DE2806661A1

DE2806661A1 - Substituierte harnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2806661A1
Application number: DE19782806661
Authority: DE
Inventors: William Alfred Bolhofer
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1977-02-17
Filing date: 1978-02-16
Publication date: 1978-08-31
Also published as: PT67662B; ES466844A1; FR2381035A1; US4144338A; NL7801064A; PT67662A; GB1569517A; JPS53103481A

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR DIETER F. MORF DEPL.-PHYS. M.

Patentanwälte

Postanschrift / Postal Address Postfach 860109, 8000 München 86

io

Fienzenauerstraße 28

Telefon 983223

Telegramme: Chemindus München

Telex: CO) S23992

16. Februar 1973 15921

MERCK & CO., INC. Kahway» New Jersey» V.St.A.

Substituierte Harnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung

809835/0637

Eine übermässige Magensäuresekretion kann zu Verdauungsstörungen und Magenverstimmungen und "bei längerer Dauer zur Geschwürbildung führen. Die Behandlung der zu hohen Magensäuresekretion "bestand "bisher hauptsächlich in einer Schonkostverabreichung, Abstinenz von bestimmten nahrungsmitteln und Verabreichung von Antacida zur !Neutralisation der Säure nach deren Sekretion in den Magen. Durch die Hemmung der Magensäuresekretion würde eine bessere Therapie ermöglicht "werden.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit die Magensäuresekretion hemmender Wirkung, Methoden zu ihrer Herstellung und Arzneimittel zur Verabfolgung dieser Verbindungen zur Verfugung zu stellen.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der- nachstehenden allgemeinen ÜPormel

E-N-C=X

J
η

in der E ein 6-gliedriges heterocyclische Ringsystem mit 2 oder 3 Stickstoff-Heteroatomen bedeutet» wobei der heterocyclische Eing gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Uieder-alkyl, Halogen, Hydroxyl» Amino, Mono- und Di-nieder-alkylami.no, Hieder-alkoxy und Phenyl-niederalkoxy aufweist,
E. und E₂ unabhängig voneinander jeweils einen Nieder-alkyl-

8098Τ5>σ637

Al

rest darstellen»

E_ und R. unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Meder-alkylrest sind, Σ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom "bedeutet und η eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, so dass die direkte Verbindung zwischen den Stickstoffatomen entweder 2 oder 3 Kohlenstoffatome aufweist.

In der obigen allgemeinen Formel ist R somit ein heterocyclischer Rest, der aus δ-gliedrigen Heterocyclen mit 2 Stickstoffatomen (wie einer Pyrimidin-, Pyridazin- oder Pyrazingruppe) oder 6-gliedrigen Heterocyclen mit 3 Stickstoffatomen (also Triazingruppen) besteht. Der heterocyclische Rest ist gegebenenfalls durch 1 bis 3 Mederalkylreste, Halogenatome, Hydroxylgruppen, .Aminogruppen» Mono-nieder-alkylaminoreste, Di-nieder-alkylaminoreste, Nieder-alkoxyreste und/oder Phenyl—nieder-alkoxyreste substituiert.

Mit "Meder-alkyl" sind im vorliegenden Rahmen gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen gemeint. Spezielle Beispiele für diese Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl- und Pentylgruppe.

Die Begriffe "Halogen" und "Halogenatome" umfassen das ITuor-, Chlor-, Brom- und Jodatom.

Bevorzugt werden jene erfindungsgemässen Verbindungen-der obigen allgemeinen Formel» bei denen R eine gegebenenfalls mit 1 bis 3 Methylgruppen, Chloratomen und/oder Dimethylaminogruppen substituierte Pyrimidinyl-, Pyridazinyl- oder Pyrazinylgruppe, R^ > R₂> R^ tuad R. unabhängig voneinander jeweils eine Methyl-» Äthyl- oder Isopropylgruppe und X ein Sauerstoffatom bedeuten sowie η den Wert 2 hat.

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Besonders bevorzugt werden jene Verbindungen, bei denen die Substituenten der Pyrimidinylgruppe eine oder zwei Methylgruppe (n) oder ein Chloratom und zwei Methylgruppen sind sowie R^ und R₂ jeweils eine Isopropylgruppe und R^ und R. jeweils eine Methylgruppe darstellen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden dadurch hergestellt, dass man ein passend substituiertes Alkylendiamin (II) mit einem passend substituierten Carbamoylhalogenid oder Thiocarbamoylhalogenid (II-A) gemäss folgendem Reaktionsschema zur Umsetzung bringt:

H .„ X

TN-C-HaI

(II) (II-A)

R-N-C=X

VW- '

Im obigen Reaktionsscheina haben X, n, R₉ R..» R₂ > R3 und R. jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung, während Hai ein Halogenatom ist. Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol) bei Temperaturen von etwa 20 bis 120⁰C (vorzugsweise etwa 75 bis 100⁰C) durchgeführt. Wenn die Umsetzungstemperatur höher als der Siedepunkt der Reaktionslösung liegt» führt man die Umsetzung unter Druck durch. Man setzt dem Reaktionsgemisch vorzugsweise einen Akzeptor für die im Verlauf der Reaktion freigesetzte Halogenwasserstoff säure zu. Anorganische oder organische» nicht-

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reaktive Basen, wie Triäthylamin, Pyridin oder Natriumcarbonat, sind für diesen Zweck geeignet. Es wird lediglich ein einziges molares Basenäquivalent (1 Mol/Mol), bezogen auf die freigesetzte Säure, benötigt; ein Basenüberschuss wirkt sich jedoch nicht schädlich aus. Das Produkt (i) wird nach herkömmlichen Methoden als freie Base oder in Form eines Säureadditionssalzes isoliert und gereinigt. Hai kann ein beliebiges Halogenatom sein, ist jedoch vorzugsweise ein Chloratom.

Man kann das Diamin (II) nach Bedarf in ein Anion überführen, bevor man es mit dem Carbamoylhalogenid umsetzt. Jiir die Snionbildung eignen sich reaktive Alkalimetallverbindungen, wie Matriumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Butyllithium. Man vermischt das Diamin und die Alkalimetallverbindung vorzugsweise bei Raumtemperatur im vorgenannten inerten Lösungsmittel unter Anwendung äquivalenter Anteile. Bei dieser Arbeitsweise wird kein Säureakzeptor benötigt, da das Reaktionsprodukt ein Alkalimetallhalogenid darstellt.

Die in den vorgenannten Methoden eingesetzten Alkylendiamine (II) werden jeweils aus dem passend substituierten heterocyclischen Amin, dessen Aminfunktion durch einen labilen aktivierenden Rest aktiviert wurde, hergestellt. Die Synthese lässt sich am besten an dem folgenden beispielhaften Reaktionsschema veranschaulichen:

- 4 809835/0637

R-N-Z

Hal-CLH«-N η an -

(Y)

R-N-CLH₀ η 2n

(II)

Im obigen Eeakti ons schema haben HaIj, R_s R^, R₂ und n jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung? während Z einen aktivierenden Rest bedeutet. Die Reaktion wird in.Gegenwart einer starken Base (wie von Natriumhydrid_s Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid) in einem geeigneten, nicht-reaktiven Lösungsmittel (wie Dimethylformamid, loluol oder Diosan) durchgeführt. Die TJmsetzungsteinperatur kann im Bereich von -70 bis etwa 16O⁰C liegen; vorzugsweise hält man die Reaktionstemperatur jedoch bei etwa O bis 10O⁰C.

Der labile aktivierende Rest (Z) kann ein leicht mit der Aminogruppe verknüpfbarer und selektiv von dieser abspaltbarer Acylrest sein. Beispiele für solche Reste sind die Acetyl- und Eormylgruppe.

Der labile aktivierende Rest wird nach herkömmlichen Methoden hydrolytisch mit Säuren (wie einer wässrigen Mineralsäure) oder Basen (wie einem Alkalihydroxid) abgespalten.

Wahlweise werden die substituierten Äthylendiamine (II) aus

passend substituierten heterocyclischen Halogenverbindungen (Vl) hergestellt. Der Halogensubstituent wird durch die unsubstituierte Aminogruppe eines passend substituierten Alkylendiamins (VII) gemäss folgendem Reaktionsschema ausgetauscht:

R-TTaT + H Τ— G H
(VI) (VII)

R₂

(II)

Im obigen Reaktionsschema haben R, R^, R₂, Hal und η jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung.

Die Umsetzung wird im allgemeinen in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei Temperaturen von etwa 50 bis 150⁰G während eines Zeitraums von 2 Stunden bis zu einer Woche (für schwierige Reaktionen) durchgeführt. Wenn man ein Lösungsmittel verwendet» muss dieses einen genügend hohen Siedepunkt besitzen, dass die Reaktion fortschreiten kann. Spezielle Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Toluol und Xylol. Im allgemeinen sind die Umsetzungen innerhalb von etwa 10 Stunden bis 3 Tagen abgeschlossen. Bei den ein längeres Erhitzen erfordernden Reaktionen kann man einen Katalysator, wie Kupfer(I)-chlorid, zusetzen. Mit Hilfe katalytischer Mengen eines solchen Katalysators wird die Reaktionszeit im allgemeinen bis auf Werte innerhalb des bevorzugten Bereichs verkürzt.

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Die Produkte werden nach, herkömmlichen Methoden isoliert.

