Compositions pharmaceutiques comprenant du chrome destinées à être utilisées dans le traitement de l'artériosclérose.
Compositions pharmaceutiques comprenant du chrome destinées à être utilisées dans le traitement de l'artériosclérose.
La présente invention concerne un procédé pour le traitement d'un état existant d'artériosclérose, un médicament pour ce traitement, ainsi que l'utilisation de certains composés pour la fabrication de ce médicament.
L'artériosclérose, c'est-à-dire le dépôt
de substances graisseuses dans les artères, est un des états médicaux les plus sérieux qui affectent actuellement l'humanité, en particulier, le monde occidental, étant donné qu'elle est fréquemment le précurseur de l'insuffisance coronaire, cérébrale
ou rénale, ainsi que des accidents mortels qui en résultent.
Ce problème a été abordé en suivant de nombreuses voies ; par exemple, on a suggéré de traiter la maladie préventivement par une réduction de la teneur en graisse et, en particulier, en cholestérol de la nourriture, par la pratique d'exercices plus fréquents, etc.
Au cours des dernières années, on a manifesté un intérêt dans la recherche de la fonction des oligoéléments dans le corps humain. Dans le contexte de la présente invention, on peut se référer, par exemple, à des articles tels que "Effects of Oral Chromium Supplementation on the Abnormal Glucose Tolerance
of Elderly Human Subjects", Metabolism, 17(2):114-
125 (1968) et "Chromium Deficiency as a Factor in Atherosclerosis", J. Chron. Dis., 23: 123-42 (1970).
Dans le dernier article dont la publication est très répandue, il est souligné, entre autres,
que l'incidence de l'artériosclérose est plus importante dans les pays occidentaux que partout ailleurs dans le monde et que ce phénomène pourrait être en relation avec l'élimination importante de la teneur
en chrome du sucre non raffiné suite au procédé de raffinage. Cet article rapporte également que, chez une proportion de patients ayant reçus des doses de CrIII à l'échelle des milligrammes, la teneur en cholestérol du sang était réduite. Cet article ne suggère pas qu'il pourrait être possible de traiter un état existant d'artériosclérose avec des composés de Cr III; en revanche, il conclut que l'évidence de la carence en chrome comme cause d'artériosclérose chez l'être humain, est indirecte.
Le fait qu'il n'existe aucune corrélation évidente entre l'activité de Cr III et du chrome dans d'autres états de valence, peut être démontré d'après des études récentes effectuées sur le composé de Cr VI, à savoir le chromate de potassium. C'est ainsi qu'il a été constaté que ce dernier composé avait
pour effet de faire régresser les plaques artériosclérotiques dues au cholestérol chez les lapins �Abraham et al., Am. J. Clin. Nutr. 33: 2294 (1980) J, cependant que l'on n'a pas considéré que l'abaissement de la teneur en cholestérol du sérum suite à l'action du même composé était statistiquement significatif
<EMI ID=1.1>
D'après ces études, il pourrait également apparaître qu'un abaissement significatif de la teneur en cholestérol du sérum par le même composé ne dépend pas nécessairement de l'aptitude d'un composé particulier à provoquer une régression des plaques.
De façon surprenante, on a à présent constaté que le chrome trivalent non seulement provoquait une régression des plaques artériosclérotiques chez des animaux expérimentaux, mais qu'il était à cet égard sensiblement plus actif que le chrome hexavalent sous forme de chromate de potassium.
En se basant vraisemblablement sur le fait notoire que le raffinage du sucre a pour effet d'épuiser la teneur en chrome, dans le brevet des EtatsUnis d'Amérique n[deg.] 3.914.410, on décrit une composition de sucrose ou de glucose contenant des quantités minimes d'un sel de Cr III, de façon à fournir (en particulier) 0,5 à 5 parties par million en poids d'ions Cr III. Le produit est un supplément de nourriture qui est sensé réduire ou prévenir les effets d'une carence en Cr III, en particulier, sur l'artériosclérose et/ou l'apparition du diabète chez l'être adulte. Ce brevet ne présente aucune preuve évidente qu'un tel supplément de nourriture empêche réellement l'apparition de ces maladies, pas plus qu'il n'envisage la possibilité d'un effet curatif du produit mentionné. Même en ce qui concerne le but mentionné qui est de prévenir les effets d'une carence en Cr
III, ce brevet ne suggère aucun taux d'administration approprié du produit.
La présente invention ne concerne pas principalement la prévention de l'artériosclérose qui constitue, de loin, la plus grande partie de la technique antérieure en cause, mais plutôt le traitement ultérieur d'un état existant d'artériosclérose.
Suivant l'invention, on utilise un composé de chrome trivalent pour la fabrication d'un médicament destiné à une application thérapeutique dans
le traitement d'un état existant d'artériosclérose.
