JPWO2003011276A1

JPWO2003011276A1 - ＮＦκＢ阻害剤

Info

Publication number: JPWO2003011276A1
Application number: JP2003516506A
Authority: JP
Inventors: 敏夫中木; 慶一菱川
Original assignee: Ms Science Corp
Current assignee: Ms Science Corp
Priority date: 2001-07-26
Filing date: 2002-07-22
Publication date: 2004-11-18
Also published as: WO2003011276A1

Abstract

本発明は、カフェイン酸フェネチルエステル類を含有することを特徴とする心肥大症疾患、高脂血症に伴う合併症、緑内障、気管支喘息、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アルツハイマー病または皮膚疾患の予防治療剤を提供する。

Description

技術分野
本発明は、カフェインフェネチルエステル類を含有することを特徴とする、心肥大症疾患、高脂血症、緑内障、気管支喘息、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、Ｃｒｏｈｎ病など）または皮膚疾患などの疾病の予防・治療剤に関する。
背景技術
高血圧は心臓における負荷を増大させ、心肥大をもたらすことが非臨床ならびに臨床試験において報告されている（ＳｃｈｍｉｅｄｅｒＲＥら，ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＰｈａｒｍａｃｏｌ．，１６（Ｓｕｐｐｌ．６），Ｓ１６−Ｓ２２（１９９０）、ＣｈｅｖａｌｉｅｒＢら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９２，ｐｐ．１９４７−１９５３（１９９５））。心肥大は高血圧に対抗して心拍出量を維持するための代償機転と言える。ところが、高血圧が長期にわたり持続すると、冠血管抵抗の上昇、冠血流予備能の低下および冠血流自動調節下限域の上昇などの冠血流調節異常をもたらし、上記の代償機転に限界が生じて心収縮力が徐々に低下し、虚血性心疾患あるいは心不全などの心血管病に陥ることがある（ＭａｒｃｕｓＭＬら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，７５（Ｓｕｐｐｌ．１），Ｉ１９−Ｉ２５（１９８７））。さらに、過負荷状態が持続することにより心筋の収縮力が次第に低下するなど、心機能の低下を招き、心室性不整脈、心臓虚血、冠動脈疾患、うっ血性心不全へと進展する危険性があり、ときには突然死を招くことがある。
心肥大自体の治療を目的とした薬剤は開発されていないが、例えば、高血圧などによる心肥大の場合、原因である高血圧症を治療することにより心肥大も改善される場合があり、血圧降下薬のなかには心肥大に対する退縮作用が確認されているものもある。しかしながら、その作用は満足できるものではなく、しかも血圧降下剤には心肥大に対し全く効果がないものもある。すなわち、血圧降下剤により高血圧症状が改善され正常化した場合であっても、心肥大がまったく退縮しないか、またはかなり肥大した状態で残ることが多く、依然として二次的な疾患が発症する危険性が残存する場合がある。
さらに、正常血圧や低血圧であるが心肥大であるという患者もあり、血圧は下げずに心肥大のみを抑制したいという場合があるが、上記に述べたように、心肥大のみに有効である薬剤は開発されていない。そのため、心肥大それ自体の治療に有効な、心肥大を退縮させる効果を有する薬剤の早期開発が嘱望されている。
高脂血症においては、血液中の脂質（コレステロールや中性脂肪）が増えた状態が長く続くことによって血管内壁に脂質が沈着し動脈壁の硬化が生じる。動脈壁が硬化した結果、心臓では狭心症や心筋梗塞、脳では脳梗塞など命にかかわる併症を招きやすくなる。
高脂血症の治療は一般には、医薬品が投与され、種々の食事制限が加えられる。しかし、医薬品の中で主流となっている体内でのコレステロール合成経路の酵素の働きを阻害する、いわゆるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤には、横紋筋融解作用や肝機能障害などの副作用やリバウンドがある。また、回腸内で、コレステロールを多く含む胆汁酸を吸着させ、体外に排泄させるイオン交換樹脂を用いる医薬品は大量に服用する必要があるにもかかわらず、まずくて不快感を伴うなどの欠点がある。また、食べる楽しみを奪われ我慢を強いられる長期の食事制限も、好ましいものではない。
