JPH04500073A - Ｌ―カルニチンおよびｌ―リジンを含有する薬剤および／または栄養剤用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 り一カルニーンおよびＬ−リジンを　る　および　または栄　用組　物本発明は 、広くＬ−カルニチンおよびＬ−リジンを含有する薬剤および／または栄養剤用 組成物に関するものである。

カルニチンおよびその誘導体は、多くのかつさまざまな治療学に関する明細書に すでに用いられていることが知られている。例えば、Ｄ、Ｌ−カルニチンの用途 としては、萎縮型の筋力の減退や栄養の不調等の症状に対するものがある。心臓 機能の不全に対する処方として用いられるり、　Ｌ−カルニチンの用途は、米国 特許第３，８３０，９３１号および第３，９６８，２４１号明細書に記載されて いる。同様に、仏国特許第２，４８２，５８８号明細書にも、Ｌ−カルニチンは 、若年真性糖尿病から患者を救う用途が記載されている。

さらに、Ｌ−カルニチンは、特に筋肉および心筋のようなミトコンドリアの豊富 な細胞のエネルギープロセスの保護剤および共同因子としで働く。さらに一般的 には、Ｌ−カルニチンの生理学および薬学的な目的として、以下に示す近年の文 献の主題として取り上げられている。

°　「カルニチンの薬学」ベレスラー等（ＢＡＨＬ　Ｊ、ａｎｄ　ＢＲＥＳＳＬ ＥＲＲ，（１９ｇ？）　Ａｎｎ。

Ｒｅｖ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｔｏｘｉｃｏｌ、、　２７＋　２５７−２７ ７）°　「カルニチン」　ボルム（ＢＯＲＵＭ　Ｐ、Ｒ，（１９８３）　Ａｎｎ 、　Ｒｅｖ、　Ｎｕｔｒ、　３．＋　２３３−２５９）・　「カルニチン、代謝 および機能」　ブレマー（ＢＲＥＭＥＲＪ、　（１９１！３）　Ｐｈｙｓｉｏｌ 、　Ｒｅｖｓ、、　６３（４）：１４２０−１４８０）筋肉の機能におけるＬ− カルニチンの効果に関する研究中において、本発明の発明者等は、Ｌ−リジンも しくはその有機もしくは無機酸塩が、Ｌ−カルニチンの生物学的効果に関して、 全く予期しない薬効の増加もしくは相乗効果を発揮することを見いだした。

本発明は　特に、Ｌ−リジンまたはその有機もしくは無機酸塩の一つとの組み合 せにおけるＬ−カルニチン単独の活性成分を含む新規な薬剤もしくは栄養剤用組 成物を特徴とするものである。

本発明による組成物は、電解、または種々の組織における炭水化物もしくは窒素 の代謝のレベル、さらにその結果である種々の生理学もしくは病理学的状態にお ける後者の機能のレベル、特に後者においては筋肉の機能の不調（興奮性と収縮 性の低下（ｈｙｐｏｅｘ−ｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ、　ｈｙｐｏｃｏｎｔｒａｃｔ ｉｌｉｔｙ））を伴った時、に好ましい効果を発揮する。このように、これらの 組成物は特に栄養失調の状態（手術後、感染後、外傷後、化学治療後、慢性呼吸 不全、初老期、新生児）の処置や、初期の糖尿病もしくは糖尿病の状態、高脂肪 状態、さらには心臓病（狭心症、心不鉛、肝不全、肝硬変の治療等に応用される 。これらの組成物は、血液透析の患者にも用いることができる。

栄養学の分野では、本発明の組成物は、回復期、初老期の人、たまにスポーツを する人やレベルの高いスポーツをする人、多産の婦人、概して言えば筋肉の機能 に障害（興奮性と収縮性の低下（ｈｙｐｏｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ　ａｎｄ　 ｈｙｐｏｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ））を有する無力症の人の栄養の補足をす る。

Ｌ−カルニチンとの相乗効果は、Ｌ−リジンのみならず生物学的受容体であるし 一リジンの有機もしくは無機酸の塩の全てを基礎とすることにより発揮される。

例えば、ハイドロクロライド、アセテート、コハク酸（ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、 α−ケトグルタレート（α−ｋｅｔｏに１ｕｔａｒａｔｅ）、３−ハイドロキシ ブチレート、４−ハイドロキシブチレート、Ｌ−アスパラギン酸塩（Ｌ−ａｓｐ ａｒｔ＋＋ｔｅ）、Ｌ−グルタミン酸塩（Ｌ−Ｈｌｕｔａｍａｔｅ）、オロテー ト（ｏｒｏｔａｔｅ）等のリジン塩である。

