UA48470A

UA48470A - Біологічно активний препарат "кардонат"

Info

Publication number: UA48470A
Application number: UA2001085942A
Authority: UA
Inventors: Олександр Олександрович Гуменчук; Александр Александрович Гуменчук; Людмила Захарівна Борисова; Людмила Захаровна Борисова
Original assignee: Спільне Українсько-Іспанське Підприємство У Формі Товариства З Обмеженою Відповідальністю "Сперко Україна"
Priority date: 2001-08-27
Filing date: 2001-08-27
Publication date: 2002-08-15
Also published as: UA48470C2

Abstract

Біологічно активний препарат містить аналог -бутиробетаїну. Як аналог -бутиробетаїну містить L-карнітину хлорид, а також додатково містить лізину гідрохлорид, коензим В12, коензим В1, коензим B6. Препарат може бути використано для лікування серцево-судинних захворювань та хронічних захворювань печінки.

Description

Опис винаходу

Винахід відноситься до галузі медицини, а точніше стосується нового біологічно активного препарату, який 2 може бути використаний у фармакології та медицині для нормалізації фізіологічного стану організму людини, переважно для лікування серцево-судинних захворювань та хронічних захворювань печінки.

Різноманітні патологічні зміни в організмі людини викликають відхилення від норми параметрів фізіологічного стану. В цих випадках лікувальний вплив на організм, в тому числі й профілактичний вплив полягає в стабілізації, тобто підтриманні в нормі вказаних параметрів або (при відхиленні їх від норми) в такому впливі на організм, при якому ці параметри нормалізуються.

Нормалізацію фізіологічного стану організму можна здійснювати або шляхом безпосереднього впливу на патологію, або шляхом опосередкованого впливу на системи, органи та тканини організму, що відповідають за підтримання гомеостазу, тобто за рахунок мобілізації внутрішніх ресурсів організму.

Незважаючи на велику кількість сучасних лікувальних препаратів, застосування більшості з них поряд з 19 лікуванням основного захворювання супроводжується побічною дією на організм пацієнта. Тому є актуальною проблема пошуку та створення біологічно активних препаратів, які, впливаючи на перебіг фізіологічних та патологічних процесів в організмі, здатні виявляти лікувальну дію, не викликаючи при цьому побічної дії.

З рівня техніки відомі бетаїни -- внутрішньосольова форма сполук, що містять карбоксильну групу та четвертинний атом М, відносяться до цвіттер-іонів (Химическая знциклопедия, Москва, 1988, Т. 1, С.284). Вони є похідними багатьох амінокислот та інших органічних сполук, їх виявлено в тканинах рослинних та тваринних організмів, а також у клітинах мікроорганізмів. Бетаїни, зокрема у-бутиробетаїни, є важливими біологічно активними сполуками, які приймають участь у різноманітних фізіологічних реакціях, особливо в процесах обміну речовин.

Найбільш відомим серед біологічно активних похідних бетаїнів є препарат мілдронат ((3-(2,2,2-триметилгідразиній) пропіонат) моногідрат) -- аналог у-бутиробетаїну, який застосовується в « лікувальній практиці (Машковский М. Д. Лекарственнье средства // Москва, 2000, С.168-169). Він покращує метаболічні процеси, підвищує працездатність, зменшує симптоми психічного та фізичного перенапруження, має кардіопротекторну дію. Застосовується при фізичному та психічному перенапруженні, ішемічній хворобі серця (в складі комплексної терапії), для прискорення реабілітації хворих в післяопераційному періоді. Але при о тривалому прийомі спостерігається побічна дія: диспептичні явища, свербіж, тахікардія, збудження, зміни - артеріального тиску, що обмежує застосування мілдронату в клінічній практиці.

В основу винаходу поставлена задача створення нового біологічно активного препарату, який має високу М ефективність, не викликає побічної дії при тривалому застосуванні. Сукупність якісного та кількісного складів с забезпечує одержання засобу, що виявляє високі лікувальні та профілактичні властивості щодо широкого

Зо спектру захворювань, забезпечує повний і збалансований вплив на організм людини. Біологічно активний М препарат за винаходом переважно застосовується для лікування серцево-судинних захворювань та хронічних захворювань печінки. Одержуваний за винаходом біологічно активний препарат розширює асортимент біологічно активних препаратів. «

Поставлена задача вирішується тим, що біологічно активний препарат за винаходом як аналог З 50 у-бутиробетаїну містить І-карнітину хлорид, а також додатково лізину гідрохлорид, коензим В.» (кобамамід), с коензим В. (кокарбоксилазу), коензим Вб (піридоксаль-5-фосфат) при такому співвідношенні компонентів, мас.ч.: 2» .