従って、食事制限をすることなく、かつ横紋筋融解作用や肝機能障害などの副作用などのある医薬品を投与することなしに、通常の食生活で脂質の血管壁への沈着を抑制させることができれば極めて理想的である。この様な状況に鑑み、ヒトの血液中の脂質を低下させ、脂質代謝を改善する為に有効な機能性食品や医薬品の研究が種々行われている。
発明の開示
従って、本発明は上記問題に鑑み、心肥大自体を抑制し、ヒトの高脂血症に伴う合併症の予防または治療に効果のある組成物を提供することを目的とする。
本発明者らは上記課題を解決するために種々検討を行った結果、有効成分としてカフェイン酸フェネチルエステルを使用することによって上記のような疾病治療に対して効果が得られることを知見し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）カフェイン酸フェネチルエステル類を含有することを特徴とする、心肥大症疾患、高脂血症、緑内障、気管支喘息、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アルツハイマー病または皮膚疾患の予防治療剤、
（２）皮膚疾患が、皮膚剥離、肥厚、肌荒れ、きめの乱れ、色素沈着、真皮構成成分の変性・破壊または皮膚の痒みであることを特徴とする前記（１）に記載の予防治療剤、
（３）カフェイン酸フェネチルエステル類が、３，４−ジヒドロキシシナミック酸フェネチルエステルであることを特徴とする前記（１）または（２）に記載の予防治療剤、
に関する。
発明を実施するための最良の形態
本発明においてカフェイン酸フェネチルエステル類としては特に限定されず公知の物質を用いてよいが、カフェイン酸（すなわち、３，４−ジヒドロキシシナミック酸）フェネチルエステル（Ｃａｆｆｅｉｃａｃｉｄｐｈｅｎｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ、以下ＣＡＰＥと略す）またはその構造類似体を用いることが好ましい。構造類似体としては、３，４−ジヒドロキシシナミック酸骨格を有するものであればどのようなものでもよい。
ＣＡＰＥおよびその構造類似体（ＣＡＰＥ類とも略称する）は天然の給源から採取しても化学合成してもよく、公知の方法に従って取得することができ、所期の効果を発揮するかぎり、すなわち本発明の目的に反しない限り、出所・由来は特に限定されない。天然の給源としては例えばプロポリスや、カワラヨモギなどのキク科植物の葉茎などが挙げられる。
天然の給源からＣＡＰＥを単離する方法としては、まず、原料のプロポリスやキク科植物の葉茎を破砕し、例えばメタノール、エタノール、アセトン、ジエチルエーテル、酢酸エチルなどの有機溶媒またはそれらの混液により抽出し、得られた抽出物を濃縮し、精製するという方法が挙げられる。抽出物の濃縮・精製には類似の化合物を濃縮・精製するための通常の方法を適用すればよく、そのような方法としては、例えば、塩析、透析、濾過、分液、分別沈澱、結晶化、ゲル濾過クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーなどが挙げられ、これらは必要に応じて適宜組合せて適用される。
ＣＡＰＥの構造類似体としては、例えば（ａ）ベンゼン環の基を置換した構造類似体、すなわち、カフェイン酸由来のベンゼン環の置換基を変更または／および追加した構造類似体、より具体的には、カフェイン酸由来のベンゼン環の置換基を異なる置換基で置き換えたり、該ベンゼン環の置換基の立体配置を変更させたり、該ベンゼン環の置換基の置換位置を変更させたり、さらに該ベンゼン環に置換基を追加したりした構造類似体が挙げられる。また、（ｂ）アルキルスペーサーの長さを変化させた構造類似体、（ｃ）二環式構造類似体または（ｄ）飽和アミド構造類似体なども挙げられる。
ベンゼン環の基を置換した構造類似体としては、例えばＣＡＰＥの３，４−ジヒドロキシ型の位置異性体、２，５−ヒドロキシ型に置換した構造類似体、ＣＡＰＥのヒドロキシル基をアセチル基で置換した構造類似体、ヒドロキシル基を付加した２，３，４−トリヒドロキシ誘導体などが挙げられる。アルキルスペーサーの長さを変化させた構造類似体としては、例えばフェネチル側鎖を変化させ、アルキルスペーサーを長くした構造類似体などが挙げられる。二環式構造類似体としては、例えば二環式５，６−ヒドロキシ型類似体、二環式６，７−ヒドロキシ型類似体または二環式３，４−ヒドロキシ型類似体などが挙げられる。飽和アミド構造類似体としては、例えばＣＡＰＥのカルボニルオキシ基をアミド基に変えたものなどが挙げられる。
以下に、本発明で用いるＣＡＰＥの構造類似体について、より具体的に説明する。本発明で用いるＣＡＰＥは下記式（Ａ）；

