Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych benzylopiirymidyn o wzorze 1, w któ¬ rym R1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja rod¬ niki alkilowe o 1—3 atomach C, grupy alkoksy- lowe o 1^3 atomach C, rodniki alkenylowe o 2—3 atomach C lub grupy 'alkenyiloksyloiwe o 2—3 ato¬ mach C, Z1 loznacza igrupe mitrowa, aminowa, pi- nolowa, pirolidynowa, piperydynowa, -NHR4, -iN -NHCONHR3, -iNHCSNHR3, lub -iNHP-NH* R4 oznia- cza rodnik alkilowy o 1—3 atomach C lub rodnik alkenylowy — 2—3 atomach C, R5 oznacza grape acylowa, R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilo¬ wy o 1—3 atomach C lub rodnik alkenylowy o 2—3 ajtomiaich C, oraz soli tych zwiazków, Uzyte dalej wyrazenia „o 1—3" lub „o 2—3 ato¬ mach C" oznaczaja grupy o 1—3 ewentualnie 2—3 atomach wegla. Rodniki alkilowe, grupy altooksy- lowe, rodniki ailkenylowe i grupy alkenyloksylowe moga byc proste lulb rozgalezione. Przykladami takich grup sa rodniki metylowy, etylowy, propy¬ lowy, izopropylowy, grupa metoksylowa, etoksy- lowa, pciopoksylowa i izopnopoksylowa; rodnik wi¬ nylowy, "alkilowy, grupa winylokesylowa i allilo- ksylowa. .Grupy acylowe moga sie wywodzic od alifatycznych, arailifatycznych, ariomatycznych lub heteroiairomattycznych kwasów kariboksyliowych luib kwasów tiokaflboksylowych lab od alifatycznych lub aromatycznych kwasów sulfonowych.Korzystnymi grupami acylowymi sa grupy ali- 16 fatycznych kwasów jednokarboksyliowych o 1—4 atomach C w lancuchu alifatycznym takie jak grupa formylowa, acetylowa, propionylowa, bu- tyryliowa i etokisyacetylojwa, monocykliczne grupy amoiliowe i arylosuMonylowe, takie jak grupa ben- zoilowa, toluoilowa, tozylowa a takze alifatyczne gnupy kwasu sulfonowego, takie jak grupa mezy- lowa. Przykladami kwasów heteroaromatycznych sa kwasy pirydynokarihoksyliowe, jak kwas niko¬ tynowy i kwasy tiofenokarboksylowe. Brzyklada- mi kwasów tiokarboksylcwych sa kwas tiooctowy i kwas tiopropioniowy.Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa te zwiaz¬ ki w których Z1 oznacza grupe pirolowa. Sposród tych zwiiazków szczególnie korzystne sa te, w któ¬ rych R1 i R2 oznaczaja grupy alkoksylowe o 1—3 atomach C, zwlaszcza grupy metioksylowe lub etio- ksylowe. W dalszym oiagu korzystne sa (takie zwiazki, w których Z1 oznacza grupe aminowa.Wedlug wynalazku zwiazki o wizonze 1 i ich sole imozna otrzymac w ten sposób, ze zwiazek o wzo- nze 2, w którym Z2 oznacza grupe o wzorze 3 luib 4, R8 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub obydwa R8 razem oznaczaja nizszy rodnik alkilenowy, Y oznacza grupe odszczepialna, a Z1 i R1—R5 maja znacznie wyzej, podane, poddaje sie reakcji z gua¬ nidyna i tak otrzymany zwiazek o wzorze 1 prze¬ prowadza sie ewentualnie w sól.Jako przyklady grup odszczepiainych Y wy- 9775797757 imienia sie grupy eterowe, nip. nizsze grupy alko- ksylowe, takie jak grupa metoksyilowa, etoksylo- w,a, grupy tioeterowe, takie jak nizsze grupy al- kilotio, albo tez grupy aminowe wywodzace sie od amin pierwiszarzedowych lub drugorzedowych.Przykladami takich grup aminowych sa a) grupy wywodzace sie od pierwtszorzedowych amin ali¬ fatycznych, aryloalifiatycznych lub aromatycznych, takie jak nizsza grupa alkiloaiminowa, grapa ben- zyloaminoiwa, grupa arylloamtinowa, np. grupa natf- tyloaiminowa, zwlaszcza jednak grupa fenyloami- nowa, lainilinoiwia), której pierscien fenylowy ewen¬ tualnie moze byc jedno lub wielo-podstawiony atomem chlorowca, nizszym rodnikiem alkilowym lufo nizsza grupa alkoksylowa, lub b) grupy wy¬ wodzace sie iod drugorzedowych amin alifatycz¬ nych, aromatycznych lub heterocyklicznych, ta¬ kie jak nizsza grupa N^N-dwualkilloaiminioiwa, niz¬ sza grupa N-allkilo-iN-aryloaimiciowa, grupa N-me- tylo-N-fenyloaminowa (N-metyloaniliniowa), któ¬ rej pierscien ifenylowy ewentualnie moze byc jed¬ no- lub wielopodstawiiony atomem chlorowca, niz¬ szym rodnikiem alkilowym lub nizsza grupe al¬ koksylowa, grupa pirolidynowa, piiperydymiowa pi¬ perazynowa lub mortfiolinowa. Korzystna odszcze- pialna grupa aminowa jest grupa anilinowa.Reakcje zwiazku o wzorze 2 z guanidyna moz¬ na prowadzic ogólnie znanymi metodami (np. bel¬ gijskie opisy patentowe nr 594 131, 671 982 i 746 846), np. w rozpuszczalniku takim jak alkanol, np. me¬ tanol, etanol lub. dfwumetylctformamid, suflfotlenek dwumetylowy NMmetyilopirazolon, w temperaturze okolo !25-h2I00oC, korzystnie 50—\170°C.Zwiazek o wzorze 2, w którym Z2 oznacza gru¬ pe o wzorze 4 moze w tych warunkach powsta¬ wac in situ ze zwiazku tautomerycznego o wzo¬ rze 2', w którym R1, R2, Z1 i Y maja znaczenie wyzej podane. Obydwa zwiazki moga wystepo¬ wac jako izomery cis lub trans lub jako miesza¬ niny tych izomerów.Sole addycyjne z kwasami zwiazków o wzo¬ rze 1, zwlaszcza sole stosowane w preparatach farmaceutycznych, wytwarza sie iprzy -uzyciu kwa¬ sów stosowanych zwykle do tego cela, takich jak kiwasy nieorganiczne, np. kwas solny, kwas siar¬ kowy, kwas fosforowy itd., lub kwasy organiczne, np. kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas burszty¬ nowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas ma¬ leinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy itd.Ziwiazki o wzorze 1 i ich sole wykazuja dzia¬ lanie przeciwlbakteryjne. One hamuja bakteryjna ireduktaze dwuwodorofolanów i Ipoteguja dziala¬ nie prizeciwibatoteryjne sulfonamidów, np. sulfizo- ksazolu, sulfadrwiimetoksyny, suMlametoksazoilu, 4-sulfaniilamido-5^ 2-sul- fanilamido-4,(5^dwumetyliopiix lub sulfachi- noksaliny, suLEadiazyny, sulfiamonometoksyny, 2- -sulifanilamiido-4,5^wunietyloizoksazolu i innych inhibitorów enzymów, które uczestnicza przy bio¬ syntezie kwasu foliowego, jak np. pochodne pte- ryidyny.Takie kompozycje (jednego lub wiecej zwiazków o wzorze 1 z sulfonamidami stosuje sie w medy¬ cynie doustnie, doodbytniczo i pozajelitowo. Sto- 40 45 50 55 sunek zwiazku o wzorze 1 do sulfonamidu moze sie zmieniac w szerokim zakresie, wynosi on np. 1:40 (czesci wagowe) do 5:1 (czesci wagojwe), ko¬ rzystnie 1:1 do 1: 5.Przykladem odpowiedniego preparatu jest ta¬ bletka zawierajaca 80 mg zwiazku o wzorze 1 i 400 mg sulfametioksazolu, tabletka dziecieca za¬ wierajaca 20 mg zwiazku o wzonze li 100 mg sulfametoksazolu, syrop (pro 5 ml) zawierajacy 40 mg zwiazku o wzorze 1 i 20 mg sulfiameto- ksazolu.Zwiazku o wzorze 11 wyrozniaija sie isdilna» dzialal¬ noscia przeciwbakteiryjna wzglednie wybitnym efektem synergiistycznym w kombinacji a sulfo¬ namidami oraz dobra przyswajainoscia.