本発明の特有の特徴によれば、Ｌ−リジンとＬ−カルニチンとの化合物は、塩の 形による直接の化合物が好ましい。

実際・　Ｌ−カルニチンとの相乗効果の影響が、塩の形における直接の組み合せ により、さらには特にＬ−リジンのＬ−カルニチン塩の塩化水素塩により発揮さ れることが観察される。このような塩は旧来の方法により得ることができ、例え ばＬ−リジンをＬ−カルニチンと水中で塩化水素塩の形で撹拌し、得られた塩に 有機の極性を有する水に不溶な溶媒を加えることによりこれを結晶化させて得る ことができる。

本発明の組成物においては、Ｌ−カルシニンとＬ−リジンとの間の比率は、モル 比で、１　：　０．５から１：２０の範囲内が好ましい。Ｌ−リジンとの組み合 せにおいて、２４時間でのＬ−カルニチンの投与量が、０．５〜３ｇの範囲内（ すなわち、ＨＣｌ塩におけるＬ−カルニチンとＬ−リジンの等モルの組み合せに おいて１．１３〜６．７８ｇの範囲内）、すなわち等モルの組み合せで１〜６ｇ の開であることが好ましい。２４時間におけるＬ−リジンの投与量は、０．５〜 ２０ｇの範囲内が好ましい。Ｌ−リジンの２０ｇの投与量は、非経口の人工的な 栄養に用いるアミノ酸の一定の溶液の２４時間の摂取量と一致する。

本発明は、興奮性の低下（ｈｙｐｏｓｘｃｊｔａｂＮｉｔｙ）もしくは収縮性の 低下（ｈｙｐｏｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｊ、ｔｙ）に代表される筋肉の不調を治療 するため医学上用いられるＬ−カルニチンの効果を高めるためのし一リジンの使 用にも関連するものである。

Ｌ−カルニチンの生物学的効果と関連してＬ−リジン（及びその塩）によって発 揮される相乗効果の実例は、５日間断食し筋肉の機能（興奮性及び収縮性）を低 下したウィンスターラットによる実験例によって示される。この選択は、筋肉の 機能（興奮性及び収縮性）が生体の栄養性１代謝性および電解性の安定した良好 な反射を得えられるという事実に基づいてなされた。この安定の乱れは、病理学 上の種々の状態、例えば栄養失調、心血管障害、呼吸不全、糖尿病、血液透析等 において観察される。

神経筋の機能の評価は、電気生理学的方法の利用によりなされる。この方法とし ては、　「神経筋の興奮性の測定」　（ラボリット等、（ＬＡＢＯＲＩＴ　ｔｌ 、　ａｎｄ　ＬＡＢＯＲＩＴＧ、、　（＋９５５））、　Ｅ：ｔｃｊｔａｂｉｌ ｉｔｇ　ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｉｒｅ　ｅｔ　ｅＱｕｉｌｊｂｒｅ　ｊｏｎ ｊｑｕｅA　Ｉｎｔｅｒｅｔ ｐｒａｔｉｑｕｅ　ｅｎ　ｃｈｉｒｕｒｇｉｅ　ｅｔ　ｅｎ　ｈｊｂｅｒｎｏｔ ｈｅｒａｐｉｅ、　Ｉ　ｖｏｗ、、　Ｍａｓｓｏｎ　ｅｄ、@Ｐａｒｉｓ））　 。

「筋肉の収縮性の測定」　（ルセル等（ＲＵＳＳＥＬＬ　Ｄ、　ＭｃＲｅｔ　ａ ｌ、、　（＋９８３）　Ｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｄ ｕｒｉｎｇ　ｈｙｐｏｃａｌｏｒｊｃ　ｄｊｅｔｓ　ａｎｄ　ｆａｓｔｉｎｇ： 　Ａ、　Ｃｏｍｐａｒ奄唐盾氏@ｗｉｔｈ ｓｔａｎｄａｒｄ　ｎｕｔｒｉｒｉｏｎａｌ　ａＳｓｅａｓｍｅｎｔ　ｐａｒａ ｈ＋ｅｔｅｒｓ、　Ａｍ、　Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｎｕｔ、、@３７：　１３３− １３８））がある。実質的な観点からは、これらの方法は、健康な組織を侵さず 、反復性で動物実験および臨床実験に適用できるという有利な点をもっている。