І-карнітину хлорид 90-110 лізину гідрохлорид 45-55 коензим В12(кобамамід) 0,9-1,0 ть коензим В/(кокарбоксилаза) 45-55 (ее) коензим Вв(піридоксаль-5-фосфат) 45-55 т Нами несподівано було виявлено, що при такому якісному та кількісному складі дії окремих компонентів - | 20 взаємно підсилюються, що забезпечує наявність синергічного ефекту.

Нижче наведений хімічний склад компонентів біологічно активного засобу за винаходом та дію, яку вони с виявляють.

Ї-Карнітину хлорид (І-М-(1 -карбокси-2-оксипропіл)-триметиламонію хлорид) -- аналог у-бутиробетаїну, відомий як біогенна речовина, виявляє анаболічну дію, приймає участь в транспорті ацилу через 99 мітохондріальну мембрану, знижує функціональну активність щитовидної залози, покращує апетит, прискорює в. ріст, викликає збільшення маси тіла, сприяє нормалізації основного обміну при гіпертиреозі.

Лізину гідрохлорид - фармацевтичне прийнятна сіль незамінної амінокислоти лізину, яка приймає участь в процесах асиміляції та росту, сприяє осифікації і росту кісткової тканини.

Коензим В.4125 (кобамамід) -- родова назва вітаміну Ві» та його похідних: вітамінів Віоа, Віор, Віос. Активує 60 обмін вуглеводів, білків, ліпідів, приймає участь в синтезі лабільних метильних груп, в утворенні холіну, метіоніну, нуклеїнових кислот, креатину, сприяє накопиченню в еритроцитах сполук з сульфгідрильними групами.

Є фактором росту, стимулює функцію кісткового мозку, що необхідно для нормобластного еритропоезу, сприяє нормалізації порушених функцій печінки та нервової системи, активує згортальну систему крові, у високих дозах підвищує активність тромбопластину і протромбіну. бо Коензим вітаміну ВІ (кокарбоксилаза) виявляє регулюючу дію на обмінні процеси, особливо на обмін жирів та -Д-

вуглеводів, зокрема при окислювальному декарбоксилюванні кетокислот (піровиноградної, альфа-кетоглутарової), а також в пентозофосфатному шляху розпаду глюкози. Знижує в організмі рівень молочної та піровиноградної кислоти, покращує засвоєння глюкози, трофіку нервової тканини, сприяє нормалізації функції серцево-судинної системи.

Коензим Ве(піридоксаль-5-фосфат) відіграє важливу роль в обміні речовин, необхідний для нормального функціонування центральної та периферичної нервової системи. Є коферментом великої кількості ферментів, які впливають на неоксислювальний обмін амінокислот (процеси декарбоксилювання, переамінування тощо).

Приймає участь в обміні метіоніну, цистеїну, глутамінової та інших амінокислот. Відіграє важливу роль в 70 обміні гістаміну, сприяє нормалізації ліпідного обміну. Катаболізує нейром'язові процеси, які особливо важливі в дитячому віці при відставанні в розумовому розвитку, при хронічній стомленості та астенії.

Наведені склад та властивості компонентів біологічного активного засобу за винаходом свідчить про широкий спектр його біологічної дії. Якісний та кількісний склади засобу підібрані так, що його компоненти підсилюють дію один одного, а одержуваний препарат забезпечує повний і збалансований вплив на організм людини.