Äusserdem kann man die substituierten Alkylendiamine (II) aus einer passend alkoxy- oder alkylthiosubstituierten heterocyclischen Verbindung (VIII) und dem vorgenannten substituierten Äthylendiamin (YII) wie gemäss folgendem Reaktionsschema herstellen:

R-X-Rt- + H₉N-C H₀ -N ' 5 2 η zn

(VIII) (VII)

H
ι χ" -"--j

η 2η -^p R₂

(II)

Im obigen Reaktionsschema haben X? Rp R₁ s> R₂ und η jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung? während R₁- einen Nieder-alkylrest (vorzugsweise eine Methylgruppe) bedeutet« Die Umsetzung wird unter den im unmittelbar vorangehenden Absatz beschriebenen Bedingungen durchgeführt» Die Produktisolierung erfolgt nach herkömmlichen Methoden„

Die Verbindungen der Erfindung«! bei denen X ein Sauerstoffatom darstellt (I=A)_s werden hergestellt, indem man einen substituierten Harnstoff (IX) mit dem vorgenannten substituierten Aminoalkylhalogenid (IV) gemäss folgendem Reaktionsschema umsetzt;

Al

I /E₁

C=O + HaI-C H₀ -H '

I (IV)

(IX)

E-H-C=O

(I-A)

Im obigen Eeaktionsschema haben E, E.., E₂» E,, E., Hal und η jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung. Zur Durchführung der Umsetzung stellt man zunächst das Alkalimetallsalz des Harnstoffs (IX) her; vorzugsweise stellt man das Lithiumsalz her, indem man den Harnstoff (IX) mit Idthiumhydrid inDioxan (dioxene) oder mit Butyllithium in Benzol umsetzt. Man kocht das Eeaktionsgemisch 1 bis 16 Stunden unter Eückfluss, fügt nach dem Abkühlen das substituierte Aminoäthylhalogenid (IV) hinzu und kocht den Ansatz neuerlich 2 bis 24 Std. unter Eückfluss. Das Produkt wird nach herkömmlichen Methoden isoliert.

Die substituierten Harnstoffverbindungen (IX) werden hergestellt, indem man ein passend substituiertes heterocyclisches Amin (X) mit dem vorgenannten substituierten Carbamoylhalogenid (H-A), wobei X ein Sauerstoffatom ist, gemäss folgendem Eeakti ons schema zur Umsetzung bringt:

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- 8 -

2808681

O
N-C-HaI

(X) (H-A)

X = O

IT-IL

C=O

(ix)

Im oMgen Reaktionssehema haben R₉ R~j R, und Hal jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung.

Zur Durchführung der vorgenannt en Umsetzung vereinigt man das heterocyclische 1min (X) mit 2 Mol eines Alkalimetallhydrids (wie von Uatriumhydrid oder lithiumhydrid) in Gegenwart eines Lösungsmittels und kocht den Ansatz 10 Hinο bis 4 Std. unter Rückfluss.Dann fügt man das Carbamojlhalogenid hinzu und hält das Reaktionsgemisch 30 Min. "bis 6 Std« bei Raumtemperatur bis zu Rückflussbedingungen. Äs lösungsmittel bevorzugt werden inerte Substanzen» wie Benzol, Toluol oder Xylol. Ferner-setzt man vorzugsweise sur Neutralisation der freigesetzten Halogenwasserstoff— säure einen Säureakzeptor, wie Triäthylamin oder Pyridin, zu. "

Me erfindungsgemässen Verbindungen (I), bei denen E- oder .α, ein Wasserstoff atom darstellt, können ferner hergestellt werden, indem man das vorgenannte Alkylendiamin

- 9 - ■

mit einem passend substituierten Hieder-alkylisoeyanat oder -isothiocyanat gemäss folgendem Reaktionsscliema umsetzt:

H-IT-R,,

t ³

R-K-C=X

ET ¹

Im obigen Reaktionsscliema haben R, R₁, Ep» X und n jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung» während R~ einen Nieder-alkylrest bedeutet. Die umsetzung wird im allgemeinen bei (Temperaturen von O⁰C bis zum Siedepunkt des Isocyanate oder Isothiocyanate durchgeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels» wie von Benzol, iDoluol» Xylol oder Tetrahydrofuran» vorgenommen, wobei man den Ansatz 10 Std. bis 1 Woche bei Raumtemperatur rührt. Im allgemeinen ist die Reaktion nach 24 bis 72 Std. abgeschlossen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen» bei denen X ein Sauerstoffatom und R-und Rj jeweils ein Wasserstoff atom darstellen, können hergestellt werden, indem man Bromcyan mit den vorgenannten Alkylendiaminen (II) gemäss folgendem Reaktionsschema zur Umsetzung bringt:

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H
R-Ä-C H₀ -H * + BrCN

R-H R-H-C=O

4 ^R₄ I /B₁

Ho -H
n En

R₂

3ie Umsetzung wird im allgemeinen -wahrend 6 Std. "bis 3 Tagen bei -0 "bis 50^O=C in Gegenwart eines ^Lösungsmittels ^(wie von ^eträhydrofuran) unter Zusat2 eines Säureakzeptors (wie von iDriätiiylaaiin) durchgeführt. Das als 2wischenprodulct anfallende Cyanamid (XE) wird mit Hilfe einer Säure (wie
einer wässrigen Halogenwasser st off säure) während 5 Ήΐη.
feis € Std. "bei etwa Räumtemperättix hydrolysiert. Man verwendet vorzugsweise 4 bis 8n Salzsäure. Das Trodukt (I-B) wird nach JierM>mmliehen Methoden isoliert.

Die erfindungsgemässen Verbindungen, bei denen X ein Sauerstoffatom darstellt (I-A)» können ferner aus einem-passend substituierten Urethan (XElJ und Ammoniak, oder einem substituierten Amin gemäss folgendem Reaktionssehema hergestellt «erdeiu

- 11 -

Ο-Α

R-F-C=O + Η-1Γ

. R₃
4 /

-Ii-G=O

CLH₉-S

Im Obigen Reactionssciieaa haben R, R.» Rp» R-,» E. und η jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung, während A einen Sleder-alkylrest, eine Phenylgruppe oder eine durch einen nicht-reaktiven Substituenten (wie einen Jfiederalkylrest) substituierte Phenylgruppe darstellt. Die unsubstituierte Phenylgruppe wird bevorzugt. Die Umsetzung wird nach Bedarf in Gegenwart eines Lösungsmittels {wie von ^tetrahydrofuran) bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückfluss temperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Bei Verwendung von HH₅ wird konzentriertes wässriges Ammoniak eingesetzt, und man kann auf das lösungsmittel verzichten. In solchen Fällen kann die Reaktion bei Raumtemperatur vollständig ablaufen. Bei Verwendung substituierter Amine sind nöhere !^mperaturen von Vorteil; zuweüen ist es günstig, höhere Temperaturen als die Rückflusstemperatur anzuwenden, wobei man in einem Autoklaven (Bombe) arbeitet. Man kann Temperaturen bis zu 15O°C anwenden. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 1 bis 24 Std. abgeschlossen; die Isolierung des Produkts (I-A) erfolgt nach herkömmlichen Methoden.

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Die "bei der vorgenannten Reaktion eingesetzten Urethane (VII) werden aus dem Alkylendiamin (II) und einem Chlorameisensäureester (XIII) nach folgendem Reaktionsschema hergestellt;

H	+	Ö
τ	If
R-K-C_H	HaI-C-O-A


^ -H". ^Ί

(II) (XIII)

O-A

R^U-G=O

C H- -K

- ⁿ ^ZxL

(XII)

Im obigen Reaktionsschema haben R, R.., R₂, R,* E,>Hal» η und A jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung. Die Umsetzung wird während 1/2 bis 3 Tagen bei 0 bis 75⁰C (vorzugsweise bei Raumtemperatur) in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels (wie von Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, oder Xylol) durchgeführt. Man kann einen Säureakzeptor (wie Triäthylamin oder Pyridin) zusetzen, jedoch ist dies nicht obligatorisch.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können als freie Basen oder in Form pharmakologisch verträglicher Säureadditionssalze isoliert und eingesetzt werden. Säureadditionssalze werden durch Umsetzung der freien Base mit der gewünschten anorganischen oder organischen Säure erzeugt. Die Salzherstellung erfolgt nach herkömmlichen Methoden. Beispiele für geeignete anorganische Sauren sind Halogenwasserstoff-

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säuren, wie Chlorwasserstoff— oder Bromwasserstoffsäuret und andere Mineralsäuren» wie Schwefel—» Salpeter- oder Phosphorsäure. Spezielle Beispiele für geeignete organische Säuren sind Malein-, !Fumar-, Wein-, Citronen-, Essig-» Benzoe-, Bernstein- und Isethionsäure.

Die Verbindungen der Erfindung können in den beschriebenen Dosen oral verabreicht werden; sie eignen sieh jedoch auch für andere Verabfolgungsmethoden, wie dem intraperitonealen, subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Weg.

2Jie erfindungsgemässen Wirkstoffe werden beispielsweise oral zusammen mit einem inerten Verdünnungsmittel oder einem assimilierbaren, geniessbaren träger verabreicht. Man kann die Verbindungen auch in Hart- oder Weiehgelatinekapseln einbringen» zu Presstabletten verarbeiten oder direkt mit der Nahrung oder Diät verabreichen. Pur orale Zwecke können die erfindungsgemässen Wirkstoffe mit Hilfsstoffen {Sxzipientien) yennischt und in Form von Tabletten, Pastillen (SrochisciX Kapseln, Elixieren» Suppositorien, Suspensionen^ Sirups, Oblaten, Kaugummis u.dgl. eingesetzt werden. 33er Wirkstoff anteil solcher Arzneimittel wird so bemessen, dass eine geeignete Dosis erzielt wird.

