PT91430B

PT91430B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas e/ou dieteticas a base de l-lisina

Info

Publication number: PT91430B
Application number: PT91430A
Authority: PT
Inventors: Henri Laborit
Original assignee: Bellon Labor Sa Roger
Priority date: 1988-08-12
Filing date: 1989-08-10
Publication date: 1995-05-31
Also published as: DE68903448T2; JP2785989B2; PT91430A; JPH04500073A; EP0428608A1; DE68903448D1; CA1341260C; WO1990001316A1; EP0354848B1; ATE82122T1; GR3006598T3; GR900300149T1; FR2635264B1; DE354848T1; EP0354848A1; ES2043062T3; FR2635264A1

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O presente invento diz a um processo para a preparação de composições ticas e/ou dietéticas. E caracterizado por se -carnitina com L-lisina ou um dos seus sais de nico ou inorgânico, numa proporção entre 1:0,5 respeito farmacêumisturar Lacido orgâe 1:20.

LABORATOIRE ROGER BELLON

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS E/OU DIETÉTICAS A BASE DE L-CARNITINA E L-LISINA

-2Esta combinação apresenta um efeito de sinergia útil no tratamento de diferentes situações fisiológicas ou patológicas, acompanhadas de uma hipoex citabilidade e/ou de uma hipocontracti1idade muscular como, por exemplo, os estados de desnutrição, os estados prediabéticos ou diabéticos, as hemodiálises, as hiperlipémias, as cardiopatias, as insuficiências hepáticas.

-3COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS E/OU DIETÉTICAS CONTENDO A

L-CARNITINA Ε A L-LISINA

O presente invento diz geralmente respeito a novas composições farmacêuticas e/ou dietéticas contendo a L-carnitina e a L-lisina.

Sabe-se que a carnitina e os seus derivados já foram utilizados para numerosas e variadas aplicações terapêuticas.

Por exemplo, a utilização da

D,L-carnitina é bem conhecida nos problemas da nutrição e nas afecções musculares do tipo distrofia. A utilização da D,L-carnitina para o tratamento da insuficiência cardíaca está descrita nas patentes US 3 830 931 e 3 968 241.

Do mesmo modo, o documento FR 2 482 588 descreve a utilização da L-carnitina no tratamento dos doentes atingidos de diabetes açucarada juvenil.

Aliás sabe-se que a L-carnitina intervém como co-factor e como agente de protecção dos processos energeticos celulares, particularmente nos tecidos ricos em mitocondrias, tais como os musculos e õ miocárdio.

Mais geralmente as propriedades fisic lógicas e farmacológicas da L-carnitina são objectivo das seguintes publicações recentes:

-4- BAHL J. e BRESSLER R. (1987): The Pharmacology of carnitine. Ann. Rev. Pharmacol . Toxicol, 27, : 257-277;

- BORUM P.R. (1983): Carnitina. Ann. Rev. Nutr.3: 233-259

- BREMER J. (1983) :Carnitine. Metabolism and Functions Physiol. Revs, 63 (4): 1420-1480.

Ao longo de uma pesquisa dizendo respeito aos efeitos da L-carnitina sobre as funções musculares, o autor do presente invento descobriu, de modo inesperado que a L-Lisina, ou os seus sais de acido orgânico ou inorgânico, exerce um efeito de potencialização ou de sinergia em face dos efeitos biológicos da L-carnitina.

Assim o presente invento diz respei to a mais particularmente a novas composições farmacêuticas e/ou dietéticas caracterizadas por elas conterem a titulo do unico ingrediente activo da L-carnitina, em combinação com a L-lisina ou um dos seus sais de acido orgânico ou inorgânico.

As composições segundo o invento exer cem efeitos favoráveis ao nivel do metabolismo azotado hidrocarbonado ou electroliticode diversos tecidos, e, por conseguinte e consequência, ao nivel dos funções destes nas diferentes situações fisiológicas ou patológicas, especialmente desde que estas sejam acompanhadas de perturbações das funções musculares (hipoexcitabi1 idade , hipocontracti1 idade).

