas condições.

[009] O gerenciamento da resistência à insulina em crianças e adultos é essencialmente baseado em mudanças dietárias e do estilo de vida, incluindo hábitos dietários mais saudáveis e mais exercícios físicos. Essas práticas podem ser muito eficientes para otimizar a sen- sibilidade à insulina e diminuir a progressão da doença, mas elas são difíceis de aplicar e não são realmente seguidas pela maioria dos pa- cientes. A diabetes tipo II pode ser tratada com medicamentos que promovem a sensibilidade à insulina, mas sua eficácia em reduzir a taxa de progressão da doença é bem baixa. O tratamento com insulina é necessário durante as fases mais avançadas da doença.

[0010] Produtos contendo ácidos graxos poli-insaturados n-3, fi- bras, oligossacarídeos e até mesmo probióticos foram propostos como soluções nutricionais para melhorar a sensibilidade à insulina e reduzir a resistência à insulina. Entretanto, a eficácia dessas intervenções nu- tricionais é mínima e até mesmo controversa, com estudos que mos- tram nenhum efeito ou até mesmo efeitos prejudiciais.

SUMÁRIO

[0011] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece um método de tratamento ou prevenção de pelo menos um estado físico selecionado do grupo que consiste em estresse oxidativo, uma condi- ção associada ao estresse oxidativo, um nível reduzido de glutationa, uma condição associada a um nível reduzido de glutationa, uma me- nor razão de oxirredução NAD+/NADH ou uma condição associada a uma menor razão de oxirredução NAD+/NADH. O método compreende administrar a um indivíduo que precisa da mesma uma quantidade efi- caz de uma combinação de um precursor de nicotinamida adenina di-

nucleotídeo (NAD+) e pelo menos uma cetona ou um precursor de ce- tona.

[0012] Em uma modalidade, o pelo menos um estado físico é se- lecionado do grupo que consiste em efeitos prejudiciais do envelheci- mento, perda muscular, diabetes tipo I, diabetes tipo II, complicações do diabetes, resistência à insulina, síndrome metabólica, dislipidemia, sobrepeso, obesidade, níveis elevados de colesterol, níveis elevados de triglicerídeos, níveis elevados de ácidos graxos, doença hepática gordurosa, doença cardiovascular, doença neurodegenerativa como doença de Alzheimer e doença de Parkinson, depressão, ansiedade, diminuição da motivação, função cognitiva prejudicada, miopatia como miopatia induzida por estatina, esteato-hepatite não alcoólica, zumbi- do, tontura, ressaca alcoólica, deficiência auditiva, osteoporose, hiper- tensão, ateroesclerose/doença das artérias coronarianas, lesão mio- cárdica pós-estresse, lesão cerebral traumática, fibrose cística, infla- mação, câncer, infecção pelo HIV, acidente vascular cerebral, enxa- queca e isquemia cerebral.

[0013] Em uma modalidade, o precursor de NAD+ é selecionado do grupo que consiste em triptofano, ácido nicotínico, nicotinamida, nicotinamida ribosídeo (NR), nicotinamida ribosídeo reduzido (NRH), nicotinamida mononucleotídeo (NMN), trigonelina, ácido nicotínico mononucleotídeo, ácido nicotínico ribosídeo e misturas dos mesmos.

[0014] Em uma modalidade, a pelo menos uma cetona ou um pre- cursor de cetona são selecionados do grupo que consiste em triglicerí- deos de cadeia média ("MCTs" - medium chain triglycerides), deriva- dos de MCT, ésteres de cetona como monoésteres (por exemplo, R-3- hidroxibutil R-3-hidroxibutirato) e diésteres de acetoacetato (por exem- plo, diéster de acetato de 1,3-butanodiol), sais de cetona, BHB (β- hidroxibutirato), sais de D-BHB, β-hidroxipentanoato, β- cetopentanoato, acetoacetato (AcA) e misturas dos mesmos.

[0015] Em uma modalidade, a combinação é administrada por via oral ou enteral, por meio de um tubo nasogástrico.

[0016] Em uma modalidade, a combinação é administrada em uma composição selecionada do grupo que consiste em um produto ali- mentício, um suplemento alimentar, um suplemento nutricional oral ("ONS" - oral nutritional supplement), um alimento médico e combina- ções dos mesmos.

[0017] Em uma modalidade, pelo menos uma porção do precursor de NAD+ é administrada na mesma composição como pelo menos uma porção da pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona.

[0018] Em uma modalidade, pelo menos uma porção do precursor de NAD+ é administrada em uma composição diferente como pelo me- nos uma porção da pelo menos uma cetona ou um precursor de ceto- na.

[0019] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método para compensar o declínio metabólico, manter a massa mus- cular, diminuir o estresse oxidativo, manter a função imune e/ou man- ter a função cognitiva em um adulto mais velho saudável. O método compreende administrar ao adulto mais velho saudável uma quantida- de eficaz de uma combinação de um precursor de NAD+ e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona. O adulto mais velho saudável pode ser idoso.

[0020] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método de intensificar a metabolização de espécies reativas de oxigê- nio, melhorar o controle da glicose e/ou melhorar a função muscular em um indivíduo com pelo menos uma condição dentre obesidade ou diabetes. O método compreende administrar ao indivíduo uma quanti- dade eficaz de uma combinação de um precursor de NAD+ e pelo me- nos uma cetona ou um precursor de cetona.

[0021] Em uma outra modalidade, a presente divulgação fornece um método para melhorar a função mitocondrial em um indivíduo com sarcopenia. O método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma combinação de um precursor de NAD+ e pe- lo menos uma cetona ou um precursor de cetona. O indivíduo com a sarcopenia pode ser, de outro modo, saudável.

[0022] Em uma outra modalidade, a presente divulgação fornece um método para melhorar um ou mais dentre programação metabólica fetal para a prevenção do desenvolvimento posterior de obesidade e/ou diabetes, saúde materna e fetal no diabetes gestacional, capaci- dade de exercício e função física, qualidade de vida, longevidade, memória, cognição, recuperação e sobrevivência pós-traumáticas ou recuperação de trauma e cirurgia. O método compreende administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de uma combinação de um pre- cursor de NAD+ e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona. O indivíduo pode ter pelo menos um dentre função cognitiva prejudi- cada ou um distúrbio cognitivo, e a composição pode compreender uma quantidade da combinação eficaz para melhorar a cognição. O indivíduo não pode ter função cognitiva prejudicada ou um distúrbio cognitivo, e a composição pode compreender uma quantidade da combinação eficaz para melhorar a cognição.

[0023] Em uma outra modalidade, a presente divulgação fornece um método para melhorar pelo menos um dentre desempenho muscu- lar ou recuperação muscular depois de exercício. O método compre- ende administrar a um indivíduo que faz o exercício uma quantidade eficaz de uma combinação de um precursor de NAD+ e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona durante pelo menos um perío- do de tempo selecionado do grupo que consiste em antes do exercí- cio, durante o exercício e após o exercício.