Die !Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln u.dgl. können ferner folgende Komponenten enthalten: Bindemittel, wie Tragant, Gummiarabikum, Maisstärke oder Gelatine, Millstoffe (Exeipientien), wie Dicalciumphosphat, Sprengmittel, wie Maisstärke» Kartoffelstärke oder Alginsäure, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat» Süssstoffe, wie Bohrzucker» Milchzucker oder Saccharin (Benzoesäuresulfimid), sowie Geschmacks— bzw. Geruchskorrigentien und Parbstoffe (flavoring agents), wie Pfefferminz, Wintergrfinöl oder Kirscharoma (cherryflavoring). Wenn als Einzeldosierungsform eine Kapsel verwendet wird, kann diese zusätzlich zu den vorgenannten Kompo—

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nenten einen flüssigen Träger, wie ein fettes Öl, enthalten. Verschiedene andere Substanzen können in Eorm von Überzügen oder zur sonstigen Modifizierung der physikalischen Beschaffenheit der Einzeldosierungsform zugegen sein; man kann beispielsweise Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack und_/od.er Zucker überziehen.. Sirups und Elixiere können die aktiven Verbindungen* Rohrzucker als Süssstoff, Methyl- oder Propylparaben (Benzoesäuremethylester bzw. -propylester) als Konservierungsmittel, einen !Farbstoff und ein G-eschmacks- bzw. G-eruchskorrigens (wie T£irsch— oder Orangenaroma) enthalten., natürlich sohlten alle zur Herstellung beliebiger Einzeluosi-erungsformen verwendeten Substanzen pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen praktisch nicht-toxisch sein.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

ET ^s - (2-düsopropylaminoäthyl) -N' - (4»6-dime thyl— 2-pyrimidinyl)-harnstoTf

A) 2-{2-MisopropylamiiioäthylafflinG ) -4,6-dimethylpyrimidin

34,8 g {0,21 -MolJ 2-Äeetamidi)-4-,6-4imethylpyrimid-in und 48 _g (0,24 Mol) 2-DiiSOpropylaminoäthylchlorid-hydrochlorid werden in 690 ml wasserfreies Dimethylformamid eingetragen. Man rührt das Gemisch unter Stickstoff und setzt 24»7 (0,515 Mol) Natriumhydrid <5€> f° in Mineralöl) innerhall) 1 Std. in Form von Teilmengen zu, wobei man die Temperatur unterhalb 45^D hält. Dann erhitzt man das tremisch 30 Min. auf 75 bis 78^GC und Merauf 3 1/2 Std. auf_9G Ms 95⁰C. Nach dem Abkühlen setzt Juan 25 ml Äthanol zu und dampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man

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suspendiert den Rückstand in 75 ml 1-Propanol und 400 ml 5n Natronlauge und kocht den Ansatz unter Rühren 18 Std. unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen extrahiert man das Gemisch mit Methylendiehlorid und reextrahiert die Extrakte mit verdünnter Salzsäure. Anschliessend reextrahiert man die Säureextrakte mit Hexan» macht mit einem molaren Überschuss von Natriumhydroxid alkalisch und extrahiert das Rohprodukt aus der alkalischen lösung mit Diäthyläther. Die Xtherextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird destilliert; das als Produkt erhaltene Diamin (37.2 g; 0,149 Mol) geht bei 130 bis 134⁰C(0,4 mm)über; Ep 79»5 bis S2^aC.

B) N,N-Dimethya-N¹-(2-diisopropylaminoäthyl) -F¹ -{4» 6-dimethyl-2-pyrimidinylharnst©ff

Ein Gemisch von 17 g {0,068 Mol) 2-(2-Diisopropylaminoäthylamino)-4»6-dimethylpyrimidin und 4,19 g (Oj 86 ΜοΓ) Natriumhydrid (50 ί° in Mineralöl) i.n 175 ml wasserfreiem $43luol wird 30 Min. bei 85 bis 95⁰C unter Stickstoff gerührt und anschliessend 30 Hin. unter Rückfluss gekocht. Bann setzt man B, 6 g {0*08 3fol) Dimethylcarbamoylchloxid zu und kocht den Ansatz weitere 24 Std. unter Rückfluss. Bann kühlt man das Reaktionsgemisch ab und setzt TO ml Äthanol und 75 ml 3» 3a Natronlauge zu. Man extrahiert die wässrige Schicht mit Methylendichlorid. Die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das man bei 0,5 mm Hg destilliert. Das bei 155 bis 158⁰C siedende Produkt wird aufgefangen.

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Beispiel

ΪΓ, N-Dimethyl-ίΡ -(2-dijaethylaminoäthyl) -N· -(2-pyrazinyl)-harnstoff-dihydröbromid

Man versetzt eine lösung von 10 g (0,0601 Mol) 2-(2-Dimethylaiainoäthylainino)-pyra2in und 7,2 g (0,072 Mol) Triäthylamin in 150 ml wasserfreiem Benzol tint er Rühren mit 6*93 g (0,0645 Mol) Dimethylcarbamoylehlorid. Das Sexsisch wird 18 Std. unter Rückfluss gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 100 ml Äther verdünnt und filtriert. Man dampft das Eil trat im Vakuum ein. Das zurückbleibende Öl wird mit 250 ml Petroläther verdünnt, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Dann dampft man das lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wobei man 13 g (0,055 Mol) eines bernsteinfarbenen Öls erhält. Man löst das Öl in 250 ml Äther, leitet Bromwasserstoff in die Lösung ein, filtriert das ausgefallene Salz ab, löst es in Isopropanol, dampft die lösung unter vermindertem Druck zur Trockene ein* reibt den !roekenrückstand mit 35 ml Isopropanol an, filtriert und kristallisiert aus Äthanol um. Man erhält 12,6 g (0,031 Mol) ir,S-Dimethyl-!i'-(2-dimethylaminoäthyl)-K'-(2-pyrazinyl)-harnstoff-dihydrobromid vom Ep 157*5 bis 159»5°C,

- 17 -

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i s ρ i e 1 3

)-H*-(5»6-dimetnyl-2-

yCy
£y razinyl) -liarnstof f-dibydrobromid

A) 2-{2-£iffietnylaminoätnylamino )-5 s 6-dimetlh.ylpyrazin

gibt 12,8 g (0,09 Mol) 2-C3ilor-5,6-dimethylpyrazin zu ²^ g {0*295 Mol) imsym.-Mffletnylätnylendiamin, das 0,25 g K«pfer{l)-enlorid enthält und erhitzt das Gemisch 48 Std. in einem bei 135 tis 140°C gelLaltenea Öllsad. Saeli dem Absetzt man 50 ml ¥asser und einen einfachen molaren

Ύοη 10η Natronlauge zu land exfciSLhieirt das Gemisen Methylendicnlorid. Die organisenen Extrakte weaken ait

liatriTimcnloridlösTang rüeSgewascnenj Über Natriumsulfat getrocknet waäi filtriert. Beia Eindampfen des ^iItrats im Yalcuum Terbleibt ein Öl» das man in HesBH lost» ^"."!«h. filtrieren xmd neuerlicliem Eindampfen des Eiltrats er— ^ man 15*8 g (0,081 KoI) des !rodmücts in lOrm eines Öls.

H,SI3iiaethyl¥{2d2aset]iylaminoätliyl)¥C5 methyl—2-pyrazinyl)—liarnstoff-dihydrobroiaid

r YerwendxLng ύοώ. 2-{2-35lHietnyla!iiiiioätliylafflino)—5»6-di-Äethylpyrazin wird analog Beispiel 2 H,H-Bijnet]iyl-H¹-{2-Äimethylaiainoätliyl) -1"^r - { 5 * 6-dimetnyl-2-pyrazinyl) -tarnst offiÜhydrobromid vom Fp 1S8°C hergestellt.

- 18 -

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Beispiel 4

Έ ,H-Dimethyl-li' - ( 2-dimethylaminoäthyl) -N¹ - ( 6-dimethylamino-2-pyrazinyl)-harnstoff-dihydrochlorid

A) 2-Qhl^r-6-dimethylaminopyrazin

50 mg Eupfer{I)-chlorid werden in eine Losung von 36 g (G, S Mol) Dimethylamin in 2SG ml Isopropanol eingetragen. Bann versetzt man das Gemisch xinter Bühren mit 49» 9 g (Q»53 Mol) 2 ,"6-DiehXorr pyraz in, wohei man die Temperatur durch Kuhlen hei 35 Ms 40⁰O hält, lach 45 Min. entfernt man das XShlhad und lagert das Ueaktionsgemisch 16 Std. bei Baumtemperatur und schliesslich 3 Std. hei 42 his 48⁰C. Dann wird das Losungsmittel im "Vakuum ahgedampft und der Eückstaad in verdünnter Salzsäure gelöst. Man extrahiert die -wässrige Lösung mit üther, macht den Extrakt mit festem Uatriumhicarhonat alkalisch und extrahiert mit Methylendi— chlBrid^ ULe organischen Extrakte werden mit Natriumchlorid-IBsung gewaschen, üher JJatriumsulfat getrocknet und im Takuum eingedampft. 13an erhält 49 g Produkt vom Fp ^-5 his 48°t3^

B) 2- (2-Bimethylaminoäthylamino ) -S-dimethylaminopyrazin

Unter "Verwendung von 2-Chlor-6-dimethylaminopyrazin wird -analog Beispiel. 3 A) 2--(2-Dimethylaminoäthylamino)-6-di-

hergestellt.