で示される化合物である。
そして、上記（ａ）の構造類似体としては、式（１）；

で示される化合物、
式（２）；

（式中、Ｍｅはメチル基を表す。）
で示される化合物、または、
式（３）；

で示される化合物が挙げられる。
上記（ｂ）の構造類似体としては、式（４）；

で示される化合物が挙げられる。
上記（ｃ）の構造類似体としては、式（５）；

で示される化合物、または、
式（６）；

で示される化合物が挙げられる。
上記（ｄ）の構造類似体としては、式（７）；

で示される化合物、または、
式（８）；

で示される化合物が挙げられる。
本発明に係る疾病予防治療剤の有効成分としては、好ましくはＣＡＰＥ、２，５−ヒドロキシフェネチルエステル、２，５−ジヒドロキシシナミック酸フェネチルエステル、二環式５，６−ヒドロキシ型類似体が用いられ、より好ましくは二環式５，６−ジヒドロキシ型類似体が用いられる。二環式５，６−ジヒドロキシ型類似体としては、上記式（６）で示される類似体が挙げられる。
上記ＣＡＰＥ構造類似体は、いずれも公知方法または自体公知の方法によって容易に製造されうる。例えば、上記構造類似体は、Ｇｒｕｎｂｅｒｇｅｒ，Ｄ．，Ｂａｎｅｒｊｅｅ，Ｒ．，Ｅｉｓｉｎｇｅｒ，Ｋ．，Ｏｌｔｚ，Ｋ．，Ｅｆｒｏｓ，Ｅ．Ｍ．，Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｍ．，Ｅｓｔｅｖｅｚ，Ｖ．＆Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ｋ．（１９９８）Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ４４，２３０−２３２、または、Ｂｕｒｋｅ，Ｔ．Ｔ．，Ｊｒ．，Ｆｅｓｅｎ，Ｍ．Ｒ．，Ｍａｚｕｍｄｅｒ，Ａ．，Ｗａｎｇ，Ｊ．，Ｃａｒｏｔｈｅｒｓ，Ａ．Ｍ．，Ｇｒｕｎｂｅｒｇｅｒ，Ｄ．，Ｄｒｉｓｃｏｌ，Ｊ．，Ｋｏｈｎ，Ｋ．＆Ｐｏｍｍｉｅｒ，Ｙ．（１９９５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８，４１７１−４１７８に記載の方法に従って容易に製造することができる。
本発明に係るＣＡＰＥ類は、ＤＮＡに結合している転写因子ＮＦκＢを特異的に阻害することによりＮＦκＢ認識配列を有するＤＮＡの転写を阻害する。従ってＣＡＰＥ類は、ＮＦκＢ認識配列を有する遺伝子であれば、その遺伝子に対応するタンパク質の発現を有効に阻害することが可能である。
ＮＦκＢ認識配列を有する遺伝子としては、例えばインターロイキン（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ：以下ＩＬと略す）−１、主要壊死因子（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ：以下ＴＮＦと略す）を始めＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、インターフェロンβ（ＩＮＦ−β）などの免疫・炎症反応に関与するサイトカインや接着分子の遺伝子などが挙げられる。また、（ａ）ＩＬ−１レセプターアンタゴニスト（ＩＬ−１ＲＡ）などの炎症性サイトカインのレセプターアンタゴニストおよび、その他の主要組織適合抗原系（ＭＨＣ）クラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、β２マクログロブリン、免疫グロブリン軽鎖、血清アミロイドＡ、アンジオテンシノーゲン、補体Ｂ、補体Ｃ４タンパクの遺伝子や、（ｂ）オンコジーンの一つであるＣ−ｍｙｃ遺伝子、（ｃ）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）やヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ−Ｉ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、アデノウイルスなどの遺伝子が挙げられる。ウイルスの遺伝子は宿主細胞のＮＦκＢによりその転写が活性化され、ウイルスの増殖と感染の拡大が進むと考えられているため、ＣＡＰＥ類はこれらの遺伝子の発現を抑制することにより、ウイルス感染症など、これらが関連する疾患を予防・治療することができる。
