WO1991007960A1 - Compositions pharmaceutiques destinees au traitement de l'ataxie et les troubles de l'equilibre - Google Patents

Compositions pharmaceutiques destinees au traitement de l'ataxie et les troubles de l'equilibre Download PDF

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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical compositions having enhanced anti-ataxic activity, more particularly intended for the treatment of balance disorders and ataxia, cerebellar or others, of all origins.
  • Racemic 5-hydroxytryptophan has been shown to have activity on cerebellar activity in general, and more specifically on balance disorders. It has also been shown to be the levorotatory form, L-5-Hydroxytryptophan, which is active, in fact twice as active in equal doses as racemic 5-Hydroxytryptophan.
  • L-5-Hydroxytryptophan administered is metabolized at the periphery, in the vessels, and can be a source of intravascular production of serotonin, which cannot cross the hemo ⁇ cerebral barrier.
  • a small part of L-5-Hydroxytryptophane thus crosses the blood-brain barrier.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition, in particular useful in the treatment of ataxia and balance disorders, cerebellar or other, characterized in that it comprises, as active principle, at least L-5-Hydroxytryptophane, and Carbidopa.
  • C ARBIDOPA preferably between 0, 1 and 100, more particularly between 0.5 and 20.
  • Particularly preferred ratios are those for which there is 50 mg of L-5-HTP for 5 mg of Carbidopa, 100 mg of L-5-HTP for 10 mg of Carbidopa and 200 mg of L-5-HTP for 20 mg of Carbidopa.
  • the present invention relates. the use of a combination of L-5-Hydroxytryptophan and Carbidopa for the manufacture of a pharmaceutical composition useful in the treatment of balance disorders and ataxia, cerebellar or otherwise, of all origins, influencing in addition depression, anxiety and insomnia.
  • L-5-Hydroxytryptophane and Carbidopa are known and have the following main characteristics:
  • L-5-Hydroxytryptophane is a precursor of L-serotonin. it is transformed into serotonin by L-5-HTP-decarboxylase. Its action against disorders of the cerebellar balance can be explained by the fact that the cerebellar vermis, in its part anterior controlling more particularly the balance, has a rich serotonergic innervation.
  • Carbidopa is a substance known to be an inhibitor of Dopa-decarboxylase. It also happens to be an inhibitor of 5-Hydroxy-tryptophan-decarboxylase. It has no known specific effect on balance disorders and ataxia, cerebellar or others.
  • This combination of L-5-Hydroxytryptophan and Carbidopa is preferably in a dosage form suitable for oral administration and, for example, can be administered in the form of tablets, capsules, capsules, pills.
  • Diagnosis cortical cerebellar atrophy, with an old ethyl factor.
  • the maximum station time with feet together is 190 seconds; the time to pronounce an arbitrary sentence of 2.8 seconds; time to write the name 4.6 seconds.
  • Diagnosis discreet olivo-ponto-cerebellar atrophy, progressive, having started at the age of 20, confirmed by CT and MRI; no pyramidal or sensitive semiology; normal reflexes.
  • the functional improvement is considerable.
  • the patient can again take public transport and can run after the buses, which strikes her a lot. All performance is improved: the lift polygon is reduced; ia joint feet position is maintained 180 seconds without dancing leggings.
  • Diagnosis familial cortical cerebellar atrophy; evolution started around 30 years old. The patient is embarrassed by a very discreetly intoxicated gait and by major dysarthria.
  • the patient presents a dance of the leg legs with feet joined at 1/6 but is not limited in her duration of station feet feet joined (greater than 300 seconds).
  • the pronunciation time of an arbitrary sentence is very slowed down to 5 seconds.
  • the drawing time for the Archimedes' spiral is 13.
  • Diagnosis multiple sclerosis with major cerebellar balance disorders; stabilization of the demyelinating condition with azathioprine 3 mg / kg for several years.
  • the patient can only walk with two canes and the perimeter under these conditions is 400 meters.