実験の条件を以下に示す。

・勲惣及堕挨亘Ω恐Ｊ スプラグ−ダウレイ（ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）　ＥＯＰＳ　ＯＦＩの雌 のラット（ＩＦＦＡ　ＣＲＥＤＯ，Ｆｒａｎｃｅ）　がこの研究には用いられた 。これらは、３００ｇの重量で研究所に到着し、いかなる実験の前においても１ ０日もしくは１週間篭の中に入れられた。これらは、適量の水と、標準的な餌（ Ｕ、Ｓ、Ｒ，、Ｆｒａｎｃｅ＋　１７％ｐｒｏｔｅｉｎｓ、　３％１ｉｑｉｄｓ 、　５９％ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ、　ｃｅｌｌｕｌｏ＠ｅ、　ｖｉｔａ＋ ｎ１ｎａ　Ａ　ａｎｄ　Ｄ３）が与えられた。

その後、動物は、別個のグループに分けられ、個別に篭の中に収められた。かれ らには適量の水が与えられた。

以下に各々のグループについて説明する。

・コントロールグループ 通常の餌が与えられた。

・飢餓コントロールグループ（１，Ｐ、）動物は５日間連続して断食し、毎日腹 腔内に０．９％の等張の塩の溶液（体重１００ｇ当り０．２ｍ１）が投与された 。

・治療グループ（１，Ｐ、） 動物は、５日間連続して断食し、Ｌ−カルニチンもしくはＬ−リジン（ＨＣｌ） もしくはＬ−カルニチン＋Ｌ−リジン（Ｈ’Ｃ１）が体重１００ｇ当り０・２ｍ ｌの量が、毎日腹腔内に処理された。

・飢餓コントロールグループ（Ｐ、Ｏ，）動物は、５日間連続して断食し、０． ９％の等張の塩溶液（体重１００ｇ当り０．２ｍ１）の胃への挿管処理が毎日な された。

・治療グループ（Ｐ、Ｏ，） 動物は、５日間連続して断食し、Ｌ〜カルニチンもしくはＬ−リジン、ＨＣｌも しくはＬ−カルニチン＋Ｌ−リジン（ＭＣＩ）を体重１００ｇ当り０．２ｍｌの 量、胃への挿管処理が毎日なされた。

物質は、０．９％の塩の等張溶液に溶解されている。溶液は、塩酸または水酸化 ナトリウムの希釈溶液にてｐＨ＝７に調整される。

・社技筋五μｓ！（坐骨神経−腓腹筋、正常位置）筋肉の応答の研究の方法は、 チャールトン等のラットによる研究の記載（Ｃｈａ　ｒ　１ｔｏｎ　Ｍ、Ｐ、　 ｅｔ　ａｌ、　（１９８１）　Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｐｏｔａｓｓｉｕ ＋ｎ　ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ　ｉｎ　ｍ浮唐モ撃■＝@ｏｆ ｎｏｒｍａｌ　ａｎｄ　ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｃ　ｍ１ｃｅ：　ａｎ　ｉｎ　ｖｉ ｖｏ　ｅｌｅｃｔｒｏｍｅｔｒｉｃ　５ｔｕｄｙ、　Ｅｘｐ■窒奄高■獅狽≠■ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、　７１：　２０３−２１９）および上述したルセル等（Ｒ ｕｓｓｅｌｌ　ｅｔ　ａｌ、）の文献およびルセル等のラットによるもの（ｒｕ ｓｓｅｌｌ　Ｄ、　ＭｃＲ，ｅｔ　ａｌ、　（１９８４）　Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ 　ａｎｄｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ　ｃｈａｎｇｅｓ　ｉｎ　５ｋｅｌｅｔａｌ　ｍ ｕｓｃｌｅ　ｄｕｒｉｎｇ　ｈｙ’ｐｏｃａｌｏｒｉｃ；Ａｍ、　ＪA　Ｃｌ１ ｎ。

Ｎｕｔｒ、、　３９：　５０３−５１３）の記載に基づいて行われる。

動物は、獣医学上のすｉ・リウム　ベンドパルビタールを３０ｍｇ／ｋｇ（体重 １００ｇ当り０．０５ｍ１）投与して麻酔される。右大腿部静胛は、カテーテル （アポカッシュ（Ａｂｂｏｃａｔｈ）カテーテル、Ｔ　２２Ｇ　ｘ　３２ｍｍ） を挿入され、獣医学上のナトリウム　ベンドパルビタールの希釈（１％）で潅流 される。この目的のため、０．３８０ｍ１／ｈの速度で自動潅流（Ｂ、Ｂｒａｕ ｎ、　Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ）が用いられる。