本発明に係るＣＡＰＥ類は例えば、心肥大症、高脂血症および高脂血症に伴う合併症、アテローム硬化症、アルツハイマー病、緑内障、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症、ベーチェット病、結節性動脈周囲炎、活動性慢性肝炎、糸球体腎炎などを初めとする各種自己免疫疾患；慢性関節リウマチ、変形性関節症、痛風、乾癬、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、肉芽腫を伴う肺疾患、各種脳炎など炎症症状が病態の基本になっている難治性各種疾患、エンドトキシンショック、敗血症、炎症性大腸炎、糖尿病、急性骨髄芽球性白血病、肺炎、心臓移植、脳脊髄炎、食欲不振、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、Ｃｒｏｈｎ病など）、急性肝炎、慢性肝炎、薬物中毒性肝障害、アルコール性肝炎、ウイルス肝炎、黄疸、肝硬変、肝不全、心房粘液腫、キャッスルマン症候群、多発性骨髄腫、レンネルトＴリンパ腫、メサンギウム増殖性腎炎、腎細胞癌、サイトメガロウイルス性肺炎、サイトメガロウイルス性網膜症、アデノウイルス性感冒、アデノウイルス性プール熱、アデノウイルス性眼炎、エイズなどの疾患の治療および予防に効果を示す。
本発明に係るＣＡＰＥ類が効果を発揮する量を所望により適当な医薬用の担体その他の補助剤と組み合わせて常法により製剤化することにより本発明に係る薬剤を得ることができる。ここでいう「効果を発揮する量」とは目的とする薬理活性を発揮する量のことである。好ましくは副作用が少なく目的とする薬理活性を発揮する量が好ましい。
本発明に係るＣＡＰＥ類は、固形剤、軟膏、液剤などの剤形にして経口剤または非経口剤として投与される。経口剤としては特に限定されず、種々の許容しうる剤形、例えば錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、懸濁剤やシロップ剤等の液剤などとして経口的に投与してもよい。非経口剤としては特に限定されず、例えば、坐剤、外用剤、点滴剤、経皮吸収剤、静脈注射剤等の注射剤などとして非経口的に投与してもよい。
本発明に係る有効成分とともに一般的に用いられる医薬用の担体は固体状でも液体状でもよく、普通投与経路を考慮して選ばれる。固体状の担体としては、例えば乳糖、ショ糖、ゼラチン、寒天などが挙げられ、液体状の担体としては、例えば水、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油などが挙げられる。そのほかにも、当該分野で公知の適当な担体を用いてもよい。
本発明に係るＣＡＰＥ類の製剤化は、上記担体以外にさらに所望により賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えてもよい。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、ショ糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが挙げられ、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチンなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えばデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、α化トウモロコシデンプンなどが挙げられ、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油などが挙げられる。