0) N, N-Dimethyl-ΪΓ · - (2-dimethylaminoäthyl) -N * -\ 6-dimethylamino-2-pyrazinyl) -harnstoff-dihydrochiοrid

Man löst 16,5 g (0,-079 Mol) 2-(2-Dlmethylaminoäfhylamino)-6-dimethylaminopyrazin unter Stickstoff in 150 ml "wasserfreiem Toluol und setzt 4-» 17 g (0,087 Mol) Natriumhydrid (50 io in 14ineralöl) zu. Dann erhitzt man das Gemisch 30 Min. unter Rühren auf "90 his 98⁰G und kocht es sodann 30 Min.un-

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ter Rückfluss. Nach Abkühlen auf 35⁰G setzt man 9»35 g (0,087 MgI) Dimethylcarbamoylchlorid zu. Man kociit das Gemisch 3 Std. unter Rückfluss, kühlt ab, fügt 5 ml Äthanol hinzu und dampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck al). Dann löst man den Bückstand in verdünnter Salzsäure, extrahiert mit Äther und macht die wässrige Schicht mit wässriger Natronlauge alkalisch, wobei man die !Temperatur mit Hilfe eines KühTbades unterhalb 35⁰G hält. Dann extrahiert man die alkalische Lösung mit Methylendichlorid, wäscht die Extrakte mit gesättigter Hatriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man löst das verbleibende öl in 50 ml Isopropanol und 300 ml Diäthyläther und leitet Chlorwasserstoffgas in <lie Lösung ein. Das gewünschte Dihydro chi orid kristallisiert aus und wird abfiltriert und mit 100 ml Aceton/Isopropanol (1:1) ausgewaschen. Durch Umkristalli sation aus 150 ml Isopropanol und 75 ml Diäthyläther erhält man 8 g (0,029 Mol) des Dihydrochloride vom i"p 189⁰C (Zers.).

Beispiel

N,U-Dimethyl-lT^f-(2-dimethylaminoäthyl)-B'^t-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)-harnstoff-hydroehlorid

A) 2-(2-Dimethylaminoäthylamino)-4»€-dimethylpyrimMin

Unter Verwendung von 2-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid wird analog Beispiel 1 A) 2-(2-Dimethylaminoäthyr)· 4,6-dimethylpyrimidin vom Kp 90 bis 100°G/0,5 mm hergestellt.

B) N,U"-(Dimethyl)-li¹-(2-dimethylaminoäthyl)-Ii¹-(4_>6-dimethyl—2-pyrimidinyl)-harnstoff-hydroehlorid

Analog Beispiel 2, wobei man 2-(2-Dimethylaminoäthylamino)-

- 20 -

809835/0637

15921 ^ 28066S1

4,6-dimetnylpvrimidin einsetzt und mit HCl anstatt mit EBr neutralisiert, stellt man ^,H-CDS^CSdi

stoff-hydroenlorid vom Pp 177 tis 179°G

Beispiel

H,MMmetkylS{
harnstoff-faydroehlorid

Analog Beispiel 2, wobei man 2-(2-Bi_Siethylaminoätliylamino)-pyrimidin einsetzt md mit HGl anstatt mit EBr neutralisiert, stellt man H,2i-3)iaetnyl-ir'-(2-dimetnylaminoätnyl}-M'-(2-pyrimidinyD-aiarnstoff-nydrocliLorid vom Pp 182 Ms 184°C her.

Beispiel 7

IJ.H-Dimetnvl-H'-^-dimethylai^
metnyiaSino-2-pvrimidinyl)-harnstoff-dinydrobromxd

A) 2-Amino-4-metnyl-6-dimethylaminopyyimidin

Han ernitzt 52 g (0,36 Mol) 2-Amino-4-methyl-6-cKLorpyrimi-

din mit Itnanol und einer äquimolaren Menge Dimetnylamin in einem Druckfass 18 Std. auf 16O°G. Dann dampft man das Heafctionsgemiscn im vakuum ein und nimmt den Eückstand in 200 al Wasser mit einem Senalt von 50 ml 1On BaOH und 300 ml Metnylendicnlorid auf. Anscnliessend extrahiert man das Gemisen mit Metiylendienlorid. Die organische Senicnt -wird getroclmet und im Yakaum zur trockene eingedampft, fea ernält 46 g a-lmino^-metnyl-e-dimetnylaminopyrimidin vom

172 Ms TO⁰C

- 21 -

. ORiGINAL INSPECTED

809β35/0837

B) 2-Acetamido-4-3ietliyl-6-cLimetiiylaminopyrIiaidia

Ein Gemisch von 44 g (0,29 Hol) 2-Amino-4-methyl-6-dimethylaminopyrimidin, 46 g (0,45 Mol) Essigsäureanhydrid und 100 ml loluol wird tint er Rühren 4 Std. unter Rückfluss gekocht. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch als, fügt 25 ml Äthanol und 100 ml Hexan hinzu und filtriert das Gemisch. Man dampft das Piltrat im Vakuum ein und vermischt den Rückstand mit 200 ml Methylendichlorid und 100 ml ¥asser» das überschüssiges Ammoniumhydroxid enthält. Man trennt die organische Schicht ab und extrahiert die wässrige Schicht mit Methylendichlorid. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, stark eingeengt und filtriert. Das Eiltrat wird zur Trockene eingedampft und der !Drockenriickstand in 50 ml Methyl endichlorid aufgenommen. Dann filtriert man und vereinigt die Rückstände "beider !Filtrationen» wobei man 48»4 g 2-Acetamido-4-methyl-6-dimethylaminopyrimidin vom ϊρ 153 Ms 157⁰Cl erhält.

C) 2- ( 2-Dimethylaminoäthylamino ) ^-methyl-e-dimethylamino-pyrimidin

Unter Verwendung van 2-Acetamido-4-methyl-6-dimethyla,TTiinopyrimidin und 2~Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid wird analog Beispiel 1 A) 2-(2-Dimethylaminoäthylamino)-4-methyl-6-dimethylaminopyrimidin vom Kp 120 "bis 124°C/ 0,03 mm hergestellt.

D) IF, ΪΓ-Dime thyl-tf' - ( 2-dimethylaminoäthyl >-F^f - ( 4-methyl-6-dimethylaminopyrimidinyl)-harnstoff-dihydrobromid

Analog Beispiel 4 C), wobei man 2-(2-Dimethylaminoäthylamino )-4-methyl-6-dimethylaminopyrimidin einsetzt und HBr anstelle von HCl für die abschliessende Salzbildung verwendet, stellt man N, K-Dimethyl-N' - (2-dimethylaminoäthyl )-N' - ^-methyl-e-dimethylamino^-pyrimidinyl )-harnst of f-dihydrobromid vom Pp 213⁰C her.

- 22 80983S/0G37

B e i s p i el 8

If, If-Dimethyl-H' - ( 2-dimethylaminoäthyl) -ΪΓ«- ( 6-ehlor-3-pyridazinyl) -harnstoff-hydrochlorid

A) 3- ( 2-Dimethylatn i noäthylamino) - 6-chlorpyridazin

Unter Verwendung von 3»6-Diehlorpyridazin wird analog Beispiel 3 A) 3-(2-Dimethylaim* noäthylainino)-6-chlorpyridazin vom Fp 86 bis "92"⁰C" hergestellt.

B) Si, IT-Dimethyl-N'- ( 2-dimethylaminoäthyl) -H' - (€-clilor-3-pyridazinyl)-harnstoff-hydrocnlorid.

Analog Beispiel 2, wobei man 3-(2-Dimethylaminoäthylamino)-6-chlorpyridazin einsetzt und zur Hydrohalogenidbildung HCl verwendet» stellt man M,F-Dimethyl -UP -(2-dime thylaminoäthylJ-U'-Cö-chlor^-pyridazinylJ-haxnstoff-hydrochlorid vom Pp 194°C her.

Bei-spiel

Έ* ii-I)imethyl-Ii^f - (2-dimethylaminoäthyl) -Έ ·-( 3-pyridazinyl )-harnstoff-dihydro chiorM

10,5 g (0,034 Mol) lί,ϊr-Dimethyl-Ir^I-(2-dimethyl·aminoäthyl)-Έ¹—{6-ßhlor-3-pyridazinyl)-harnstoff-hydroChlorid (Beispiel 8) und 1,5g 5-$ige Palladium-Aktivkohle als Katalysator werden in ein Gemisch von 35 ial 2n HaOH in 250 ml Äthanol eingetragen. Die Hydrierung mit Wasserstoff wird in einer Parr-Vorrichtung bei Raumtemperatur und einem Druck von 2,81 bis 3,51 kp/cm (40 bis 50 psi) durchgeführt. Anschliessend filtriert man den Katalysator ab, dampft das Piltrat unter vermindertem Druck ein, setzt Wasser zu und extrahiert das Gemisch mit Benzol. Der beim Eindampfen der Extrakte erhaltene Rückstand wird in Äther

- 23 809835/0637

gelöst. Bei Zugabe von HCl erhält man tf,H-Dimethyl-]J'-{2-dime thylaminoäthyl) -JSf · - ( 3-pyridazinyl) -harnst off -dihydro Chlorid vom Fp. 187*5 "bis 188,5°C.