Estas composições encontrarão então particularmente aplicação no tratamento dos estados de desnutrição (no pós-operatório, pós-infecçêo, pós-traum£ tismo, pós-quimioterapia, insuficiência respiratória crónica indivíduo idoso, recém-nascido), nos estados prediabéticos ou diabéticos, numa hiperlipémias ou ainda no tratamento das cardiopatias (angor, insuficiências cardíacas), insuficiências hepatica, da cirrose. Estas composições podem igualmente ser utilizadas nos hemodia 1izados.

No domínio da dietética, as composições segundo o invento podem constituir um complemento nutricional nos indivíduos convelescentes, as pessoas idosas o desportista ocasional ou de alto nivel , a mulher grávida, e, de modo geral, em todas as pessoas asténicas que apresentem perturbações funcionais musculares (hipoexcitabi1idade e hipocontrabilidade).

efeito de sinergia com a L-cacrii,tina é exercido pela base 1-lisina, mas igualmente por todos os sais de acido orgânico ou inorgânico da 1-lisina que são biologicamente aceitáveis. A titulo de exemplos, pode-se citar os sais de 1-lisina seguintes:

cloridrato, acetato, succinato, alfa-cetoglutarato,

3-hidroxibutirato, 4-hidroxibutirato , L-aspartato, L-glutamato, orotato.

Segundo uma caracteristicas particular do invento, a combinação L-lisina e L-carnitina é uma combinação directa sob forma de sal.

-6Pode-se observar com efeito o efeito de sinergia com a L-carnitina se exerce igualmente com uma combinação directa sob forma de sal e particularmente de cloridrato de L-carnitinato de L-lisina.

Tais sais podem ser preparados segundo os processos tradicionais, por exemplo por mistura da L-carnitina com a L-lisina sob forma de cloridrato em água e, cristalização do sal resulatnte por adição de um solvente polar orgânico não miscivel em água.

Nas composições segundo o invento, as proporções relativas de L-carnitina e de L-lisina podem variar entre 1:0,5 e 1:20 em moles.

Sob forma de combinação com a

L-lisina, as doses de L-carnitina por 24 h situam-se entre 0,5 e 3 g (quer 1,13 g e a 6,78 g da combinação equimolar de L-carnitina e de L-lisina, HC1) quer entre 1 e 6 g para a combinação equimolar.

As doses de L-lisina por 24 h situ am-se entre 0,5 e 20 g. A dose de 20 g de L-lisina corresponde ao fornecimento por 24 h de certas soluções de ácidos aminados utilizados em nutrição artificial parenteral.

invento diz igualmente respeito â utilização da L-lisina para potencializar o efeito da L-carnitina na preparação de um medicamento destinado ao tratamento das perturbações musculares ligadas a uma hipoex^ citabilidade ou a uma hipocontrabi1 idade.

A execução do efeito de sinergia exercido pela L-lisina ( e seus sais) em face dos efeitos biologicos da L-carnitina em combianção equimolar foi reali zada com um modelo experimental no Rato Wister baseado sobre o estudo das funções musculares (excitabilidade, contra bilidade) perturbadas pro um jejum de 5 dias.

A escolha deste modelo foi guiado pelo facto que as funções musculares (excitabilidade, contrabi1 idade) constituem um bom reflexo do equilíbrio nutricional, metabólico e electrolitico do organismo. As perturbações deste equilíbrio são observáveis em situações patológicas variadas, tais como os estados de desnutrição, os problemas cardiovasculares, as insuficiencas respiratorj_ as, os diabetes, a hemodiálise.