着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、例えばココア末、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末などが用いられる。また、錠剤または顆粒剤には糖衣やゼラチン衣などで所望により適宜コーティングしてもよい。さらに、所望により防腐剤、抗酸化剤などを添加することができる。
本発明に係るＣＡＰＥ類を注射剤、点滴剤などに調製する場合は、主薬に所望によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、さらに所望により凍結乾燥などを行って、常法により皮下・筋肉・静脈内用注射剤、点滴注射剤とする。
本発明に係る薬剤の投与量は、例えば投与方法、投与される患者の個体差、疾患の種類、投与するときの患者の状態などによっても異なるため一概にはいえないが、例えば経口剤としてヒトに投与する場合は、約０．００１〜２０ｍｇ／ｋｇ程度のＣＡＰＥ類を１日１〜数回に分けて投与できる。
さらに、本発明に係るＣＡＰＥ類は皮膚における肥厚、色素沈着、皮膚剥離、肌荒れ、きめの乱れ、真皮成分の変性や破壊などにも有効である。
ＣＡＰＥ類を皮膚外用剤として各種皮膚疾患に用いる場合、本発明に係る薬剤は通常の局部適用の皮膚外用剤と同様の形態とすることができ、常法に従って調製することができる。皮膚外用剤の形態としては、例えばローション、半液状エマルジョン、柔軟な粘稠度を有するクリームタイプ、ゲルタイプエマルジョン、フォームなどが挙げられる。ＣＡＰＥ類の使用量は、皮膚外用剤中約０．０００００１〜１０重量％程度が好ましい。また、本発明の皮膚外用剤には、通常の皮膚外用剤に配合される添加剤、例えば乳化剤、溶媒、水吸収性ゲル化剤、親油性ゲル化剤、水吸収性活性成分、親油性活性成分、防腐剤、酸化防止剤、香料、充填剤などを配合することができる。これらの配合量は、通常外用剤において使用されている量であってよく、例えば皮膚外用剤中約０．０１〜２０重量％程度とすることができる。
乳化剤としては、例えばグリセロールステアレート、ポリソルバート６０、ＰＥＧ−６／ＰＥＧ−３２／グリコールステアラート混合物（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製：商品名Ｔｅｆｏｓｅ）などが挙げられる。溶媒としては、例えば低級アルコールなどが挙げられ、特にエタノールおよびイソプロパノールが好ましい。水吸収性ゲル化剤としては、例えばカルボキシビニルポリマー、アクリルコポリマー、ポリアクリルアミド、多糖類、天然ゴムなどが挙げられる。親油性ゲル化剤としては、例えば変性クレー、脂肪酸の金属塩、疎水性シリカなどが挙げられる。水吸収性活性成分としては、例えば蛋白質、蛋白質加水分解物、アミノ酸、ポリアルコール、尿素、アラントイン、糖類およびその誘導体、ビタミン類、ヒドロキシ酸などが挙げられる。親油性活性成分としては、例えばレチノールおよびその誘導体、トコフェロールおよびその誘導体、必須脂肪酸、セラミド類、精油、サリチル酸およびその誘導体などが挙げられる。