[0024] Em outra modalidade, a presente divulgação apresenta uma composição que compreende uma combinação de um precursor de NAD+ e pelo menos um precursor de cetona ou cetona (por exem- plo, um éster de cetona). A composição compreende a combinação em uma quantidade eficaz para pelo menos um dentre (i) tratar ou prevenir pelo menos um estado físico selecionado do grupo que con- siste em estresse oxidativo, uma condição associada ao estresse oxi- dativo, um nível reduzido de glutationa, uma condição associada a um nível reduzido de glutationa, ou (ii) melhorar um ou mais dentre pro- gramação metabólica fetal para a prevenção do desenvolvimento pos- terior de obesidade e/ou diabetes, saúde materna e fetal no diabetes gestacional, capacidade de exercício e função física, qualidade de vi- da, longevidade, memória, cognição, recuperação e sobrevivência pós-traumáticas ou recuperação de trauma e cirurgia.

[0025] Em uma modalidade, a quantidade da combinação é eficaz para tratar ou prevenir pelo menos um estado físico selecionado do grupo que consiste em efeitos prejudiciais do envelhecimento, perda muscular, diabetes tipo I, diabetes tipo II, complicações do diabetes, resistência à insulina, síndrome metabólica, dislipidemia, sobrepeso, obesidade, níveis elevados de colesterol, níveis elevados de triglicerí- deos, níveis elevados de ácidos graxos, doença hepática gordurosa, doença cardiovascular, doença neurodegenerativa como a doença de Alzheimer e doença de Parkinson, depressão, ansiedade, diminuição ou baixa da motivação, função cognitiva prejudicada, miopatia como miopatia induzida por estatina, esteato-hepatite não alcoólica, zumbi- do, tontura, ressaca alcoólica, deficiência auditiva, osteoporose, hiper- tensão, ateroesclerose/doença das artérias coronarianas, lesão mio- cárdica pós-estresse, lesão cerebral traumática, fibrose cística, infla- mação, câncer, infecção pelo HIV, acidente vascular cerebral, enxa- queca e isquemia cerebral.

[0026] Em uma modalidade, a composição é selecionada do grupo que consiste em um produto alimentício, um suplemento alimentar, um suplemento nutricional oral (ONS), um alimento médico e combinações dos mesmos.

[0027] Uma vantagem de uma ou mais modalidades fornecidas pela presente divulgação é potenciar os benefícios sobre o metabolis- mo oxidativo e evitar danos ao DNA.

[0028] Uma outra vantagem de uma ou mais modalidades forneci- das pela presente divulgação é repor o estoque de NAD+, que reduz com a idade.

[0029] Ainda outra vantagem de uma ou mais modalidades forne- cidas pela presente divulgação é ajudar a compensar o desacelera- mento do metabolismo associado ao envelhecimento.

[0030] Ainda outra vantagem de uma ou mais modalidades forne- cidas pela presente divulgação é ajudar a aumentar o metabolismo de ácidos graxos.

[0031] Ainda outra vantagem de uma ou mais modalidades forne- cidas pela presente divulgação é ajudar o corpo a metabolizar gordura e aumentar a massa corporal magra.

[0032] Uma vantagem de uma ou mais modalidades fornecidas pela presente divulgação é ajudar a manter a saúde cardíaca.

[0033] Uma outra vantagem de uma ou mais modalidades forneci- das pela presente divulgação é ajudar a suportar os níveis saudáveis de colesterol LDL e de ácidos graxos no sangue.

[0034] Ainda outra vantagem de uma ou mais modalidades forne- cidas pela presente divulgação é suplementar importantes aminoáci- dos que se tornam menos disponíveis nas células em quantidades su- ficientes durante o envelhecimento.

[0035] Uma vantagem de uma ou mais modalidades fornecidas pela presente divulgação é melhorar a produção de glutationa, que é importante para a função celular.

[0036] Uma outra vantagem de uma ou mais modalidades forneci-

das pela presente divulgação é ajudar a aumentar os níveis de glutati- ona dentro das células.

[0037] Ainda outra vantagem de uma ou mais modalidades forne- cidas pela presente divulgação é melhorar a concentração dos níveis de glutationa, que declinam com a idade.

[0038] Uma vantagem de uma ou mais modalidades fornecidas pela presente divulgação é ajudar a manter a massa muscular saudá- vel.

[0039] Uma outra vantagem de uma ou mais modalidades forneci- das pela presente divulgação é ajudar a reduzir o estresse oxidativo no corpo.

[0040] Uma outra vantagem de uma ou mais modalidades forneci- das pela presente divulgação é suportar o sistema imune normal por meio da modulação da glutationa.

[0041] Características e vantagens adicionais são descritas no presente documento e se tonarão evidentes a partir da descrição deta- lhada a seguir e das figuras.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0042] As Figuras 1 a 5 mostram, cada uma, fórmulas químicas para exemplos não limitadores de precursores de cetona adequados para as composições e os métodos apresentados na presente inven- ção.

[0043] A Figura 6 mostra o consumo de oxigênio em astrócitos derivados de iPSC humana medido em um instrumento Seahorse XF96 para BHB (a 0,5 mM ou 2 mM) e para BHP com ou sem NR.

DESCRIÇÃO DETALHADA Definições

[0044] Algumas definições são fornecidas mais adiante neste do- cumento. No entanto, as definições podem estar situadas na seção "Modalidades", abaixo, e o cabeçalho "Definições", acima, não signifi-

ca que tais divulgações na seção "Modalidades" não sejam definições.

[0045] Todas as porcentagens indicadas no presente documento se referem ao peso total da composição, a não ser que indicado em contrário. Como usados aqui, os termos "cerca de", "aproximadamen- te" e "substancialmente" são entendidos como se referindo aos núme- ros em um intervalo de numerais, por exemplo, a faixa de -10% a +10% do número de referência, de preferência, de -5% a +5% do nú- mero de referência, com mais preferência, de -1% a +1% do número de referência, com a máxima preferência, de -0,1% a +0,1% do núme- ro de referência.

[0046] Todas as faixas numéricas do presente documento devem ser entendidas como incluindo todos os números inteiros, fracionários ou não fracionários da faixa. Além disso, estas faixas numéricas de- vem ser interpretadas como respaldando uma reivindicação direciona- da a qualquer número ou subconjunto de números que está naquela faixa. Por exemplo, uma divulgação de 1 a 10 deve ser interpretada como abrangendo uma faixa de 1 a 8, de 3 a 7, de 1 a 9, de 3,6 a 4,6, de 3,5 a 9,9, e assim por diante.

[0047] Como usadas nesta divulgação e nas reivindicações em anexo, as formas singulares "um", "uma", "o" e "a" incluem referências no plural a não ser que o contexto determine claramente o contrário. Dessa forma, por exemplo, a referência a "um componente" ou "ao componente" inclui dois ou mais componentes.