-Nieoczekiwanie stwierdzono, ze nowe zwiazki posiadaja znacznie korzystniejsze wlasciwosci far¬ makologiczne, niz znane zwiazki o zblizonej bu¬ dowie i tym samym kierunku dzialania.Ponizej podaje sie iwyniki porównawczych prób przeprowadzonych w celu lokreslenia wspólczyn¬ nika Q inhibitowania reduktazy dwuwodorofolio- wej (DHPR) z Escherichia coli i z watroby szczu¬ ra przez zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku i przez dwa znane zwiazki A i B.W celu podkreslenia znaczenia wspólczynnika Q przy oznaczaniu aktywnosci srodków przeciw- bakteryjmych wyjasnia sie, ze zarówno u bakterii, jak i w organizmach ssaków, w tym i czlowieka, enzym dwjwodorofoliowa reduktaza odgrywa klu¬ czowa role w metabolizmie komórkowym. W li¬ teraturze opisano szczególowo, ze reduktazy dwu- wodonofoliowe z róznych organizmów sa przez pewne zwiazki inhibitowane w bardzo róznym stopniu. Takie inhibitory, które inhifoituja enzym pochodzacy zarówno z bakterii, jak i od ssaków byc oczywiscie stosowane jako srodki przeciwbak- teryjme, poniewaz sa one toksyczne równiez i dla gospodarza.Rozwazane zwiazki wykazuja jednak wyrazna selektywnosc w inhibitowaniu enzymu bakteryj¬ nego (E. Coli). Miara (tej selektywnosci Jest sto¬ sunek pomiedzy inhibitowaniem enzymów ssaków (z watroby szczura) i enzymu z E. coli. Zgodnie z tym, zwiekszony wspólczynnik Q swiadczy o lepszej selektywnosci i ma znaczenie przy cha¬ rakteryzowaniu tych zwiazków jako srodków prze- ciwbakteryjnych.Oznaczanie wspólczynnika Q inhibitowanie re¬ duktazy dwuwodonofoliowej (DHFR) z E. coli i z watroby szczura (IC50 watnoby szczura / ICM E. coli).Oczyszczanie dwuwodorofoliowej reduktazy z E. coli i z watroby szczura, jak równiez próbe en¬ zymu prowadzono w sposób opisany przez Bur- chall i Hitchings, Mol. Pharmacol. 1, 126—136 (11(965).Próbe prowadzono w szczególach nastepujaco: Stosowano objetosci 3,0 ml w temperaturze 37°C.Mieszanina reakcyjna zawierala 50 milimoli bu- [fioru fosforanowego, wartosc pH = 7,0, 0,1 mili- mola NADPH, 33 mikromole p-merkaptoetanolu, 0,06 miliimolowa dwuwodorofolianu, inhiiibitor (to jest zwiazek A lub B albo jeden ze zwiazków Ir-1397757 fr 1 Zwiazek Nr testu A B 1 2 3 4 6 7 8 9 . U 12 1 13 R1" H OCH, OCH, » » » » » w » » » ll »» OC2H5 R2 H OCH, OCH, i » * » »l »l ll l ll ll ll OC*H5 Z -NH2 H -NH2 wzór 6 -NH-COOCjjHg -N -N=N-N -NHC^ -NHCH, -N, -N wzór 7 wzór 8 -NH-CHO wzór 7 - * ICso [M] E. coli . 4X10^ 6X10"8 a,5Xio-» 2X1<0"7 iXio-7 3X10"8 5X10-8 1,8X10^8 1,3X10-8 2X10"8 7,5X10-8 6,5X10"9 1X10~7 • 1,9X10~8 l,8Xi0"f 6 IC50 [M] watroba szczura iXio-< 5X10-* 7X10^4 3X10-3 1,3X10-" iXio-3 5X10-4 5X10"4 ' iXio-3 lXMr* iXio~3 7X10~4l 5X10-3 5X10-4 1,4X10^ Q 8 400 28000 )000 13000 33 000 10000 28 000 77^000 50 000 13 000 100 000 50 000 26 000 78000 omówionych nizej) w róznych stezeniach, zdemi- neralizowana wode i tyle enzymu, aby uzyskac AE,49 wynoszaca okolo 0,06 na 1 minute {zmniej¬ szenie okolo 14,6 mikrornpli dwuwodoroiolianu w ciagu 1 minuty). Zmniejszenie absorpcji o 340 mikromoli zarejestrowano w okresie 3—<5 minut.Próby kontrolne zawieraly albo kompletna mie¬ szanine reakcyjna w obecnosci 10~4 M trójmeto- prtimu albo 10-5 M amimopteryny albo zawieraly mieszanine reakcyjna bez dwuwodorofolianu.Stezenia zwiazków dajace zahamowanie reduk- tazy dwuwodorololiowej okreslano graficznie, stosujac dla kazdego inhibitora wyniki przy 4—6 stezeniach. Wyniki podano w tablicy, w której symbole R1, R2 i Z oznaczaja podstawniki we wzorze 5: Wyniki podane w tablicy swiadcza o tym, ze zwiazki 1—13 maja wyzszy wspólczynnik Q niz zwiazki A i B, to jest l2,4Hdwua!miino-5-/4-amdno- benzytloZ-pirymidyna i 2,4-dwuaimdnjo-5-/3,5-dwume- toksyibenzylaZ-pirymidyna. Im wiekszy jest wspól¬ czynnik Q, tym lepsze jest selektywne inhiibitowa- nie DHFR bakterii E. coli i tym bezpieczniejsze jest stosowanie danego zwiazku inhibiitujacego jako srodka przeciwbakiteryjnego u ssaków. Zgodnie z tym, zwiazki 1—13 sa jako srodki .przeciwlbakteryj- ne korzystniejsze niz zwiazki A i B, a ich wyz¬ szosc jest tak znaczna, ze nie mozna jej bylo ocze¬ kiwac na- podstawie znanego stanu techniki.Ponizsze przyklady wyjasniaja blizej sposób we¬ dlug wynalazku. Temperatura .podana jest w stop¬ niach Celsjusza. DMSO oznacza sulfotlenek dwu- metylowy, THF oznacza ozteriowodorofuran.Przyklad I. Roztwór 1,16 g sodu w 300 ml absolutnego etanolu zadaje sie 9,1 g weglanu gua¬ nidyny i 5,9 g 4%/3-anilino-2-cyjanoallilo/-2/,6'-dwu- metoksy^acetanilidu i gotuje w ciagu 18 godzin pod chlodnica zwrotna. Mieszanine rozciencza sie 100 ml wody i alkohol usuwa pod zmniejszonym cisnieniem. Wytracony a-/2,4^dwuamino-5-pirymi- dynyilo/-2/,6/-dwumetoksyip-acetoitolaid odsacza sie, przemywa woda i przekrystalizowuje z mieszani¬ ny metanol/octan etylu. Otrzymuje si^ produkt o. temperaturze topnienia 278—279°C, z wydajnoscia 81%.Material wyjsciowy wytwarza sie w sposób na- stepujacy: Roztwór 31 y5 g 4-acetamido-3,5-dwumetQksyto- luenu w 2 litrach mieszaniny pirydyny z woda (1:1) zadaje sie porcjami, mieszajac, w tempe¬ raturze 80°C w ciagu 30 minut 142 g nadmanga- mianu potasu. Mieszanine gotuje sie w ciagu 1,5 godziny pod chlodnica zwrotna. Braunsztyn odsa¬ cza sie i przemywa 500 ml goracej wody.Przesacz zateza sie pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 60° do sucha, pozostalosc roz- 36 puszcza w 200 ml wody, roztwór zadaje 2 n lu¬ giem sodowym az do odczynu silnie alkalicznego i dwukrotnie ekstrahuje 500 ml -octanu etylu* Fazy octanu etylu odrzuca sie, a w roztworze wodnym nastawia sie stezonym kwasem solnym *0 wartosc pH na 1. Wytracony kwas 4-acetamido- -3y5-dwumetoksybenzoesowy odsacza sie, przemy¬ wa woda i przekrystalizowaje z mieszaniny me- tainol-octan etylu, otrzymujac produkt