  • TREATMENT (combined with azathioprine 3 mg / kg) L-5-HTP 100 mg + Carbidopa 10 mg 3 times a day
  • the patient was able to resume walking with a single cane, drove better, and started shopping again in town.
  • the walking perimeter is now
  • Diagnosis chronic cerebellar ataxia, moderate in vascular context. Frequent and massive falls, several fractures of the arm and forearm. These are probably the cerebellar consequences of vertebrobasilar insufficiency.
  • Station time with feet attached not limited (more than 300 seconds).
  • the patient considers herself transformed and adheres to the treatment.

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Abstract

L'invention concerne une association pharmacologique permettant d'influencer favorablement les troubles de l'équilibre, la dysarthrie et l'ataxie, cérébelleux ou autres, de toutes origines. Cette association concerne des proportions variables, dont certaines optimales, de L-5-Hydroxytryptophane et de Carbidopa. Elle est bien tolérée et compatible avec des traitements extrêmement longs de maladies chroniques.

Description

COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES DESTINEES ΛU TRAITEMENT DE L'ATAXIE ET LES TROUBLES DE L'EQUILIBRE
La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques possédant une activité anti-ataxique renforcée, plus particulièrement destinées au traitement des troubles de l'équilibre et de l'ataxie, cérébelleux ou autres, de toutes origines.
Il a été démontré que le 5-hydroxytryptophane à forme racémique possédait une activité sur l'activité cérébelleuse en général, et plus particulièrement sur les troubles de l'équilibre. Il a été également démontré que c'était la forme levogyre, le L-5-Hydroxytryptophane, qui est actif, en vérité deux fois plus actif à doses égales que le 5-Hydroxytryptophane racémique.
Cependant, une grande partie du L-5-Hydroxytryptophane administrée est métabolisée à la périphérie, dans les vaisseaux, et peut être source de produc¬ tion intra-vasculaire de sérotonine, qui ne peut pas franchir la barrière hémo¬ cérébrale. Une faible partie du L-5-Hydroxytryptophane passe ainsi la barrière hémo-cérébrale.
En conséquence, il existe un réel besoin d'une composition thérapeu¬ tique permettant d'économiser le L-5-Hydroxytryptophane à la périphérie, de façon à favoriser son passage intra-cérébelleux.
La présente invention concerne une composition pharmaceutique, notamment utile dans le traitement de l'ataxie et des troubles de l'équilibre, cérébelleux ou autres, caractérisée en ce qu'elle comporte à titre de principe actif au moins du L-5-Hydroxytryptophane, et de la Carbidopa.
Plus particulièrement, la présente invention des compositions concernant à titre de principe actif du L-5-Hydroxytryptophane de formule chimique I :
OH
Figure imgf000003_0001
associé à la Carbidopa de formule générale II
VOH
Figure imgf000004_0001
Dans un rapport pondéral
L-5-H YDROX YTR YPTOPH ANE
C ARBIDOPA de préférence compris entre 0, 1 et 100, plus particulièrement entre 0,5 et 20.
Les rapports particulièrement préférés sont ceux pour lesquels on a 50 mg de L-5-HTP pour 5 mg de Carbidopa, 100 mg de L-5-HTP pour 10 mg de Carbidopa et 200 mg de L-5-HTP pour 20 mg de Carbidopa.
La présente invention concerne. l'utilisation d'une association de L-5-Hydroxytryptophane et de la Carbidopa pour la fabrication d'une composition pharmaceutique utile dans le traitement des troubles de l'équilibre et de l'ataxie, cérébelleux ou autres, de toutes origines, influençant en outre la dépression, l'anxiété et l'insomnie.
Le L-5-Hydroxytryptophane et la Carbidopa sont connus et comportent les principales caractéristiques suivantes :
1 ° Le L-5-Hydroxytryptophane est un précurseur de la L-sérotonine. il est transformé en sérotonine par le L-5-HTP- décarboxylase. Son action contre les troubles de l'équilibre cérébelleux peut s'expliquer par le fait que le vermis cérébelleux, dans sa partie antérieure contrôlant plus particulièrement l'équilibre, possède une riche innervation sérotoninergique.