Suivant un aspect de l'invention, on envisage l'utilisation d'un tel médicament, plus particulièrement, à une dose quotidienne minimum d'environ 0,15 mg de Cr III, calculé sur le métal. Bien qu'il pourrait être généralement avantageux d'utiliser une dose quotidienne se situant dans l'intervalle d'environ 0,15 à environ 10 mg de Cr III, en particulier, une dose se situant dans l'intervalle d'environ 0,15 à environ 0,33 mg, la seule limite supérieure de la
dose d'administration quotidienne pourrait être le facteur sécurité, si bien que l'invention envisage l'utilisation d'un dosage quotidien allant, par exemple, jusqu'à environ 100 mg de Cr III.
En outre, suivant la présente invention,
on prévoit un procédé pour le traitement de l'artériosclérose chez les mammifères, ce procédé consistant
à administrer, aux mammifères chez lesquels existe
un état d'artériosclérose, un médicament comprenant
un ou plusieurs composés de chrome trivalent, en une quantité d'au moins environ 0,15 mg de Cr III par
jour, puis maintenir ce traitement pendant une période au moins suffisante pour noter une amélioration dans l'état artériosclérotique du mammifère.
Tout au long de la présente spécification
et des revendications ci-après, lorsqu'on se réfère
à des quantités particulières de Cr III, il s'agit
de la quantité de chrome trivalent calculée en métal libre.
Suivant le procédé de l'invention, on traite un état existant d'artériosclérose chez les mammifères en administrant, à ces derniers, un médicament compre-nant un ou plusieurs composés de chrome trivalent, plus particulièrement, en une quantité d'au moins environ 0,15 mg de Cr III par jour, puis en maintenant ce traitement au moins jusqu'à ce que l'on note une amélioration dans l'état artériosclérotique du mammifère. De préférence, le traitement suivant le procédé de l'invention est maintenu jusqu'à ce qu'un état artériosclérotique du mammifère ne puisse être diagnostiqué. Après cette diagnose, le traitement avec un ou plusieurs composés de chrome trivalent
est avantageusement poursuivi afin de prévenir la réapparition d'un état artériosclérotique.
Par l'expression "mammifère", on entend
à la fois les animaux et les êtres humains. Toutefois, le dosage quotidien minimum préféré, ainsi que les autres dosages mentionnés ici se rapportent au traitement des êtres humains. Evidemment, il rentre parfaitement dans les compétences de l'homme de métier d'adapter ces dosages au traitement des mammifères autres que les êtres humains en les augmentant ou
en les réduisant en fonction du poids du corps des mammifères non humains à traiter, ainsi qu'en fonction d'autres facteurs bien connus dans le domaine de la science vétérinaire. La présente invention englobe
le traitement des mammifères non humains en utilisant ces dosages adaptés.
En ce qui concerne le ou les composés particuliers de chrome trivalent (Cr III) devant être utilisés suivant l'invention, il est évident qu'il sera nécessaire d'utiliser un ou des composés de ce type qui contiennent un anion pharmacologiquement acceptable. Sous réserve de cette condition, on peut utiliser n'importe quels sels de Cr III d'acides organiques ou minéraux.
Comme sels d'acides organiques, on peut mentionner les sels d'acides carboxyliques tels que l'acide acétique ou l'acide citrique. Le sel actuellement préféré d'un acide minéral est le chlorure,
par exemple, sous la forme de chlorure de Cr III à
6 molécules d'eau. On peut également utiliser, dans
le procédé de l'invention, des complexes de Cr III, par exemple, le complexe d'hexaurée-chlorure de Cr III.
Il est préférable de formuler le médicament comprenant un composé de Cr III sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant un support, un diluant ou un autre adjuvant pharmaceutiquement acceptable,
en particulier, une telle composition pharmaceutique sous une forme de dosage unitaire. C'est ainsi que les compositions peuvent se présenter sous la forme
de suspensions, de solutions ou d'émulsions, tandis qu'elles peuvent contenir des véhicules aqueux ou huileux, ainsi que des agents de mise en suspension,
de stabilisation et/ou de dispersion.
Le médicament peut être sous une forme appropriée pour une administration par voie orale, par exemple, des comprimés ou des capsules. Il peut également être formulé pour une administration par voie parentérale, par exemple, en ampoulessous une forme de dosage unitaire, ou dans des récipients pour doses multiples avec adjonction d'un agent de conservation. En variante, on peut envisager une reconstitution d'un ou de plusieurs composés de Cr III en poudre en vue d'une administration par injection en utilisant
(par exemple) de l'eau stérile exempte de pyrogènes. Une autre variante encore consiste à formuler le médicament sous une forme appropriée pour une administration par voie rectale, par exemple, sous forme de suppositoires, lesquels peuvent dès lors contenir des bases habituelles telles que le beurre de cacao ou d'autres glycérides.