o tempe¬ raturze topnienia 237^238°C. 45 Roztwór 204 g kwasu 4-acetamido-3,5-dwunieto- ksyibenzoesowego w 500 ml absolutnego metanolu wysyca sie suchym chlorowodorem. Po 18-godzin- nym odstaniu w temperaturze pokojowej usuwa sie rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem. Fo¬ so zostalosc zadaje sie woda z lodem i 2 n lugiem sodowym az do silnie alkalicznego odczynu. Po¬ wstala emulsje ekstrahuje sie dwukrotnie octa¬ nem etylu porcjami po 500 ml. Fazy octanu etylu przemywa sie dwukrotnie 200 ml wody, laczy, 55 suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje do sucha pod obnizonymi cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w 400 ml absolutne¬ go czterowodorofjranu. Roztwór zadaje sie 40 ml absolutnej pirydyny i 40 ml ibezwodnifca kwasu W octowego, miesza w ciagu 20 godzin w temperatu¬ rze pokojowej i nastepnie odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc zadaje sie 300 ml wody i ekstrahuje dwukrotnie * porcjami po 600 ml octanu etylu. Fazy octanu etylu prze- M mywa sie dwukrotnie 2ÓÓ ml wody, laczy, suszy7 97757 8 niad siarczanem magnezu a odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. Otrzymany jako po¬ zostalosc ester metylowy kwasu 4-aceta;mido-3,5- Hdwuimetoksybenzoesowego przekrystalizawuje sie z octanu etylu, 'otrzymujac produkt o tempera- turze topnienia 183—184°C.Zawiesine 30,1 g dwumetylosulfonu i 11,5 g wodorku sodu (50% dyspersja w oleju) iw 80 ml suflifotlenku dwumetylowego miesza sie z wyla¬ czeniem wilgoci w ciagu 3 godzin w temperaturze 50°C. Nastepnie dodaje 20,3 g estiru metylowego kwasu 4Hacetamido-(3,5-diwuimetolksybenzoes'owiegio d mieszanine miesza w ciagu 2 godzin w tempe¬ raturze pokojowej. Roztwór rozciencza sie 1 litrem wody i ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 1 litrze octanu etylu. Fazy .octanu etylu przemywa sie dwu¬ krotnie porcjami po 300 ml wody, laczy, s jszy nad siarczanem magnezu i odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. Po przekrystailizowaniu po¬ zostalosci z octanu etylu otrzymuje sie 2',6'-dwu- metoksy-4'-[/metylosulfonylo/-acetylo]-aceitanLlid o temperaturze topnienia 206—(207°C.Zawiesine 10,1 g 2',i6'-diwurnetioksy-4/-[/nietylo- sulfonylo/-acetylo]^cetaniliidu i 4,85 g borowodor¬ ku soda w 400 ml etanolu miesza sie w ciagu 18 godzin* w temperaturze pokojowej. Roztwór za¬ daje 100 ml wody i alkohol usuwa pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Wytracony 4'[l-hydiroksy-2-/ime- tyiliasulrGonylja/Hetylo]-2',6'-dwiimetoksyacetaniliid od- sacza sie i przekrystalizowuje z mieszaniny me- tanol-octan etylu. Otrzymuje sie produkt o tem¬ peraturze topnienia 193—105°C.Mieszanine zloznoa z 3,78 g metylanu sodu, 5,1 g pHainilinapropionitryilu i 9,8 g 4'^1-hydroksy^ime- tylosjiifonyloi/-(etylo]-2^6'^wuni)eitoksyacetanilidu w 40 ml sulfotlenku dwumetylowego miesza sie z wylaczeniem wilgoci w ciagu 4 godzin w tempe¬ raturze 50°C. Mieszanine wylewa sie do 400 ml wody i powstala emulsje ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 500 ml octanu etylu. Eazy octanu ety¬ lu przemywa sie dwukrotnie woda porcjami po 200 nil, laczy, suszy nad siarczanem magnezu i za¬ teza pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc prze- krystalizowuje sie iz octanu etylu, -otrzymaljac 4'-/3- -anilinio-2-cyjanoallilo/-2,,6'-dwumetoksyaceitanilid o temperaturze topnienia 165—167°C.Przyklad II. Roztwór 1,38 g sodu w 300 ml absolutnego etanolu zadaje sie 10,8 g weglanu guanidyny i 7,5 g 4V3^andlino^2-cyjanoaMLo/-2',6'- dfwurnetoksy-jN-metyloa!cetanilidu i gotuje w cia¬ gu 20 godzin pod chlodnica zwrotna. Alkohol usu- rwa sie pod obnzonym cisnieniem, a pozostalosc roztwarza w mieszaninie 100 ml wody i 20 ml oc¬ tanu etylu. Po Inno godzinnym mieszaniu w tem¬ peraturze pokojowej 'Odsacza sie wytracony -dwuammo-tf-pirymidynylo / -a^-dwumetoksy-iN- -metylo-p-acetotoluidyd, przemywa woda, suszy i przekrystalizawuje z mieszaniny metanolu i oc¬ tanu etylu. Otrzymuje sie produkt o temperatu¬ rze topnienia 2G2^264°C z wydajnoscia 79,5%.Substancje wyjsciowa wytwarza sie w sposób nastepujacy: Zawiesine 12,0 g wodorku sodu (50% dyspersja w oleju) w 50 ml absolutnego dwumetyliofiarm- amadu zadaje sie mieszajac, z wylaczeniem wil¬ goci w ciagu 30 minut roztworem 46,0 g 4-aceta- mido-3,i5^dwumetoksytoluenu w 200 mol absolutne¬ go dwumetyi-aformamidu. Po 4 godzinach miesza¬ nia w temperaturze pokojowej wkrapla sie mie- szajac i chlodzac lodem; w ciagu 20 minut 31,2 ml jodku metylu. Mieszanine miesza sie w ciagu 70 godzin w temperaturze pokojowej, po czym od¬ parowuje do sucha pod obnizonym aisnieniem.Pozostalosc zadaje sie 300 ml wody i powstala emulsje ekstrahuje dwukrotnie octanem etylu por¬ cjami po 500 ml. Ekstrakt octanu etylu przemywa sie 300 iml wody, suszy nad siarczanem magnezu, saczy i zateza ipod 'Obnizonym cisnieniem. Po prze- krystalizowaniu (pozostalosci z octanu etylu oitrzy- snuje sie 3,i5^wurnet'Oksy-4i/INHmetytloacetamido/- -itoluen O' temperaturze topnienia 160—li6il0C.Roztwór 412,4 g 3y5Hdwumet'0ksy-4-^-imetyloaice- tamidoMoluenu w 2 litrach mieszaniny pirydyny z woda (1:1) zadaje sie porcjami mieszajac, w temperaturze 80°C w ciagu 1 godziny 180 g nadmanganianu potasu. Mieszanine gotuje sie w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna. Braunsztyn odsacza sie i przemywa 1 litrem goracej wody.Przesacz odparowuje sie do sicha pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 500 ml wody i roztwór ekstrahuije '250 ml octanu etylu.Ekstrakt octanu etylu odrzuca sie, a faze wodna zadaje stezonym kwasem solnym az do silnie kwas¬ nego odczynu. Wytracony kwas 3,5^dwumetoksy-4- -/l^-nTetyloacetamido/-tbenzoesawy odsacza sie, przemywa woda i przekrystalizawuje z metanolu.Temperatura topnienia produktu wynosi 293— -^295°C.Zawiesine 35,8 g kiwasu 3,5-dwumetoksy-4-/N- -metyloacetamiido/nbenzoesiowego w 500 ml abso¬ lutnego metanolu wysyca sie suchym chlorowodo¬ rem, przy czym stopniowo powstaje roztwór. Po i20-godzinnym odstaniu w temperaturze pokojo¬ wej odparowuje sie roztwór do sucha pcd obni- 40 zonym cisnieniem. Pozostalosc zadaje sie 