2° La Carbidopa est une substance connue pour être un inhibiteur de la Dopa-décarboxylase. Elle se trouve être aussi un inhibiteur de la 5-Hydroxy-tryptophane-décarboxylase. Elle est sans effet propre connu sur les troubles de l'équilibre et l'ataxie, cérébelleux ou autres.
Les caractéristiques sus mentionnées ne laissent en rien supposer l'activité surprenante de l'association du L-5-Hydroxytryptophane et de la Carbidopa, avec un dosage plus faible du L-5-Hydroxytryptophane. Il est réalisée une potentialisation remarquable, et jusqu'ici inconnue, de l'effet du L-5-HTP par la Carbidopa, sur les troubles de l'équilibre.
En effet, il a été démontré en clinique que cette association permet avec, de plus faibles doses de L-5-HTP, d'influer notablement sur les troubles de l'équilibre et l'ataxie, cérébelleux ou autres, à savoir :
- diminution des troubles de l'équilibre,
- augmentation de la capacité de marcher,
- augmentation de la rapidité de la qualité de la voix,
- meilleure habileté des merr bres supérieurs.
Les effets sont progressifs, avec une amélioration des performances motrices.
Le L-5-HTP et la L- Carbidopa pris séparément, ne montrent ce type d'effet important. Le L-5-Hydroxytryptophane doit être donné à des doses plus importantes 1 gramme ou 1 ,5 gramme, alors que dans ces conditions on peut diminuer la dose de moitié. La Carbidopa, donnée seule quant à elle, est sans effet aucun aux doses proposées.
Les résultats cliniques les plus intéressants ont été observés avec un traitement progressif comportant d'abord la prise d'une association de 10 mg de Carbidopa avec 100 mg de L-5-HTP par unité de prise, à la posologie de 2 ou 3 gélules par jour, puis au passage d'une association de 20 mg de Carbidopa avec 200 mg de L-5-HTP par unité de prise, à la posologie de 2 à 4 gélules par jour.
Cette association de L-5-Hydroxytryptophane et de Carbidopa se présente, de préférence, sous une forme galénique convenable pour l'administration orale et, par exemple, peut être administrée sous forme de comprimés, capsules, gélules, pilules. EXEMPLES D'ASSOCIATION
-comprimé : L-5-Hydroxytryptophane 50 mg Carbidopa 5 mg
- gélule : L-5-Hydroxytryptophane 100 mg
Carbidopa 10 mg -gélule : L-5-Hydroxytryptophane 200 mg
Carbidopa 20 mg
Des études cliniques ont été réalisées en pratique ambulatoire chez des patients ataxiques avec troubles de l'équilibre, dysarthrie, troubles de la marche .
Environ 50 patients ont été traités avec cette association L-5-Hydroxytryptophane-Carbidopa. Les effets thérapeutiques sont observés en une semaine à quinze jours dans les cas répondeurs d'ataxie. On observe alors une modification du comportement moteur :
- une amélioration de la voix, qui devient plus rapide,
- une amélioration des possibilités de marche et d'équilibre,
- une plus grande habileté des membres supérieurs.
10 patients ont fait l'objet d'une administration chronique pendant un an, pour troubles de l'équilibre, sans complication aucune, ni anomalie de la numération formule, des tests hépatiques, de la créatininémie, de l'azotémie, et de la transaminasémie SCOT, SGPT.
A titre d'illustration, sont rapportées ci après les études cliniques effectuées sur 5 patients. EXEMPLE N° 1
ϋeπu SCH... W Age : 66 ans Profession : Retraité
Diagnostic : atrophie cérébelleuse corticale, avec un facteur éthylique ancien.
