DK143447B

DK143447B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner

Info

Publication number: DK143447B
Application number: DK195678AA
Authority: DK
Inventors: I Kompis; A E Wick
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1977-05-05
Filing date: 1978-05-03
Publication date: 1981-08-24
Also published as: FI781350A; DK195678A; GB1583817A; ES469450A1; PT67994A; NL7804776A; DE2819212A1; JPS53137978A; CA1084498A; FR2389611A1; IL54598A0; US4254286A; NO781587L; IT7823093A0; SE7805186L; PT67994B; MC1194A1; DK143447C; BR7802834A; IT1096292B

Description

(19) DANMARK (^)

oz) FREMLÆGGELSESSKRIFT <n) 143i+47 B

Dl REKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 1956/78 (51) intCf.3 0 07 D 239/49 (22) Indieveringsdag 5· maj 1978 (24) Løbedag 5· maj 1978 (41) Aim. tilgængelig 6. nov. 1978 (44) Fremlagt 24. aug. 1981 (86) International ansøgning nr. ** (86) International indleveringsdag -(85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 5· maj 1977* 77269, LU 10. mar. 1978, 2650/78, CH

(71) Ansøger F. HOFFMAHN-LA. ROCHE & CO. AKTIENGESELLSCHAFT, CH-4002 Basel, CH.

(72) Opfinder Ivan Kompis, CH: Alexander Eduard Wick, CH, (74) Fuldmægtig Plougmann & Vingtoft Patentbureau.

(54) Analogifremgangsmåde til fremstil« ling af 2,4-diamIno-5-benzylpyri= midiner.

Den foreliggendé opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte benzylpyrimidiner, nemlig substituerede

2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner med den almene formel I

R10 ^ r2o h2n — 19 3 hvor R og R betegner alkyl med 1-6 carbonatomer, R betegner £ alkyl med 1-3 carbonatomer, og R4 betegner methylen eller alkyli- ^ den med 2-4 carbonatomer, eller fysiologisk tolerable syreaddi tionssalte deraf.

2 143447

Alkylgrupper med 1-6 carbonatomer omfatter både ligekædede og forgrenede grupper, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl og tert.butyl. Alkylidengrupper med 2-4 carbonatomer er ethyliden, propyliden, isopropyliden, butyliden, isobutyliden og sek.butyliden.

Foretrukne forbindelser med formlen I er på den ene side sådanne, 1 2 hvor R og R betegner alkyl med 1-3 carbonatomer, især methyl 3 eller ethyl, og på den anden side sådanne, hvor R betegner alkyl 4 med 1-3 carbonatomer, og R betegner methylen eller ethyliden. Eksempler på forbindelser med formlen I er: 2.4- Diamino-5-(4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyl)pyrimidin, 2.4- diamino-5-(3-ethoxy-4-isopropenyl-5-methoxybenzyl)pyrimidin, 2.4- diamino-5-(3,5-diethoxy-4-isopropenylbenzyl)pyrimidin, 2.4- diamino-5-< 3,5-dimethoxy-4-[2-(2-butenyl)]benzyl>pyrimidin, 2.4- diamino-5-< 3,5-diethoxy-4-[2-(2-butenyl)]benzyl>pyrimidin, 2.4- diamino-5-< 3,5-dimethoxy-4-[3-(2-pentenyl)]benzyl>-pyrimidin og 2.4- diamino-5-< 3,5-diethoxy-4-[3-(2-pentenyl)]benzyl>-pyrimidin.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af benzylpyrimi-diner med den almene formel I eller salte deraf er ejendommelig ved, at

a) en forbindelse med den almene formel II

R10 RO l" -0^2 ..... NHRe

R20 R6HN

12 3 5 hvor R , R og R har den ovenfor anførte betydning, R betegner g alkyl med 1-4 carbonatomer, og R betegner hydrogen eller en ami-nobeskyttelsesgruppe, dehydratiseres under samtidig fraspaltning af eventuelt tilstedeværende aminobeskyttelsesgrupper, eller 3 143447

b) en forbindelse med den almene formel III

R10 ;φ-.

R 2(/ hvor R^ - har den ovenfor anførte betydning, og Z betegner en gruppe med formlen -CH2-CH(CN)-CH(OR7}2 eller -CH2-C(=CHY)QN, hvor.

R7 betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, eller de to grupper R7 , tilsammen danner en alkylengruppe med 1-4 carbonatomer, og Y betegner en fraspaltelig gruppe, omsættes med guanidin eller et gua-nidinsalt, eller ,,

c) hydroxygruppen i en forbindelse med den almene formel IV

HO

^-y ^-CH2-^ ^-NH2 IV i r2o h2n 2 3 4 hvor R , R og R har den ovenfor anførte betydning, forethres til en alkoxygruppe med 1-6 carbonatomer, eller

d) substituenten X fjernes reduktivt fra en forbindelse med den almene formel VIII