A determinação das funções neuromusculares podem ser realizadas com ajuda de métodos electro fisiológicos; medida da excitabilidade neuromuscu1 ar (LABORAT H. e LABORIT G.,(1955), Excitabilidade neuromuscular e equilíbrio iónico. Interesse pratico em cirurgia e em hibernoterapia,1 vol. Mason ed., Paris), medida da contrabilidade muscular (RUSSEL D.McR e col. (1983) Skeletal muscle function during hypocaloric diets and fasting: Uma com paração com parâmetros do fornecimento de nutrição padrão Am, J.Clin. Nut. 37, 133-138 ). No plano pratico estes méto dos oferecem a vantagem de ser não invasivos, repetitivos, aplicáveis â experimentação animal e ao homem em clinica.

As condições operatórias do modelo experimental são as seguintes:

aAnimais e produtos administrados

Os ratos machos Sprague-Dawley EOPS 0F1 (IFFA CREDO, França) foram utilizados neste estudo. Eles chegam ao Laboratorio com um peso médio de 300 g e são conservados em caixas com dez durante uma semana, antes de qualquer manipulação. Eles recebem agua â vontade e uma alimentação padrão (U .A . R. França: proteínas 17% lipidos 3%, glucidos 59%, celulose, vitaminas A e D3).

Os animais são em seguida repartidos em lotes distintos e isolados em gaiola individual. Eles recebem água à vontade.

- Testemunhas nutridas: animais normalmente nutridos.

- Testemunhas em jejum: I.P.animais submetidos a jejum durante 5 dias consecutivos e recebendo uma administr^ ção quotidiana intraperitoneal de solução fisiológica a 0,9% (0,2 ml por 100 g de peso corporal).

- Tratados I.P.; animais submetidos a jejum durante 5 dias consecutivos e recebendo uma administração quotidiana intraperitoneal de L-carnitina ou de L-lisina (HC1) ou de L-carnitina + L-lisina (HC1), num volume de 0,2ml para 100 g de peso corporal.

- Testemunhos em jejum: P.O.: animais submetidos a jejum durante 5 dias consecutivos e recebendo uma administração quotidiana por intrubação gástrica de solução fisio lógica a 0,9% (0,2 ml por 100 g de peso corporal).

- Tratados P.O.; animais submetidos a jejum durante 5 dias consecutivos e recebendo uma administração quotidiana por intubação gástrica de L-carnitina ou de L-lisina HC1 ou de L-carnitina + L-lisina (HC1), num volume de 0,2 ml por 100 g de peso corporal.

Os produtos são colocados em solução isotonica a 0,9%. A solução é ajustadaa pH=7 por uma solir ção diluida de acido clorídrico ou hidroxido de sodio. Preparação neuromuscu1 ar (nervo ciático - mesmo no músculo gastrocnemi ano).

método de estudo da resposta muscular é baseado sobre aqule descrito por Charlton M.P. e col. (1981) sobre o rato (Actividade intracelular do potássio nos musculos dos ratos normais e com distrofia: num estudo electrométrico in vivo. Experimental Neurology, , 203-219), e retomado por Russell e col. ( 1983 ) mencionado em cima e Russel D.McR. e col. (1984) sobre o rato (Metabolic and structural changes in skeletal muscle during hypocaloric dieting: Am, J. Clin. Nutr. 39, 503-513) animal é anestesiado com pentobarbitol sodico veterinário na dose de 30 mg/kg, i.p.

(0,05 ml por 100 g de peso corporal). A veia femural direita é cateterizada (cateter Abbocath, T 22G χ 32 mm) e introduz-se lentamente uma solução diluida (1%) de pentobarbital sodico veterinário. Utiliza-se para este efeito um perfusor automático (B. Braun, Melsungen) â velocidade de 0,380 ml/h.

animal é colocado sobre o flanco direito. A pata posterior esquerda é rapada. Pratica-se uma incisão da pele paralelamente ao femur e à tíbia até â base do calcaneum. Separa-se a pele das massas musculares subjacentes, depois pratica-se uma incisão da aponevrose nas mesmas condições que as utilizadas para cortar a pele. Separa-se os musculos conservando a sua respectiva vascularização e isola-se o tendão comum ao musculo gastrocnemi^ no e ao musculo solar.

Separa-se exclusivemente o tendão do gastrocnemiano, corta-se na base do calceneum após ter préviamente ligado um fio de seda. Este é ligado novamente a um captador isotonico Electromed.