Beispiel 10

Ny ff-Dimethyl-H · - ( 2-dimethylaminoäthyl) -M" · -(2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl)-harnstoff-dihydrochlorid

A) 4-(2-Dimethylaminoäthylamino)-2,6-dimethylpyrimidin

Unter Verwendung von 4-Cblor-2,6-dimethylpyrimidin wird analog Beispiel 3 A) 4-(2-Dimethylaminoäthylamino)-2,6-dimethylpyrimidin hergestellt. JDie Verbindung fällt als öl an, das im Vakuum destilliert wird und bei 108 bis 111°C/0,5 mm Hg siedet.

B) M',ff-Dimethyl-Iiⁱ-(2-dimethylaminoäthyl)-M'^l-(2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl)—harnstoff-dihydrochlorid

Analog Beispiel 2, wobei man 4-(2-Di 2,^-dimethylpyrimidin einsetzt und HGl für die Hydrohalo genidbildung verwendet» stellt man lT,li-Dimethyl-U"^r—(2-di me thylam i noäthyl) -N' -{ 2,6-dimethyl-4-pyrimMinyl)—harnstoff -dihydrochlorid vom i"p 220 bis 222°C her.

Beispiel 11

IT, N-Dimethyl-F^f - ( 2-dimethylaminoäthyl) -Ii^f - ( 3,5»ß-trimethyl-2-pyrazinyl) -harnstoff-dihydrochloride

A) 2-(2-Dimethylaminoäthylamino )-3t5* 6-trimethylpyrazin

Unter Verwendung von 2-Chlor-3» 5» 6-trimethylpyrazin wird analog Beispiel 3 A) 2-(2-Dimethylaminoäthylamino)-3,5,6-trimethylpyrazin hergestellt.

- 24 809835/0637

B) If, H-Dimethyl-U»- (2-dimethylaminoäthyl) -N' - (3 ',5 s> 7-trimethyl-2-pyrazinyl)-harnstoff-dihydrochlorld

Analog Beispiel 2, wobei man 2-(2-Mmethylajainoäthylamino)· 3»5»6—trimethylpyrazin einsetzt und HCl für die HydrohalogenidMldung verwendet, stellt man N_rN-Mmßthyl-K^l-(2-dimethylaminoä-tnyl)-]?^r-(3»5» 6-trJjmethyl-2-pyrazinyl 7-harnstoff-diliydrQcIilorid vom Pp 224⁰C lter.. .■;;

B e i s ρ· i e 1 12 . . :

M »N-Dimetnyl-K^r - (2-dimetnylaminoäthyl}-K' - ( 6-metlQrl-2-pyravzinyl)-h.arnatoi^rf-äiliydrobroBiid '■

A) 2·*· C2-Miae-&]b:ylaminoäthylamino ) -S-metnyipyraz in

Unter Terwend-ang von Z-Glilor-6-metliylpyraziBt wird analog Beispiel 3 &l 2-{2-rDimetliylaminoäthylamino)-6-metiiylrpyrazin in Form eines Öls hergestellt.

3} FrH-Mmethyl-ir' - (2-dimethylaminoätnyl )-IF^f - ( 6-methyl-2-pyrazinyl)-närnstQff-dinydrQbromid ■ .' .

Unter Verwendung von 2-(_2-Dimethylaminoätbylamino)-6-methylpyrazin wird analog Beispiel 2 NiH-Dimetliyl-^K¹—(2-dimethylaminoäthyl} -U' - (.6^-metnyl-2-pyrazinyl) -harnst of fäihydr0"6römid vom Fp W9°O hergestellt»

Beispiel A3' /

H, N-Eimethyl-H' - (2-dimethylaminoäthyl) -N' - ( 4-pyrimidinyl) ■ harnst of f-dihydrochlorid

A) 4-(2-Birnethylaminoäthylamino)-pyrimidin

Eine Lösung von 1.2,9 g (CJrH? Mol) 4-Methoxypyrimidin und

— 25 —

.803835/0637

οί

20,7 g (0,23 Mol) xmsvm.-Dimethyläthylendiamin in 40 ml Xylol wird 64 Std. unter Rückfluss gekocht und anschliessend eingedampft. Das verbleibende Öl wird "bei 15 mm Hg destilliert. Als Destillat erhält man 4-(2-Dimethylaminoäthylamino)-pyrimidin vom Ep 164 "bis 169⁰C,

B) N, N-Dimethyl-ET' -(2-dimethylaminoäthyl)-N' - (4-pyrimidinyl)—harnstoff-dihydrochlorid

Analog Beispiel 2, wobei man 4-(2-Dimethylaminoathyland.no)· pyrimidin einsetzt und HCl für die Hydrohalogenidbildung verwendet, stellt man U,H-Dimethyl-N^l-(2-dimethylaminoäthyl)-N'-(4~pyrimidinyl)-harnstoff-dihydrochlorid vom Pp 206 bis 208⁰C her.

Beispiel 14;

IT, ΪΓ-Dimethyl-IT' - (2-diisopropylaminoäthyl) -N' - (2-pyrazinyl) harnstoff-dihydrobromid

A) 2-(2-Diisopropylaminoäthylamino)-pyrazin

Unter Verwendung von 2-Chlorpyrazin und "unsym.-Diisopropyläthylendiamin wird analog Beispiel 3 A) 2-(2-Diisopropylaminoäthylamino)-pyrazin hergestellt, welches bei der Destillation bei 17 mm Hg einen Siedebereich von 180 bis 190⁰C zeigt.

B) N,N-Dimethyl-ff'-(2-diisopropylaminoäthyl)-N·-(2-pyrazinyl)-harnstoff-dihydrobromid

Analog Beispiel 4 C), wobei man 2-(2-Diisopropylaminoäthylamino)-pyrazin einsetzt und HBr für die Hydrohalogenidbildung verwendet, stellt man IT, N-Dimethyl-F' - (2-diisopropylaminoäthyl )S ^f-(2-pyrazinyl)-harnstoff-dihydrobromid vom Pp 186 bis 188⁰C her.

- 26 809835/0637

15921

28066S1

B β i s ρ i e 1 15

Έ, N-Mmethyl-l·!» -(2-dimethylaminoäthyl)-!'-{ 6-chlor-2 pyrazinyl)-harnstoff-hydrobromid

A.) 2—t^-

Unter Terwendung von 2., 6—Dichlorpyrazin wird analog Beispiel 3,A) 2—{2-Dimetliylaininoäthylamino)-6-c]alorpyrazin in 3oxm eines i)ls hergesiellt-.

B) N^-Mmethyl-ÜT⁴ - (2-dimethylaminoätliyl) -Έ¹ -{ 6-cnlor-2-pyraz inyl) -narn-stOf f-hydrolsromiä

"Unter Verwendung von :2-^2-Mm«tnylaminoätnylamino)-6-cn3.or- -pyrazin wird analog Beispiel 2 JT, H-Dimethyl-11⁴ -tS-dimetTiyl- -aminoätnyl) -SF¹ —{ 6-ehlo-r-2-pyrazinyl) -liarnstof f-hydrobromid vom Jp 159» 5 ^iS 161°C liergestell-fc.

Beispiel . Vo

)~Έ^Λ -(3,S-dimethyl-a-

^y
.gyrazinyl) -

2—^-Bimetiaylaniinoathylamino) -3»S-dimethylpyrazin

Unter^Terwendting von ^-OlilOr-^ii-m^thylpyrazln wird analog Beispiel 3 A) 2-(2-Biiiethylaiainoäthylaniino)-3-»-6-dimetiiylpyrazin in Porm «ines OIs hergestellt, welches bei 0,5 mm Hg destilliert wiM und "bei 89,5 *>is 91,5⁰G übergeht.

B) Έ, U-Dimethyl-N^J - ( 2-dime thyl^minoäthyl) -E' - ( 3, €-dime thyl-2-pyrazinyl5-harnstoff

Analog Beispiel 2, wobei man 2-(2-Dimethylaminoäthylamino)-3,€-dimethylpyrazin einsetzt und kein Hydrohalogenid erzeugt, stellt man N,N-I)imethyl-lT^l-(2-dimethylaminoäthyl)-lir^l-(3,S-dimethyl-2-pyrazinyl)-harnstoff vom Ep 96 bis 98⁰C her.

- 27 809835/0637

Beispiel 17

JT, N-Dimethyl-N · - ( 2-dimethylaminoäthyl) -XT' -ΐ 3- (1,2,4-triazi nyl)]-harnstoff-hydrochlorid

A) 3-(2-Dimethylaminoäthylamino)-1,2? 4-triazin

Man löst 1.9,1 g (0,15 Mol) 3-Methylthi©-1,2,4-triazin und 35»2 g (0,4 Mol) unsym.-Dimethyl^hylendiamin in 100 in! Isopropanol und koeht das Gemisch 5 Tage in einer Stickstof fatmosphäre unter Rückfluss,. Dann dampft man das lösungsmittel bei vermindertem Druck ab und destilliert den Rückstand bei 0,5 eodi Hg. Das gewünschte 3-(2-Dimethylamino äthylamino)-1,2,4-triazin geht iDel 168 bis 169°C über.

B) N, S-Dimethyl-H '-< 2-dimethylaminoäthyl) -N«-£>-{ 1 »2,4-triazinyl)J-harnstof f-hydrochlorid

Analog Beispiel 2^ wobei man 3-^2—^Dimethylaminoäfhylamino)-1,2,4-triazin einsstzt und B31 für die Hydrohalogenidbildung verwendet, stellt man 3_t H-Dimethyl-H'-(2-dimethyla.minoäthyl)-Η*-Γ3-<1,2,4-triazinyl)]-harnstoff-hydrochlorid vom J¹P 192 bis 193⁰C her.