R10 X

R \ // \ //Λ VI11 ri—y—ch2—r y—nh2 r2o h2n 4 143447 12 3 4 hvor X betegner chlor eller brom, og R , R , R og R har den ovenfor anførte betydning, og en vunden forbindelse med formlen I om ønsket omdannes til et syreadditionssalt deraf.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, fremgangsmådevariant a), dehydratiseres en forbindelse med formlen II. Dehydratiseringen kan foretages på i og for sig kendt måde, dvs. efter metoder, der er kendt til vandfraspaltning fra sekundære og tertiære alkoholer (jfr. f.eks. Pieser & Fieser, Reagents for Organic Synthesis, bind 1-5, John Wiley & Sons, Inc., N.Y., 1967 - 1975). Reaktionen udføres fortrinsvis i nærværelse af sure dehydratiseringsmidler, f.eks« uorganiske eller organiske syrer (f.eks. saltsyre, brom-brintesyre eller p-toluensulfonsyre), hensigtsmæssigt i vandig--alkoholisk opløsning, ved en pH-værdi under 5 og ved en temperatur, der ligger mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Der kan dog også arbejdes i suspension under anvendelse af et organisk opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dioxan eller dimethylsulfoxid. Dehydratiseringen kan dog også udføres rent termisk, dvs. ved opvarmning i et egnet opløsningsmiddel til en temperatur, der ligger mellem ca. 100°C og blandingens tilbagesvalingstemperatur .

I en forbindelse med formlen II eventuelt tilstedeværende aminobe-skyttelsesgrupper, f.eks. acylgrupper (f.eks. formyl, acetyl eller trifluoracetyl), alkoxycarbonylgrupper (f.eks. tert.butoxycarbonyl) eller aralkoxycarbonylgrupper (f.eks. benzyloxycarbonyl), fraspaltes under en sur dehydratiserings betingelser under dannelse af aminogrupper.

Ifølge fremgangsmådevariant b) omsættes en forbindelse med formlen III med guanidin eller med et guanidinsalt. Omsætningen kan foretages på i og for sig kendt måde, f.eks. i et organisk opløsningsmiddel såsom en alkanol (methanol eller ethanol), i dimethylformamid, dimethylsulfoxid eller N-methylpyrazolon, ved en temperatur mellem 25 og 200°C, fortrinsvis mellem 50 og 170°C. Som guanidin-salte kan f.eks. anvendes carbonatet og hydrochloridet. Repræsentative eksempler på de med symbolet Y i formlen III illustrerede 143AA7 fraspaltelige grupper er f.eks. alkoxygrupper såsom methoxy, ethoxy eller propoxy, alkylthiogrupper, amino, med aliphatiske, aromatiske eller heterocycliske grupper substitueret amino såsom alkyl-amino, benzylamino eller arylamino (f.eks. eventuelt substitueret anilino eller naphthylamino), dialkylamino, pyrrolidino, piperidlno, piperazino eller morpholino. Der foretrækkes især en anilinogruppe,' hvis phenylring eventuelt kan være substitueret én eller flere gange med halogen, alkyl eller alkoxy.

Udgangsforbindelserne med formlen III kan fremstilles efter nedenstående reaktionsskema:

Reaktionsskema R10 - R3 \--

H0- J_// \\ CHO VI

r2/ R 1 n R3 \-.

cho v

r4/ \=J

R2(/

1. NC—CH2—CH2OR7 / V ^CN

2. HOR7 / N. + H2^

/ \ CH2Y

r10 r1q

R\ //-/CN R\ /)-\ /CN

y)—( y—CH2—c^h pn 7 \—y—ch2-—c.

tf /=^ <\H J' )=/ \hy R20 0r7 r2q III-l III-2 6 143447

En forbindelse med formlen VI (f.eks. kendt fra belgisk patentskrift nr. 818 131) dehydratiseres i analogi med den ovenfor, som fremgangsmådevariant a) beskrevne metode, til en forbindelse med fomlen V, som derefter, i analogi med de i belgisk patentskrift nr. 818 131 beskrevne metoder, enten ved kondensation med en Ø-alkoxypropionitril og påfølgende addition af en alkanol R OH omdannes til en forbindelse med formlen III-1 eller ved basekatalyseret kondensation med en β-substitueret propionitril med formlen Y-CH2“CH2-CN i et polært aprot opløsningsmiddel omdannes til en forbindelse med formlen III-2.

Mellemprodukterne med formlen V er hidtil ukendte forbindelser.

Ved omsætning af et substitueret benzaldehyd V med malodinitril fås en forbindelse med den almene formel VII

R10 r2o som ved reduktion med et complext metalhydrid, f.eks. med natrium-borhydrid, ved stuetemperatur let kan omdannes til en forbindelse med formlen III-2, hvor Y = amino.

Ved fremgangsmådevariant c) forethres hydroxygruppen i en forbindelse med formlen IV. Dette foregår på i og for sig kendt måde ved omsætning med et alkyleringsmiddel R^X, hvor har den ovenfor anførte betydning, og X f.eks. betegner chlor, brom eller iod.