[0048] As palavras "compreender", "compreende" e "compreen- dendo" serão interpretadas inclusivamente em vez de exclusivamente. De modo semelhante, os termos "incluem", "que inclui(em)" e "ou" de- vem todos ser interpretados como inclusivos, a menos que tal interpre- tação esteja claramente excluída pelo contexto. No entanto, as com- posições aqui divulgadas podem não conter algum elemento que não esteja especificamente aqui divulgado. Dessa forma, uma divulgação de uma modalidade que usa o termo "que compreende" inclui uma di- vulgação de modalidades "que consistem essencialmente" e "que con- sistem" nos componentes mencionados. Uma composição "consistindo essencialmente em" contém ao menos 50%, em peso, dos componen- tes mencionados, de preferência, ao menos 75%, em peso, dos com- ponentes mencionados, com mais preferência, ao menos 85%, em pe- so, dos componentes mencionados, com a preferência máxima, ao menos 95%, em peso, dos componentes mencionados. Qualquer mo- dalidade aqui divulgada pode ser combinada com qualquer outra mo- dalidade aqui divulgada.

[0049] O termo "e/ou" utilizado no contexto de "X e/ou Y" deve ser interpretado como "X" ou "Y" ou "X e Y". Similarmente, "pelo menos um dentre X ou Y" deve ser interpretado como "X" ou "Y" ou "X e Y". Por exemplo, "pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona" deve ser interpretado como "uma cetona" ou "um precursor de cetona" ou "tanto uma cetona quanto um precursor de cetona".

[0050] Quando utilizado aqui, os termos "exemplo" e "como", parti- cularmente quando seguidos de uma lista de termos, são meramente exemplificadores e ilustrativos e não devem ser considerados exclusi- vos ou abrangentes. Conforme aqui utilizado, uma condição "associa- da a" ou "ligada" a outra condição significa que as condições que ocor- rem concomitantemente, de preferência, significam que as condições são causadas pela mesma condição subjacente e, com mais preferên- cia, significa que uma das condições identificadas é causada pela ou- tra condição identificada.

[0051] Os termos "alimento", "produto alimentício" e "composição alimentícia" significam um produto ou uma composição que é destina- da à ingestão por um indivíduo, como um ser humano e que fornece ao menos um nutriente ao indivíduo. Um produto alimentício tipica- mente inclui ao menos um dentre uma proteína, um lipídio, um carboi-

drato e inclui opcionalmente uma ou mais vitaminas e minerais. As composições da presente divulgação, incluindo as muitas modalidades aqui descritas, podem compreender, consistir ou consistir essencial- mente nos elementos aqui divulgados, bem como em quaisquer ingre- dientes, componentes ou elementos adicionais ou opcionais aqui des- critos ou de outro modo úteis em uma dieta.

[0052] Para uso na presente invenção, o termo "isolado" significa removido de um ou mais outros compostos ou componentes com os quais o composto pode ser de outro modo encontrado, por exemplo, conforme encontrado na natureza. Por exemplo, "isolado" significa, de preferência, que o composto identificado é separado de pelo menos uma porção do material celular com o qual ele é normalmente encon- trado na natureza. Em uma modalidade, um composto isolado é puro, isto é, isento de qualquer outro composto.

[0053] "Prevenção" inclui a redução de risco, da incidência e/ou da severidade de uma condição ou um distúrbio. Os termos "tratamento", "tratar" e "aliviar" incluem tratamento profilático ou preventivo (que evi- ta e/ou desacelera o desenvolvimento de uma condição patológica ou distúrbio alvo) e tratamento curativo, terapêutico ou de modificação de doença, incluindo medidas terapêuticas que curam, desaceleram, re- tardam os sintomas de, e/ou interrompem a progressão de uma condi- ção ou distúrbio patológico diagnosticado; e tratamento de pacientes sob risco de contrair uma doença ou com suspeita de terem contraído uma doença, assim como pacientes que estão doentes ou foram diag- nosticados com uma doença ou condição médica. O termo não neces- sariamente sugere que um indivíduo seja tratado até a recuperação total. Os termos "tratamento" e "tratar" referem-se também à manuten- ção e/ou à promoção da saúde em um indivíduo que não sofre de uma doença, mas que pode ser suscetível ao desenvolvimento de uma condição não saudável. Os termos "tratamento", "tratar" e "aliviar"

também têm a intenção de incluir a potencialização ou a melhoria de outro modo de uma ou mais medidas profiláticas ou terapêuticas pri- márias. Os termos "tratamento", "tratar" e "aliviar" têm a intenção adi- cional de incluir o gerenciamento dietário de uma doença ou condição ou o gerenciamento dietário de profilaxia ou a prevenção de uma do- ença ou condição. Um tratamento pode ser relacionado ao paciente ou ao médico.

[0054] O termo "forma de dosagem unitária", conforme utilizado aqui, se refere a unidades fisicamente distintas adequadas como do- sagens unitárias para seres humanos e animais, cada unidade con- tendo uma quantidade predeterminada da composição divulgada na presente invenção em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado, em associação com um diluente, suporte ou veículo farma- ceuticamente aceitáveis. As especificações para a forma de dosagem unitária dependem dos compostos específicos usados, o efeito a ser alcançado e a farmacodinâmica associada a cada composto no hos- pedeiro.

[0055] Um "sujeito" ou "indivíduo" é um mamífero, de preferência, um ser humano. Ele também pode ser um animal, em particular, um animal de estimação. O termo "idoso" no contexto de um ser humano significa uma idade, desde o nascimento, de pelo menos 60 anos, de preferência, acima de 63 anos, com mais preferência, acima de 65 anos e, com a máxima preferência, acima de 70 anos. O termo "adulto mais velho" no contexto de um ser humano significa uma idade desde o nascimento de ao menos 45 anos, de preferência acima de 50 anos, com mais preferência acima de 55 anos e inclui indivíduos idosos.

[0056] Como usado na presente invenção, uma "quantidade efi- caz" é uma quantidade que evita uma deficiência, trata uma doença ou uma condição médica em um indivíduo ou, de modo mais genérico, reduz os sintomas, gerencia a progressão da doença ou fornece um benefício nutricional, fisiológico ou médico ao indivíduo. Os termos re- lativos "melhorado", "aumentado", "aprimorado" e similares se referem aos efeitos da composição aqui divulgada, particularmente, uma com- posição que compreende uma combinação de um precursor de NAD+ e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona (por exemplo, um éster de cetona) em relação a uma composição que não tem essa combinação. Para uso na presente invenção, o termo "promover" se refere a acentuar ou induzir em relação ao nível anterior à administra- ção da composição aqui divulgada.