Sémiologie d'appel ;
- difficultés de marche, chutes fréquentes, dysarthrie
EXAMEN AVANT TRAITEMENT
-temps de station pieds joints 60 secondes
-temps pour prononcer une phrase arbitraire 5,5 secondes
-temps pour écrire le nom 5,2 secondes
TRAITEMENT (monothérapie stricte)
Pendant une semaine L-5-HTP 50 mg + Carbidopa 5 mg , trois fois par jour, puis pendant 3 semaines L-5-HTP 1 00 mg + Carbidopa 10 mg, trois fois par jour, enfin pendant 8 semaines L-5-HTP 200 mg + Carbidopa 20 mg, trois fois par jour
RESULTATS A TROIS MOIS
Le sujet marche beaucoup mieux , le temps maximal de station pieds joints est de 190 secondes ; le temps pour prononcer une phrase arbitraire de 2,8 secondes ; temps pour écrire le nom de 4,6 secondes.
RESULTATS A U N AN
Le dernier traitement est maintenu pendant 9 mois supplémentaires. Les résultats statiques s'améliorent progressivement, mais lentement. La tolérance clinique est parfaite. EXEMPLE N° 2
JSlû£D____SER... A
Figure imgf000008_0001
Sexe : féminin
Profession : étudiante.
Diagnostic : atrophie olivo-ponto-cérébelleuse discrète, d'évolution progressive, ayant commencé à l'âge de 20 ans, confirmée par le scanner et l'IRM ; pas de sémiologie pyramidale, ni sensitive ; réflexes normaux.
EXAMEN AVANT TRAITEMENT
- la jeune femme marche difficilement, et ne peut courir, la démarche est manifestement anormale,
- temps maximal de station debout pieds joints : 40 secondes, danse des jambiers . 3/6.
- temps pour prononcer une phrase arbitraire : 3-4 secondes
TRAITEMENT (monothérapie stricte)
Le premier mois L-5-HTP 100 mg 1 gélule matin , midi et soir et Carbidopa 10 mg 1 gélule matin, midi et soir; les quatre mois suivants L-5-HTP 100 mg 2 gélules matin, midi et soir et Carbidopa 20 mg matin midi et soir.
EXAMEN AU 5 è e MOIS
L'amélioration fonctionnelle est considérable. La malade peut à nouveau prendre les transports en commun et peut courir après «es bus, ce qui la frappe beaucoup. Toutes les performances sont améliorées : le polygone de sustentation est réduit ; ia position pieds joints est maintenue 180 secondes sans danse des jambiers.
Temps pour prononcer une phrase arbitraire 3,0 secondes, performances d'écriture non améliorées en temps mais améliorées sur le plan du tracé.
La tolérance clinique et biologique a été parfaite. EXEMPLE N° 3
Nom : MIC... S Age ; 46 ans, Sexe : féminin Profession : boulangère
Diagnostic : atrophie cérébelleuse corticale familiale ; l'évolution a commencé vers 30 ans. La malade est gênée par une démarche très discrètement ébrieuse et par une dysarthrie majeure.
EXAMEN AVANT TRAITEMENT
La patiente présente une danse des jambiers pieds joints à 1 /6 mais n'est pas limitée dans sa durée de station pieds joints (supérieure à 300 secondes). Le temps de prononciation d'une phrase arbitraire est très ralenti à 5 secondes. Le temps de dessin de la spirale d'Archimède est à 13.
TRAITEMENT
Le premier mois le L-5-HTP 100 mg + Cardidopa 1 0 mg matin, midi et soir, les trois mois suivants L-5-HTP 100 mg 2 gélules matin, midi et soir et Carbidopa 20 mg matin, midi et soir.
EXAMEN AU 4ème MOIS
La patiente se dit très améliorée. Elle arrive maintenant à marcher un pied devant l'autre ce qu'elle ne pouvait faire. La marche est plus rapide (1 0 secondes au lieu de 12 précédemment pour une distance arbitraire) ; le temps de prononciation est à 4,3 secondes. Le temps de dessin de la spirale d'Archimède à 9.
EXAMEN A UN AN ( sous le même traitement) Performances encore discrètement améliorées.
EXAMEN A DE UX ANS (sous le même traitement)
Performances stables et elle est indiscutablement améliorée par rapport à l'examen avant traitement. La patiente adhère au traitement.