Зокрема, препарат за винаходом ефективний при лікуванні порушень обміну речовин (а саме, при порушенні вуглеводного, білкового та жирового обміну), при ішемічній хворобі серця (стенокардія, інфаркт міокарду У складі комбінованої терапії), хронічної серцевої недостатності (у складі комбінованої терапії), дисгормональної дистрофії міокарду з кардіалгією, захворюваннях печінки (гепатити, цирози), хронічному алкоголізмі, у тому числі для зняття синдрому абстиненції, бронхіальної астми та хронічного бронхіту (як 2о їмуномодулятор у складі комбінованої терапії), гострих та хронічних порушень мозкового кровообігу (інсульти та хронічна недостатність мозкового кровообігу), дисциркуляторній енцефалопатії, печінковій та нирковій недостатності (у складі комбінованої терапії), периферичних невритах, невралгіях, радикулітах, відставанні у розумовому та фізичному розвитку у дітей (гіпотрофія, анорексія, затримка росту, астенія), при фізичному та розумовому перевантаженнях, у тому числі у спортсменів, зниженні працездатності (м'язева дистрофія, атонія), залізодефіцитній і В.іо-дефіцитній анеміях (у складі комбінованої терапії), токсикозі вагітних, астенічному синдромі в період реконвалесценсії після перенесених соматичних та інфекційних захворювань, в « післяопераційному періоді.

Біологічно активний препарат за винаходом виготовлений відповідно до вимог ХІ Державної фармакопеї

СРСР, том 2, стор.136-162. о зо Заявлений біологічно активний препарат найбільш переважно містить компоненти при такому співвідношенні, мас.ч,: -

ІЇ-карнітину хлорид 100 ч лізину гідрохлорид 50 (ее) коензим В/2(кобамамід) 1 «Е коензим В. (кокарбоксилаза) 50 коензим Вв(піридоксаль-5-фосфат) 50

Препарат за винаходом додатково може містити допоміжні речовини. Переважними допоміжними « речовинами можуть бути тальк та/або аеросил. 8 с Також препарат за винаходом може бути виготовлений у вигляді капсул. й Біологічно активний препарат за винаходом призначають дорослим та дітям старше 16 років по одній капсулі «» 2-3 рази на день до або після прийому їжі. Дітям від 5 до 15 років призначають по одній капсулі 2 рази в день. Дітям до 5-ти річного віку рекомендується прийом однієї капсули в день, вміст якої попередньо розчиняють у будь-якому фруктовому соку або солодкій воді. При утрудненні проковтування капсули (діти, «їз» пацієнти в післяопераційному періоді, особи, що перенесли інсульт, інфаркт міокарду) допускається розчинення перед прийомом вмісту капсули в солодкій воді або соку. Середня тривалість курсу лікування становить 3-4 бо тижні. ї» Після перорального прийому біологічно активний препарат за винаходом швидко абсорбується з 5ор шлунково-кишкового тракту, біодоступність препарату становить близько 8095. Максимальна концентрація в

Ше плазмі крові досягається через 1-2 години після прийому. Препарат метаболізується з утворенням метаболітів, о які виводять нирками. Період напіввиведення після перорального прийому в залежності від дози становить 3-6 годин.

Наступні приклади ілюструють даний винахід і не повинні розглядатися як такі, що обмежують цей винахід,

Викладений в наведеній формулі винаходу.

Приклад. Хвора М., 55 років. Діагноз: ішемічна хвороба серця (ІХС), стабільна стенокардія напруги, ПФК » (порушення функцій кровообігу); атеросклероз правої міжшлуночкової артерії та правої коронарної артерії (коронарографія 12.10.2000р.;), СНО (серцева недостатність 0 ступеню). Хвора одержувала комплексне лікування, до складу якого було включено біологічно активний препарат за винаходом по 1 капсулі З рази на бо день протягом 4 тижнів. Після проведеного лікування зменшилася інтенсивність та тривалість больового синдрому у ділянці серця, на 22,295 зросла толерантність до фізичного навантаження, на 17,4956 збільшився об'єм виконаної роботи, на 13,196 підвищилося максимальне використання кисню на пороговому рівні навантаження, зменшився на 15,695 рівень загального холестерину (ХС) крові за рахунок зменшення фракції

Хо-ЛПНЩ (ліпопротеїдів низької щільності). 65 Приклад2. Хвора 3., 54 роки. Діагноз: ІХС: стабільна стенокардія напруги, ПФК; атеросклероз лівої міжшлуночкової артерії (коронарографія 17.09.2000р.), СНО. Характер лікування хворих М. і 3. був ідентичним,