200 ml iwody z lodem i stezonym lugiem sodowym az do odczynu silnie alkalicznego i powstala emulsje ekstrahuje dwukrotnie octanem etylu porcjami po 500 ml. 45 Fazy octanu etylu przemywa sie dwukrotnie wo¬ da porcjami po 100 ml, laczy, suszy nad siarcza¬ nem magnezu, saczy i zateza pod obnizonym cis¬ nieniem. Z pozostalosci po przekrystalizowaniu z mieszaniny octanu /etylu i cykloheksanu otrzy- 50 muje sie ester metrowy kwasu 3y'5Hdwunietoksy- -4-/N-mettyloacetarnido/-benzoesowego o tempera¬ turze topnienia 115—116°C.Zawiesine 35,7 g dwurnetylosulfonu i 12,0 g wo¬ dorku sodu (50% dyspersja w oleju) w 100 ml 55 absolutnego sulfotlenku dwumetyilcwego miesza isie z wylaczeniem wilgoci w ciagu 3 godzin w temperaturze 50°C i naistepnie zadaje 34,0 g estru metylowego kwasa 3,5^dwumetoksy-4^/IN-metylo- acetamidc^-ibenzoesowego. Nastepnie miesza sie w 60 ciagu 2V4 godzin w temperaturze pokojowej i roz¬ ciencza 1 litrem wody. Roztwór zakwasza sie 3 n kwasem solnym i ekstrahuje dwukrotnie octanem etylu porcjami po 1 litrze. Fazy octanu etylu prze¬ mywa sie dwukrotniie woda porcjami po 200 ml, 65 laczy, suszy nad siarczanem magnezu i zateza podt 9 obnizonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizo- wuje sie z octanu etylu, otozymujac 2',6'-dwu/me- toksy-N-metylo-4'-[/ntetylosuJi£onylo/-^^ niiid ó punkcie topnienia 141—142°C.Zawiesine 20,9 g 2^6'-dwaiimetioksy-N-lmetylo-4/- -[/imetylcisulfonylo/^cetylo]-.aiceitaniliidu i 9,5 g bo¬ rowodorku sodu w 300 ml etanolu miesza sie w ciagu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Roz¬ twór rozciencza sie 300 ml wody i'alkohol usuwia pod obnizonym cisnieniem. Powstala zawiesine ekstrahuje sie dwukrotnie po 1 litrze octanu ety¬ lu. Fazy octanu etylu przemywa sie dwukrotnie woda porcjami po 200 ml, laczy, suszy nad siar¬ czanem magnezu i zateza pod obnizonym cisnie¬ niem. Po przekrystalizowaniu pozostalosci z octa¬ nu etylu otrzymuje sie 4/-Cl-hydroksy-2-/metylo- sulfonylo / ^ylo]-2^6'^wumetoksy-NHmetyli0aiceta- nilid o temperaturze topnienia 175—177°C.Mieszanine zlozona z 3,24 g metylanu sodu, 8,75 g p^nilinopropionitrylu i 14,9 g 4'-{-lhydro- ksy-2^metylosulionylot'ety^ -metyloacetaniilidu w 60 ml absolutnego sulfotlen- ku dwiuoiietylowego miesza sie z wylaczeniem wil¬ goci w ciagu 4 gcdzin w temperaturze 50°C. Roz¬ twór wylewa sie do 600 md iwody i ipowstala emul¬ sje ekstrahuje dwukrotnie 400 ml octanu etylu.Fazy octanu etylu przemywa sie dwukrotnie woda porcjami po 150 ml, laczy, suszy nad siarczanem magnezu i' zateza pod obnizonym cisnieniem. Po¬ zostalosc, przekrystalizcwuje sie z octanu etylu, otrzymujac 4V3-annmo-2-cyjanoallilo/-2^6'-dwu- metoksy^NHmetyloacetanilid o temperaturze top¬ nienia 202^204°C.Przyklad III. Roztwór 6,9 g sodu w 1 litrze absoikrbnego etamolu zadaje sie 54 g weglanu gua¬ nidyny i 31,0 g nitrylu kwasu 4^aminio- metyleno/^^Klwiiimeix)kisyhydrocynamionowelgo i go¬ tuje w ciagu 20 godzin pod chlodnica zwrotna.Nastepnie diodaje sie 500 ml' wody i alkohol usu¬ wa pod obnizonym cisnieniem. Po odstaniu w cia¬ gu 2 godzin w temperaturze pokojowej odsacza sie wykrystalizowana 2,4Hdiwuamino-5-/4-amino-3,5- ndwuimeitoksytbenzylio/Hpirymidyne, przemywa woda i przekrystalizowuje z metanolu, otrzymujac pro¬ dukt o temperaturze topnienia 215—216°C, z wy¬ dajnoscia 91%.Substancje wyjsciowa wytwarza sie w sposób nastepujacy: 13,8 g sodu rozpuszcza sie w 900 ml CH^OH. Do tego roztworu dodaje sie 46,8 g kwasu 3-hydroksy- -5-ketio-3-cykliahekseniokarboksylowego. Mieszanine miesza sie, zimna kapiela utrzymuje w temperatu¬ rze —4 do —8°C i zadaje w ciagu 00 minut roz¬ tworem chlorku tfenylodwuazoniowego wytworzone¬ go z 27,9 g aniliny; 450 ml wody, 72 ml stezanego HC1 i 21,0 g azotynu sodu w 90 ml wody. Calosc imiesza sie jeszcze w ciagu 1 godziny w tempera¬ turze —5 do -rlO°C. Wytracony czerwony produkt reakcji odsacza sie i przemywa okolo 1000 ml wo¬ dy. Otrzymuje sie- produkt o temperaturze topnie¬ nia 218°C. 60 g tak otrzymanego kwasu 3-hydroksy-5-keto- -4-fenyloazo-3-cykloheksenoikairboksylowego, 200 ml metanolu, 1200 ml benzenu i 5 g kwasu p-tolueno- sulfonowego gotuje sie przy uzyciu oddzielacza wo- dy w ciagu 18 godzin pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu roztwór przemywa sie roztworem kwas¬ nego weglanu sodu w ilosci 500 ml, a nastepnie wo¬ da, suszy i zateza. (Pozostalosc rozpuszcza sie w oc¬ tanie etylu i oczyszcza w kolumnie z 500 g tlenku glinu o I stopniu aktywnosci. Po odparowaniu oc¬ tanu etylu otrzymuje sie staly prcdukt o tempera¬ turze topnienia 144°C (z mieszaniny benzenu i eteru naftowego). a° 54,8 g tak otrzymanego estru metylowego kwasu 3^ydiroksy-5-keto-4-[fenylo JbcksyJowiego, 12,0 g acetamidu i 2,0 g bromosukcy- nimidu miesza sie w 600 ml chloroformu i zadaje kroplami 32,0 g bromu (rozpuszczonego w 400 - ml chtaafojrmu). Temperature reakcji utrzymuje sie ponizej 35°C. Wkrótce rozpoczyna sie wydzielanie bHcmowodorku acetamidu. Miesza sie jeszcze da¬ lej w oiagu 30 minut w temperaturze pokojowej, odsacza bromicwodorek acetamidu i odparowuje - do sucha. Pozostalosc roztwarza sie w niewielkiej ilosci etanolu, odsacza i przemywa etanolem.Otrzymuje sie produkt o temperaturze^ topnienia 2|16-h218°C.Mieszanine zlozona z 27,2 g otrzymanego jak opisano powyzej estru metylowego kwasu 3,5-dwu- hydroksy-4-fenyloazobenzoesowego, 150 ml meta¬ nolu i 64 g siarczanu dwumetylowego zadaje sie, mieszajac w ciagu 45 minut roztworem 23 g NaOH w 50 ml wody. Za pomoca zimnej kapieli otrzy-. muje sie temperature nie przekraczajaca 55°C.Miesza sie jeszcze w ciagu 1 godziny w tempe¬ raturze pokojowej, chlodzi woda z lodem, saczy, i przekrystalizowuje z 400 ml etanolu, otrzymujac • krysztaly, o zabarwieniu czerwonym o temperatu- mze topnienia 130-^132°C. 12 g tak otrzymanego estru metylowego kwasu 3,5-dwumetcksy^-fenyloazobenzoesowego, rozpusz¬ cza sie w 400 ml etanolu i po dodaniu 0,80 g pal¬ ladu osadzonego na weglu uwodornia sie pod nor- 40 malnym cisnieniem i w temperaturze pokojowej.Przy lekkim ogrzaniu w ciagu 1,5 godziny przyla¬ cza sie 2 mole wodoru. Katalizator oddziela sie, a przesacz