さらに、本発明に係るＣＡＰＥ類を皮膚外用剤として用いる場合、他の薬剤を添加することもできる。そのような薬剤としては、例えば抗バクテリア剤、抗菌剤、抗炎症剤、抗痒疹剤、抗ウイルス剤、角質溶解剤、抗フリーラジカル剤、抗酸化剤、抗皮脂剤、ふけ止め剤、抗にきび剤および保湿剤から選ばれる１種または２種以上が挙げられる。抗バクテリア剤としては、例えばクリンダマイシンフォスフェート、エリスロマイシン、テトラサイクリン系抗生物質などが挙げられる。抗菌剤としては、例えばエコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾールおよびそれらの塩類などのイミダゾール型化合物、アンフォテリシンＢなどのポリエン化合物、テルビナフィン、オクトピロックスなどのアリスアミン類などが挙げられる。抗炎症剤としては、例えばヒドロコーチゾン、ベタメタゾンなどのステロイド剤、イブプロフェンおよびその塩、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、グリチルリチン酸などが挙げられる。抗痒疹剤としては、例えばテナルジン、トリメプラジン、シプロヘプタジンなどが挙げられる。抗ウイルス剤としては、例えばアシクロビルなどが挙げられる。角質溶解剤としては、例えばα−ヒドロキシカルボン酸およびその塩、β−ヒドロキシカルボン酸およびその塩、β−ケトカルボン酸およびその塩、アミド、エステル、例えばグリコール酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸などのヒドロキシ酸類、果物酸、ｎ−オクタノイル−５−サリチル酸などが挙げられる。抗フリーラジカル剤としては、例えばα−トコフェロールおよびそのエステル類、スーパーオキシドジスムターゼ類、金属キレート剤、アスコルビン酸およびそのエステルなどが挙げられる。抗皮脂剤としては、プロゲステロンなどが挙げられる。抗にきび剤としては、例えばレチノイン酸、過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。保湿剤としては、例えば天然および合成セラミド類、ヒアルロン酸、コレステロールおよびその塩、コラーゲン類などが挙げられる。
本発明に係るＣＡＰＥ類を皮膚外用剤として用いる場合は、皮膚疾患の治療のみならず皮膚疾患の予防として、例えば顔、手、足または体の洗浄用、保護用クリーム（例えばデイアンドナイトクリーム、メークアップ落としクリーム、ファンデーションクリーム、サンスクリーンクリーム）、リキッドファンデーション、メークアップ落としローション、スキンケアボディーローション、サンスクリーンローション、スキンケアローション、ゲルまたはフォームなどの形態で用いることができる。
実施例
［試験例１］
雄性ＳＨＲＳＰ／ｉｚｍラットにＣＡＰＥを０．３重量％混ぜた粉末飼料を１０〜２４週暦まで連日投与した。ＣＡＰＥを含有しない粉末飼料で飼育した雄性ＳＨＲＳＰ／ｉｚｍラットをコントロールとし、生存率を比較した。第１図はＣＡＰＥを与えたＳＨＲＳＰ／ｉｚｍラットとコントロールの生存率の比較を示している。ＣＡＰＥにより、ＳＨＲＳＰ／ｉｚｍラットの死亡率は減少した。
［試験例２］
試験例１で用いたＳＨＲＳＰ／ｉｚｍラットに同様にＣＡＰＥ含有紛末飼料を１０〜２４週暦まで連日投与し、２４週時点で心臓、左心室および大動脈の取り出しを行った。同様にＣＡＰＥを含有しない飼料を与えて飼育したＳＨＲＳＰ／ｉｚｍラットから２４週時点で心臓、左心室および大動脈を取り出しコントロールとした。全体重に対する各臓器（心臓、左心室、大動脈）の重量を測定することにより、心肥大が抑制されているかを調べた。
第２図はＣＡＰＥを与えたＳＨＲＳＰ／ｉｚｍラットとコントロールの全体重に対する心臓の重量割合を比較した図である。第３図はＣＡＰＥを与えたＳＨＲＳＰ／ｉｚｍラットとコントロールの全体重に対する左心室の重量割合を比較した図である。第４図はＣＡＰＥを与えたＳＨＲＳＰ／ｉｚｍラットとコントロールの全体重に対する大動脈の重量割合を比較した図である。第２〜４図では、いずれもＣＡＰＥを与えたＳＨＲＳＰ／ｉｚｍラットでは各臓器（心臓、左心室、大動脈）の重量は減少しており、心臓肥大は抑制されていた。