Denne fremgangsmådevariant er særlig velegnet til fremstilling af 1 2 forbindelser med formlen I, hvor R er forskellig fra R . Udgangsforbindelserne kan fremstilles på i og for sig kendt måde. De kan f.eks. fremstilles enkelt og i stort udbytte ved partiel demethyle-ring af 3,5-dimethoxybenzylforbindelser med formlen I med en overskydende mængde natriumethylmercaptid i dimethylformamid.

7 143447

Fjernelsen af en chlor- eller bromsubstituent fra en forbindelse med formlen VIII ifølge fremgangsmådevariant d) kan foretages ved behandling og med et reduktionsxniddel på i og for sig kendt måde.

Som reduktionsmiddel kan f.eks. anvendes zink, fortrinsvis i amalgameret form, i eddikesur opløsning.

Fremstillingen af udgangsforbindeiserne med formlen VIII kan foretages på i og for sig kendt måde, f.eks. som angivet i nedenstående reaktionsskema:

Reaktionsskema R'o ™ R'o \ o \ r3 y ^ x. p3 y —

\ /Y\\ COOCjHc \ // \V /CN

^-(f y—cho 2 5 ^ y—ch=c R4 ' * R4 ^COOCjHg r2o V R2o r1o v R1q R3 \— , \ \_// 'λ r3> V—v y)—( y—ch2—ch^ //-(f y-CH2CI r4 COOC2H5 r2c/ H°x \ + \ / V^-N / + Guanidin X h2n

r1Q HO

r4 \-' V=-N

R2o h2n

VIII -y I

8 143447

Til fremstilling af i farmaceutiske præparater anvendelige, dvs. fysiologisk tolerable, salte, kan anvendes de sædvanligvis til dette formål anvendelige uorganiske og organiske syrer, f.eks. saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, myresyre, eddikesyre, oxalsyre, vinsyre, maleinsyre, benzoesyre, ravsyre, fumarsyre, lævulinsyre, salicylsyre, citronsyre, isocitronsyre, adipinsyre, mælkesyre, a-ketoglutarsyre, æblesyre, malonsyre, glycerolsyre, mevalonsyre, glucuronsyre, neuraminsyre, glutarsyre, asparaginsyre, gluconsyre, mandelsyre, ascorbinsyre, lactobionsyre, glucoheptonsyre, gluta-minsyre, nicotinsyre, panthotensyre, folsyre, adenylsyre, gera-nylsyre, cytidinsyre og inosinsyre.

Forbindelserne med formlen i er antibakterielt virksomme. De hæmmer den bakterielle dihydrofolsyrereduktase (DHFR) og potenserer desuden virkningen af sulfonamider og andre dihydrofolsyresynthetase-hæmmere. Eksempler på sulfonamider, som potenseres af de omhandlede forbindelser, er sulfadiazin, sulfadimethoxin, sulfadoxin, sul-famethoxazol, sulfisoxazol, sulfamoxol, 3-sulfanilamido-4,5-dime-thylisoxazol, sulfalen, sulfamerazin, sulfameter, sulfamethazin og 6-methoxy-4-sulfanilamidopyrimidin. Kvalitativt er de sammenlignelige med strukturelt lignende benzylpyrimidiner, f.eks. med det anerkendt godt virksomme 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin eller 2,4-diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-methylbenzyl)pyrimidin. Kvantitativt udmærker de omhandlede forbindelser sig i forhold til de kendte forbindelser ved at have lavere 50%'s hæmningskoncentration af den bakterielle DHFR, f.eks. ved Escherichia coli, og ved væsentligt højere Q-værdier (50%'s hæmning af DHFR i rotter/50%'s haamning af DHFR ved Escherichia coli), hvilket er et mål for selektiviteten af hæmningen af den bakterielle DHFR.

X nedenstående tabel I er disse værdier angivet for tre repræsentative forbindelser, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen: 9 U3447

Tabel I

h2n^ ί\γ j ^ r3

50% 1 s hæmning af DHFR

delse”” r1 r2 r3 (Mol/liter) x 108 _________B. coli Irottea/E, coli TMP OCH3 OCH3 OCH3 0,5-1 32 - 64 000 /CH3 1 OC„H_ -Cf 0C_B_ 0,22 160 000 2 5 ^ch2 ✓CH3 2 OCH -C^T OCH 0,34 440 000 CH2

OH

3 OCH3 -C^ OC2H5 0,32 >100 000 ________ TMP = Trimethoprim.

Et repræsentativt eksempel på de omhandlede forbindelser har, som det fremgår af nedenstående tabel II, bedre virkning i kombination med sulfamethoxazol i forhold til en kombination af trimethoprim og sulfamethoxazol. De i tabellen anførte tal er resultater af forsøg, der blev udført på mus, som blev inficeret intraperito-nealt med forskellige mikroorganismer. Dyrene fik både før og efter infektionen peroralt administreret enten den omhandlede forbindelse (i tabellen kaldt forbindelse A) eller trimethoprim eller sulfamethoxazol (betegnet henholdsvis TMP og SMZ) enten alene eller i blandinger. Den kemoterapeutiske aktivitet blev målt ved CD,.q--værdien, som er angivet i tabellen. Forbindelse A = 2,4-diamino-5--(4-isopropenyl~3,5-dimethoxybenzyl)pyrimidin.