але замість біологічно активного препарату за винаходом до складу лікування хворої 3. було включено мілдронат по 1 капсулі З рази на день протягом 4 тижнів. Після курсу проведеної терапії дещо зменшилася кількість та тривалість нападів стенокардії, проте толерантність до фізичного навантаження зросла лише на 12,25; на 9,495 збільшився об'єм виконаної роботи, на 7,495 підвищилося максимальне використання кисню на пороговому рівні навантаження, зменшився на 9,295 рівень загального холестерину крові за рахунок зменшення фракції ХО-ЛІПНЩ (ліпопротеїдів низької щільності). При цьому слід підкреслити, що ефективність лікування хворої М.,дцо отримувала біологічно активний препарат за винаходом була достовірно істотно вищою (Р«0,05), ніж хворої 3, яка одержувала терапію мілдронатом за показниками спіроергометрії та ліпідного обміну, та не 7/0 бпостерігалось побічних ефектів.

Також було досліджено показники спіроергометрії та ліпідного обміну у 45 хворих на ішемічну хворобу серця, яким було проведено відповідне лікування. Клінічну ефективність заявленого препарату і показники проведених досліджень ілюструє таблиця 1.

Приклад3. Хворий К., 57 років. Діагноз: ІХС: постінфарктний кардіосклероз, хронічна аневризма серця передньо-перетинкової ділянки лівого шлуночка; СН-ІА, систолічний варіант, ПФК. У складі комплексної терапії хворий отримував препарат за винаходом по 1 капсулі З рази на день протягом 4 тижнів. Після проведеного лікування у хворого суттєво покращилося самопочуття, зменшилися слабкість, задишка, ціаноз. На фоні лікування препаратом за винаходом не спостерігалась суттєвих змін артеріального тиску (АТ) і частоти серцевих скорочень (ЧСС). Позитивну динаміку клінічної картини підтверджували також зміни ехокардіографічних 2о показників, які характеризують скорочувальну функцію та працездатність серця. Зокрема, у хворого К. було відмічено достовірне зменшення кінцевого систолічного об'єму (КСО) лівого шлуночка (на 11,2905) при відсутності суттєвих змін кінцевого діастолічного об'єму (КДО). Фракція викиду (ФВ) лівого шлуночка статистично достовірно зросла з 34,1 до 44,195. Фракція систолічного скорочення (ФС) у хворого також збільшилася з 16,6 до 221956. Отже, покращення скорочувальної функції лівого шлуночка обумовило сприятливий клінічний ефект внаслідок введення хворому препарату за винаходом.

Приклад4. Хворий С., 59 років. Діагноз: ІХС: постінфарктний кардіосклероз, хронічна аневризма серця « задньо-перетинкової ділянки лівого шлуночка; СН-ІА, систолічний варіант, ПФК. Хворий С. отримував ті ж самі препарати, що і хворий К., але замість препарату за винаходом до складу лікування хворого було введено мілдронат по 1 капсулі З рази на день протягом 4 тижнів. Протягом курсу лікування стан хворого покращився, о зо Зменшилися слабкість, задишка, ціаноз. На відміну від хворого К., у хворого С. дещо збільшилася частота серцевих скорочень (ЧСС) та знизився артеріальний тиск (АТ) за рахунок діастолічного компоненту. -

Ехокардіографічні показники змінилися таким чином: КСО (кінцевий систолічний об'єм) зменшився на 7,395 при « відсутності суттєвих змін КДО (кінцевого діастолічного об'єму). ФВ (фракція викиду) лівого шлуночка зросла з 33,5 до 40,2965, ФС (фракція систолічного скорочення) - з 17,0 до 20,495. Отже, ефективність лікування хворого со

С. за допомогою мілдронату була істотно нижчою, ніж лікування хворого К. за допомогою біологічно активного «Е препарату за винаходом, що підтвердилося також подальшим спостереженням за пацієнтами.