［試験例３］
試験例１と同様にしてＳＨＲＳＰ／ｉｚｍラットにＣＡＰＥを含有した粉末飼料を１０〜２４週暦まで連日投与し、２４週時点で左心室および大動脈の取り出しを行った。同様にＣＡＰＥを含有しない飼料を与えて飼育したＳＨＲＳＰ／ｉｚｍラットから２４週時点で左心室および大動脈を取り出しコントロールとした。各臓器におけるＮＦκＢ抑制をＣＬＯＮＴＥＣＨ社製のＤＮＡｃｈｉｐにより評価した。ＤＮＡｃｈｉｐの解析にはＧｅｎｅＰｉ×４０００を使用した。
第５図はＣＡＰＥを与えたＳＨＲＳＰ／ｉｚｍラットとコントロールの左心室におけるＮＦκＢ関連遺伝子の発現率を比較した図である。第６図はＣＡＰＥを与えたＳＨＲＳＰ／ｉｚｍラットとコントロールの大動脈におけるＮＦκＢ関連遺伝子の発現率を比較した図である。図中の値はコントロールに対するＳＨＲＳＰ／ｉｚｍラットのＮＦκＢ関連遺伝子の発現比率を示している。ＮＦκＢ関連遺伝子は、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ、ｃｙｃｌｉｎＤ１、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＮＯＳ２、アンギオテンシンＩＩを示しており、その他の遺伝子としては、ＮＦκＢとは関連していない遺伝子を示す。ＣＡＰＥを与えたＳＨＲＳＰ／ｉｚｍラットでは左心室および大動脈においてＮＦκＢ関連遺伝子の発現率が低下していた。
［試験例４］
試験例１と同様にしてＡｐｏ−Ｅノックアウトマウス（ＴＡＣＯＮＩＣ社製）にＣＡＰＥを含有した粉末飼料を１０〜２４週暦まで連日投与し、２４週時点で採血を行った。同様にＣＡＰＥを含有しない飼料を与えて飼育したＡｐｏ−Ｅノックアウトマウスから２４週時点で採血しコントロールとした。血中におけるコレステロール値および中性脂肪値を自動測定機（三菱化学製）により測定した。
第７図はＣＡＰＥを与えたＡｐｏ−Ｅノックアウトマウスとコントロールのコレステロール値および中性脂肪値を比較した図である。
［試験例５］
試験例１と同様にしてＡｐｏ−ＥノックアウトマウスにＣＡＰＥ含有粉末飼料を１０〜２４週暦まで連日投与し、２４週時点で大動脈の取り出しを行った。同様にＣＡＰＥを含有しない飼料を与えて飼育したＡｐｏ−Ｅノックアウトマウスから２４週時点で大動脈を取り出しコントロールとした。大動脈について脂肪沈着を０ｉｌｒｅｄ０染色（三菱化学製）によって評価した。
第８図はＣＡＰＥを与えたＡｐｏ−Ｅノックアウトマウスとコントロールの大動脈における脂肪沈着を比較した図である。
第７図および第８図の結果から、ＣＡＰＥにより脂質をあまり下げることなく血管壁への脂質沈着を抑制することができた。
［試験例６］
試験例１と同様にしてＡｐｏ−ＥノックアウトマウスにＣＡＰＥ含有粉末飼料を１０〜２４週暦まで連日投与し、２４週時点で大動脈の取り出しを行った。同様にＣＡＰＥを含有しない飼料を与えて飼育したＡｐｏ−Ｅノックアウトマウスから２４週時点で大動脈を取り出しコントロールとした。各臓器におけるＮＦκＢ抑制をＣＬＯＮＴＥＣＨ社製のＤＮＡｃｈｉｐにより評価した。ＤＮＡｃｈｉｐの解析にはＧｅｎｅＰｉ×４０００を使用した。
第９図はＣＡＰＥを与えたＡｐｏ−Ｅノックアウトマウスとコントロールの大動脈におけるＮＦκＢ関連遺伝子の発現率を比較した図である。図中の値はコントロールに対するＳＨＲＳＰ／ｉｚｍラットのＮＦκＢ関連遺伝子の発現比率を示している。ＮＦκＢ関連遺伝子は、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ、ｃｙｃｌｉｎＤ１、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＮＯＳ２、アンギオテンシンＩＩを示しており、その他の遺伝子としては、ＮＦκＢとは関連していない遺伝子を示す。ＣＡＰＥを与えたＡｐｏ−Ｅノックアウトマウスでは大動脈においてＮＦκＢ関連遺伝子の発現率が低下していた。