En outre, le médicament peut être sous
forme d'un dépôt (qui semble constituer une nouvelle forme d'administration de Cr III en soi) et qui, de préférence, libère, dans le corps du mammifère, au moins environ 0,15 mg de Cr III sur une certaine période. On comprendra que les compositions pharmaceutiques, y compris sous les formes de dosages unitaires et de dépôts décrites ici, peuvent être préparées
en mélangeant initialement les ingrédients actifs
avec des supports, des diluants ou d'autres adjuvants appropriés, ce mélange étant suivi d'un façonnage,
d'un enrobage, etc., ainsi qu'il apparaîtra à l'homme de métier spécialisé dans la technique pharmaceutique.
La quantité administrée de Cr III sous la forme du ou de ses composés peut varier dans un large intervalle. On comprendra que, lors de la détermination d'un dosage quotidien approprié, il convient
de tenir compte de plusieurs facteurs. Par exemple, pour atteindre une concentration sanguine qui, chez
les animaux expérimentaux, inverse un état artériosclérotique, on a constaté que la quantité minimum de
Cr III devant être administrée par voie orale à un patient était d'environ 0,15 mg minimum par jour et pouvait atteindre, par exemple, environ 10 mg par jour ; un dosage quotidien approprié se situe, de préférence, dans l'intervalle d'environ 0,15 à environ 0,33 mg de Cr III. D'autre part, il est connu que
le corps d'un animal et, en particulier, le corps humain présente une haute tolérance vis-à-vis du chrome, si bien que, dans la pratique, on peut envisager l'utilisation d'une quantité atteignant de nombreuses fois le dosage quotidien minimum, par exemple, une quantité pouvant même atteindre environ 100 mg de Cr III par
r jour, sous forme d'un ou plusieurs de ses composés. Un autre facteur sera évidemment l'état, les exigences et le niveau de tolérance individuel au chrome d'un patient (ou d'un animal) particulier à traiter. Sous réserve de la prise en considération de tous
ces facteurs pertinents, le médicament pourrait être administré à un dosage quotidien de Cr III sous forme combinée se situant dans l'intervalle d'environ 10
à environ 90 mg, ou dans les intervalles plus étroits d'environ 20 à environ 80 mg, d'environ 30 à environ
70 mg, d'environ 40 à environ 60 mg ou, plus particulièrement, dans l'intervalle d'environ 45 à environ
55 mg.
Bien que ces dosages quotidiens de Cr III puissent être divisés en plusieurs doses à administrer (à titre d'exemple) 2, 3, 4, 5 ou 6 fois par jour,
ce mode d'administration ne semble généralement pas nécessaire compte tenu de la haute tolérance générale vis-à-vis du chrome, ainsi que de la nécessité d'administrer dans tous les cas le traitement pendant
une certaine période. Dès lors, des dosages individuels du médicament, de préférence, sous forme de doses unitaires, peuvent contenir, par exemple, environ 0,15 à environ 100 mg de Cr III sous forme combinée, avantageusement environ 0,15 à environ 10 mg, par exemple, environ 0,15 à environ 0,33 mg. Toutefois, on envisage également la possibilité d'utiliser des dosages quotidiens se situant dans des intervalles plus élevés d'environ 10 à environ 90 mg, d'environ
20 à environ 80 mg, d'environ 30 à environ 70 mg, d'environ 40 à environ 60 mg ou, plus particulièrement, dans l'intervalle d'environ 45 à environ 55
mg de Cr III sous forme combinée.
De même, suivant la présente invention,
on utilise un composé de chrome trivalent pour la fabrication d'un médicament destiné à une application thérapeutique dans le traitement d'un état existant d'artériosclérose, le traitement lui-même étant mis
en oeuvre comme décrit ci-dessus en détail.
De plus, un médicament destiné à être utilisé dans le traitement d'un état existant d'artériosclérose et comprenant un ou plusieurs composés de chrome trivalent comme décrit ci-dessus, constitue
un autre aspect de l'invention.
Dans la mesure des connaissances du Demandeur et compte tenu du fait que le chrome est considéré comme un oligo-élément dans le corps humain, on n'a pas proposé jusqu'à présent d'administrer des dosages unitaires contenant du Cr III sous forme d'un ou de plusieurs de ses composés, soit plus d'environ 20
mg de Cr III. En conséquence, suivant un autre aspect de l'invention, on prévoit également, en soi, des compositions pharmaceutiques du type décrit ci-dessus, sous la forme de dosages unitaires de Cr III en une quantité supérieure à environ 20 mg, cette quantité pouvant atteindre environ 100 mg, par exemple, entre environ 30 et environ 90 mg, notamment entre environ
40 et environ 80 mg ou entre environ 50 et 70 mg,
plus particulièrement, entre environ 55 et 65 mg de
Cr III.