zateza pod obnizonym cisnieniem.Utworzona aniline oddestylcwuje sie z para wod- 45 na. Po ochlodzeniu odsacza sie otrzymany w po¬ staci wodnej zawiesiny ester metylowy kwasu 4-amino-3,5-dwiimetotosybenzoesowego, suszy . i przekrystalizowuje z cykloheksanu otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 115—116°C. 50 Zawiesine 214 g dwumetyilosultfonu i 78,2 g wo¬ dorku sodu, (50% dyspersja w cdeju) w 400 ml absolutnego sulfotlenku dwumetylowego miesza sie z wylaczeniem wilgoci i w atmosferze azotu w ciagu 3 godzin w temperaturze 50°C. Do mie- 55 szaniny ochlodzonej do temperatury 30°C dodaje sie 137 g estru metylowego kwasu 4-aimdno-3,5- dwumetotosybenzoesowego, przy czym temperatu¬ ra wzrasta do 50°C. Po okolo 1-godzinnym mie¬ szaniu w aitmiosfierze azotu w temperaturze poko¬ ro jcwej powstaje zawiesina, która po uplywie 3 godzin odstania z dodatkiem lodu w 2 litrach wo¬ dy rozpuszcza sie. Wartosc pH roztworu nastawia sie lodowatym kwasem octowym na 6—7.- Po 1 godzinie mieszania z chlodzeniem lodem. odsacza $5 sie wykrystalizowany 4'-am,ino-3y5-dwumetofcsy^2-• 9775* ii 12 kojowej. Alkohol odparowuje sie ipod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc zadaje 150 nil [wody.Po 1 godzinie odstania w temperaturze pokojowej cdisajcza sie wykrystalizowany ester etyilowy kwasu 4-{il-hydrofcsy-2- (metylosulforiylo) -etyl©] -2,6-dwu- metoksykairibanilcwego, przemywa woda ii przekryc staMzowuje z etanolu; otrzymuje sie produkt o tem¬ peraturze topnienia 168—470°C.Mieszanine zlozona z 4,42 g etylanu sodu, 5,1 g P-anilikio-propdoriitrylu i 10,0 g estru etylowego kwasu 4-{l-ihy ^2,6-dwTjmertx)tosykarbaiialowego w 150 ml s-iilifoUen- ku dwamietyiljowego miesza sie w ciagu 2 godzin z wylaczeniem wilgoci w temperaturze 50°C. Roabw6r 19 wylewa sie do 1,5 litra wody i powstala emulsje ekstrahuje dwukrotnie po 1 litrze octanu etyki.Fazy octami etylu przemywa sie dwukrotnie por¬ cjami po 50 ml wódy, laczy, suszy nad siarczanem magnezu i zateza pod obnizonym oisniendem. Pozo- stalosc chromatograsfuje sie za pomoca mieszaniny chlorku metylenu i octami etylii (3:1) na 800 g zeru krzemkwijkowego (Merck). Otrzymuje sie ester etylowy kwasu 4-<3-anMmo-2-cyijanoallilo) -^fi^d/wu^ metoksykarbandliowego o temperaturze topnienia * 150—il51°C (z alkoholu).Przyklad V. ttoztwór 0,53 g sodu w 36 ml absolutnego etanolu zadaje sie 2,16 g chlorowodor¬ ku guanidyny i 3,4 g nitrylu kwasu alfa- (anilino- t metyleno) -3y5-dwumetoksy-4- (piroliilo-l) -hydro- cynamonowego i gotuje mieszajac w ciagu 20 godzin w atmosferze azotu. Etanol usuwa sie pod zmniej¬ szanym cisnieniem, pozostalosc roztwarza w wo¬ dzie, saczy, przemywa woda i pmetorystaMzowuje z etanolu, otrzymujac 2,4-dtwuamiino-5(3,5-dfwumeto- ksy-4- tu*ze tiopnieiiia 220°C, z wydajnoscia 78V#.Substancje wyjsciowa wytwarza sie w sposób na¬ stepujacy; , (tmetylc«uiflonyl©)^acetafenon, przemywa woda, su¬ szy parzekryistalizowuje z octanu etylu, otrzymu¬ jac produkt o temperaturze topnienia 166—167°C.Zawiesine 123- g 4'-aniirio-3,5^oYwaimetoksy-2-/me- tylcBulfionyao)-acetofeno(nu i 68 g borowodorku so¬ du w 1,5 litra alkoholu miesza sie w ciagu 20 go* dzin w temperaturze postojowej. Zawiesine roz¬ ciencza sie 1,5 litra wody. Alkohol odparowuje sie pod obnazonym cisnieniem i odsacza alkohol 4- -ammp-3,5-dwumetoksy-«- [(metyilosulfonylo) -me- tyilo]^benzy.lowy, przemywa woda i suszy. Otrzy¬ muje sie produkt o temperaturze topnienia 178— 11«°CL/ Mieszanine zlozona' z 8,64 g metylenu sodu, 14,6 g p-anidmopffopiorLitrylu i 22,0 g alkoholu 4-am,ino-35- dwumetcksy-a-[(metylosu^ -rnetylo] -benzy¬ lowego w 50 ml absolutnego dwumetylowe^o mie¬ sza sie w atmosferze azotu i z wylaczeniem wilgo¬ ci w ciagu 1 godzimy w temperaturze 50°C. Roztwór wyfewtf sie do 500 ml wody z lodem i powstala emulsje ekstrahowano, dwukrotnie octanem etylu porcjami {5b 500 nul. Fazy octanu etylu przemywa sie dwukrotnie 250 ml wody, suszy, nad siarcza¬ nem magnezu i zateza pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w 60 ml octanu etylu.Po 20 godzinach utrzymywania w temperaturze po¬ kojowej odsacza sie wykrystalizowany nitryl kwasu 4-amikio-a- cynamoroowego, przemywa niewielka iloscia octanu etyki i suszy. Otrzymuje sie produkt o temperatu¬ rze topnienia 150—151°C.Przyklad IV. Roztwór 360 mg sodu w 100 ml ^absolutnego etanolu zadaje sie 2,8 g weglanu gua¬ nidyny i 2,0 g estru etylowego kwasu 4-v^-antilirto- -2-cyjanoalliik)-2,6-dwimietoiksyka^ i go¬ tuje w ciagu 20 godzin pod chlodnica zwrotna. Roz¬ twór rozciencza sie 100 ml wody i alkoholi usuwa pod obnizonym cisnieniem. Po 1 godzinie odstania w temperaturze pokojowej odsacza sie osad, prze¬ mywa woda i rozpuszcza w okolo 200 ml wrzacego etanolu. Roztwór chromatografuje sie na 100 g ze¬ lu krzemionkowego (Merck) za pomoca mieszaniny etanolu i octanu etylu (iii: 1), przy czym otrzymuje sie ester etylowy kwasu 4-[{2,4-dwuamino^5-pkyrni- dynyllo) -^metylo]-(2,6Hlwumetofcsykarbamoilowego o temperaturze topnienia 228°C (z rozkladem, z eta¬ nolu),z wydajnoscia $2,5*/o.Substancje wyjsciowa wytwarza sie w spos6b nastepujacy: Ochlodzony do temperatury 0° Toztwór 12,0 g 4'- -amdno-3^5'-dwumetoksy-2- (imetylosuLfionylo) -ace- totfenonu w 100 ml absolutnej pirydyny zadaje sie, mieszajac 5,06 ml estru etylowego kwasu chloro- mrówkowego. Miesza sie w ciagu 20 godzin w tem¬ peraturze pokojowej; po czym usuwa pirydyne pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc roztwarza w 100 mil wody. Wytracony ester etylowy kwasu 2&~ -dwumetoksy-4-ttmetylc«ullta -acetylo-karba- nicflwego odsacza sie, przemywa woda i przetorys- tadizowuje z etanolu, otoyroujac pirodukt o tempe¬ raturze topnienia 192^193°C.Zawdesine 12,1 g estru etylowegio kwasu 2,6-dwu- «&ffcofcsy-4- KmetyIosuMonylo)^acetylo] -fcartoainilo- mlego i 5y3 g .borowodorku sodu w 150 mil etanolu miesza sie w ciagu 70 godzin w temperaturze po- Do roztworu 10,5 g estru metylowego kwasu 4- -amino-3,5-dwumetoksybenzoesowego w 50 ml kwa¬ su octowego lodowatego wkrapla sie w tempera¬ turze pokojowej, mieszajac, mieszanine 9 g dwu- etoksynczterowodiccoifuiranu i 5 ml kwasu octowe¬ go lodowatego. Miesza sie jeszcze w ciagu 30 mi¬ nut w temperaturze 100°C, ochladza Lodem, saczy, suszy i przefcrystalizowuje z cykloheksanie, otrzy¬ mujac ester metylowy kwasu 3,5-dwumetoksy-4- (pirolilo-l-) benzoesowego o temperaturze topnienia 14i5-^146°C.Zawdesine 2,9 g wodorku sodu (50*/o dyspersja w oleju) i 3,8 g dwirnietylósuiLfonu w 20 ml absolut¬ nego sudjfotlenku dwumetylowego miesza sie z wy¬ laczeniem wilgoci w atmosferze azotu w ciagu 2 godzin w temperaturze 50°C. Ogrzewanie przery¬ wa sie i dodaje 5,2 g estru metylowego kwasu 3,5- Hdwaifmetokisy^4- (pirolilo-l) -benzoesowego, przy czym temperatura wzrasta do 67^C. Miesza sie jeszcze w ciagu dwóch godzin, rozciencza 200 ml wody z lodem, roztwór wodny wytrzasa z 50 ml Octanu etylu, saczy przez wegiel, kwasem octowym lodowatym nastawia na odczyn kwasny i pozosta¬ wia przez noc w lodówce. Wytracony 3', S^dwume- tofcsy-2- (metylosuilfonylo) -4'- (jptiiroiilo-1-acetafe- non topnieje w temperaturze 180°C po przekrystali- 19 as ' 40 46 50 55 8013 zawianiu z mieszaniny octanu etylu i eteru nafto¬ wego.Zawiesine 1,54 g 3^5'-dwrjimetokisy-2- (metylosul- ifionyl©) -4- (piinodilo-l) acetotfenonu w 20 ml eta¬ nolu i 20 ml wody zadaje sie roztworem 0,4 g bo¬ rowodorku sodu w 5 ml wody (z dodatkiem 0,1 g wodorotlenku sodu). Miesza sie jeszcze dodatkowo w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej, ochla¬ dza lodem, rozciencza 50 ml wody i saczy. Po prze-r krystalizowaniu z etanolu alkohol 3,5-dwumeto- ksy- zyJowy topnieje w temperatrirze 1£2°C.Mieszanine zlozona z 2,45 g metylanu sodu, 9,75 g alkoholu 3y5HdwuimetokBy-a- [(nietyiosuiifianylo) -metyilo]-4- (ipiroldllo-il) benizyiliawego i 6,6 g 0-aniii- nopropdioiniiitirylu w 75 ml absolutnego suitfotlenku diwuimetyilowego miesza sie "w atimoisfienze azotu z wylaczeniem wilgoci w ciagri 1 godziny w tempe¬ raturze pokojowej, wylewa do 250 ml lodowato zim. nej wody, ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 200 ml octanu etyilu, fazy octanu etylu przemywa woda, suszy i Tiaiteza. Po oczyszczeniu na tlenku glinu i przekrystaliziowaniu z etanolu nitryl kwasu a-ani- linometyleno (-3,5- dwumetoksy-4-) pirolilo-1 / hy- drocynaimoniowego toipnienie w temperaturze 182— 184°C.Przyklad VI. Roztwór 0,53 g sodu w 36 ml etanolu zadaje sie 2,16 g chlorowodorku guanidy¬ ny i 3,2 g nitrylu kwasu 4-aimino-a- (anilinomety- lenu) -3,5-dwuetoksynhydirocynairnx)nowego i gotu¬ je sde mieszajac w ciagu 20 godzin w atmosferze azotu. Etanol usuwa sie pod obnazonym cisnie¬ niem, pozostalosc roztwarza w wodzie, saczy, prze¬ mywa woda i iprzekrystalizowuje z metanolu, otrzymujac 2,4-dwuamino-5- (4-aniino-3,5-dwueto- ksyibenzyUo) piiryimddyne o teaniperaturze topnienia 200—20i2oC, z wydajnoscia 70f/o.Substatticje wyjsciowa otnzyimuje sie w naste¬ pujacy siposób: Do mieszaniny zlozonej z 54,4 g estru metylo¬ wego kwasu 3,5ndwuihydrofesy-4- (fenyloazo) -ben¬ zoesowego, 400 ml metanolu i 86 g siarczanu dwu- etylowego, wktnapla sie roztwór 50 g wodorotlen¬ ku sodu w 200 ml wody, utrzymujac temperatu¬ re 40—45°C. Miesza sie jeszcze dalleg w cdagu dwóch godzin w temperaturze pokojowej, odpa¬ rowuje do sucha, pozostalosc wytrzasa sie z wo¬ da i octanem etylu, oddziela faze organiczna, przemywa roztworem weglanu sodu, a potem wo¬ da, suszy i zateza. Przez rozdzielanie chromatogra¬ ficzne i krystalizacje z metanolu wyodrebnia sie ester metylowy kwasu 3,5^diwuetoksy-4- {fenylo¬ azo) ^benzoesowego o temperaturze topnienia 92°C. 6,56 g estru metylowego kwasu 3,5-dwuetoksy- -4- (fenyloaizo) -benzoesowego rozpuszcza sde w 100 ml etanolu i po dodaniu 0,4 g palladu osa¬ dzonego na weglu uwodornia sie pod normalnym cisnieniem i w temperaturze pokojoweij. Przy lek¬ kim ogrzaniu przylacza sie 12 moie wodoru. Katali¬ zator oddziela sie, a przesacz zateza pod obni¬ zanym cisnieniem. Utworzona aniline oddestylo- wuje sde z para wiodna. Po ochlodzeniu odsacza sie otrzymany w postaci wodnej zawiesiny ester metylowy kwasu 4-amino-3j5-dwuetoksybenzoeso- 97757 14 wego, suszy i przekrystalizowuje z cykloheksanu, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 90— 92°C.Zawiesine 3,76 g diwumetylosulfonu i 2,88 g wodorku sodu (50% dyspersja w oleju) w 20 ml aibsolotnego sulfoitlenku dwometylowego mie¬ sza sie z wylaczeniem wilgoci w atmosferze azotu w ciagu 2 godzin w iemperaturze 50°C. Ogrzewa¬ nie przerywa sie i dodaje 4,78 g estru metylo¬ wego kiwasu 4-am.inio^3,5^dwrjetoksybenzoesowego.Calosc ogrzewa sie w ciagu minuty w temperatu¬ rze 90°C, potem miesza dalej w ciagu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, rozciencza 100 ml wo¬ dy, z lodem, roztwór wodny wytrzasa z 50 ml octanu etylu, saczy przez wegiel, nastawia kjwa- sem octowym lodowatym na odczyn kwasny, sa¬ czy i 4'^amMo^3^4'-dwuetoksy-fi- (metylonsulfony- lo) nacetofenon iprzekryistallizowuje sie z octanu ety¬ lu, otrzymujac prodrikt o temperaturze topnienia 161^163°C.Zawiesine 26 g 4/-aimdno-3^5'^dwuetofcsy-2- (me- tylosul^onylo) Hacetofenonu w 350 ml etanolu i 350 mi wody zadaje sie roztworem 7,0 g borowo¬ dorku sodu w 90 ml wody (z dodatkiem 0,5 g wodorotlenku sodu). Miesza sie dalej w ciagu 17 godzin w temperaturze pokojowej, ochladza lo¬ dem, rozciencza 500 ml wody i saczy. Po przekry- staiizowaniu z metanolu alkohol 4-aminoH3,5-dwu- etoksy^a- [{metyiosuifonylo) nmetylo] -benzylowy topnieje w temperatuirize 1^66—(168°C.Mieszanine zlozona z 0,82 g metylanu sodu, 3,0 g alkoholu 4^amino-3^5-dwuetoksy- nylo) metylo] -benzylowego i 2,2 g |J-aniiliinopro- ipionitrylu w 12,5 ml absolutnego suMotlenku dwu- metylowego miesza sie w atmosferze azotu z wy¬ laczeniem wilgoci w ciagu 5 godzin w tempera¬ turze 55°C, wylewa do 100 ml wody, ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 100 ml octanu etyliu, fazy octanu etylu przemywa woda, suszy i zateza. Po 40 'oczyszczeniu nadtlenkiem glinu i przekrystalizo- wandu z mieszaniny octanu etylu i eteru nafto¬ wego nitryl kwasu 4-aimdno-a- (anilinometyleno) ^,5-dwuetoksy^ydrocynaimonowego topnieje w temperaturze 179—iai°C. 45 Przyklad VII. Roztwór 0,26 g sodu w 20 ml etanolu zadaje sie 