〔製剤例１〕
ＣＡＰＥ１重量部と乳糖９９重量部とをよく混合することによって、本発明に係る薬剤を製造した。
産業上の利用可能性
本発明に係るＣＡＰＥ類を用いることによって、血圧を下げることなく心臓の肥大を抑制することができる。従来、心肥大症において心臓の肥大のみを抑制するのは困難とされていたことを鑑みれば、本発明の阻害剤は心肥大のみに作用する画期的な薬剤である。
また、本発明に係るＣＡＰＥ類を用いることで、脂質の血管壁への沈着も抑制できる。本発明によって、高脂血症を改善するための食事制限や運動などが不必要となったり、軽減されたりする。
さらに、本発明の予防治療剤は、上記疾患以外に、緑内障、気管支喘息、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、Ｃｒｏｈｎ病など）、および皮膚の各種トラブルなどの疾患の予防・治療にも有効である。
【図面の簡単な説明】
第１図は、ＣＡＰＥを与えたＳＨＲＳＰ／ｉｚｍラットとコントロールの生存率を比較した図である。白抜き丸はコントロールを、黒色ぬりつぶし三角はＣＡＰＥを与えたＳＨＲＳＰ／ｉｚｍラットを示す。
第２図は、ＣＡＰＥを与えたＳＨＲＳＰ／ｉｚｍラットとコントロールの全体重に対する心臓の重量割合を比較した図である。
第３図は、ＣＡＰＥを与えたＳＨＲＳＰ／ｉｚｍラットとコントロールの全体重に対する左心室の重量割合を比較した図である。
第４図は、ＣＡＰＥを与えたＳＨＲＳＰ／ｉｚｍラットとコントロールの全体重に対する大動脈の重量割合を比較した図である。
第５図は、ＣＡＰＥを与えたＳＨＲＳＰ／ｉｚｍラットとコントロールの左心室におけるＮＦκＢ関連遺伝子の発現率を比較した図である。その他の遺伝子としては、ＮＦκＢとは関連していない遺伝子を示す。
第６図は、ＣＡＰＥを与えたＳＨＲＳＰ／ｉｚｍラットとコントロールの大動脈におけるＮＦκＢ関連遺伝子の発現率を比較した図である。その他の遺伝子としては、ＮＦκＢとは関連していない遺伝子を示す。
第７図は、ＣＡＰＥを与えたＡｐｏ−Ｅノックアウトマウスとコントロールのコレステロール値および中性脂肪値を比較した図である。図中の棒グラフは、色彩の薄い網掛けがコントロールを示し、色彩の濃い網掛けはＣＡＰＥを与えたＡｐｏ−Ｅノックアウトマウスを示す。
ＴＣは総コレステロール値、ＴＧは中性脂肪値、ＨＤＬ−Ｃは高密度リポタンパクコレステロール値、およびＬＤＬ−Ｃは低密度リポタンパクコレステロール値を示す。
第８図は、ＣＡＰＥを与えたＡｐｏ−Ｅノックアウトマウスとコントロールの大動脈における脂肪沈着を比較した図である。（ａ）はコントロール、（ｂ）はＣＡＰＥを与えたＡｐｏ−Ｅノックアウトマウスを示す。
第９図は、ＣＡＰＥを与えたＡｐｏ−Ｅノックアウトマウスとコントロールの大動脈におけるＮＦκＢ関連遺伝子の発現率を比較した図である。その他の遺伝子としては、ＮＦκＢとは関連していない遺伝子を示す。

Claims

カフェイン酸フェネチルエステル類を含有することを特徴とする、心肥大症疾患、高脂血症、緑内障、気管支喘息、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アルツハイマー病または皮膚疾患の予防治療剤。
皮膚疾患が、皮膚剥離、肥厚、肌荒れ、きめの乱れ、色素沈着、真皮構成成分の変性・破壊または皮膚の痒みであることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の予防治療剤。
カフェイン酸フェネチルエステル類が、３，４−ジヒドロキシシナミック酸フェネチルエステルであることを特徴とする請求の範囲第１項または第２項に記載の予防治療剤。