[0057] A "sarcopenia" é definida como a perda de massa muscular e de funcionalidade associada à idade (incluindo força muscular e ve- locidade de marcha). Conforme utilizado aqui, "debilidade" é definida como um estado clinicamente reconhecível de vulnerabilidade aumen- tada resultante do declínio associado ao envelhecimento em reserva e função entre múltiplos sistemas fisiológicos, de modo que a capacida- de de lidar com estressores de todos os dias ou agudos é comprome- tida. Na ausência de um padrão quantitativo estabelecido, a debilidade foi definida operacionalmente por Fried et al. como atendendo a três de cinco critérios fenotípicos indicando vigor comprometido: (1) fra- queza (força de preensão nos 20% mais baixos da população na linha de base, ajustada em função do gênero e do índice de massa corpo- ral), (2) baixa resistência e energia (exaustão autorrelatada associada ao V̇O2 máx), (3) lentidão (20% mais baixo da população na linha de base, com base no tempo para caminhar 15 pés (4 metros e meio), ajustada em função do gênero e altura em pé), (4) baixa atividade físi- ca (escore ponderado de quilocalorias gastas por semana na linha de base, quintil mais baixo de atividade física identificado para cada gêne- ro; por exemplo, menor que 383 kcal/semana para homens e menor que 270 kcal/semana para mulheres) e/ou perda de peso não intenci- onal (10 lbs. (4,54 kg) no ano passado). Fried LP, Tangen CM, Wals-

ton J, et al., "Frailty in older aduls: evidence for a phenotype." J. Geron- tol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 56(3):M146–M156 (2001). Um estágio pré- debilidade, no qual um ou dois desses critérios estão presentes, identi- fica um alto risco de progressão para debilidade.

[0058] A "caquexia" é uma severa condição de debilitação corporal caracterizada por notável perda de peso, anorexia, astenia e anemia. A caquexia é uma característica comum de diversas doenças, como o câncer, sepse, insuficiência cardíaca crônica, artrite reumatoide e sín- drome da imunodeficiência adquirida (AIDS).

[0059] O termo "sobrepeso" é definido para um ser humano como um índice de massa corporal (IMC) entre 25 e 30 kg/m2. O termo "obe- so" é definido para um ser humano como um IMC de pelo menos 30 kg/m2, por exemplo, de 30 a 39,9 kg/m2. O termo "perda de peso" é uma redução do peso corporal total. A perda de peso pode, por exem- plo, se referir à perda da massa corporal total em um esforço para me- lhorar uma ou mais dentre a forma física, a saúde e/ou a aparência.

[0060] O termo "diabetes" abrange tanto as formas tipo I quanto tipo II da doença. Exemplos não limitadores de fatores de risco para o diabetes incluem: linha da cintura maior que 40 polegadas para ho- mens ou 35 polegadas para mulheres, pressão arterial de 130/85 mmHg ou superior, triglicerídeos acima de 150 mg/dL, glicose sanguí- nea em jejum maior que 100 mg/dL ou lipoproteína de alta densidade menor que 40 mg/dL em homens ou 50 mg/dL em mulheres.

[0061] Para uso na presente invenção, o termo "síndrome metabó- lica" se refere a uma combinação de distúrbios médicos que, quando ocorrem juntos, aumentam o risco de desenvolver doença cardiovas- cular e diabetes. Ela afeta uma em cada cinco pessoas nos Estados Unidos e sua prevalência aumenta com a idade. Alguns estudos mos- tram que a prevalência nos Estados Unidos está estimada em 25% da população. De acordo com a definição consensual mundial da Funda-

ção Internacional do Diabetes (2006), a síndrome metabólica é obesi- dade central mais quaisquer dois dos seguintes: Triglicerídeos elevados: > 150 mg/dL (1,7 mmol/L), ou tra- tamento específico para esta anormalidade lipídica; Colesterol HDL reduzido: < 40 mg/dL (1,03 mmol/dL) em homens, < 50 mg/dL (1,29 mmol/L) em mulheres, ou tratamento espe- cífico para esta anormalidade lipídica; Pressão arterial elevada: PA sistólica > 130 ou PA diastóli- ca > 85 mm Hg, ou tratamento da hipertensão previamente diagnosti- cada; e Glicose plasmática em jejum elevada: ("FPG" - fasting plasma glucose) > 100 mg/dL (5,6 mmol/L), ou diabetes tipo 2 previa- mente diagnosticada.

[0062] Como usado aqui, o termo "doença neurodegenerativa" ou "distúrbio neurodegenerativo" se refere a qualquer condição que en- volva a perda progressiva de neurônios funcionais no sistema nervoso central. Em uma modalidade, a doença neurodegenerativa está asso- ciada à morte celular relacionada à idade. Exemplos não limitadores de doenças neurodegenerativas incluem a doença de Alzheimer, do- ença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófi- ca (também conhecida como ELA e como doença de Lou Gehrig), complexo de demência associado à AIDS, adrenoleucodistrofia, doen- ça de Alexander, doença de Alper, ataxia telangiectasia, doença de Batten, encefalopatia espongiforme bovina (EEB), doença de Cana- van, degeneração corticobasal, doença de Creutzfeldt-Jakob, demên- cia por corpos de Lewy, insônia familiar fatal, degeneração lobar fron- totemporal, doença de Kennedy, doença de Krabbe, doença de Lyme, doença de Machado-Joseph, esclerose múltipla, atrofia multissistêmi- ca, neuroacantocitose, doença de Niemann-Pick, doença de Pick, es- clerose lateral primária, paralisia progressiva supranuclear, doença de

Refsum, doença de Sandhoff, esclerose mielinoclástica difusa, ataxia espinocerebelar, degeneração subaguda combinada da medula espi- nhal, tabes dorsalis, doença de Tay-Sachs, encefalopatia tóxica, ence- falopatia espongiforme transmissível e síndrome de Wobbly em Hed- gehog. A presente divulgação não se limita a uma modalidade especí- fica da doença neurodegenerativa, e a doença neurodegenerativa po- de ser qualquer condição neurologicamente relacionada conhecida pelo versado na técnica.

[0063] Para uso na presente invenção, o termo "função cognitiva" se refere a qualquer processo mental que envolva as operações sim- bólicas, por exemplo, percepção, memória, atenção, compreensão da fala, geração da fala, compreensão da leitura, criação de imagens, aprendizagem e raciocínio, de preferência, pelo menos memória.

[0064] Os métodos para medir a função cognitiva são bem conhe- cidos e podem incluir, por exemplo, testes individuais ou de bateria para qualquer aspecto da função cognitiva. Um desses testes é o teste de função cognitiva de Prudhoe publicado por Margallo-Lana et al. (2003), J. Intellect. Disability Res. 47:488-492. Um outro de tais testes é o miniexame do estado mental ("MMSE" - Mini Mental State Exam), que é projetado para avaliar a orientação quanto a tempo e espaço, registro, atenção e cálculo, recordações, uso e compreensão da lin- guagem, repetição e comandos complexos. Folstein et al. (1975) J. Psych. Res. 12:189-198. Estes testes podem ser usados para avaliar a função cognitiva de forma objetiva, de modo que as alterações na fun- ção cognitiva, por exemplo, em resposta ao tratamento de acordo com os métodos apresentados na presente invenção, podem ser medidas e comparadas.

[0065] Como usado na presente invenção, um "distúrbio cognitivo" se refere a qualquer condição que prejudique a função cognitiva. Exemplos não limitadores de um distúrbio cognitivo incluem delírio,

demência, distúrbio de aprendizagem, distúrbio de déficit de atenção (DDA) e transtorno do déficit de atenção com hiperatividade (TDAH).