動物は、その右側に配置される。左の後ろ足は剃られている。切開は大腿と脛骨 に平行に踵骨の元に至るまで皮膚が切開される。皮膚は、筋肉の固まりから分離 され、切れ目は皮膚になされた切開と同じように鍵膜になされる。筋肉は、それ らに関係する血管新生の維持と腓腹筋の共通する鍵と筋肉の底部とが独立するま で分離される。腓腹筋特有の鍵は分離され、絹の糸でその前端を縛った後、踵の 基部で切断される。後者は、等張捕捉のエレクトロム（商品名（Ｅｌｅｃｔｒｏ ｍｅｄ））に関連し、ＥＪＰ　７９０　エレクトロム（商品名（ＥＪＰ　７９０ 　Ｅｌｅｃｔｒｏｍｅｄ））と連結される。筋肉上に働く最低の張力は１ｇに換 算される。坐骨神経は、２〜３ｃｍに分離され確認され、腓腹筋から約３ｃｍの ところに絹糸で取り付けられる。刺激のための微小電極が腓腹筋から約１．ｃｍ のところの坐骨神経に取り付けられる・動物は、小さなコルクの板の上に置かれ 、左の後ろ足は、準備を安定させるバーの助けと共に脛骨のレベルに取り付けら れる。温調されたチャンバー内に１時間静止される。このチャンバーは、全実験 を通じて動物の直腸の温度である３８℃に保たれている。

神経−筋肉の準備されたものは、酸素化され変更を加えられた３７℃のリリー（ Ｌｉ　Ｉｅｙ）溶液（９５％０２および５％Ｃ○２）内に浸漬される（１３７ｍ Ｍ／ｌ　ＮａＣ１；　５ｍＭ／Ｉ　ＫＣｌ；２ｍＭ／Ｉ　Ｃ１１Ｃ１２；　Ｉｍ Ｍ／Ｉ　Ｍ（ＣＩ２；　２４ｍＭ／ＮａＨＣＯ，；１ｍＭ／１　ｓｏｄｉｕｍ　 ｇｌｕｔａ狽獅≠狽■@ａｎｄ １０ｍＭ／Ｉ　ＢＥＳ　（Ｎ、Ｎ−ｂｉｓ−［２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｌコー ２−ａｍｉｎｏｅｔｈａｎｅ　５ｕｌｆｏｉｃ　ａｃｉｄ）B 二神種ｆ匹囚天皇共悪Ω側よ 神経−筋肉の興奮状態は、３つのパラメータ（基電流、クロナキシー、上述した ラボリスおよびラボリット（（ＡＢＯＲＴＴＨＨ，ａｎｄ　ＬＡＢＯＲＩＴ　Ｇ 、（１９５５）、　）およびラビクーイ（ＬＡＰＩＣＱＵＥ　Ｌ、　（１９２６ ）Ｌ’ｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｅ　ｅｎ　ｆｏｎｃｔｉｏｎ　ｄｕ　ｔｅｎｐ″ １ｖｏ１．Ｐｒｅｓ８Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｉｒｅｓ　ｅｄ、、　Ｐａｒｉｓ、 ）により記載された方法の適合における実使用時間（ｕｓｅｆｕｌ　ｔｉｍｅ） ）　（７）測定によｌ定すレ６゜基電流は、電流の通過時間が無期限に延期され た時、筋肉の最小限の機能の応答の原因となる電気的強さの能力の閾値である。

この最小限の強度は、実使用時間（ｕｓｅｆｕｌ　ｔｉｍｅａ）として知られる ある限定された持続時間を越えて同様に残存する。電流の通過時間が、実使用時 間（ｕｓｅｆｕｌ　ｔｉｍｅ）よりも短くなった場合は、機能の応答の原因とな りうる電流の強度は、徐々に大きくなる。電流の強度が基電流のそれの２倍の間 、興奮電流の通過の最小時間がクロナキシーである。

種々の持続期間や強度の方形波を発生することができるパルス発生機（ＳＴ　Ｓ ｔｉｍｕｌａｔｏｒ、　ＪＳＩ　０１９ｇ）を用いると、それぞれの動物の「強 度−持続期間」曲線のプロットが得られる。準備の抵抗が接触して支持された際 に用いられる電圧は示めされ、かつ強力なものではない。筋肉の最小限の機能の 応答は、レコード針を１ｍｍ移動させるため発揮される力と関係する。それは約 ２０ｍｇである。