1,08 g chJior<*vodorku guanidy¬ ny i 1,9 g 2^6'-dwan(aiUiiloksy)-4M3-anilllinoH2-cyja- noalMlo)Hacetaniiliidu i gotuje mieszajac w ciagu 20 / godzin w atmosferze azotu. Etanol usuwa sie pod 50 zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc roztwarza w wodzie, saczy, przemywa woda i przekryistallfizowu- je z mieszaniny metanolu i wody, otrzymujac 2,6- ndwu (alliLoksy) -a- (2,4-dwuamino-5-pirymidynylo)- -ip^acetotoluiidyd o temperaturze topnienia 176— 55 177oc Substancje wyjsciowa wytwarza sie w nastejpuja¬ cy sposób: Mieszanine 27 g estru metylowego kwasu 3,5- -dwunydroksy-4-i/lfenyloazo/-«benzoesowego, 250 ml 6° kiwasu octowego lodowatego i 21 g bezwodnika •kwasu octowego miesza sie w ciagu 3 godzin w ternperaturze 100°C, przy czym nastepiuje pelne rozipuszczenie. Roztwór fen odparowuje sie do su¬ cha pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc roz- w twarza w metanolu, ponownie odparowuje do su-97f57 16 cha i pozjositalosc przefoyistaiiizowuje z mieszaniny dwumetyloifiormamidu i metanolu, otrzymujac ester metylowy kwasu 3-acetoksy-5-hydroksy-4-/fenylo- azo/nbenzoesiowego o temperaturze topnienia li62°C. g estru metylowego kwasu 3-acetoksy-5-hy- droksy-4^/fenyloazoy-(benzoe£Owego rozpuszcza. sie w 500 ml metanolu i po dodaniu 3 g. palladu osadzonego na weglu uwodiormia sie pod normal¬ nym cisnieniem w temperaturze pokojowej. Przy lekkim ogrzewaniu przylacza sie 2 mole wodoru.Katalizator oddziela sie, a przesacz zateza pod obnizonym cisnieniem. Utworzona aniline oddesfcy- lowuje sie z paira wodna. Po ochlodzeniu odsa¬ cza sie otrzymany w postaci wodnej zawiesiny ester metyaiowy kwasu 4-acetamiiOjO-3,5-dwuhydro- ksy benzoesowego, suiazy i przekrystaliziowuje z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego, otrzy¬ mujac produkt o temperaturze topnienia 202— -^203°C.Mieszanine zlozona z 11,25 g estru metylowego kwasu 4-acetamjido-3,5-dwuhydaioksyberizoesiowego^ 12,1 g bromku allilu, 15 g suchego weglanu po¬ tas i MM) ml acetonu gotuje sie w ciagu 17 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna i miesza. Aceton usu¬ wa sie przez destylacje, pozostalosc roztwarza w mieszaninie wody, i octanu etyki, oddziela faze organiczna, przemywa woda, suszy i zaiteza, otrzy¬ mujac ester metylowy kwasu 4-Hacetaimidio-3,5-dwu- alliloksybenzoesiowego, który po przetorystalizowa- niu z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego topnieje w temperaturze 135—<137°C.Zawiesine 3,76 g dwumetylosulfonu i 2,9 g wo¬ dorku sodu (50% dyspersja w oleju) w 20 ml absolutnego sulfiotlenku dwumetylowego miesza sie w ciagu 2 godzin z wylaczeniem wilgoci w at¬ mosferze azotu w temperaturze 50°C. Ogrzewa¬ nie przerywa sie dodaje 3,0 g estru metylowego kwasu 4Halcetamido^,6^wuialliloksyibenzoeaowego, przy cz^m temperatura wzrasta do 58°C. Miesza sie jeszcze w oiagu 2 godzin w temperaturze po¬ kojowej, rozciencza 200 ml wody z lodem, wodny roztwór ekstrahuje 50 ml octanu etylu, saczy przez wegiel, zakwasza kwasem octowym lodowatym i odstawia w lodówce na przeciag 2 godzin. Wy¬ tracony -2',fi'Hbis-/alliioksy/-4' —{(metylosulfonylo^- -acetylo]-acetanilid po przekrystalizowaniu z meta¬ nolu topnieje w temperaturze 196—197°C.Zawiesine 1,7 g 2',6'-bis-!^aJjliloksy/-4'-[/imetylosul- fonylo/-acetylol-acetainilidu w 20 ml etanolu i 20 ml wody zadaje sie roztworem 0,40 g borowodor¬ ku sodu w 5 ml wody (z dodatkiem 0,1 g wo¬ dorotlenku sodu). Miesza sie jeszcze w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej, zateza do su¬ cha, pozostalosc roztwarza w wodzie, saczy, suszy i przekryisltalizowuje z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego, otrzymujac 2/,6,-bis-/aUailoksy/- -4'h[-lhydroksy-2-/metylosulifonylio-ety lo]-acetanilid o temperaturze topnienia 1€2°C.Mieszanine zlozona z 1,4 g metylanu sodu, 3,75 g ^niMnopropioniltrylu i 6,3 g 2',6'-bis-/allilioksy/- -4'-.[-lihydrofesy- 2-/metylasulfonylo/-etylo]-acetanili- * du w 43 ml absolutnego sulfbtlenku dwumetylowe¬ go miesza sie w atmosferze azotu z wylaczeniem Wilgoci w ciagu 3 godzin w temperaturze poko¬ jowej wylewa do 200 ml wody, ekstrahuje octa¬ nem etylu, fazy octanu etylu przemywa woda, suszy i zateza. Po oczyszczeniu nad tlenkiem gli¬ nu i przekryratalizowaniu z etanolu 2/,6/-bis-/alliik)- ksy/-4-^an£ino-i2Hcyjanoallilo/^acetanilid topiac w temperaturze 176—178°C.Przyklad VIII. Mieszanine 6fi g metylanu sodu, 21,6 g weglanu guanidyny i 12,8 g &-/4Hami- no-3,5-dwumetokisybenzylo/-P-miorfoldnoakryloniitry- lu w 120 ml absolutnego DMSO miesza sie w ciagu 60 godzin w temperaturze 120°C. Nastepnie rozcien¬ cza sie 1,2 litra wody i ekstrahuje dwukrotnie por¬ cjami po 2 litry octanu etylu. Fazy octanu etylu przemywa sie dwukrotnie porcjami po 1 litrze wody, suszy nad siarczanem magnezu i zateza pod obnizonym cisnieniem. Z pozostalosci po przekry- stalizowaniu z metanollu otrzymuje sie 2,4-dwu- amino-5-/4-amino-i3y5-dwumetoksyfbenzylo/-pirymi- dyne o temperaturze topnienia 215—216°C, z wy¬ dajnoscia 70%.Substancje wyjsciowa wytwarza sie w sposób nastepujacy: Mieszanine 8,1 g (0,15 mola) metylanu sodu i 21,0 g (0,15 mola) p-imorfolinopropionitrylu w 100 ml aibsoluitnego DMSO zadaje sie mieszajac, w temperaturze 60°C w ciagu 10 minut roztworem 18,1 g (0,1 mola) 4-amin©-3,5-dwumetokisybenzai- dehydu w 50 ml absolutnego DMSO. Po 30 mi¬ nutach mieszania w temperaturze 60°C mtiesraa- nine reakcyjna wylewa sie do 1,5 litra wody i wytracony produkt ekstrahuje dwukrotnie por¬ cjami po 1 litrze octanu etylu.Fazy octanu etylu przemywa sie dwukrotnie porcjami po 500 ml wody, suszy nad siarczanem magnezu i zateza pod obnizonym cisnieniem. Kry- staliczna pozostalosc (35 g) rozciera sie z 40 ml alkoholu i po 2 godzinach utrzymywania w tem¬ peraturze 4° odsacza sie a^/4-amino-3,'5-dwume- toksybenzyla/-j3-imo(rtolmoakryloniitryl, przemywa niewielka iloscia alkoholu ochlodzonego lodem 40 i suszy, otrzymujac produkt o temperaturze top¬ nienia 1.28—129°C.Przyklad IX. Roztwór 1,3 g sodu w 200 ml absolutnego alkoholu zadaje sie io,3 g weglanu guanidyny i 5 g nitrylu kwasu 4-amdinO-3,5-dwu- 45 metoksy-aH/etoksymetylo^cynamonowefgo