[0066] Um triglicerídeo (também conhecido como triacilglicerol ou um triacilglicerídeo) é um éster que é derivado de glicerol e três ácidos graxos. Os ácidos graxos podem ser insaturados ou saturados. Os ácidos graxos que não estão ligados a outras moléculas são chama- dos de ácidos graxos livres (AGL).

[0067] Um triglicerídeo de cadeia média (TCM) é um triglicerídeo no qual todas as três porções de ácidos graxos são porções de ácidos graxos de cadeia média. Conforme aqui definido, os ácidos graxos de cadeia média (AGCM) são ácidos graxos que têm de 6 a 12 átomos de carbono. Modalidades

[0068] A presente divulgação fornece composições que compre- endem uma combinação de um precursor de NAD+ e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona (por exemplo, um éster de cetona). Em uma modalidade, o precursor de NAD+ é selecionado do grupo que consiste em triptofano, ácido nicotínico (niacina), nicotinamida (niaci- namida), nicotinamida ribosídeo (NR), nicotinamida ribosídeo reduzido (NRH), beta-nicotinamida mononucleotídeo (NMN), trigonelina (N- metilnicotinato), ácido nicotínico mononucleotídeo, ácido nicotínico ri- bosídeo, um extrato alimentício enriquecido em pelo menos um desses compostos, por exemplo, um extrato alimentício enriquecido em nicoti- namida adenina dinucleotídeo (NAD) e misturas dos mesmos. Para uso na presente invenção, "nicotinamida ribosídeo" inclui ésteres de L- valina e L-fenilalanina de nicotinamida ribosídeo.

[0069] Em uma modalidade, a pelo menos uma cetona ou um pre- cursor de cetona compreendem um triglicerídeo de cadeia média em que os resíduos R1, R2 e R3 são, independentemente, uma cadeia linear alifática contendo 7 carbonos, 8 carbonos, 9 carbonos ou 10 carbonos (Figura 1). Em uma modalidade, a pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona compreendem um éster de cetona em que R1, R2, R3 é um resíduo de metila e A1 e A2 são, independentemen- te, CH2, CHOH ou C=O, e * é o enantiômero R ou S, ou ambos (Figu- ras 2 a 4).

[0070] Em uma modalidade, a pelo menos uma cetona ou um pre- cursor de cetona são selecionados do grupo que consiste em triglicerí- deos de cadeia média (MCTs); derivados de MTC; ésteres de cetona como monoésteres (por exemplo, (R)-3-hidroxibutil-(R)-3- hidroxibutirato (Figura 5)) e diésteres de acetoacetato (por exemplo, diéster de R,S-1,3-butanodiol acetoacetato; sais de cetona; BHB (β- hidroxibutirato) e seus sais, como sais de sódio, sais de magnésio, sais de potássio, sais de cálcio e combinações dos mesmos; D-BHB e seus sais, como sais de sódio, sais de magnésio, sais de potássio, sais de cálcio e combinações dos mesmos; β-hidroxipentanoato e seus sais, como sais de sódio, sais de magnésio, sais de potássio, sais de cálcio e combinações dos mesmos; D-β-hidroxipentanoato e seus sais, como sais de sódio, sais de magnésio, sais de potássio, sais de cálcio e combinações dos mesmos; β-cetopentanoato e seus sais, como sais de sódio, sais de magnésio, sais de potássio, sais de cálcio e combi- nações dos mesmos; β-hidroxibutirato de hexanoil etila; β- hidroxibutirato de octanoil etila; β-hidroxibutirato de hexanoil hexila; acetoacetato (AcA) e seus sais, como sais de sódio, sais de magnésio, sais de potássio, sais de cálcio e combinações dos mesmos; e mistu- ras dos mesmos. Os triglicerídeos de cadeia média compreendem três porções de ácido graxo, cada uma das quais tem independentemente entre 6 e 12, 6 e 11, 6 e 10, 7 e 12, 7 e 11, 7 e 10, 8 e 12, 8 e 11 ou 8 e 10 átomos de carbono.

[0071] Cada um dos compostos pode ser administrado ao mesmo tempo que os outros compostos (isto é, como uma única unidade) ou separado por um intervalo de tempo (isto é, em unidades separadas). A presente divulgação fornece adicionalmente um kit que compreende + um precursor de NAD e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona (por exemplo, um éster de cetona) para misturação a fim de formar uma ou mais das composições divulgadas na presente inven- ção e/ou para uso em um ou mais dos métodos aqui divulgados, por exemplo, em recipientes separados como duas ou mais soluções lí- quidas ou pós secos. Em algumas modalidades, um ou mais desses compostos podem ser compostos isolados.

[0072] Consequentemente, um aspecto da presente divulgação é uma composição que compreende uma combinação de um precursor de NAD+ e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona (por exemplo, um éster de cetona), sendo que a composição contém a combinação em uma quantidade eficaz para o tratamento ou a pre- venção de pelo menos uma condição selecionada do grupo que con- siste em efeitos prejudiciais do envelhecimento, perda muscular (por qualquer motivo, incluindo pelo menos sarcopenia, infecção por HIV, envelhecimento, caquexia, efeitos deletérios da ausência de peso), diabetes (tipo I ou tipo II), complicações causadas pelo diabetes (por exemplo, dislipidemia diabética e/ou complicações microvasculares diabéticas como nefropatia, retinopatia e/ou neuropatia), resistência à insulina, síndrome metabólica, dislipidemia, sobrepeso, obesidade, ní- veis elevados de colesterol, níveis elevados de triglicerídeos, níveis de ácidos graxos elevados, doença hepática gordurosa (por exemplo, do- ença hepática gordurosa não alcoólica, incluindo com ou sem inflama- ção), doença cardiovascular (por exemplo, insuficiência cardíaca e/ou função contrátil cardíaca prejudicada), doença neurodegenerativa (por exemplo, causada pelo envelhecimento), depressão, ansiedade, moti- vação diminuída/baixa, função cognitiva prejudicada, miopatia como miopatia induzida por estatina, esteato-hepatite não alcoólica, zumbi-

do, tonturas, ressaca alcoólica, deficiência auditiva, osteoporose, hi- pertensão, ateroesclerose/doença das artérias coronarianas, lesão mi- ocárdica pós-estresse (por exemplo, de queimaduras ou trauma), le- são cerebral traumática (incluindo concussões), fibrose cística, infla- mação, câncer, infecção por HIV, acidente vascular cerebral, enxa- queca e isquemia cerebral.

[0073] Por exemplo, o envelhecimento é uma condição que pode ser ligada a um dos seguintes aspectos: estresse oxidativo, teor redu- zido de glutationa, menor razão de oxirredução NAD+/NADH. As com- posições aqui divulgadas podem tratar ou prevenir esses efeitos preju- diciais do envelhecimento.

[0074] Como outros exemplos, a depressão está ligada a baixos níveis de glutationa e a ansiedade está ligada ao estresse oxidativo. As composições aqui divulgadas podem tratar ou prevenir estas condi- ções.