二肪阻の呪糧性Ｑ黄定 筋肉の収縮性は、１０Ｈｚの周波数の刺激による収縮力を１００Ｈｚの周波数の 刺激（最大の収縮力）による収縮力と比較して測定することにより決定される。

腓腹筋における［収縮カー刺激の周波数」の関係は、方形波の刺激を適用するこ とにより研究される。刺激の高さく電圧）は、基電流の二倍に等しく、刺激の幅 （時間）は、実使用時間（ｕｓｅｆｕｌ　ｔｉｍｅ）と等しい。

筋肉の収縮力と刺激の周波数との関係は、１０，２０，３０．４０および１００ Ｈｚを１分間に１回、２秒間なされ、刺激の周波数を増加のため、与えられた周 波数について連続した２倍の筋肉の収縮の振幅の測定により研究される。

・　用の　のためのし−カルニ　ンの　与　の選評価条件下の１．Ｐ、経路また はＰ、０．経路による最小限のし一カルニチンの投与が７７．５μＭ／ｋｇで予 備評価がなされる。この投与量は、Ｌ−カルニチンをベースとする本発明による 組成物の相乗作用の効果の実地試験により選択された。

二所食Ω墜統朋閏 予備試験において、筋肉の機能は５日間の断食の後では、１００％の動物におい て障害が現れる。

稙−困 飢餓状態のラットにおける神経−筋肉興奮性および神経収縮性についてのＬ−カ ルニチン単独およびＬ−カルニチンとＬ−リジンとの等モル混合物水溶液の効果 の比較により決定される測定の結果を、表１（経口経路、Ｐ、Ｏ，）および表２ （腹腔内径路、１．Ｐ、）にそれぞれ示す。

これらの結果により、Ｌ−カルニチンとＬ−リジンとの等モルの組み合せは、パ ラメータにおいて最大の効果を示す。パラメータの値は、餌の制御により観察さ れるパラメータのレベルへほぼ復帰する。

飢餓状態のラットにおける筋肉の収縮性および神経筋の興奮性に関するＬ−リジ ンの濃度低下のものとＬ−カルニチンとの組み合せの効果もまた。経口経路にて 評価された。

表２Ａを整理した結果、Ｌ−カルニチン：Ｌ−リジンが１：Ｏ，Ｓまたは１：０ ．２５の比率は、１：１の組み合せのものより活性が低いことが示される。１： ０．２５の比率は、１：０．５の比率で示される効果に対して無視できる程度の 効果しか得られない、さらに、表２Ｂを整理した結果、１：１混合物と比較する とＬ−カルニチン：Ｌ−リジンが１＝２の混合物から得られる利益はわずかなも のであり、これは１：４または１：８の比率としても改善されない。従って　最 適な比率は１：１から１：２の比率の近傍にあるものと考えられる。

同じ実験条件において、Ｌ−リジン単独の効果は評価され結果は表３に示されて おり、経口経路においては、Ｌ−リジン単独では全くもしくはわずかな効果しか 得られなかった。効果は、全投与量が７７．５μＭ／ｋｇの際に存在し、Ｌ−カ ル−チンに関する相乗効果の影響が観察される。効果は２回、４回もしくは８回 以上投与してもわずかかもしくはほとんど残らない。

したがって、Ｌ−リジン単独では、Ｌ−カルニチン＋Ｌ−リジンの組み合せによ り見られる活性が発揮されない、このようなＬ−カルニチン＋Ｌ−リジンの組み 合せは効果を高める活性（薬効の増加または相乗効果）を示す、この活性は、対 象である臓器、筋肉および心筋の水準におけるし一カルニチンのバイオアベイラ ビリティ−（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）の増加によって説明される。

Ｌ−力ルニチンのバイオアベイラビリティ−（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ）における増加は・第１段階においては、Ｌ−リジンからの後者の内因性の合成 の結果として生ずる。

Ｌ−リジンは、薬物前駆体としての役割をするものである。

同様の活性のために投与されるＬ−カル−チンの投与量の減少と共（こ、内因性 の合成の機構は、Ｌ−カルニチンのプラズマピーク（ｐｌａｓ＋ｎａ　ｐｅａｋ ｓ）を減少させることができる。これは、Ｌ−力ルニチンのインスタンテニアス ーデイレイ（ｉｎａｔａｎｔａｎｅｏｕｓ−ｊｅｌａｙ）型の送達の速度論によ り心筋によってもしくは筋肉により組織への取り込みのより良い収量を得られる と同時に、尿をこよりロスする危険を減少させる。その結果、経口ルートによる 好ましくない影響の発現（下痢の症状）の危険を押さえることができる。