Beis-piel 18

,y-Ii' -(2-diisopropylaminoäthyl3-H"¹ -i 4-methyl-6-benzylO3qr-2-pyrimidinyl) -harnstoff

A) 2-Amino-4-methyl-6-benzyloxypyrimidin

Man löst 62,5 g (0,5 Mol) 2-Amino-4-methyl-6-hydroxypyrimidin in 500 ml Dimethylformamid und setzt innerhalb von 1 Std. in einer Stickst off atmosphäre 0,5 Mol liatriumhydrid zu. Dann erhitzt man das Gemisch 90 Min. auf 75⁰C, fügt innerhalb Von. 15 Min. 69»3 g (0,55 Mol) Benzylchlorid hinzu und erhitzt das Gemisch 90 Min. unter Rühren auf 90⁰G. Hach dem Abkühlen

- 28 8 0 9 8 3 5/0637

filtriert man das Reaktionsgemisch und dampft das Filtrat im Vakuum zu einem Öl ein. Aus diesem erhält man 2-Amino-4-metnyl-6-'benzyloxypyrimidin vom Fp 108 "bis 109? 5⁰C durch Kristallisation aus η-ButylChlorid.

Man versetzt eine· Suspension von 23»6 g (0,11 Mol) 2-Amino-4-methyl-6-benzyloxypyrimidin in 150 ml Benzol unter Rühren mit 15»3g (0,15 Mol) Essigsäureanhydrid, kocht das Gemisch 4 Std. unter Rückfluss, kühlt ah, neutralisiert mit wässriger Natrium carbonatlö sung und trennt die Benzolschicht ab. Die Benzollösung wird dann im Vakuum zu einem Öl eingedampfte aus dem 2-Acetamido-4~methyl-6~benzyloxypyrimidin vom Ep 121 his 122⁰C durch 'Kristallisation aus Hexan/n-Butylchlorid isoliert wird. .. .

C) 2— (2-Diisopropylaminoäthylamino) ^-methyl-ö-hydroxypyrimidin

Analog Beispiel Ί A), wobei man 2-Aeetamido-4-methyl-6-benzyloxypyrimidin einsetzt und die abschliessende Hydro-.lyse mit 3n HCl durchführt, stellt man 2-(2-Diisopropylaminoäthylamino ) ^-methyl-ö-hydroxypyrimidin her.

D) 2- (2-Diisopropylaminöäthylamino )-4-methyl-6-benzylozypyrimidin

Unter Verwendung von 2-(2-3Diisopropylaminoäthylamino)-4-methyl-6-hydroxypyrimidin wird analog Stufe A) 2-(2-Diisopropylaminoäthylamino )-4-methyl-6-benzyloxypyrimidin in Form eines Öls hergestellt, das bei 0,6 mm Hg destilliert wird und bei 198 bis 200⁰C übergeht.

E) Ν,π-Dimethyl-N'-(2-diisopropylaminoäthyl)-N'-(4-methyl-6-benzyloxy-2-pyrimidinyl)-harnstoff

Eine Lösung von n-Butyllithium (22,2 ml, O₉036 Mol) wird in

- 29 8Q983S/0637

einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise unter Rühren in eine lösung von 12,4 g (0,036 Mol) 2-(2-Diisopropylaminoäthylamino)-4-methyl-6-benzyloxypyrimidin in 75 ml wasserfreiem Benzol bei 25 bis 3O⁰C unter gelegentlichem Kühlen innerhalb von 20 Min. eingetragen. Man rührt den Ansatz weitere 45 Min. und tropft dann innerhalb von 15 Min. 4»3 g (0,04 Mol) DimethylcarbamoylChlorid zu. Dann rührt man den Ansatz 16 Std. bei Raumtemperatur. Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser, trennt die Benzolschicht ab und extrahiert das Rohprodukt in 1n Salzsäure. Man macht die wässrige Lösung alkalisch, extrahiert das Produkt in Äther, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum ein. Durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit 25 # Methanol/75 $> Chloroform erhält man N,N-Dimethyl-N'-(2-diisopropylaminoäthyl)-N'-(4-methyl-6-benzyloxy-2-pyrimidinyl)-harnstoff.

Beispiel

N,N-Dimethyl-N'-(2-diisopropylaminoäthyl)-N'-(4-methyl-6-hydroxy-2-pyrimidinyl)-harnstoff-hydrochlorid

Man löst 3,4 g (0,0082 Mol) N,N-Dimethyl-N^f -(2-diisopropylaminoäthyl ) -N' - ( 4-methyl-6-b enzyloxy-2-pyrimidinyl) harnstoff in 50 ml Äthanol und versetzt die lösung mit 0,3 g 10 ?6iger Palladium-Aktivkohle als Katalysator. Man führt eine hydrogenolytische Debenzylierung bei einem Druck von 2,1 kp/cm (30 psi) durch. Anschliessend trennt man den Katalysator ab und fügt HCl hinzu. Man erhält N,N-Dimethyl-N^f - (2-diisopropylaminoäthyl) -N' - (4-methyl-6-hydroxy-2-pyrimidinyl)-harnstoff-hydrochlorid vom Pp 198 bis 208⁰C (Zers.).

- 30 809835/0637

Beispiel 20

N, N-Dimethyl-N' - ( 2-dimethylaminoäthyl) -ΪΓ' - (5-chlor-2-pyriinidinyl)-harnst of f-dihydrobromid

A) 2- (2-Dimethylaminoäthylamino) -5-ehlorpyrimidin

G-emäss Beispiel 1 A), "wobei man jedoch anstelle von 2-Acetamido-4»6-dimethylpyrimidin bzw. 2-Diisopropylaminoäthylchlorid-hydrochlorid jeweils einen äquivalenten Anteil von 2-Acetamido-5-chlorpyrimidin bzw. 2-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid einsetzt» stellt man 2-(2-Dimethylaminoäthylamino )-5~chlorpyrimidin her. Die Verbindung wird bei 115 bis 118°C/1,8 mm Hg überdestilliert.

B) N,N-Dimethyl-H'-(2-dimethylaminoäthyl)-N'-(5-chlor-2-pyrimidinyl)-harnstoff-dihydrobromid

Analog Beispiel 18 E), wobei man 2-(2-Dimethylaminoäthylamino)-5-chlorpyrimidin einsetzt und zur Hydrohalogenidbildung HBr verwendet, stellt man N,N-Dimethyl-N¹-(2-dimethylaminoäthyl ) -ΪΓ' - (5-chlor-2-pyrimidinyl) -harnst of f-dihydrobromid vom Pp 182⁰C her.

Beispiel 21_

N,N-Dimethyl-N'-(2-diisopropylaminoäthyl)-N'-(4,6-dimethyl-5-chlor-2-pyrimidinyl)-harnstoff-hydroChlorid

A) N,H-Dimethyl-N'-(4,6-dimethyl-5-chlor-2-pyrimidinyl)-harnstoff

Man gibt Natriumhydrid (6 g; 55 $ig» 0,137 Mol) zu einem Gemisch von 19,5 g (0,125 Mol) 2-Amino-4,6-dimethyl-5-chlorpyrimidin in 250 ml Toluol. Dann erhitzt man das Gemisch unter Stickstoff bis zur Rückflusstemperatur und rührt es 1 Stunde. Hierauf fügt man weiteres Natriumhydrid

- 31 809835/0637

(6 g; 55 #ig; 0,137 Mol) hinzu, kocht das Gemisch 2 Std. unter Rückfluss und setzt 13,9 g (0,125 Mol) Dimethylcarbamoylchlorid zu. Anschliessend kocht man das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde unter Rückfluss, fügt Wasser hinzu, dampft das Toluol im Vakuum ab und extrahiert das Produkt in Petroläther. Beim Eindampfen des Extrakts kristallisiert der N,N-Dimethyl-N^f-(4,6-dimethyl-5-chlor-2-pyrimidinyl)-harnstoff vom Fp 127 Ms 129⁰C aus.

B) lί,l·r-Dimethyl-lT^f-(2-diisopropylaminoäthyl)-l]i'-(4» 6-dimethyl-5-chlor-2-pyrimidinyl)-harnstoff-hydrochlorid

Man löst 12,8 g (0,056 Mol) des Produkts von Stufe A) in 185 ml Dioxan, fügt 1,16 g (0,146 Mol) Lithiumhydrid hinzu und rührt das Gemisch unter Stickstoff und Rückflussbedingungen. Dann fügt man 11,2 g (0,056 Mol) Diisopropylaminoäthylchlorid-hydrochlorid hinzu und kocht das Gemisch 8 Std. unter Rückfluss. Hierauf setzt man 20 ml Wasser und 20 ml Isopropanol zu und dampft das Gemisch im Vakuum ein. Dann fügt man 100 ml Wasser und gesättigtes natriumcarbonat hinzu und extrahiert das Gemisch mit Methylendichlorid. Die vereinigten Extrakte werden eingedampft und mit äthanolischer Salzsäure versetzt. Das N,N-Dimethyl-lT'-(2-diisopropylaminoäthyl) -N- (4,6-dimethyl-5-chlor-2-pyrimidinyl) harnstoff-hydrochlorid wird aus Äther zur Kristallisation gebracht; Fp 202 bis 204⁰C.