[0075] Um outro aspecto da presente divulgação é um método de tratamento de pelo menos uma dessas condições, sendo que o méto- do compreende administrar ao indivíduo uma composição que com- preende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de um precursor de NAD+ e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona (por exemplo, um éster de cetona). Um outro aspecto da presente divulgação é um método de prevenir pelo menos uma dessas condições, sendo que o método compreende administrar ao indivíduo que tem risco de desenvolver ao pelo menos uma condição uma com- posição que compreende uma quantidade profilaticamente eficaz de uma combinação de um precursor de NAD+ e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona (por exemplo, um éster de cetona).

[0076] A composição pode tratar ou prevenir sarcopenia, obesida- de sarcopênica ou caquexia, por exemplo, caquexia causada por uma condição médica subjacente como doença crônica, HIV, câncer, doen-

ça pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e/ou envelhecimento em indi- víduos de outro modo saudáveis.

[0077] A composição pode tratar ou prevenir uma condição dos olhos que resulta direta ou indiretamente de baixos níveis de GSH, in- cluindo baixos níveis no cristalino dos olhos, que é conhecido por ser rico em glutationa. Exemplos não limitadores destas condições inclu- em cataratas e/ou glaucoma, presbiopia (perda de visão próxima com o envelhecimento, o que exige o uso de óculos de leitura) e presbiacu- sia (perda de audição com o envelhecimento, o que requer um apare- lho auditivo).

[0078] Em uma modalidade, a composição melhora pelo menos um dentre desempenho muscular ou recuperação muscular, como de estresse muscular, incluindo o estresse muscular associado ao exercí- cio. O exercício pode ser de qualquer tipo, incluindo exercícios aeróbi- cos ("cardio") e/ou musculação, por exemplo. A composição pode ser administrada durante pelo menos um período de tempo selecionado do grupo que consiste em antes do exercício (por exemplo, menos de uma hora antes), durante o exercício e após o exercício (por exemplo, menos de uma hora após o exercício).

[0079] Ainda outro aspecto da presente divulgação é um método para compensar o declínio metabólico, manter a massa muscular, di- minuir o estresse oxidativo, manter a função imune e/ou manter a fun- ção cognitiva em um adulto mais velho saudável. O método compre- ende administrar ao adulto mais velho saudável uma quantidade eficaz de uma combinação de um precursor de NAD+ e pelo menos uma ce- tona ou um precursor de cetona (por exemplo, um éster de cetona).

[0080] Um outro aspecto da presente divulgação é um método pa- ra melhorar a função mitocondrial em um indivíduo com sarcopenia. O método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma combinação de um precursor de NAD+ e pelo menos uma ce-

tona ou um precursor de cetona (por exemplo, um éster de cetona).

[0081] Ainda outro aspecto da presente divulgação é um método para intensificar a metabolização de espécies reativas de oxigênio, melhorar o controle da glicose e/ou melhorar a função muscular em um indivíduo com pelo menos uma condição dentre obesidade ou dia- betes. O método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma combinação de um precursor de NAD+ e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona (por exemplo, um éster de ce- tona).

[0082] Um outro aspecto da presente divulgação é um método pa- ra melhorar a função mitocondrial (de preferência, para beneficiar pelo menos um dentre metabolismo ou força) em um indivíduo com sarco- penia. O método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma combinação de um precursor de NAD+ e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona (por exemplo, um éster de ce- tona).

[0083] Ainda outro aspecto da presente divulgação é uma compo- sição que compreende uma combinação de um precursor de NAD+ e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona (por exemplo, um éster de cetona), e a composição contém a combinação em uma quan- tidade eficaz para o gerenciamento do peso. O termo "gerenciamento de peso" para um adulto (por exemplo, pelo menos dezoito anos de idade) significa que o indivíduo tem aproximadamente o mesmo índice de massa corporal (IMC) após uma semana de consumo da composi- ção, de preferência, um mês de consumo da composição, com mais preferência, após um ano de consumo da composição, em relação a seu IMC quando o consumo da composição foi iniciado. O termo "ge- renciamento de peso" para indivíduos mais jovens significa que o IMC é aproximadamente o mesmo percentual em relação a um indivíduo de uma idade correspondente após uma semana de consumo da compo-

sição, de preferência, após um mês de consumo da composição, com mais preferência, após um ano de consumo da composição, em rela- ção a seu IMC percentual quando o consumo da composição foi inici- ado.

[0084] Em uma modalidade relacionada, um método de gerencia- mento de peso em um indivíduo compreende administrar ao indivíduo uma composição que compreende uma quantidade eficaz de uma + combinação de um precursor de NAD e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona (por exemplo, um éster de cetona).

[0085] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um méto- do para melhorar a função cognitiva. O método compreende adminis- trar a um indivíduo uma quantidade eficaz de uma combinação de um precursor de NAD+ e pelo menos uma cetona ou um precursor de ce- tona (por exemplo, um éster de cetona). A função cognitiva pode ser selecionada do grupo que consiste em percepção, memória, atenção, compreensão da fala, geração de fala, compreensão da leitura, criação de imagens, aprendizagem, raciocínio e combinações dos mesmos. Em uma modalidade, o indivíduo não tem um distúrbio cognitivo; alter- nativamente, o indivíduo tem um distúrbio cognitivo. O indivíduo pode ser idoso e/ou pode ter declínio cognitivo associado ao envelhecimen- to.

[0086] Ainda outro aspecto da presente divulgação é um método para melhorar um ou mais dentre programação metabólica fetal para a prevenção do desenvolvimento posterior de obesidade e/ou diabetes, saúde materna e fetal no diabetes gestacional, capacidade de exercí- cio e função física, qualidade de vida, longevidade, memória, cogni- ção, recuperação e sobrevivência pós-traumáticas (por exemplo, pós- cirúrgica, pós-sepse, pós-trauma não penetrante ou penetrante causa- do por acidente ou agressão física) ou recuperação de trauma e cirur- gia. O método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma combinação de um precursor de NAD+ e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona (por exemplo, um éster de ce- tona).

[0087] Em cada um dos métodos e das composições aqui divulga- dos, a composição é, de preferência, um produto alimentício, incluindo aditivos alimentares, ingredientes alimentícios, alimentos funcionais, suplementos dietários, alimentos medicinais, nutracêuticos, suplemen- tos nutricionais orais (ONS) ou suplementos alimentares.

[0088] A composição pode ser administrada pelo menos um dia por semana, de preferência, pelo menos dois dias por semana, com mais preferência, pelo menos três ou quatro dias por semana (por exemplo, em dias alternados), com a máxima preferência, pelo menos cinco dias por semana, seis dias por semana ou sete dias por semana. O período de tempo de administração pode ser de pelo menos uma semana, de preferência, pelo menos um mês, com mais preferência, pelo menos dois meses, com a máxima preferência, pelo menos três meses, por exemplo, pelo menos quatro meses. Em uma modalidade, a dosagem é pelo menos diária; por exemplo, um indivíduo pode rece- ber uma ou mais doses por dia. Em algumas modalidades, a adminis- tração continua pelo restante da vida do indivíduo. Em outras modali- dades, a administração ocorre até que nenhum sintoma detectável da condição médica permaneça. Em modalidades específicas, a adminis- tração ocorre até uma melhora detectável de ao menos um sintoma ocorrer e, em outros casos, continua a permanecer atenuado.