（以下、余白） 表４の結果は、飢餓状態のラット（Ｐ、Ｏ，経路）における筋肉の収縮性および 興奮性におけるＬ−カルニチンとＬ−リジンの等モルの組み合せにおける投与一 応答特性の実験により得られるものである。

実験の条件下において、最小の活性な投与量は、２０μＭ／ｋｇの近傍である。

最大の活性は７７．５μＭ／ｋｇの投与量により得られる。有効投与量５０％（ ＥＤ５０＝給餌コントロールと飢餓コントロールの値の間の差異を５０％補正を 必要とする投与量）は、Ｌ−カルニチンとＬ−リジンとの等モルの組み合せにお いては、３０μｍに近い値である。

それは、Ｌ−カルニチン単独のものの１００μｍとほとんど同じ値である。

同様の活性のため、Ｌ−カルニチンとＬ−リジンとの等モルの混合物の投与量（ μＭ／ｋｇ）は、Ｌ−カルニチン単独のものより３倍も少ない。相乗作用からの 同様の利益はＬ−カルニチンとＬ−リジンの塩の形により見られる。

その結果、同様の生物学的利益において、Ｌ−リジンとＬ−カルニチン（もしく はその塩）の本発明の化合物は、Ｌ−カルニチン単独で同様の効果を得るために 必要な量より著しく少ないＬ−カルニチンの量と関連する。

したがって１本発明による組成物は、経済性の観点からのみならず、Ｌ−カルニ チンの吸収に関するＬ−カルニチンの投与量に関しても明白な重要性を有する・ （以下、余白） 表５および表６は、Ｌ−リジンと結合したＬ−カルニチンと、水溶液中のＬ−ア ルギニン（ａｒｇｉｎｉｎｅ）　（表５）、Ｌ−オルニチン（ｏｒｎｉｔｈｉｎ ｅ）もしくはＬ−アスノ（ラギン酸（表６）の混合物と結合したＬ−カルニチン との効果の比較を表している。結果において、Ｌ−リジンは、Ｌ−カルニチンに 関する特別な相乗効果を示すことは明らかである。これは、以下の点で識別され る。

まず、アスパラギン酸のように筋肉において活性を示すことが知られてし＼る生 物化学における化合物から区別される。他方、特にアルギンニンやオルチ５ンの ように、Ｌ−リジンと構造上関連する化合物からも区別される。その結果、これ らの表は、相乗効果の示す効果の予期せぬかつ期待しない特徴を示しており、こ れは本発明の基礎をなすものである。

最終的には、Ｌ−カルニチンとＬ−リジンとの組み合せの活性は、ＤＬ−カルニ チンとＬ−リジンの組み合せのそれよりも大きな活性が得えられる・これは、特 に、飢餓状態のラット（経口ルート）にづいての筋肉収縮性および神経筋の興奮 性におけるし一カルニチンもしくはＤＬ−カルニチンとＬ−リジンとの組み合せ による活性の比較の研究である表７に示す結果により確認される。

（以下、余白） 本発明を理解するための薬学もしくは栄養学の処方の種々の例が以下に示されて いる。

一般に、本発明によるし一カルニチンおよびＬ−リジンの化合物は、薬学もしく は栄養学的用途のための種々の処方に利用することができる。

利用できる処方は、以下の通りである。

経口ルートにおいては、飲料用溶液（アンプル、ビン、バック、バッグ）、ドロ ップ、シロップ、サシエイ（ｓａｃｈｅｔｓ）、オラルリオフイリセイト（ｏｒ ａｌ　１ｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｅａ）　（ルオク（ｌｙｏｃａ））　、カプセル 、錠剤、トローチ、強壮飲料等である。

静脈注射の用途としては、潅流用溶液（グルコース、塩）もしくは栄養分溶液と して投与される注射用溶液のいずれかの処方、もしくは、非経口の人工的栄養素 溶液の処方である（炭水化物、アミノ酸、ペプチド、脂質、電解質・微小要素・ ビタミン）。