A tensão minima exercida sobre o músculo é padronizado a 1g. 0 nervo ciático é identificado e isolado sobre 2 ou 3 cm de comprimento e ligado por um fio de seda e cerca de 3 cm de gastrocnemiano. As partes laterais do nervo ciático são isoladas e seccionadas. Um microelectrodo de estimulação é aplicado sobre o nervo ciático a cerca de 1 cm de gastricnemiano.

animal é colocado sobre uma tabu£ nha de cortiça, a pata posterior esquerda fixada ao nivel da tibia com ajuda de um protector que estabiliza a preparação. Permanece em repouso durante 1 h, num cercado termos tatado que contém a temperatura rectal do animal a 38°C, ao longo da manipulação.

-11A preparação nervo-musculo é banhada numa solução modificada de Liley convenientemente oxigenada (95% de 0₂ e 5% C0₂) a 37°C (137 mM/1 NaCl; 5mM/1 KC1 2mM/1 CaCl₂ ; 1 mM/1 MgC1₂; 24 mM/1 NaHCO^; 1 mM/1 glutama to de sodio e 10 mM/1 BES (ácido Ν,Ν-bis- 2-hidroxieti1-2-aminoetanossul fónico).

Medida da excitabilidade neuro-muscular

A excitabilidade neuro-muscular é determinada medindo 3 parâmetros; a reobase, a cronaxia e o tempo util conforme os métodos descritos por LABORIT H. e LABORIT G; (1955), mencionado em cima e LAPICQUE L.(1926) A excitabilidade em função do tempo. 1 vol. Presses Universitaires ed., Paris.

A reobase é o limiar de intensidade electrica capaz de provocar o minimo de resposta funcional do musculo desde que o tempo de passagem de corrente se alongue indefinidamente. Esta intensidade mínima permanece a mesma para além de uma certa duranção limite chamada tempo útil. Se o tempo de passagem da corrente se torna inferior ao tempo util, a intensidade da corrente capaz de provocar uma resposta funcional torna-se cada vez mais forte. Para uma corrente de intensidade dupla da reobase, a duração mais curta da passagem de corrente excitante é a cronaxia.

tempo de um gerador de impulso rectangular de duração e de intensidade variaveis (ST Stimulator, JSI 0198) permite traçar curvas intensidade -du-12ração para cada animal. Como a resistência de preparação é suposta ser constante, indicar-se-â a voltagem utilizada e não a intensidade. 0 mínimo de resposta funcional do mus culo corresponde à força que este exerce para levar a cabo um deslocamento da agulha do registador de 1mm. Ela é igual a 20 mg.

Medida da contrabi1 idade muscular

A contrabi1 idade muscular é determinada medindo a força de contracção provocada por uma esti mulação de frequência 10 Hz em relação à força de contracção provocada por uma estimulação de frequência 100 Hz (força de contracção máxima).

A relação força de contracção-fre quência de estimulação do gastrocnemiano é estudada aplicando uma onda rectangular de estimulação cuja altura (voltagem) é igual ao dobro da reobase e cuja largura (tempO) é igual ao tempo útil.

A relação entre a força de contrac ção muscular e a frequência de estimulação é estudada medindo, duas vezes consecutivamente por uma dada frequen^ cia, a amplitude da contracção muscular por frequência de estimulação crescentes, libertadas durante 2s, uma por minuto de :10,20,30,40,50 e 100Hz.

-13Escolha da dose de L-carnitina para os estudos de sinergia

Os ensaios preliminares mostraram que a dose minima activa de L-carnitina por via I.P. e por via P.O., nas condições dos ensaios, era de 77,5 uM/Kg. Esta dose foi escolhida para a demonstração do efeito de sinergia das composições segundo o invento, à base de L-carnitina.

Duração do jejum

Os ensaios preliminares mostraram que as perturbações funcionais musculares não aparecem em 100% dos animais senão ao fim de 5 dias de jejum.