Було досліджено вплив введення препарату за винаходом та мілдронату на показники гемодинаміки у хворих на хронічну серцеву недостатність. Результати проведених досліджень наведено в таблиці 2. « й З я :з» (п-45) мілдронату (п-21) винаходом (п-24) 7 рівні навантаження, мл/хв/кг со ь - 50

Примітка: ЛЛДНЩ - ліпопротеїди дуже низької щільності. «2 Знаком " позначені достовірні відмінності (Р«0,05) між досліджуваними показниками у хворих, що отримували препарат за винаходом в порівнянні з хворими, що отримували мілдронат. з» препарату лікування препарату лікування ї рт.ст. рт.ст. 65 КСО, мл 159х9 134410 162511 1475127

Примітка: АТ - артеріальний тиск; ЧСС - частота серцевих скорочень;

КДО та КСО - кінцеві діастолічний та систолічний об'єми;

ФВ - фракція викиду; ФС - фракція систолічного скорочення.

Знаком " позначені достовірні відмінності (Р«О,05) між досліджуваними показниками гемодинаміки у хворих, що отримували препарат за винаходом в порівнянні з хворими, що отримували мілдронат.

Таким чином, наведені в таблицях дані демонструють істотно більшу ефективність застосування препарату то за винаходом, у порівнянні з введенням мілдронату, при лікуванні хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС) та хронічну серцеву недостатність (ХСН).

Також було проведено порівняльне дослідження активності препарату за винаходом та мілдронату при комплексній терапії хворих із хронічними захворюваннями печінки.

Прикладб. Хворий Я., 58 років. Діагноз: хронічний медикаментозний гепатит, викликаний прийомом нізоралу, з синдромом внутрішньопечінкового холестазу, помірної активності зі слабким фіброзом. Хворий одержував комплексне лікування, а саме преднізолон, есенціале, урсофальк. Крім того, до складу комплексного лікування був включений препарат за винаходом по 1 капсулі З рази на день протягом 4 тижнів. Після проведеного лікування зменшилася інтенсивність і тривалість больового синдрому у ділянці правого підребер'я, диспептичні явища (нудота, почуття гіркоти у роті), астенія, загальна слабкість, нормалізувалася температура тіла.

При об'єктивному обстеженні встановлено зменшення розмірів печінки, а також субіктеричності склер.

Консистенція печінки при пальпації стала м'якшою, зменшилася болючість в правому підребер'ї. На фоні лікування також спостерігалося зменшення підвищеного рівня загального білірубіну з 45,8мммоль/л до 14,7ммоль/л, а також активності аланінамінотрансферази з 28Од. до 8Од., та зникнення ознак диспротеїнемії. ре Прикладб. Хворий В., 56 років. Діагноз: хронічний медикаментозний гепатит, викликаний введенням рифампіцину, з синдромом внутрішньопечінкового холестазу, помірної активності зі слабким фіброзом. Хворий « одержував комплексне лікування, ідентичне лікуванню хворого Я. (преднізолон, есенціале, урсофальк) за прикладом 5. Але до складу лікування замість препарату за винаходом був включений мілдронат по 1 капсулі З рази на день протягом 4 тижнів. Після проведеного курсу терапії незначно зменшилася інтенсивність і о 20 тривалість больового синдрому у ділянці правого підребер'я, диспептичні явища, астенія, загальна слабкість.

При об'єктивному обстеженні також було виявлено зменшення розмірів печінки, а також субіктеричності - склер. Консистенція печінки при пальпації стала м'якшою, зменшилася болючість в правому підребер'ї, але не « так істотно, як у хворого Я. Рівень загального білірубіну зменшився з 43, 9ммоль/л до 29,бммоль/л, а активність аланінамінотрансферази - з З0Од. до 18Од. У хворого також зникли ознаки диспротеїнемії. (ее) з При цьому слід підкреслити, що ефективність лікування хворого Я., що отримував препарат за винаходом, « була достовірно вищою (Р«е0,05), ніж хворого В., який отримував у складі терапії мілдронат, за показниками фізичного та біохімічного дослідження стану печінки, та не спостерігалось побічної дії.