腸内のルートとしては、腸内の人工的な給餌剤との組み合せによる場合等である 。

叉狭１ 注射可能な処方 １０％溶液　２０％溶液 り一力ルニチン基剤　０．５００ｇ　１．０ｇＬ−リジン、ＭＣＩ　０．５６５ ｇ　１．１３ｇＨＣＬ　Ｑ＝１．　ｐＨ４，５ｐＨ４，５水ｐ、ｐ、ｉ、　ｑ、 ｓ、　１０．−ｍｌ　１０．−ｍｌ潅流溶液用に用いられる。

（以下、余白） 経口処方 寒敗ｌ：経ロ的に採取するためのバイアル用処方２０％溶液　１０％溶液 り一カルニチン基剤　０．５００ｇ　０．５００ｇＬ−リジン、ＭＣＩ　０．５ ６６ｇ　０．５６６ｇＨＣＬ　Ｑ、Ｓ−ｐＨ４，５ｐＨ４，５サツカリン　Ｎａ 　０．００３ｇ　０．００５ｇオレンジ香料　０．０２０ｇ　０．０４０ｇ純水 　ｑ、ａ、　５、−ｍ　１　１０．−ｍ　１叉験且ニトロソブ用処方 ３０％溶液 り一カルニチン基剤　１５．−ｇ Ｌ−リジン、ＭＣＩ　１６．９８ｇ ＨＣＬ　ｑ、ａ、　ｐＨ４，５ 安息香酸ナトリウム　０．１０ｇ 純水　Ｑ−８，１００、−ｍ　１ ２ｍ１　（６４０ｍｇ）で９０　ｍ　ｌのボトルを測定天豊Ａ：サシエイ（Ｓａ ｃｈｅｔ）用処方３０％溶液 り一力ルニチン基剤　０．５ｇ Ｌ−リジン、ＨＣＩ　０．５６５ｇ 砂糖（ｓｕｃｒｏｓｅ）　３．９２０　ｇレモン香料　０．０１５ｇ 計　５．−ｇ 寒訣互：オラルリオフィリャイト（ｏｒａｌ　１ｙｏｐｈｉｌｉａａｔｅ）用処 方３０％溶液 り一カルニチン基剤　０．２５０ｇ Ｌ−リジン、ＨＣＩ　０．２８３ｇ デキストラン　７０　０．００５ｇ キサンタンガム　０．００５ｇ オレンジ香料　０．０２０ｇ クエン酸　０．００５ｇ サッカリン　Ｎａ　０．００３ｇ マンニトール　０．４２９ｇ 水　０．５００ｇ 笈狭旦：トローチ用処方 ３０％溶液 り一力ルニチン基剤　０．２５０ｇ Ｌ−リジン、ＨＣＩ　０．２８３ｇ マルトデキストリン　０．５００ｇ サッカロース　０．３２７ｇ フルクトース　０．８００ｇ クエン酸　０．０４５　ｇ クエン酸カリウム　０．００７５ｇ 水酸化マグネシウム　０．００５０ｇ オレンジ香料　０．００２５ｇ 計　２．２２０ｇ 寒絵ヱ：強壮剤用飲料 ３０％溶液 り一カルニチン基剤　０．２５０ｇ Ｌ−リジン、ＨＣＩ　０．２８３ｇ サッカロース　９．７１７ｇ マルトデキストリン　１．２００ｇ クエン酸　０．８００ｇ クエン酸カリウム　０．２５０ｇ アスコルビン酸　０．２５０ｇ レモン香料　０．２００ｇ 塩化ナトリウム　０．０５０ｇ 強壮剤用ドリンクは、新鮮な飲料水により溶解される。

本発明は、さらに、Ｌ−リジンもしくはその有機、無機酸の一種とＬ−カルニチ ンとの組み合せ、およびこの組み合せと対応する薬剤もしくは栄養剤のふ膨剤と の混合により特徴付けられる薬学もしくは栄養学上の組成物の準備の方法にも関 係するものである。特別な実施例としては、組成物のためのこれらの好ましし） 記載に準拠する。

最終的に、本発明は特に人間もしくは動物等の哺乳類の治療のための処置、動物 へ投与するＬ−カルニチンとＬ−リジンまたはこれの有機もしくは無機酸塩の一 つとの組み合せに特徴付けられる処置に関連する。

好ましくは、生理学上もしくは病理学上の状態が治療される。特に興奮性の低下 または収縮性の低下を伴う筋肉障害、例えば栄養失調、糖尿病前もしくは糖尿病 の状態、血液透析中、脂肪過剰中、心臓障害、および肝不全中の状態を治療する 。