10 143Λ47 λ; in in in «» w v

M to OH i—I r—I

¢) to -H m o 5 η M - * + + + + to φ td m 10 cm h +) tn i—i 'a* in G OH λ cm cn Γ" m td M G - - - - $i ft > o o o o

M

0 0 u

X

•H

e cn <j in 10 r- (D H *· - - - i—l VO CM (X) CM CM CM m -H 0 •M' - - H O cn ΙΟ Π M1 ++ + + H H rl ¢1 n 0) · Λ ,¾ pq cm in cn t'- to - -

I—! O rH O

0 +1 Ό 0 . e to .—. S3 (D O O in -P ϋ td - H o-Η t> σι σι-Μ1 •Μ’Γ' td on - ^ cm M1 in oo

M o 0 ID O CM

0 06 r- ο h ++ + + Μ η d h m cm tu ft <D Λ in co m ft -H n - q ft ^ oo r~ r~

.. H CM H

X

H \

H tP

g ID

η n 0) «. o m Λ O OH O O 00 o td m o - - - *·

Eh Q O to Η H H 00 ο ο ο in n 3* — +>n * * + + + + ft dl vo oo +J (Dtri ι-t in cm σ> id <D MO H - - +J +) >H o o o o H Ui ft >

H

+) A! td Λ to Ti

-Η H

4j io tu tu a> cMin cm m

0 +) x G G G

<U DIM (UOJtU ++ + +

ft W0 Η H i—I

td |> iw tdtdtd Hi—i i—i i—i

M

Q) +1 0 6 Q) <D 10

« .+ N N

a) S 2 T) W Cfl n ft n H < S S + +

Λ Eh W

U <C ft

O S

ft EH

11 U3447

De omhandlede forbindelser kan anvendes som farmaceutiske præparater med direkte eller forsinket frigørelse af aktivstoffet i blanding med et til oral, rektal eller parenteral applikation egnet organisk eller uorganisk inert bærestof.

I præparater, i hvilke de omhandlede forbindelser administreres i kombination med sulfonamider, kan vægtforholdet mellem de to komponenter indbyrdes varieres inden for vide grænser. Det kan ligge mellem 1:40 og 10:1 og andrager fortrinsvis 1:5 - 5:1. En tablet kan f.eks. indeholde 80 - 400 mg af en forbindelse med formlen I og 400 - 80 mg af et sulfonamid. Ved præparater med en forbindelse med formlen X scan eneste aktive komponent kan der som retningslinje for en enkeltdosis anføres 100 - 1000 mg, der, alt efter kravene, kan administreres én eller flere gange dagligt.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler:

Eksempel 1.

En suspension af 31,8 g 4-[ (2,4-diamino-5-pyrimidyl)methyl]-2,6--dimethoxy-a,a-dimethylbenzylalkohol i 600 ml methanol og 60 ml koncentreret saltsyre opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 1 time under omrøring og inddampes derefter til tørhed under reduceret tryk. Remanensen suspenderes i 300 ml vand, og efter tilsætning af 25%'s vandig ammoniakopløsning under isafkøling, indtil der er opnået en pH-værdi på ca. 10, omrøres suspensionen i yderligere 1 time. Den faste remanens isoleres ved sugefiltrering, vaskes neutral med vand og tørres, hvorved der fås 27,6 g (92% af det teoretiske) 2,4-diamino-5-(4-isopropenyl)-3,5-dimethoxy-benzyl)pyrimidin, som efter krystallisation af methanol smelter ved 228 - 229°C.

Eksempel 2.

En opløsning af 5,0 mg 4-[(4-acetylamino-2-amino-5-pyrimidyl)-methyl]-2,6-dimethoxy-a,a-dimethylbenzylalkohol opvarmes til kogning 12 143447 under tilbagesvaling i 1 time i 1 ml koncentreret saltsyre. Efter afkøling af reaktionsblandingen indstilles denne på pH-værdi 10 ved tilsætning af koncentreret vandig ammoniakopløsning, og der ekstraheres tre gange med hver gang 2 ml ethylacetat. Ekstrakten tørres og inddampes, og af remanensen fås efter omkrystallisation af methanol 3,2 mg 2,4-diamino-5-(4-isopropenyl-3,5-dimethoxy-benzyl)pyrimidin, smeltepunkt 228 - 229°C.

Eksempel 3.

En suspension af 280,7 mg guanidincarbonat, 162 mg natriummethylat og 273 mg 4-isopropenyl-3,5-dimethoxy-a-(methoxymethylen)dihydro-kanelsyrenitril opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 18 timer, hvorefter opløsningsmidlet afdampes under reduceret tryk, remanensen udrøres i 30 minutter med 20 ml vand, og det faste råprodukt isoleres ved sugefiltrering. Efter omkrystallisation af methanol fås 180 mg (60% af det teoretiske) 2,4-diamino-5-(4-iso-propeny1-3,5-dimethoxybenzyl)pyrimidin, smeltepunkt 228 - 229°C.

Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:

Til en opløsning af 22,4 g 4-(2-hydroxy-2-propyl)-3,5-dimethoxy-benzaldehyd i 150 ml benzen sættes 10 ml methanol og 10 ml 2N saltsyreopløsning. Blandingen opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 2 timer under en nitrogenatmosfære og inddampes til tørhed under reduceret tryk, og remanensen omkrystalliseres af n-hexan.

Dér fås 15 g 4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzaldehyd, smeltepunkt 97 - 98°C.

En opløsning af 1 g 4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzaldehyd, 0,375 g β-methoxypropionitril og 0,1 g natriummethylat opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 5 ml methanol i 24 timer. Opløsningsmidlet afdampes, remanensen opløses i 10 ml benzen og 5 ml vand, og benzenfasen fraskilles, vaskes flere gange med vand, tørres og inddampes. Der fås 0,92 g 4-isopropenyl-3,5-dimethoxy-a-(methoxymethylen) dihydrokanelsyreni tril, som efter chromatografisk rensning på silicagel med ether udviser et smeltepunkt på ca. 40°C.

143447

Eksempel 4.

Til en opløsning af 0,73 g metallisk natrium i 25 ml ethanol sattes 2,85 g guanidincarbonat og 3,5 g 4-isopropenyl-3,5-cJiitiethoxy--a-(anilinomethylen)dihydrokanelsyrenitril, og suspensionen opvarmes til tilbagesvaling i 18 timer og under omrøring. Opløsningsmidlet afdampes under reduceret tryk, og remanensen udrøres med 50 ml vand og isoleres ved sugefiltrering. Efter omkrystallisation af methanol fås 2,9 g (83% af det teoretiske) 2,4-diamino-5-(4-isoprp-penyl-3,5-dimethoxybenzyl)pyrimidin, smeltepunkt 228 - 229°C.

Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:

Til en til 60°C opvarmet opløsning af 10,3 g 4-isopropenyl-3,5--dimethoxybenzaldehyd og 7,7 g β-morpholinopropionitril i 8 ml vandfrit dimethylsulfoxid sættes 0,54 g natriummethylat, Medens temperaturen stiger til 70°C, omrøres blandingen i yderligere 15 minutter, afkøles til 15°C, fortyndes med 10 ml isopropanol og tilsættes under afkøling med isvand dråbevis i alt 40 ml vand. Den resulterende suspension omrøres ved 0 - 5°C i 2 timer og filtreres, og remanensen vaskes med en kold blanding af isopropanol og vand (1:4, v/v). Efter tørring fås 13,3 g 4-isopropenyl-3,5-dimethOxy--a-(morpholinomethylen)dihydrokanelsyrenitril, som efter krystallisation af methanol smelter ved 124 - 125°C.

En suspension af 2,4 g anilin, 2,2 ml koncentreret saltsyre og 8,5 g 4-isopropenyl-3,5-dimethoxy-a-(morpholinomethylen)dihydrokanelsyrenitril i 30 ml isopropanol opvarmes i 1 time under tilbagesvaling og under omrøring. Efter afkøling isoleres og tørres det krystallinske 4-isopropenyl-3,5-dimethoxy-a-(anilinomethylen)-dihydrokanelsyrenitril, som efter krystallisation af methanol smelter ved 188 - 191°C. Udbytte 83% af det teoretiske.

Eksempel 5.

En suspension af 164 mg 4-isopropeny1-3,5-dimethoxy-a-(morpholinomethylen) dihydrokanelsyrenitril og 0,17 g guanidincarbonat i 0,25 ml 14 143447 dimethylsulfoxid opvarmes til 160°C under omrøring i 3 timer.

Efter afkøling sættes 1,5 ml isvand til reaktionsblandingen, der omrøres i 1 time, og det faste råprodukt isoleres ved sugefiltrering, vaskes med en ringe mængde vand og acetone og tørres. Efter omkrystallisation af methanol fås rent 2,4-diamino-5-(4-isoprope-nyl-3,5-dimethoxybenzyl)pyrimidin med smeltepunkt 228 - 229°C.

Eksempel 6.

Til en ud fra 1 g natrium og 50 ml ethanol frisk fremstillet natri-umethylatopløsning sættes 5,5 g 3,5-diethoxy-4-isopropenyl-a-(ani-linomethylen)dihydrokanelsyrenitril og 8,1 g guanidincarbonat. Blandingen opvarmes til tilbagesvaling i 60 timer, opløsningsmidlet afdampes, remanensen opslæmmes i isvand og sugefiltreres, og det krystallinske råprodukt omkrystalliseres af ethylacetat/petroleums-ether. Der fås 4,5 g 2,4-diamino-5-(3,5-diethoxy-4-isopropenyl-benzyl)pyrimidin, smeltepunkt 197 - 198°C.

Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:

En opløsning af 24 g 2,6-diethoxy-4-formylbenzoesyreethylester i 100 ml ethanol, 13,2 g orthomyresyreethylester og 1 ml koncentreret saltsyre opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer og inddampes derefter under reduceret tryk. Den olieagtige remanens opløses i 500 ml ether og dryppes til en Grignard-opløsning, der er fremstillet ud fra 6,5 g magnesium, 42,6 g methyliodid og 240 ml ether. Reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer, afkøles til stuetemperatur og tilsættes 30 ml vand og 30 ml 3N natriumhydroxidopløsning. Den etheriske fase fraskilles og vaskes med 30 ml 3N natriumhydroxidopløsning, og de vandige faser ekstraheres udtømmende med ether. De samlede organiske faser inddampes til 150 ml, tilsættes 60 ml IN saltsyreopløsning og rystes i 15 minutter ved stuetemperatur. Ved oparbejdning af den etheriske fase fås 21 g 3,5-diethoxy-4-isopropenylbenzaldehyd, smeltepunkt 60°C.

En opløsning af 11 g 3,5-diethoxy-4-isopropenylbenzaldehyd og 7 g β-morpholinopropionitril i 100 ml dimethylformamid opvarmes til 60°C.

15 U3447

Efter tilsætning af 1,1 g natriummethylat omrøres blandingen i 30 minutter, opløsningsmidlet sidestilleres, og remanensen isoleres ved sugefiltrering og vaskes to gange med hver gang 100 ml ether.

Der fås 12,5 g 3,5-diethoxy-4-isopropenyl-a-(morpholinomethylen)-dihydrokanelsyrenitril, som efter krystallisation af ethylaoetat/ petroleumsether smelter ved 75 - 80°C.

Til en isafkølet blanding af 3,6 ml anilin og 2,25 ml eddikesyre sættes en opløsning af 12 g 3,5-diethoxy-4-isopropenyl-a-(morpholinomethylen) dihydrokanelsyrenitril i 20 ml isopropanol. Der opvarmes til 80°C i 90 minutter, tilsættes 40 ml vand, afkøles til 1Q°C og isoleres ved sugefiltrering. Den krystallinske remanens giver efter vask med vand og ether 9,5 g 3,5-diethoxy-4-isopropenyl-a-(anilino-methylen)dihydrokanelsyrenitril, smeltepunkt 176 - 178°C.

Eksempel 7.

En blanding af 9,4 g 2,4-diamino-5-(3-hydroXy-4-isopropenyl-5-me-r thoxybenzyl)pyrimidin, 65,6 ml IN natriumhydroxidopløsning, 13Q ml 50%'s vandigt ethanol og 11,12 g diethylsulfat omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Derefter afdampes ethanolet, remanensen fortyndes med 50 ml vand og indstilles på alkalisk reaktion med koncentreret ammoniakvand, og råproduktet isoleres ved sugefiltrering. Efter omkrystallisation af methanol fås 5,5 g 2,4-dismino--5-(3-ethoxy-4-isopropenyl-5-methoxybenzyl)pyrimidin, smeltepunkt 197 - 199°C.

Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:

Til en suspension af 10,4 g natriumhydrid (50%'s) i 130 ml dfmethyl-formamid dryppes under omrøring og under nitrogenatmosfære en opløsning af 16,1 ml ethylmercaptan i 130 ml dimethylformamid. Efter endt gasudvikling omrøres blandingen ved stuetemperatur i yderligere 15 minutter og tilsættes en opløsning af 13 g 2,4-diamino*r -5-(4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyl)pyrimidin i 260 ml dimethyl-formamid, reaktionsblandingen omrøres ved 120°C i 6 timer, opløsningsmidlet fjernes under højvakuum, den faste remanens opløses i 16 143447 vand og filtreres, og filtratet indstilles på pH-værdi 4 med IN saltsyreopløsning. Den sure opløsning indstilles derefter på pH-værdi 8 ved hjælp af ammoniak, og det faste råprodukt isoleres (udbytte 98% af det teoretiske). Ved omkrystallisation af methanol fås rent 2,4-diamino-5-(3-hydroxy-4-isopropenyl-5-methoxybenzyl)-pyrimidin, smeltepunkt 218 - 219°C.

Eksempel 8.

En suspension af 4 g 4-[(2,4-diamino-5-pyrimidyl)methyl]-2,6-di-methoxy-a,a-diethylbenzylalkohol i 72 ml ethanol og 7,2 ml koncentreret saltsyre opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer under omrøring og inddampes derefter til tørhed under reduceret tryk. Remanensen suspenderes i 100 ml vand, og suspensionen indstilles på alkalisk reaktion (pH-værdi ca. 10) ved hjælp af vandig ammoniakopløsning og omrøres i yderligere 2 timer. Det krystallinske produkt udrøres igen med 50 ml vand, isoleres ved sugefiltrering og omkrystalliseres af ethanol. Der fås 3,1 g (78% af det teoretiske) 2,4-diamino-5-< 3,5-dimethoxy-4-[3-(2-pentenyl)]benzyl>-pyrimidin, smeltepunkt 197 - 199°C.

Eksempel 9.