RESULTADOS

Os resultados das medidas efectuadas para determinar os efeitos comparados da L-carnitina isolada e da L-carnitina em mistura equimolar com a L-lisina em solução aquosa, sobre a excitabilidade neuromuscular e sobre a contrabi1 idade muscular do rato em jejum, são respectivamente dados nos quadros I (via oral P.O.) e II(via intraperitoneal I.P.).

-14Estes resultados apresentam um efe_i to máximo sobre os parâmetros estudados cujos valores são sensivelmente levados ao nivel dos que são observados nas testemunhas nutridas.

Estudaram-se igualmente os efeitos comparados da L-carnitina combinada em concentrações decrescentes de L-lisina sobrea excitabilidade neuromuscular e sobre a contrabi1 idade muscular do rato em jejum por via oral .

Os resultados reagrupados sobre o quadro II A mostram que as proporções 1:0,5 e 1:0,25 de L-carnitina: L-lisina tem uma actividade inferior â da combinação 1:1.

A proporção 1:0,25 só tem um efeito despresivel enquanto que o efeito é mais marcado para a proporção 1:0,5.

Além disso, os resultados reagrupados sobre o quadro IIB mostram que, em relação à mistura 1:1, aparece um ligeiro ganho para a mistura L-carnitina :L-lisina 1:2 que não melhora nas proporçõrs 1:4 e 1:8.

Pode-se considerar que o optimo se situa na vizinhança das proporções 1:1 a 1:2.

-15Nas mesmas condições experimentais, estudou-se o efeito da L-lisina isolada e os resultados representados no quadro III mostram que a L-lisina isolada, por via oral, não tem ou só tem um pouco efeito. A ausência de efeito é total na dose de 77,5 jjM/kg para a qual o efeito de sinergia em face de L-carnitina se observa.

efeito permanace fraco e não significativo para as doses respectivamente, 2,4 e 8 vezes iflais elevadas.

Deste modo, a L-lisina isolada não exerce actividade manifestada pela combinação L-carnitina + L-lisina. A combinação L-carnitina + L-lisina apresenta então uma actividade aumentada (efeito de potencialização ou de sinergia) que pode ser explicado por um aumento de biodisponibi1 idade da L-carnitina, ao niveldos orgãos chaves, músculos e miocardio.

aumento da biodisponibi1 idade da L-carnitina resultaria em primeiro lugar da síntese endógena durante a partir da L-lisina, que desempenha o papel de prodroga.

Paraleleamente à diminuição das doses de L-carnitina a administrar para uma actividade equivalente, o mecanismo de sintese endógena permite diminuir os picos plasmáticos da L-carnitina, o que resulta/reduz os riscos da perda urinária, assegurando-se um melhor rendimento de captação tecidular da L-carnitina pelos músculos e pelo miocardio devido a uma cinética de distribuição do tipo instantaneo-demorado.

-16Igualmente por este facto, os riscos de aparecimento de efeitos indesejáveis do produto por via oral (episódios diarreicos) estão diminuídos.

Efeitos comparados da L-carnitina isolada e da L-lisina associada â L-lisina sobre a excitabi1idde neuro

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-22Dão-se nos quadros IV os resultados de um estudo efeitodose de uma combinação equimolar de L-carnitina e de L-lisina sobre a excitabilidade e a contrabilidade muscular do rato em jejum (via P.O.)

Nas condições experimentais a dose minima activa é próxima de 20jiM/kg. 0 máximo de actividade é atingida na dose de 77,5 ^iM/kg.

A dose eficaz de 50% (DE 50 = dose que induz uma correcção de 50% a diferença enter os valores das testemunhas em jejum e das testemunhas nutridas) é próxima de 30 ^ιΜ/kg para a combinação equimolar de L-carnitina e de L-lisina.

Ela é próxima de 100 ^ιΜ/kg para a L-carnitina isolada.