国際調査報告 国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．単独の活性成分として、Ｌ−リジンまたはその有機もしくは無機酸塩の一つ と化合したＬ−カルニチンを含むことを特徴とする薬剤および／または栄養剤の 組成物。 ２．前記化合物が、Ｌ−カルニチンおよびＬ−リジンまたはその有機もしくは無 機酸塩の一つとの水溶液中の混合により形成されることを特徴とする請求項１記 載の組成物。 ３．前記化合物が、Ｌ−リジンのＬ−カルニチン塩の塩酸塩のようなＬ−カルニ チンとＬ−リジンとの塩により構成されることを特徴とする請求項１記載の組成 物。 ４．Ｌ−カルニチンとＬ−リジンとが、１：０．５から１：２０の間のモル比で 含有されていることを特徴とする請求項１〜３の内のいずれか一つに記載の組成 物。 ５．Ｌ−カルニチンとＬ−リジンとが等モル比であることを特徴とする請求項１ 〜４の内のいずれか一つに記載の組成物６．等モル比のＬ−カルニチンとＬ−リ ジンとの化合物を一日当り１〜６ｇの範囲で経口もしくは注射での投与に共用で 利用することを特徴とする請求項１〜５の内のいずれか一つの請求項に記載の組 成物７．注射用として以下の組成を有することを特徴とする請求項１〜６の内の いずれかの請求項に記載の組成物。 Ｌ−カルニチン基剤０．５００ｇ Ｌ−リジンの塩酸塩０．５６５ｇ ＨＣｌｑ．ｓ．ｐＨ４．５ 水ｐ．ｆ．ｉ．ｑ．ｓ．５または１０．−ｍｌ潅流溶液用 ８．経口用として以下の組成を有することを特徴とする請求項１〜６の内のいず れかの請求項に記載の組成物。 Ｌ−カルニチン基剤０．５００ｇ Ｌ−リジンの塩酸塩０．５６６ｇ ＨＣｌｑ．ｓ．ｐＨ４．５ サッカリンＮａ０．００３ｇ オレンジ香料０．０２０ｇ 蒸留水ｑ．ｓ．５．−ｍｌ ９．ドロップ用として以下の組成を有することを特徴とする請求項１〜６の内の いずれかの請求項に記載の組成物。 Ｌ−カルニチン基剤１５．−ｇ Ｌ−リジンの塩酸塩１６．９８ｇ ＨＣｌｑ．ｓ．ｐＨ４．５ 安息香酸ナトリウム０．１０ｇ 蒸留水ｑ．ｓ．１００−ｍｌ ２ｍｌ（６４０ｇ）測定し９０ｍｌ瓶とする。 １０．サシェット（ｓａｃｈｅｔ）用として以下の組成を有することを特徴とす る請求項１〜６の内のいずれかの請求項に記載の組成物。 Ｌ−カルニチン基剤０．５００ｇ Ｌ−リジンの塩酸塩０．５６５ｇ 砂糖（サッカロース）３．９２０ｇ レモン香料０．０１５ｇ １１．経口リオフィリセイト（ｏｒａｌ　ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｅ）用として 以下の組成を有することを特徴とする請求項１〜６の内のいずれかの請求項に記 載の組成物。 Ｌ−カルニチン基剤０．２５０ｇ Ｌ−リジンの塩酸塩０．２８３ｇ キサンタンガム０．００５ｇ オレンジ香料０．０２０ｇ クエン酸０．００５ｇ サッカリンＮａ０．００３ｇ マニトール０．４２９ｇ 水０．５００ｇ １２．トローチ用として以下の組成を有することを特徴とする請求項１〜６の内 のいずれかの請求項に記載の組成物。 Ｌ−カルニチン基剤０．２５０ｇ Ｌ−リジンの塩酸塩０．２８３ｇ マルトデキストリン０．５００ｇ サッカロース０．３２７ｇ フルクトース０．８００ｇ クエン酸０．０４５ｇ クエン酸カリウム０．００７５ｇ 水酸化マグネシウム０．００５０ｇ オレンジ香料０．０２０ｇ １３．Ｌ−カルニチンが、Ｌ−リジンまたはその有機もしくは無機酸塩と化合し 、この化合物が薬剤用もしくは栄養剤用のふ形剤と混合されることを特徴とする 薬剤用および／または栄養剤用組成物の製造方法１４．興奮性の低下もしくは収 縮性の低下に代表される筋肉障害の治療のための医学上の準備において、Ｌ−カ ルニチンの薬効を増加させるＬ−リジンの用途