En opløsning af 2 g 4-[(2,4-diamino-5-pyrimidyl)methyl]-2,6-dietho-χγ-α,α-dimethylbenzylalkohol i 40 ml methanol og 4 ml koncentreret saltsyre opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer. Opløsningsmidlet afdestilleres, remanensen opslæmraes i vand, og suspensionen indstilles på pH-værdi ca. 10 ved tilsætning af 25%'s ammoniakopløsning og omrøres i ca. 1 time. Den krystallinske remanens isoleres ved sugefiltrering, vaskes neutral med vand og tørres. Efter om-krystallisation af ethylacetat fås 1,9 g farveløst 2,4-diamino-5--(3,5-diethoxy-4-isopropenylbenzyl)pyrimidin, smeltepunkt 196 -198°C.

Eksempel 10.

ιΊ 143447

Til en opløsning af 0,9 g 2,4-diamino-5-(4-isopropenyl-3,5"-dime-thoxybenzyl)pyrimidin i 100 ml methanol sættes 3,3 ml IN HC1. Opløsningen inddampes til 25 ml, og efter afkøling isoleres krystallerne ved sugefiltrering og tørres. Det vundne 2,4-di^mino--5-(4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyl)pyrimidinhydrochlorid smelter ved en temperatur over 300°C.

Eksempel 11.

4,5 g 2,4-diamino-5-(4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyl)pyrimidin og 1,9 g 72,5%'s mælkesyre opløses i 250 ml vand. Opløsningen filtreres, inddampes til halvt rumfang og afkøles, og det krystallinske 2,4-diamino-5-(4-isopropenyl-3,5-dimethoxybenzyl)pyrimidinlactat isoleres ved sugefiltrering, smeltepunkt 287 - 290°C (sønderdeling)

Eksempel 12.

Fra en blanding af 0,8 g a-(aminomethylen)-3,5-dimethoxy-4-iSopro-penylhydrokanelsyrenitril, 0,56 g guanidincarbonat, 170 g kaliumhydroxid, 1,5 ml vand og 10 ml isoamylalkohol afdestilleres under reduceret tryk ca. 2 ml opløsningsmiddel. Den resterende blanding omrøres i 24 timer ved 135°C under tilbagesvaling. Efter inddamp-ning til tørhed udrøres remanensen først med ether og derefter med vand, og produktet isoleres ved sugefiltrering og omkrystalliseres af methanol. Der fås 0,11 g 2,4-diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-iso-propenylbenzyl)pyrimidin, smeltepunkt 226 - 229°C.

Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:

En blanding af 10,3 g 3,5-dimethoxy-4-isopropenylbenzaldehyd, 6,7 g malodinitril og 2 dråber piperidin opvarmes til 120°C under nitrogenatmosfære og under omrøring i 90 minutter, hvorefter blandingen afkøles og omkrystalliseres af methanol. Udbytte 80% . a-cyan-3,5-diraethoxy-4-isopropenylkanelsyrénitril, smeltepunkt 129 - 131°C.

is 143447

Til en suspension af 2,5 g a-cyan-3,5-dimethoxy-4-isopropenyl-kanelsyrenitril i 75 ml ethanol og 2 dråber IN NaOH sættes portionsvis under omrøring ved stuetemperatur 200 mg NaBH^·

Efter 4 timers omrøring inddampes opløsningen, og remanensen suspenderes i vand og ekstraheres med ether. Etherekstrakten tørres og inddampes til tørhed. Ved søjlechromatografi af råproduktet (2,6 g) på silicagel med benzen/methanol (9:1, v/v) fås a-(amino-methylen)-3,5-dimethoxy-4-isopropenylhydrokanelsyrenitril, som efter krystallisation af ether smelter ved 122 - 125°C.

Eksempel 13.

En blanding.af 167,7 mg 2,6-diamino-4-chlor-5-(3,5-dimethoxy-4-iso-propenylbenzyl)pyrimidin, 1,6 ml iseddike, 10 mg kviksølv(II)-chlo-rid, 0,2 ml vand og 150 mg zinkpulver koges under tilbagesvaling og under omrøring natten over. Opløsningen filtereres varm, ikke--omsat zink eftervaskes med 0,5 ml iseddike, og filtratet fortyndes med 2 ml vand, indstilles under afkøling på alkalisk reaktion med koncentreret ammoniakopløsning og ekstraheres tre gange med hver gang 5 ml ethylacetat. Ekstrakten tørres og inddampes, og remanensen omkry-stalliséres af methanol. Der fås 148 mg (73% af det teoretiske) 2,4-diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-isopropenylbenzyl)pyrimidin, smeltepunkt 226 - 229°C.

Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:

Eri blanding af 10,3 g 3,5-dimethoxy-4-isopropenylbenzaldehyd, 6,7 g cyaneddikesyreethylester og 2 dråber piperidin opvarmes i en åben kolbe til 120°C under omrøring i 90 minutter, afkøles og omkrystalliseres af n-heptan. Der fås 12,8 g (85% af det teoretiske) a-cyan-3,5-dimethoxy-4-isopropenylkanelsyreethylester, smeltepunkt 100 - 102°C.