Para actividade igual, as doses QuM/kg) da mistura equimolar de 1-carnitina e de L-lisina são cerca de 3 vezes menores que aquelas da L-carnitina iso lada. 0 ganho de sinergia é então de 3. Observa-se o mesmo ganho de sinergia com a forma de sal de L-carnitina de L-lisina.

Em consequência, para benefícios biologicos equivalentes, as combinações segundo o invento de L-carnitina e de L-lisina (ou seus sais) correspondem a quantidades de L-carnitina nitidamente inferiores aquelas que são necessárias com a L-carnitina isolada para obter os mesmos efeitos.

-23As composições segundo o invento apresentão então um interesse evidente, não unicamente do ponto de vista económico, mas igualmente no que diz res peito âs doses de L-carnitina a absorver.

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QUADRO IV

Estudo efeito-dose de uma combinação equimolecular de L-carnitina e L-lisina sobre a excitabilidade contrabi1 idade muscular do rato em jejum (via P.O.)_· _ ω

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Os quadros V e VI representam os efei tos comparados da L-carnitina associada à L-lisina e respe£ tivamente da L-carnitina associada em mistura em solução aquosa à L-arginina (quadro V) à L-ornitina ou ao acido aspártico (quadro VI).

Os resultados indicam claramente que a L-lisina exerce em face da excitabilidade da L-carnj_ tina um efeito de sinergia especifico que distingue-se:

- por um lado, dos outros compostos bioquímicos reputados pela sua actividade ao nivel muscular, tais como o ácido aspártico;

- por outro lado, os compostos estruturalmente proximos da lisina, em particular a arginina e a ornitina.

Estes quadros demonstram por consequência o caracter imprevisível e inesperado do efeito de sinergia observado, que está na base do presente invento .

E por fim notificado que a actividade da combinação L-carnitina; L-lisina é largamente superior àquela de uma combinação DL-carnitina : L-lisina .

Isto resulta particularmente, dos resultados relatados no quadro VII de estudo de acção comparada das combinações de L-carnitina ou de DL-carnitina com a L-lisina sobre a excitabilidade neuromuscular e sobre a contrabi1 idade muscular do rato em jejum (por via oral).

QUADRO V

Efeitos comparados da L-carnitina associada à L-lisina ou à L-arginina sobre a excitabilidade neuromuscular _e a contrabilidade muscular do rato em jejum (via I:P.)_ ω

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-27QUADRO VI

Efeitos comparados da L-carnitina associada â L-lisina ou á L-arginina ou ao ácido aspártico sobre a excitabili dade neuromuscular e sobre a contrabi1 idade muscular do rato em jejum (via I.P)

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Acção comparada das combinações de L-carnitina ou da DL-carnitina com a L-lisina sobre a excitabililidade neuromuscular do rato em jejum (via P.O.)_ ui ο + 1 R

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Dar-se-à a seguir diversos exemplos de formulações de composições farmacêuticas e/ou dietéticas que se podem realizar segundo o invento.

De um modo geral, as combinações de L-carnitina e de L-lisina segundo o invento podem ser apresentadas sob formas variadas destinadas ao uso farmacêutico ou dietetico.

As apresentações podem ser destinadas:

- à via oral: soluções bebiveis (ampolas, frascos, carteiras, saquinhos), gotas, xaropes, carteiras, liofilizados orais(-) g-elulas, comprimidos, comprimidos para mastigar bebidas reconstituintes.

- â via injectável intravenosa:

. quer sob a forma de soluto injectável administrado com uma solução de perfusão (glucosado, salgado) ou com solutos nutritivos , . quer sob a forma de solutos de nutrição parenteral artificial (glucidos, ácidos aminados, péptidos, lipidos, electrólitos, oligo-elementos, vitaminas).

- à via enteral , em associação com as preparações para alimentação enteral artificial.