[0089] As composições divulgadas na presente invenção podem ser administradas ao indivíduo enteralmente, por exemplo, oral ou pa- renteralmente. Exemplos não limitadores de administração parenteral incluem por via intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutâ- nea, intra-articular, intrassinovial, intraocular, intratecal, tópica e inala- ção. Desta forma, exemplos não limitadores da forma da composição incluem alimentos naturais, alimentos processados, sucos naturais, concentrados e extratos, soluções injetáveis, microcápsulas, nanocáp- sulas, lipossomas, emplastros, formas de inalação, aspersões nasais, líquidos para aplicação nasal, colírios, comprimidos sublinguais e pre- parações de liberação sustentada.

[0090] As composições divulgadas na presente invenção podem usar qualquer um dentre uma variedade de formulações para adminis- tração terapêutica. Mais particularmente, as composições farmacêuti- cas podem compreender veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis adequados e podem ser formuladas em preparações sob a forma sólida, semissólida, líquida ou gasosa, como comprimidos, cáp- sulas, pós, grânulos, pomadas, soluções, supositórios, injeções, ina- lantes, géis, microesferas e aerossóis. Desta forma, a administração da composição pode ser obtida de várias maneiras, incluindo adminis- tração oral, bucal, retal, parenteral, intraperitoneal, intradérmica, trans- dérmica e intratecal. O agente ativo pode ser sistêmico após a admi- nistração ou pode ser localizado pelo uso de administração regional, administração intramural ou uso de um implante que age para reter a dose de ativo no local de implantação.

[0091] Em formas de dosagem farmacêuticas, os compostos po- dem ser administrados como seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Eles também podem ser usados em associação com outros compos- tos farmaceuticamente ativos adequados. Os seguintes métodos e ex- cipientes são meramente exemplificadores e não são de modo algum limitadores.

[0092] Para preparações orais, os compostos podem ser usados sozinhos ou em combinação com aditivos adequados para produzir comprimidos, pós, grânulos ou cápsulas, por exemplo, com aditivos convencionais, como lactose, manitol, amido de milho ou amido de ba- tata; com aglutinantes, como celulose cristalina, derivados funcionais de celulose, acácia, amido de milho ou gelatinas; com desintegrado- res, como amido de milho, amido de batata ou carboximetilcelulose de sódio; com lubrificantes, como talco ou estearato de magnésio; e se for desejado, com diluentes, agentes tampão, agentes umectantes, con- servantes e agentes flavorizantes.

[0093] Os compostos podem ser formulados em preparações para injeção por dissolução, suspensão ou emulsificação dos mesmos em um solvente aquoso ou não aquoso, como óleos vegetais ou outros óleos similares, glicerídeos de ácido alifático sintético, ésteres de áci- dos alifáticos superiores ou propilenoglicol; e se for desejado, com adi- tivos convencionais como agentes solubilizantes, isotônicos, agentes de suspensão, emulsificantes, estabilizantes e conservantes.

[0094] Os compostos podem ser utilizados em uma formulação em aerossol a ser administrada por inalação. Por exemplo, os compostos podem ser formulados em propelentes pressurizados aceitáveis, como diclorodifluorometano, propano, nitrogênio e similares.

[0095] Além disso, os compostos podem ser feitos como supositó- rios pela mistura com uma variedade de bases como bases emulsifi- cantes ou bases solúveis em água. Os compostos podem ser adminis- trados por via retal por meio de um supositório. O supositório pode in- cluir um veículo como manteiga de cacau, carbowaxes e polietilenogli- cóis, que se fundem à temperatura do corpo, mas são sólidos à tempe- ratura ambiente.

[0096] Formas de dosagem unitária para administração oral ou retal como xaropes, elixires e suspensões podem ser fornecidas, sen- do em que cada unidade de dosagem, por exemplo, colher de chá, co- lher de sopa, comprimido ou supositório, contém uma quantidade pre- determinada da composição. De modo similar, as formas de dosagem unitária para injeção ou administração intravenosa podem compreen- der os compostos em uma composição como uma solução em água estéril, solução salina normal ou outro veículo farmaceuticamente acei- tável, sendo que cada unidade de dosagem, por exemplo, mL ou L, contém uma quantidade predeterminada da composição contendo um ou mais dos compostos. Exemplo

[0097] O exemplo não limitador a seguir apresenta dados científi- cos que desenvolvem e apoiam o conceito de uma composição que compreende uma combinação de um precursor de nicotinamida adeni- na dinucleotídeo (NAD+) e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona para nutrição celular. Método:

[0098] Astrócitos de iPSC humana diferenciados foram obtidos junto à Cellular Dynamics International (CDI, Madison, WI, EUA). As células foram descongeladas de acordo com as instruções do fabrican- te. Os astrócitos iCell foram cultivados em DMEM suplementado com 10% de soro fetal bovino e N2 complementar.

[0099] O consumo de oxigênio em astrócitos derivados de iPSC humana foi medido em um instrumento Seahorse XF96 (Seahorse Bioscience, North Billerica, MA, EUA). Os astrócitos foram semeados diretamente em placas de cultura de tecido Seahorse de 96 poços (XF96 FluxPaks n° 102416-100; Seahorse Bioscience) em uma densi- dade de 40.000 células por poço. As células foram incubadas durante 24 horas com 0,5 mM de cloreto de nicotinamida ribosídeo (NR) ou meio fresco antes do experimento. Quatro dias após a semeadura, as células foram lavadas duas vezes em 1 mM de glicose de KRBH e in- cubadas por 1 hora com os corpos cetônicos BHB (BHB racêmico (D,L)) ou BHP (D BHP) na concentração indicada. As células foram mantidas a 37 °C durante o experimento. As taxas de respiração mito- condrial foram determinadas a cada 6 minutos. Inibidores da cadeia respiratória foram adicionados nas seguintes concentrações finais: ini-

bidor de complexo V oligomicina (2,5 µg/ml), inibidor de complexo I rotenona (Rot; 1 µm), inibidor de complexo III antimicina A (1 µg/ml) e o protonóforo FCCP (1 µm). Sumário dos resultados:

[00100] A taxa de consumo de oxigênio nos astrócitos derivados de hiPSC foi medida como uma indicação da função mitocondrial com o uso de um instrumento Seahorse. Através da adição do agente desa- coplador FCCP, a respiração desacoplada (= máxima) foi determinada.

[00101] Nem os corpos cetônicos isolados nem o tratamento com NR aumenta significativamente a respiração máxima. Entretanto, quando os dois são combinados, a respiração máxima tem um aumen- to muito significativo (Figura 6).