Til en suspension af 4,3 g a-cyan-3,5-dimethoxy-4-isopropenylkanel-syreethylester i 80 ml ethanol og 2 dråber IN NaOH sættes under omrøring 0,14 g NaBH^, hvorved der fås en opløsning. Efter 30 minutters forløb afdampes ethanolet under vandstrålevakuum ved 40°C, 19 1A3AA7 remanensen optages i ether, og opløsningen vaskes med vand og filtreres gennem silicagel. Der fås 3,4 g (79,1% af det teoretiske) a-cyan-(3,5-dimethoxy-4-isopropenyl)hydrokanelsyreethylester, smeltepunkt 55°G.

Til en opløsning af 0,55 g natrium i 40 ml absolut ethanol sattes 2,3 g guanidinhydrochlorid. Efter 30 minutters forløb filtreres suspensionen, og til filtratet sættes 3,5 g a-cyan-3,5-dimethoxy--4-isopropenylkanelsyreethylester. Reaktionsblandingen koges i 18 timer under tilbagesvaling og inddampes til tørhed, og remanensen udrives flere gange med ether og derefter med vand og Isoleres ved sugefiltrering. Der fås 1,6 g (44% af det teoretiske) 2,6-diamino--5-(3,5-dimethoxy-4-isopropenylbenzyl)-4-pyrimidinol, smeltepunkt 256 - 258°C.

Til en suspension af 0,8 g 2,6-diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-isoprope- ' nylbenzyl)-4-pyrimidinol i 6,5 g phosphoroxychlorid sættes andet omrøring dråbevis 0,65 g dimethylanilin. Blandingen koges under omrøring i 4 timer; derefter afdestilleres ca. halvdelen af phos-phoroxychloridet under reduceret tryk. Til remanensen sættes ca.

10 g is. Suspensionen lades stå ved stuetemperatur i 2 dage, hvorefter den indstilles på pH-værdi 10 med koncentreret ammoniakopiøs-ning, og 2 timer derefter isoleres bundfaldet ved sugefiltrering. Bundfaldet befries for dimethylanilin ved vanddampdestillation.

Efter afkøling af den vandige suspension chromatograferes det vundne 2,6-diamino-4-chlor-5-(3,5-dimethoxy-4-isopropenylbenzyl)-^ pyrimidin med benzen/methanol (9:1, v/v) på silicagel og omkrystalliseres af methanol efter afdampning af opløsningsmidlet. Udbytte 0,27 g (32% af det teoretiske), smeltepunkt 199 - 200°C.

Claims

20 1A3447 Patentkrav.

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,4-diamino-5-benzyl-pyrimidiner med den almene formel I R10 Å ^—ch2—^ ^—NH2 1 r2o' h2n 12 3 hvor R og R betegner alkyl med 1-6 carbonatomer, R betegner 4 alkyl med 1-3 carbonatomer, og R betegner methylen eller alky-liden med 2-4 carbonatomer, eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med den almene formel II R10 R3 /p-N, HO—I-U CH2—ft \-NHR6 R5 ) / \ _/ II r2c> r6hn 12 3 5 hvor R , R og R har den ovenfor anførte betydning, R betegner C’ alkyl med 1-4 carbonatomer, og R betegner hydrogen eller en ami-nobeskyttelsesgruppe, dehydratiseres under samtidig fraspaltning af eventuelt tilstedeværende aminobeskyttelsesgrupper, eller b) en forbindelse med den almene formel III 21 143447 R1n R3 \-- /7-\ /-Z 111 r4 y— r2o 1 4 hvor R - R har den ovenfor anførte betydning, og Z betegner en gruppe med formlen -CH2-CH(CN)-CH(OR7)2 eller -CH2~C(=CHY)CN, hvor R7 betegner alkyl med 1-4 carbonatomer,eller de to grupper R7 tilsammen danner en alkylengruppe med 1-4 carbonatomer, og Y betegner en fraspaltelig gruppe, omsættes med guanidin eller et guanidin-salt, eller c) hydroxygruppen i en forbindelse med den almene formel IV HO B \ (Γ~\ -II v-~-ch2~—-< y—NH2 iv r2o h2n 2 3 4 hvor R , R og R har den ovenfor anførte betydning, forethres til dannelse af en alkoxygruppe med 1-6 carbonatomer, eller d) substituenten X fjernes reduktivt fra en forbindelse med den almene formel VIII r1Q X \-(T\_ch2-NH, VI11 r2o h2n

22 U3447

12. A hvor X betegner chlor eller brom, og R1» R , R og R4 har den ovenfor anførte betydning, og en vunden forbindelse med formlen i om ønsket omdannes til et syreadditionssalt deraf.

2· Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzylpyrimidiner med den almene formel I R10 ^—p—ch2——NH* 1 r2o h2n 12 3 hvor R og R betegner alkyl med 1-6 carbonatomer, R betegner alkyl med 1-3 carbonatomer, og R^ betegner methylen eller alky-liden med 2-4 carbonatomer, eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med den almene formel II R10 f3 //-\ /- ^ ί \ /—^2—\ y"--NHR® ii R5 V=N/ R207 r6hn T o 3 5 hvor R , Rz og R har den ovenfor anførte betydning, R betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, og betegner hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe, dehydratiseres, under samtidig fraspalt- ning af eventuelt tilstedeværende aminobeskyttelsesgrupper, eller