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-30EXEMPLO 1

FORMA INJECTAVEL

		solução a 10%	solução a 20%
Base de L-	carnitina	0,500 g	1 ,0 g
Cloridrato	de L-lisina	0,565 g	1,13 g
HcL q.b.p.		pH 4,5	pH 4,5
Agua p.p.i	. q . b. p.	10, -ml	10, -ml

Parauti1ização através de uma solução de perfusão

FORMAS ORAIS

Exemplo 2

AMPOLAS BEBÍVEIS	solução a 20%	solução 10%
Base L-carnitina	0,500 g	0,500 g
Cloridrato L-lisina	0,566 g	0,566 g
HCL q.b.p.	pH 4,5	pH 4,5
Sacarinato de Na	0,003 g	0,005 g
Aroma de laranja	0,020 g	0,040 g
Agua purificada q.b.p.	5 , -ml	10, -ml

EXEMPLO 3

GOTAS

Base L-carnitina

Cloridrato L-lisina HC1 q.b.p.

Benzoato de sodio

Agua purificada q.b.p.

Frasco de 90 ml c/medida de 2 ml (640 mg)

EXEMPLO 4

SAQUINHOS

Base L-carnitina

Cloridrato de L-lisina Açúcar (sacarose) Essência de limão

Solução a 30%

15, -g 16,98 g pH 4,5 0,10 g

100, -ml

0, 5 g 0,565 g 3,920 g 0,015 g

5, -g

-32EXEMPLO 5

LIOFILIZADO ORAL	solução	a 30%
Base L-carnitina	0,250	g
Cloridrato de L-lisina	0,283	g
Dextrano 70	0,005	g
Goma Xantano	0 ,005	g
Aroma de laranja	0,020	g
Acido citrico	0 ,005	g
Sacarinato Na	0,003	g
Man itol	0 ,429	g
Agua	0,500 1 ,500	g g

EXEMPLO 6
PASTILHA PARA MASTIGAR (MASTIGAVEL)
Base L-carnitina	0,250 g
Cloridrato de L-lisina	0,283 g
Maltodextrina	0,500 g
Sacarose	0,327 g
Levulose	0,800 g
Acido citrico	0,045 g
Citrato de potássio	0,0075 g
Hidroxido de magnésio	0,0050 g
Aroma de laranja	0,0025 g

2,220

-33EXEMPLO 7

Formulação para bebidas

Base L-carnitina

Cloridrato de L-lisina

Sacarose

Maltodextrina

Levulose

Glucose

Acido citrico

Citrato de potássio Acido ascórbico

Aroma de limão

Cloreto de sodio dissolução em 180 ml de reconstituinte

0,250 g 0,283 g 9,717 g 1,200 g 1 , - g 1, - g 0,800 g 0,250 g 0,250 g 0,200g 0,050 g

15, - g

Bebida para reconstrituir por agua potável fresca.

invento diz também respeito a um processo de preparação de uma composição farmacêutico e/ou dietetica, caracterizado por se combinar a L-carnitina ou com a L-lisina ou um dos seus sais de acido orgânico ou inorganicp e em que se mistura esta combinação com excipientes farmaceuticamente ou dieteticamente aceitáveis. Os métodos de realização particulares são consoante aqueles descritos anteriormente para a composição.

invento diz por fim respeito a

um processo de tratamento de mamíferos, em particular a um ser humano ou um animal, caracterizado por se administrar ao mamífero uma combinação de L-carnitina e de L-lisi_ na ou um dos seus sais de acido orgânico ou inorgânico.

De preferencia, trata-se as situações fisiológicas ou patológicas particularmente das perturbações musculares acompanhadas de uma hipoexcitabi1 idade e/ou de uma hipocontrabi1 idade muscular, como por exemplo, os estados de desnutrição, os estados prediabeticos ou diabéticos, na hemodiálise, as hiperlipémias, as cardiopatias e as insuficiências hepáticas.