EXPERIENCE
On décrira à présent une étude relative
à l'effet exercé par le chlorure de Cr III chez les lapins. On a sacrifié initialement deux lapins parmi un ensemble de 35 unités en vue d'établir des valeurs normales (groupe 0), les 33 lapins restants étant nourris avec un régime normal plus 1% de cholestérol pendant 75 jours, après quoi on a sacrifié cinq autres animaux afin d'établir des valeurs de base (groupe 1). On a réparti les 28 lapins restants en six groupes
C
(groupes 2-7). Le groupe 2 a reçu des injections quotidiennes d'eau, le groupe 3 a reçu des injections quotidiennes de Cr VI sous forme de chromate de potassium, tandis que les groupes 4-7 ont reçu des injections quotidiennes de chlorure de Cr III à six molécules d'eau en différentes doses se situant dans l'intervalle de 1 à 20 microgrammes, pendant 4,5 mois. Les résultats illustrés dans le tableau ci-après indiquent que le Cr III sous forme de son chlorure
(à 6 molécules d'eau) entraîne une réduction du poids aortique de 40-50%, une réduction du cholestérol aortique d'environ 50% et une réduction de la surface de la plaque aortique de 50%.
Comme on peut le constater d'après le tableau, le Cr III sous forme du chlorure à 6 molécules d'eau (19,5% Cr) est beaucoup plus puissant que le
Cr VI sous forme de chromate de potassium (26,8% Cr), lorsqu'on compare des doses quotidiennes égales
(20 mcg) de ces composés.
Aucune toxicité n'a été mise en évidence.
Le gain de poids était identique dans tous les groupes, y compris les témoins. Des essais ont démontré que les fonctions hépatique et rénale restaient normales et aucune anomalie macroscopique n'a été décelée à l'autopsie.
TABLEAU
<EMI ID=2.1>
* Les lapins du groupe 3 ont reçu des injections
de chromate de potassium dans la quantité indiquée, tandis que les groupes 4-7 ont reçu des injections de chlorure de chrome III à 6 molécules d'eau dans les quantités indiquées.
** p généralement < 0,01 ou < 0,02 ;
+ p généralement < 0,001.
Dans l'expérience ci-dessus, les teneurs en chrome du sang ont été mesurées chez tous les animaux, si bien que l'on savait à quel taux sanguin minimum (résultant de l'injection de 1 microgramme
de chlorure de Cr III à 6 molécules d'eau), le chrome donnait lieu à une régression de l'artériosclérose chez les lapins. On a constaté que, chez les animaux recevant 1 mcg de chlorure de Cr III à 6 molécules d'eau, les taux du sérum passaient de 1 à 1,7 partie par billion et restaient constants après les_-quelques premiers jours. Les lapins ayant reçu 10 ou 20 mcg de chlorure de Cr III à 6 molécules d'eau présentaient des taux sanguins semblables.
Une expérience pratiquée sur trois volontaires humains montre que, pour atteindre des taux sanguins semblables chez les êtres humains, il faut administrer, par voie orale, 0,84 à 1,68 mg de chlorure de Cr III à 6 moléculesd'eau, ce qui suggère, pour l'être humain, un dosage quotidien minimum d'environ 0,15 mg de Cr III sous forme combinée ; il est à noter que 1,68 mg de chlorure de Cr III à 6 molécules d'eau contient 0,328 mg de chrome.
Dans l'expérience pratiquée sur les volontaires humains, 250 mcg de chlorure de Cr III à 6 molécules d'eau ont été administrés quotidiennement mais, après trois jours, aucun accroissement significatif des teneurs en chrome du sang n'a été observé. Avec une dose quotidienne de 0,5 mg de chlorure de
Cr III à 6 molécules d'eau, les teneurs en chrome
du sérum ont augmenté d'environ 40% dans les trois jours et elles sont restées constantes pendant les quatre jours restants de l'essai. On n'a observé aucun effet secondaire.
L'homme de métier comprendra que de nombreuses modifications peuvent être apportées aux formes
de réalisation particulières décrites ici. En conséquence, l'invention n'est pas limitée par ces formes de réalisation, son cadre étant défini uniquement
par les revendications ci-après.
REVENDICATIONS
1. Médicament destiné à être utilisé dans
le traitement d'un état existant d'artériosclérose,
ce médicament comprenant au moins un composé de chrome trivalent, la quantité de Cr III dans le médicament
se situant dans l'intervalle d'environ 0,15 à environ
100 mg.