[00102] Deve-se entender que várias alterações e modificações às presentes modalidades preferenciais aqui descritas ficarão evidentes aos versados na técnica. Tais alterações e modificações podem ser feitas sem que se desvie do espírito e do âmbito do assunto em ques- tão e sem que se diminua suas vantagens pretendidas. Pretende-se, portanto, que tais alterações e modificações sejam abrangidas pelas reivindicações em anexo.

Claims (20)

REIVINDICAÇÕES

1. Uso de uma quantidade eficaz de uma combinação de um precursor de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+) e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição para tratamento ou prevenção de pelo menos um estado físico selecionado do grupo que consiste em estresse oxidativo, uma condição associada ao estresse oxidativo, um nível reduzido de glutationa e uma condição associada a um nível reduzido de glutationa, caracterizado por compreender admi- nistrar a um indivíduo em necessidade do mesmo.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que o pelo menos um estado físico é selecionado do grupo que consiste em efeitos prejudiciais do envelhecimento, perda muscular, diabetes tipo I, diabetes tipo II, complicações provenientes do diabe- tes, resistência à insulina, síndrome metabólica, dislipidemia, sobrepe- so, obesidade, níveis elevados de colesterol, níveis elevados de trigli- cerídeos, níveis elevados de ácidos graxos, doença hepática gorduro- sa, doença cardiovascular, miopatia como miopatia induzida por esta- tina, esteato-hepatite não alcoólica, zumbido, tontura, ressaca alcoóli- ca, deficiência auditiva, osteoporose, hipertensão, ateroesclero- se/doença das artérias coronarianas, lesão miocárdica pós-estresse, lesão cerebral traumática, fibrose cística, inflamação, câncer, infecção pelo HIV, derrame, enxaqueca e isquemia cerebral.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o precursor de NAD+ é selecionado do grupo que consiste em triptofano, ácido nicotínico, nicotinamida, nicotinamida ribosídeo (NR), nicotinamida ribosídeo reduzido (NRH), beta-nicotinamida mo- nonucleotídeo (NMN), trigonelina, ácido nicotínico mononucleotídeo, ácido nicotínico ribosídeo e misturas dos mesmos.

4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona se- rem selecionados do grupo, que consiste em triglicerídeos de cadeia média (MCTs), derivados de MCT, ésteres de cetona como monoéste- res, diésteres de acetoacetato, sais de cetona, BHB (β-hidroxibutirato), sais de D-BHB, β-hidroxipentanoato, β-cetopentanoato, acetoacetato (AcA) e misturas dos mesmos.

5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a combinação é administrada enteralmente.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a combinação é administrada em uma composição seleci- onada do grupo que consiste em um produto alimentício, um suple- mento alimentar, um suplemento nutricional oral (ONS), um alimento médico e combinações dos mesmos.

7. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma porção do precursor de NAD+ é adminis- trada na mesma composição como pelo menos uma porção da pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona.

8. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma porção do precursor de NAD+ é adminis- trada em uma composição diferente como pelo menos uma porção da pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona.

9. Uso de uma quantidade eficaz de uma combinação de um precursor de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+) e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição para compensar o de- clínio metabólico, manter a massa muscular, diminuir o estresse oxida- tivo e/ou manter a função imune saudável em um adulto mais velho, caracterizado por compreender administrar ao adulto mais velho sau- dável.

10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o adulto mais velho saudável ser idoso.

11. Uso de uma quantidade eficaz de uma combinação de um precursor de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+) e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição para melhorar a meta- bolização de espécies reativas de oxigênio, melhorar o controle da gli- cose e/ou melhorar a função muscular em um indivíduo com pelo me- nos um dentre obesidade ou diabetes.

12. Uso de uma quantidade eficaz de uma combinação de um precursor de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+) e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição para melhorar a função mitocondrial em um indivíduo com sarcopenia.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o indivíduo com sarcopenia é de outra forma saudá- vel.

14. Uso de uma quantidade eficaz de uma combinação de um precursor de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+) e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de uma composição para melhorar um ou mais dentre a programação metabólica fetal para a prevenção do de- senvolvimento posterior de obesidade e/ou de diabetes, a saúde ma- terna e fetal no diabetes gestacional, a capacidade de exercício e fun- ção física, qualidade de vida, longevidade, recuperação e sobrevivên- cia pós-traumáticas ou recuperação de trauma e cirurgia.

15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o indivíduo não apresenta a função cognitiva prejudi- cada ou um distúrbio cognitivo, e que a composição compreende uma quantidade da combinação eficaz para melhorar a cognição.

16. Uso de uma quantidade eficaz de uma combinação de um precursor de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+) e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de uma composição para melhorar pelo me- nos um dentre o desempenho muscular ou a recuperação muscular após o exercício durante pelo menos um tempo selecionado do grupo que consiste em antes do exercício, durante o exercício e após o exer- cício.

17. Composição para pelo menos um dentre: (i) tratar ou prevenir pelo menos um estado físico selecionado do grupo que con- siste em estresse oxidativo, uma condição associada ao estresse oxi- dativo, um nível reduzido de glutationa, uma condição associada a um nível reduzido de glutationa, ou (ii) melhorar um ou mais dentre a pro- gramação metabólica fetal para a prevenção do desenvolvimento pos- terior de obesidade e/ou diabetes, a saúde materna e fetal no diabetes gestacional, a capacidade de exercício e função física, a qualidade de vida, a longevidade, a recuperação e sobrevivência pós-traumáticas ou a recuperação de trauma e cirurgia, a dita composição sendo caracterizada pelo fato de que compreende uma combinação de um precursor de nicotinamida adeni- na dinucleotídeo (NAD+) e pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona.

18. Composição, de acordo com a reivindicação 17, carac- terizada pelo fato de que a quantidade da combinação é eficaz para tratar ou prevenir pelo menos um estado físico selecionado do grupo que consiste em efeitos prejudiciais do envelhecimento, perda muscu- lar, diabetes tipo I, diabetes tipo II, complicações do diabetes, resistên- cia à insulina, síndrome metabólica, dislipidemia, sobrepeso, obesida- de, níveis elevados de colesterol, níveis elevados de triglicerídeos, ní- veis elevados de ácidos graxos, doença hepática gordurosa, doença cardiovascular, miopatia como miopatia induzida por estatina, esteato-

hepatite não alcoólica, zumbido, tontura, ressaca alcoólica, deficiência auditiva, osteoporose, hipertensão, ateroesclerose/doença das artérias coronarianas, lesão miocárdica pós-estresse, lesão cerebral traumáti- ca, fibrose cística, inflamação, câncer e infecção pelo HIV.

19. Composição, de acordo com a reivindicação 18, carac- terizada pelo fato de que é selecionada do grupo que consiste em um produto alimentício, um suplemento alimentar, suplementos nutricio- nais orais (ONS), um alimento medicinal e combinações dos mesmos.

20. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) um recipiente que compreende um precursor de nicoti- namida adenina dinucleotídeo (NAD+); (b) outro recipiente com pelo menos uma cetona ou um precursor de cetona, para misturação para formar uma composição, como defini- da na reivindicação 17, como duas ou mais soluções líquidas ou pós secos.