- 32 -809835/0637

15921

Beispiel 22

Ή- (2-Diisopropylaminoäthyl) -Ή- (4»6-dimethyl-2-pyrimidinyl) harnstoff

A) Phenyl-H- (2-diisopropylaminoäthyl) -U-(4» 6-dimethyl-2-pyriiaidinyl) -carbamat-hydrochlorid

Man gibt eine lösung von 12,5 g (0,05 Mol) 2-(2-Diisopropylarni noäthylamino) -4 * 6-dimethylpyrimidin in 50 ml Benzol zu einer lösung iron Chlorameisensäurephenylester in 50 ml Benzol. Each 72 Std. wird das feste Produkt isoliert und aus Aceton umkristallisiert. Dahei erhält man Phenyl-H-(2-diisopropylaminoäthyl)-Έ-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)-carbamat-hydrochlorid vom Pp 190 Ms 202⁰C.

B) lT-(2-I)iisopropylaminoäthyl)-l-(4i 6-dimetliyl-2-pyrimi~ dinyl)-harnstoff

Man versetzt eine lösung von 7s33 g (0_s018 Mol) Phenyl-3J-(2-diisopropylaminoäthyl)-ii-(4»6-dimethyl-2-pyrimidinyl)-· carlDamat-hydrochlorid in 50 ml Tetrahydrofuran mit 10 ml konzentriertem Ammoniak und lässt das Gemisch 24 Std. stehen. Dann dampft man das Gemisch ein, versetzt den Rückstand mit ¥asser und Chloroform, trennt das Chloroform a"b und dampft ein. Bei der Kristallisation des Rückstands ausHexan erhält man ΪΓ—(2-Diisopropylaminoäthyl)-N-(4»6-dime thyl-2-pyrimidinyl)-harnstoff vom Ep 134 "bis 136⁰C.

Beispiel 23

U-(2-Bimethylaminoäthyl) -E- (2-pyrazinyl)-harnstoff

A) Έ- ( 2-Simethylaminoäthyl) -U- ( 2-pyrazinyl) -cyanamid

Man gibt eine lösung von 15>9 g (0,150 Mol) Bromcyan in 75 ml ^tetrahydrofuran zu einer lösung von 16»6 g (0_P1 Mol)

. - 33 -

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2-(2-Dimethylaminoäthylamiiio)-pyrazin und 20,9 g (0,15 Mol) Triäthylamin in 100 ml Tetrahydrofuran. Nach 72 Std. fügt man verdünnte Natronlauge hinzu und extrahiert das Gemisch mit" Äther. Man dampft die Extrakte ein und destilliert den Rückstand unter vermindertem Druck. Das N-(2-Dimethylaminoäthyl)-N-(2-pyrazinyl)-cyanamid geht "bei 130 bis 132⁰C/ 0,7 mm über.

B) N-(2-Dimethylaminoäthyl)-N-(2-pyrazinyl)-harnstο ff

Man löst 2,83 g (0,015 Mol) N-(2-Dimethylaminoäthyl)-N-(2-pyrazinyl)-cyanamid in 20 ml 6n Salzsäure, macht das Gemisch nach 1 Std. mit konzentrierter Natronlauge alkalisch, dampft ein und extrahiert den Rückstand mit Äther. Der nach dem Abdampfen des Äthers anfallende Rückstand liefert nach Kristallisation aus Butylchlorid N-(2-Dimethylaminoäthyl) -N- (2-pyrazinyl) -harnst off vom Pp 105 bis 108⁰G.

Beispiel 24

N,N-Dimethyl-N»-(2-dimethylaminoäthyl)-N·-[5,6-dimethyl-3-(1,2,4-triazinyl)J-harnstoff-hydrochlorid

A) 3-(2-Dimethylaminoäthylamino)-5,6-dimethyl-1,2,4-triazin

Unter Verwendung von 3-Methylthio-5»6-dimethyl-1,2,4-triazin stellt man analog Beispiel 17 A) 3-(2-Dimethylaminoäthylamino) -5,6-dimethyl-1,2,4-triazin vom Pp 46 bis 49⁰C her.

B) N,N-Dimethyl-N *-(2-dimethylaminoäthyl)-N»-[5,6-dimethyl-3-(1,2,4-triazinyl)J-harnstoff-hydrochlorid

Analog Beispiel 2, wobei man 3-(2-Dimethylaminoäthylamino)-5»6-dimethyl-1,2,4-triazin einsetzt und HCl für die Hydro-

- 34 _
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halogenidbildung verwendet, stellt man N,N-Dimethyl-N'-(2-dimethylaminoäthyl)-N' -[ 5»6-dimethyl-3- (1,2,4-triazinyl) ]-harnstoff-hydrochiorid vom Pp 173 Ms 175⁰C her.

Beispiel 25

N-(2-Dimethylaminoäthyl)-N-(4»6-dimethyl-2-pyrimidinyl) -N' äthylharnstoff-hydrochlorid

Eine lösung von 11,6 g (0,06 Mol) 2-(2-Dimethylaminoäthylamino)-4»6-dimethylpyrimidin in 150 ml Benzol wird durch azeotrope Destillation getrocknet, mit 8,5 g (0,12 Mol) Äthylisocyanat versetzt und 24 Std. unter Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man das lösungsmittel ab, löst den Rückstand in 100 ml Diäthyläther und neutralisiert die Lösung mit 3 ml 10,6n äthanolischer Salzsäure. Der entstehende weisse Niederschlag wird aus Isopropanol umkristallisiert; dabei erhält man N-(2-Dimethylaminoäthyl)-N-(4»6-dimethyl-2-pyrimidinyl)-N'-äthylharnstoff-hydrochlorid .

Beispiel 26

N,N-Dimethyl-N'-(2-dimethylaminoäthyl)-N'-(3,6-dimethyl-2-pyrazinyl)-thioharnstoff

Man lässt eine Lösung von 11,6 g (0,06 Mol) 2-Dimethylaminoäthylamino-3»6-dimethylpyrazin in 175 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran mit 40,8 ml (0,066 Mol) 1,62 m Butyllithium in Hexan reagieren. Dann fügt man innerhalb von 20 Min. unter Eiskühlung 8,16 g (0,066 Mol) Dimethylthiocarbamoylchlorid in 75 nil wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu. Hierauf rührt man das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur» schreckt es dann mit Wasser ab und extra-

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Mert das Produkt in Äther. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigten Natriumchloridlösungen gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt fällt als "braunes Öl an.

Man chromatographiert das Rohprodukt an Eieselgel unter Elution mit 5 fi Methanol in Chloroform. Nach Vereinigung der richtigen Fraktionen wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch eine Kurzwegdestillierapparatur destilliert. Man erhält N,N-Dimethyl-N^f-(2-dimethylaminoäthyl)-N'-(3 >6-dimethyl-2-pyrazinyl)-thioharnstoff.

Beispiel 27

N- ( 2 -Dimethyl amino äthyl) --N- ( 2-pyrazinyl) -N' -methyl thioharnstoff-hydrochlorid

Unter Verwendung von 2-(2-Dimethylaminoäthylamino)-pyrazin und Methylisothiocyanat stellt man analog Beispiel 25 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-N-(2-pyrazinyl)-N^f-methylthioharnstoff -hydroChlorid her.

Beispiel 28

N, N-Dimethyl-N' - C2-methyl-3-dimethylaminopropyl) -N · - ( 5- chlor-2-pyrimidinyl)-harnstoff

A) 2-(2-Methyl-3-dimethylaminopropylamino)-5-chlorpyrimidin *

Unter Verwendung von 2-Acetamido-5-chlorpyrimidin und 2-Methyl-3-dimethylaminopropylchlorid-hydrochlorid stellt man analog Beispiel 1 A) 2-(2-Methyl-3-dimethylaminopropylamino)-5-chlorpyrimidin her.

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15921

B) TS, N-Dimethyl-N' - (2-methyl-3-dimethylaminopropyl) -N^f (5-chlor-2-pyrimidinyl)-harnstoff

Unter Verwendung von 2-(2-Methyl-3-dimethylaminopropylamino)-5-cnlorpyrimidin stellt man analog Beispiel 1 B) H,N-Dimethyl-H'-(2-methyl-3-dimethylaminopropyl)-W'-(5-chlor-2-pyrimidinyl)-harnstoff her.

Beispiel 29

F, N-Dimethyl-li' - (2-methyl-2-dimethylaniinopr opyl) -1' - (4-methyl-6-rdimethylamino-2-pyrifflidinyl) -harnstoff

A) 2-(2-Methyl-2-dimethylaminopropylamino)-4-niethyl-6-dime thyl aminopyr imi din

Unter Verwendung von 2-Acetamido-4-methyl-6-dimethylaminopyrimidin und 2-Methyl-2-dimethylaminopropylchlorid-hydrochlorid stellt man analog Beispiel 1 A) 2-(2-Methyl-2-dimethylaminopropylamino) ^-methyl-ö-dimethylaminopyrimidin her.

B) N, N-Dimethyl-ir' - (2-methyl-2-dimethylaminopropyl) -U^! (4-methyl-6-dimethylamino-2-pyrimidinyl)-harnstoff

Unter Verwendung von 2-(2-Methyl~2-dimethylaminopropylamino)-4-methyl-6-dimethylaminopyrimidin stellt man analog Beispiel 1 B) N,¥-Mmethyl-ii¹-(2-methyl-2-dimethylaminopropyl) -N' - ( 4Tmethyl-6-dimethylamino-2-pyrimidinyl) -harnstoff her.

Beispiel 30

ΪΤ, N-Diäthyl-ΪΓ»- (2-dii sopropylaminoäthyl) -I' - ( 2-pyrazinyl) ■ harnstoff-hydrochlorid

Unter Verwendung von 2-(2-Diisopropylaminoäthylamino)-

- 37 S09835/0637

pyrazin und DiäthylcarbamoylChlorid stellt man gemäss Beispiel 4 C) ^,li-Diäthyl-li'-Ca-diisopropy (2-pyrazinyl)-harnstoff-hydroehlorid her.