Claims

REIVINDICAÇOES

1-.- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica e/ou dietetica destinada ao tratamento das perturbações musculares ligadas a uma hipoexcitabi1 idade ou a uma hipocontractlidade, caracteri zado por se incluir nas referidas composições a L-carnitina em combinação com a L-lisina ou um dos seus sais de ácido orgânico ou inorgânico.
2³.- Processo de acordo com a rej_ vindicação 1 , caracterizado por a referida combinação ser formada pela mistura em solução aquosa de L-carnitina e de L-lisina ou um dos seus sais de acido orgânico ou inorgânico.
3⁵.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela referida combinação ser formada por um sal de L-carnitina e de L-lisina, por exemplo o cloridrato de L-carnitinato de L-lisina.
4⁸.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelas proporções relativas da L-carnitina e da L-lisina estarem respectivamente compreendidas entre 1:0,5 e 1:20 em moles.
5^a.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pela proporção relativa de L-carnitina e de L-lisina ser equimolecular.
6^a.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por se efectuar a preparação sob forma injectável de uma composição contendo :

L-carnitina base ........................... 0,500 g

Cloridrato de L-lisina ..................... 0,565 g

HCl q.b.p................................... pH 4,5

Agua p.p.i. q.b.p.........................5 ou 10, -ml

Para utilização através de um soluto de perfusão.
7^a.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por se efectuar a preparação sob formas orais de uma composição contendo:

L-carnitina base ......................... 0,500 g

Cloridrato de L-lisina ................... 0,566 g

HCl q.b.p................................ pH 4,5

Sacarinato Na ............................ 0,003 g

Aroma de laranja ......................... 0 ,020 g

Agua purificada q.b.p.................... 5, -ml

-378^a.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por se efec tuar a preparação sob formas de gotas de uma composição contendo:

L-carnitina base ........................... 15, - g

Cloridrato de L-lisina ..................... 16,98 g

HC1 q.b.p.................................. pH 4,5

Benzoato de sodio .......................... 0,10 g

Agua purificada q.b.p...................... 100, -ml

Frasco de 90 ml com medida de 2 ml (640 mg).
9^a.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por se efectuar a preparação sob forma de saquinhos, de uma composição contendo:

L-carnitina base ........................... 0,5 g

Cloridrato de L-lisina ...................... 0,565 g

Açúcar (sacarose) ........................... 3,920 g

Essência de limão ........................... 0,015 g
10^a.- Processo segundo qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por se efectuar a preparação sob a forma de liofilizado oral, de uma composição contendo:

-38L-carnitina base .......................... 0,250 g

Cloridrato de L-lisina .................... 0,283 g

Dextrano 70 ............................... 0,005 g

Goma xantano .............................. 0,005 g

Aroma de laranja .......................... 0 ,020 g

Acido cítrico ............................. 0,005 g

V

Sacarinato Na ............................. 0,003 g

Manitol .................................... 0,429 g

Agua ....................................... 0,500 g
11^â.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por se efectuar a preparação sob forma de formulação para bebida reconstituinte de uma composição compreendendo:

L-carnitina base .............................

Cloridrato de L-lisina .......................

Sacarose .....................................

Maltodextrina ................................

Levulose .....................................

Glucose .......................................

Acido citrico ................................

Citrato de potássio ..........................

Acido ascórbico ..............................

Aroma limão ..................................

Cloreto de sodio .............................

0,250 g 0,283 g 9,717 g 1 ,200 g 1, - g 1, - g 0,800 g 0,250 g 0,250 g 0,200 g 0,050 g
12^a.- Método de tratamento das perturbações musculares ligadas a uma hipoexcitabi1 idade ou a uma hipocontracti1 idade, caracterizado por se administrar, por via oral ou injectável, uma composição, contendo L-carnitina, em combinação com a L-lisina ou um dos seus sais de acido orgânico ou inorgânico.
13^a.- Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pela relação L-carnitina e a L-lisina na composição a administrar estar compreendida entre 1:0,5 e 1:20 em moles.

-4014⁵.- Método de tratamento de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado pela relação de L-carnitina e L-lisina seja equimolar e a administra ção seja realizada a uma posologia quotidiana de 1 a 6

9Lisboa, 10 de Agosto de 1989

J. PEREIRA DA CRUZ Ajenís Cficia! da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORC®N, 10-A V 1200 LISBOA