Приклад7. Хворий Щ., 55 років. Діагноз: дрібновузловий алкогольний цироз печінки, стабільний перебіг, з портальною гіпертензією, печінково-клітинною недостатністю | ст., А клас за Чайлдом. Хворий отримував «

Хмплексну терапію (збалансована дієта, лактулоза, гепабене, есенціале, фестал), а також додатково препарат з за винаходом по 1 капсулі З рази на день протягом 4 тижнів. Після проведеного лікування у хворого суттєво с покращилося самопочуття, зменшилися слабкість, почуття розпирання в епігастральній та правій підреберній :з» ділянках після незначного фізичного навантаження та їжі, здуття живота, покращився апетит. При пальпації зменшилися розміри печінки, консистенція її стала м'якшою, менш болючою. При проведенні лабораторного дослідження спостерігалося підвищення рівня гемоглобіну та еритроцитів (з 98г/л до 116г/л та з З,1х10 12/л до «їз» 3,8х102/л, відповідно), зникнення явищ диспротеїнемії (нормалізація рівнів альбуміну та альфа-2- і гамаглобулінів). бо Приклад8. Хворий М., 57 років. Діагноз: дрібновузловий алкогольний цироз печінки, стабільний перебіг, з ї» портальною гіпертензією, печінково-клітинною недостатністю І ст., А клас за Чайлдом. Хворий М. отримував ті ж 5р самі препарати (збалансована дієта, лактулоза, гепабене, есенціале, фестал), що і хворий Щ. До складу і лікування хворого замість препарату за винаходом було включено мілдронат по 1 капсулі З рази на день о протягом 4 тижнів. Протягом періоду лікування стан хворого покращився, зменшилися загальна слабкість, почуття розпирання в епігастральній та правій підреберній ділянках після незначного фізичного навантаження та їжі, здуття живота, покращився апетит. Об'єктивно: при пальпації також зменшилися розміри печінки,

Консистенція її стала м'якшою, менш болючою. При лабораторному дослідженні спостерігалося лише незначне підвищення рівня гемоглобіну та еритроцитів (з 95 г/л до 101г/л та з 3,0х10 12Іл до 3,3х1012/л, відповідно),

Р зникнення явищ диспротеїнемії (нормалізація рівнів альбуміну та альфа-2- та гамаглобулінів). На відміну від хворого Щ., у хворого М. явища анемії зберігалися тривалий час.

Отже, ефективність лікування хворого М. за допомогою мілдронату була істотно нижчою (Р «0,05), ніж бо лікування хворого Щ. біологічно активним препаратом за винаходом, що підтвердилося також подальшим спостереженням за пацієнтами.

Таким чином, біологічно активний препарат за винаходом виявляє високу ефективність щодо широкого спектру захворювань, нормалізує фізіологічний стан організму людини, не виявляє побічної дії, зокрема, дозволяє забезпечити ефективне лікування серцево-судинних захворювань та хронічних захворювань печінки, 65 що підтверджується вищевикладеними відомостями.

Біологічно активний препарат за винаходом планується випускати під торговою маркою "Кардонат".

Claims

Формула винаходу Я Я - я, . о.

1. Біологічно активний препарат, який містить аналог У - бутиробетаїну, який відрізняється тим, що як аналог К -бутиробетаїну містить І-карнітину хлорид, а також додатково містить лізину гідрохлорид, коензим В», коензим В/, коензим В; при такому співвідношенні компонентів, мас. ч.: І-карнітину хлорид 90-110 лізину гідрохлорид 45-55 коензим В/12 0,9-1,0 коензим Ві 45-55 коензим Вб 45-55.

2. Препарат за п. 1, який відрізняється тим, що містить компоненти при такому співвідношенні, мас. ч.: ІЇ-карнітину хлорид 100 лізину гідрохлорид 50 коензим В12 1 коензим Ві 50 коензим Вб 50.

3. Препарат за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що додатково містить допоміжні речовини.

4. Препарат за п. З, який відрізняється тим, що як допоміжні речовини містить тальк та/або аеросил. «

5. Препарат за пп. 1-4, який відрізняється тим, що представлений у вигляді капсул.

б. Препарат за пп. 1-5, який відрізняється тим, що він призначений для лікування хронічної серцевої недостатності.

7. Препарат за пп. 1-5, який відрізняється тим, що він призначений для лікування ішемічної хвороби серця. (ав)

8. Препарат за пп. 1-5, який відрізняється тим, що він призначений для лікування хронічних захворювань м печінки.

9. Препарат за п. 8, який відрізняється тим, що хронічним захворюванням печінки є хронічний «І медикаментозний гепатит. со

10. Препарат за п. 8, який відрізняється тим, що хронічним захворюванням печінки є алкогольний цироз печінки. «І Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 8, 15.08.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і « науки України.

- . и? ЧК» (ее) ЧК» -і (42) 60 б5