Ende der Beschreibung

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

Verbindungen der allgemeinen IOrmel

R-N-C=X

in der R ein 6-gliedriges heterocyclisclies Ringsystem mit 2 oder 3 Stickstoff-Heteroatomen bedeutet, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Nieder-alkyl, Halogen, Hydroxyl, Amino, Mono- und Di-nieder-alkylamino, Nieder-alkoxy und Phenyl-nieder-alkoxy aufweist, R₁ und Rp unabhängig voneinander jeweils einen Niederalkylrest darstellen, R, und R. unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoff atom oder ein Nieder-alkylrest sind, Σ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und η eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist_s so dass die direkte Brücke zwischen den Stickstoffatomen entweder aus 2 oder aus 3 Kohlenstoffatomen besteht,

- 1 - ORlGIM 5!

δΟ983Ε/ΟΘ37 '

sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Pyrimidinyl-, Pyridazinyl- oder Pyrazinylgruppe, welche gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen, Chloratome und/oder Dimethylaminogruppen substituiert ist,

ILf Ep, E-, und E^ unabhängig voneinander jeweils eine Methyl-, Äthyl- oder Isopropylgruppe, η 2 und

X ein Sauerstoffatom

sind.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet» dass R eine Pyrimidinylgruppe, die durch 1 oder 2 Methylgruppe (n) oder ein Chloratom und 2 Methylgruppen substituiert ist,

E₁ und Ep jeweils eine Isopropylgruppe und E^ und E. jeweils eine Methylgruppe bedeuten.

4. Ii»H-Dimethyl-N^f - ( 2-dime thyl amino äthyl) -B" · - (2-pyrimidinyl) harnstoff, eine Verbindung nach Anspruch 1.

5. IT, N-Dimethyl-N^! - ( 2-dimethylaminoäthyl) -N' - ( 4»6-dimethyl-2-pyrimidinyl)-harnstoff, eine Verbindung nach Anspruch

6. N,ir-Dimethyl-K"^l-(2-dimethylaminoäthyl)-ii^l-(2-pyrazinyl)-harnstoff, eine Verbindung nach Anspruch 1.

7. N,lf-Dimethyl-li^t-(2-dimethylaminoäthyl)-K'-(3» 6-dimethyl-2-pyrazinyl)-harnstoff, eine Verbindung nach Anspruch

8. li,N-Dimethyl-H^I-(2-diisopropylaminoäthyl)-lirⁱ-(4» 6-di-

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methyl-2-pyrimidinyl)-harnstoff, eine Verbindung nach Anspruch 1„

9. N,N-Mmethyl-lT^l-(2-diisopropylaminoäthyl)-N'-(4!>6-dimethyl-5-chlor-2-pyrimidinyl)-harnstoff, eine Verbindung nach Anspruch 1.

10. N_sN-Mmethyl-irⁱ-(2-dimethylaminoäthyl)-]ir^!-C3-(5»6-dimethyl-1,2 _s 4-triazinyl)J-harnstoff, eine Verbindung nach Anspruch 1.

11. li-(2-Diisopropylaminoäthyl)-IT-(4» 6-dimethyl-2-pyrimidinyl) · harnstoff, eine Verbindung nach Anspruch 1«,

12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Eormel

E-IT-C=X

in der R ein 6-gliedriges heteroeyelisch.es Ringsystem mit 2 oder 5 Stickstoff-Heteroatomen bedeutet, wobei der heterocyclische Hing gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Uieder-aliyl» Halogen, Hydroxyl, Amino, Mono- und Di-nieder-alkylamino, Nieder-alkoxy und Phenyl-nieder-alkoxy aufweist, E₁ und R₂ unabhängig voneinander jeweils einen Hiederalkylrest darstellen,

R- und R, unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Uieder-alkylrest sind, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und η eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, so dass die direkte

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Brücke zwischen den Stickstoffatomen entweder aus 2 oder aus 3 Kohlenstoff atomen "besteht» dadurch gekennzeichnet, dass man ein passend substituiertes Alkylendiamin der allgemeinen Formel

H ^_R

R-Ii-C H₀ -IT ^Ί η 2n ~\ü

in der R, R^, Rp und η Jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem substituierten Carbamoylhalogenid der allgemeinen Formel

N-C-KaI

in der X, R^ und R. jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom ist, zur Umsetzung bringt.

13· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel

R.-N-R-4 j 3

R-N-C=O

CLH₀-N

in der R ein 6-gliedriges heterocyclisches Ringsystem mit 2 oder 3 Stickstoff-Heteroatomen bedeutet, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Nieder-alkyl, Halogen, Hydroxyl, Amino, I-Iono- und Di-nieder-alkylamino, Nieder-

- 4 -809835/0637

alkoxy und Phenyl-nieder-alkoxy aufweist, E, und Rp unabhängig voneinander jeweils einen Kiederalkylrest darstellen»

R, und R. unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkylrest sind und η eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, so dass die direkte Brücke zwischen den Stickstoffatomen entweder aus 2 oder aus 3 Kohlenstoffatomen besteht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

C=O

R-ΪΓ
H

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

wobei R, R₁, Rp» R,» R^ und η jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom ist, zur Umsetzung bringt.

14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel

HNR
R-N-C=X

C H₀ -N H. 2n

in der R ein 6-gliedriges heterocyclisches Ringsystem

— 5 ~
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15921

mit 2 oder 3 Stickstoff-Heteroatomen "bedeutet, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls 1 "bis 3 Substituenten aus der Gruppe Meder-alkyl, Halogen, Hydroxyl, Imino, Mono- und Di-nieder-alkylamino, ITieder-alkoxy und Phenyl-niedsr-alkoxy aufweist,

R. und R₂ unabhängig voneinander jeweils einen Niederalkylrest darstellen,

R, ein Kleder-alkylrest ist,

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und η eine ganze Zahl von 2 Ms 6 ist, so dass die direkte Brücke zwischen den Stickstoffatomen entweder aus 2 oder aus 3 Kohlenstoffatomen "besteht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

-S₂

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

wobei R, R.., E₂* -^' ^ u¹¹^· ⁿ jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
zur Umsetzung bringt.

15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel

R-N-C=O

- 6 809835/0637

15921

in der R ein 6-gliedriges heterocyclisches Ringsystem mit 2 oder 3 Stickstoff-Heteroatomen bedeutet» wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe M.eder-alkyl» Halogen* Hydroxyls Amino, Mono- und Di-nieder-alkylamino* Hieder-alkoxy und Phenyl-nieder-alkoxy aufweist, R₁ und R₂ unabhängig voneinander jeweils einen Biederalkylrest darstellen,

R., und R, unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoff atom oder ein Eieder-alkylrest sind₅ X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und η eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist? so dass die direkte Brücke zwischen den Stickstoffatomen entweder aus 2 oder aus 3 Kohlenstoffatomen besteht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen !formel

OA

R-M-C=O
I

mit einer Verbindung der allgemeinen 3?ormel

H-ϊί

■wobei Sj, R^$ Rp» R^* R^ und η jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und A ein Uieder-alkylresti» eine Phenylgruppe oder eine nieder-alkylsubstituierte Phenylgruppe darstellt» zur Umsetzung bringt.

ο Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allge-

-T-

8G983S/0837

15921

meinen 3?ormel

I ²

E-H-C=O

C H₉ -N η 2n

in der R ein 6-gliedriges heterocyclisches Ringsystem mit 2 oder 3 Stickst off -He teroat omen "bedeutet, wobei der heterocyclische Eing gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe iJieder-alkyl, Halogen» Hydroxyl, Amino, Mono- und Di-nieder-alkylamino, Hieder-alkoxy und Phenyl-nieder-alkoxy aufweist, R₁ und Rp unabhängig voneinander jeweils einen Mederalkylrest darstellen,

und η eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, so dass die direkte Brücke zwischen den Stickstoffatomen entweder aus 2 oder aus 3 Kohlenstoffatomen besteht, dadurch gekennzeichnet, dass man Bromcyan mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

/R₁

^M-^Cn^H2n-*

R₂

umsetzt und das als Zwischenprodukt erhaltene Cyanamid der allgemeinen Pormel

CIT
I
R-ff

I /R₁

C H₀ -N ^Ί η 2n ^_R

wobei R» R^, R₂ und η jeweils die vorstehend angegebene

- 8 809835/0637

Bedeutung haben»

zum gewünschten Produkt hydrolysiert.

17. Arzneimittel zur Hemmung der Magensäuresekretion, enthaltend einen inerten Träger und mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel

E-N-C=O
I

in der E ein 6-gliedriges heterocyclisches Eingsystem mit 2 oder 3 Stickstoff-Heteroatomen bedeutet, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aus der G-ruppe Nieder-alkyl, Halogen, Hydroxyl, Amino, Mono- und Di-nieder-alkylamino, Nieder-alkoxy und Phenyl-nieder-alkoxy aufweist, R. und Ep unabhängig -voneinander jeweils einen Niederalkylrest darstellen,

E- und R. unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoff atom oder ein Nieder-alkylrest sind, η eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, so dass die direkte Brücke zwischen den Stickstoffatomen entweder aus 2 oder aus 3 Kohlenstoffatomen besteht, und/oder mindestens ein pharmakologisch verträgliches Säureaddit ions salz einer solchen Verbindung.

- 9 809835/ÖS37