EXEMPLE N° 4
Figure imgf000011_0001
Age : 48 ans
Sexe : féminin
Profession : employée de bureau
Diagnostic : sclérose en plaques avec troubles de l'équilibre cérébelleux majeurs ; stabilisation de l'affection démyélinisante par azathioprine 3 mg/kg depuis plusieurs années.
EXAMEN AVANT TRAITEME NT
La patiente ne peut marcher qu'avec deux cannes et le périmètre dans ces conditions est de 400 mètres.
Temps maximal de station pieds joints : 30 secondes
Temps de prononciation d'une phrase arbitraire 3,5 secondes
Temps pour écrire le nom 7 secondes.
TRAITEMENT (associé à l'azathioprine 3 mg/kg) L-5-HTP 100 mg + Carbidopa 10 mg 3 fois par jour
EXAMEN AU 4ème MOIS
La patiente a pu reprendre la marche avec une seule canne, conduit mieux, et refait ses courses en ville. Le périmètre de marche est désormais de
600 mètres.
Temps maximal de station pieds joints 1 10 secondes
Temps pour prononcer une phrase arbitraire 3 secondes
Temps pour écrire le nom 13 secondes.
EXAMEN A UN AN
L'amélioration s'est poursuivie lentement. La malade abandonne parfois sa canne et peut continuer son travail. Elle marche en ville et le périmètre de marche est désormais de 700 mètres. Temps maximal de station pieds joints 150 secondes, Temps pour prononcer une phrase arbitraire 2,8 secondes Temps pour écrire le nom 1 1 secondes.
EXEMPLE N° 5
.N_≥ΠL__LEP... M
Age : 62 ans Sexe : féminin
Diagnostic : ataxie cérébelleuse chronique, modérée en contexte vasculaire. Chutes fréquentes et massives, plusieurs fractures du bras et de l'avant bras. II s'agit vraisemblablement des conséquences cérébelleuses d'une insuffisance vertébro-basilaire.
EXAMEN AVANT TRAITEMENT
Danse des jambiers à 2/6 pieds joints.
Limitation à 190 secondes du temps de station pieds joints, oscillations du corps 3/6.
Temps de prononciation d'une phrase arbitraire 2,5 secondes.
Temps d'écriture du nom 8 secondes.
TRAITEMENT
L-5-HTP 200 mg + Carbidopa 20 mg matin, midi et soir.
EXAMEN AU 4ème MOIS
Effect spectaculaire : disparition complète des chutes et de toute ataxie cérébelleuse objective.
Temps de station pieds joints non limité (supérieur à 300 secondes).
Oscillations du corps 0/6.
Danse des jambiers 0/6.
Temps de prononciation d'une phrase arbitraire 2,1 secondes
Temps d'écriture du nom 5 secondes.
La patiente s'estime transformée et adhère au traitement.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'une composition comprenant en association du L-5-Hydroxytryptophane et de la Carbidopa, pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement des troubles de l'équilibre, de l'ataxie, et de la dysarthrie, cérébelleux ou autres, de toutes origines.
2. Composition pharmaceutique comprenant , à titre de principe actif et en association, du L-5-Hydroxytryptoρhane et de ia Carbidopa, en un support pharmaceutiquement acceptable, caractérisée en ce que le rapport pondéral du L-5-Hydroxytryptophane au Benserazide, est compris entre 0,1 et 100, plus particulièrement entre 0,5 et 20.
3. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif et en association, du L-5-Hydroxytryptophane et de ia Carbidopa, et un support pharmaceutiquement acceptable, caractérisée en ce que le rapport pondéral du L-5-Hydroxytryptophane à la Carbidopa est de 1 0.
4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 , 2 et 3, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme gâlénique convenant à l'administration orale.
PCT/FR1990/000693 1989-11-24 1990-09-27 Compositions pharmaceutiques destinees au traitement de l'ataxie et les troubles de l'equilibre WO1991007960A1 (fr)

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