i gotuje w ciagu 48 godzin pod chlodnica zwrotna. Po do¬ daniu 200 ml wody usuwa sie alkohol pod obni¬ zonym cisnieniem i ekstrahuje dwukrotnie por¬ cjami po 500 ml octanu etylu. Nierozpuszczalna 50 substancje oddziela sie i odrzuca. Fazy octanu etylu przemywa aie 200 ml wody, suszy nad siar¬ czanem magnezu i zateza pod obnizonym cisnie¬ niem. Pozostalosc chromatografuje sie na 90 g ze¬ lu krzemionkowego (Merck) za pomoca mieszani- 55 ny octanu etylu i metanolu (3 : 1), otrzymujac 2,4- -dwuamiino-5-^naim,mo^^5^wumetoksyfl3enzylo/-pi- rymidyne o temperaturze topnienia 215—216°C (z metanolu), z wydajnosci 58°/o.Substancje wyjsciowa wytwarza sie w sposób 60 nastepujacy: Roztwór 4,6 g sodu w 400 ml absolutnego al¬ koholu zadaje sie 18,1 g 4Haimino-3,5-dwujmetoksy- benzaldehydu i 19,8 g pnetoksypropioniitrylu, go¬ tuje w ciagu 20 godzin pod chlodnica zwrotna w i nastepnie odparowuje do sucha pod obnizonym t17 97757 13 cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie z wytrza¬ saniem w mieszaninie zlozonej z 1,2 litra octanu etylu i 300 ml wody. Po rozdzieleniu faz ekstrakt octanu etylu przemywa sie 300 ml wody, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc chromato¬ grafuje sie mieszanina octanu etylu i chlorku me¬ tylenu (1: 9) na 1 kg zelu krzemionkowego (Merck), otrzymujac nitryl kwasu 4-amimo-3,5-dwumetoksy- -a-/etoksymetylo/-cynamonowego o temperaturze topnienia 54—55°C z mieszaniny alkoholu i wody.Przyklad X. Roztwór*1,84 g sodu w 200 ml absolutnego alkoholu zadaje sie 14,4 g weglanu guanidyny i 8,9 g 4'-/3-anilino-2K:yjanoallilo/-2/,6/- -dwumetoksyformanilidu i gotuje w ciagu 20 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna. Dodaje sie 200 ml wody i usuwa alkohol pod obnizonym cisnieniem.Po 2 godzinach odstania w temperaturze pokojo¬ wej odsacza sie wykrystalizowana 2,4-dwuaimano- ^5- / -ammo-3y5^wumetcksy:benzylo / -pirydyne, przemywa woda i przekrystailizowuje z metanolu, otrzymujac produkt o temperaturze topndenia 215— —216°C, z wydajnoscia 92%.Substancje wyjsciowa wytwarza sie w sposób nastepujacy: Roztwór 18,1 g (0,1 mola) 4-amino-3,5-djwuime- toksybenzaldehydu w 210 ml kwasu mrówkowego (98%) ochlodzony do temperatury 10°C zadaje sie, mieszajac, kroplami 70 ml bezwodnika kwasu oc¬ towego tak, aby temperatura mieszaniny reakcyj¬ nej nie przekraczala 15°C. Potem miesza sie jesz¬ cze roztwór w oiagu 2 godzin w temperaturze po¬ kojowej, zadaje 80 ml wody i odparowuje do su¬ cha pod obnizonym cisnieniem. Tak otrzymany 2,6-dwunietoksy-4/^ormylof(Oirimaaiilid przemywa sie woda i praetoystaliizowuje z alkoholu, otrzymu¬ jac produkt o temperaturze topnienia 159—160°C.Mieszanine 2,7 g metylami sodu, 3,65 g P-anili- nopropioniiitrylu i 4,2 g 2/,6/-dwumetokisy-4/-fonmy- loformanilidu w 30 ml absolutnego DMSO mie¬ sza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 50°C.Roztwór wylewa sie do 500 ml wody i powstala emulsje ekstrahuje sie dwuikrdtnie po 500 ml oc¬ tanu etylu. Fazy octanu etylu przemywa sie dwu¬ krotnie porcjami po 300 ml wody (suszy nad siar¬ czanem magnezu i zateza pod obnizonym cisnie¬ niem. Z pozostalosci po przekrystalizowaniu z oc¬ tanu etylu otrzymuje sie 4V3-anilino-2-cyjainioalli- lo/-2^6'-dwumetoksyfiorinanilid o temperaturze top¬ ndenia 186^187°C. , Przyklad XI. Roztwór 414 mg sodu w 100 ml absolutnego alkoholu zadaje sie 3,24 g weglanu gua¬ nidyny i 2 g nitrylu kwasu a-/aniiinometylenoi/- -4-/diwuimetyJoamin^ monowego i gotuje w ciagu 20 godzin pod chlod¬ nica zwrotna. Po dodaniu 50 ml wody usuwa sie alkohol pod obnizonym cisnieniem. Wytracona 2,4- -diwuamino-5-<[4H(dwumeityloamino / -3^5^dwumeto- ksybenzylo]-pirydyne odsacza sie, przemywa woda i przekrystaiiiizowuje z metanolu, otrzymujac pro¬ dukt o temperaturze topnienia 218—219°C, z wy¬ dajnoscia 94%.Substancje wyjsciowa wytwarza sie w sposób nastepujacy: Do zawiesiny 40 g estru metylowego kwasu 4- -amino-3,5-dwumetoksybenzoescwego i 130 g bez¬ wodnego weglanu potasu w 1,7 litra bezwodnego cziterowodorofiuranu wkrapla sie, mieszajac, w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 30 minut 48 g siar- czanu dwumetylowego. Mieszanine reakcyjna go¬ tuje sie w ciagu 18 godzin, mieszajac pod chlod¬ nica zwrotna. Gztercwodorofuran odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc zadaje sie 600 ml wody i wytracony produkt ekstrahuje dwu- krotnie porcjami po 600 ml octanu etylu. Fazy octanu etylu przemywa sie dwukrotnie porcjami po 300 ml wody, suszy nad siarczanem magnezu i zateza pod cibnizcnym oisnieniieim. Pozostalosc chromatiograifuje sie mieszanina chlorku metyle- mu i octanu etylu (9:1) na 1,5 kg zelu krzemion-* kowego (Merck), otrzymujac ester metylowy kwa¬ su 4- / dwumeityloiamino/-3,5Hdwumetcksylbenzoeso- wegio o temperaturze topnienia 71—72°C (z cyklo¬ heksanu).Zawiesine 21,6 g dwumetylosulfonu i 7,7 g wo¬ dorku sodu (50% dyspersja w oleju) w 80 ml 'absolutnego DMSO miesza sie z wylaczeniiem wil¬ goci w atmosferze azotu w ciagu 3 godzin w temperaturze 50°C. Do mieszaniny reakcyjnej ochlodzonej do temperatury 30°C dodaje sie 15,6 g estru metylowego kwasu 4-/dwuinietyloamino/-3,<5- -dwumetoksybenzcesicwego. Po 4 godzinach mie¬ szania w temperaturze pokojiowej dodaje sie 500 ml wody i roztwór doprowadza kwasem octowym lodowatym do odczynu obojetnego. Wytracony 4'-/dwumetyloami:no/-3^5/-dwumetoksy-2-/imetyló^ sulfonyloZ-acetofenon odsacza sie, przemywa wo- # da, suszy i przekrystalizowuje z mieszaniny oc¬ tanu etylu i cykloheksanu, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 111—112°C.Zawiesine 24 g 4'-/dwumetyloaimino-3'-,i5'-dwu- metcksy-2-/metylosulfonyio/-^ i 12,1 g borowodorku sodu w 260 ml alkoholu miesza sie w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej, 40 przy czym powstaje roztwór. Bo dodaniu 260 ml wody odparowuje sie alkohol pod obnizonym cis¬ nieniem. Wytracony alkohol 4-/dwumetyloamino/- -3,5-oYwumetoksy-un[/rmet^ zylcwy odsacza sie, przemywa woda i przekry- « stalizowuje z octanu etylu, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 147^148°C.Mieszanine zlozona z 3,3 g metylanu sodu, 8,9 g P-anilinojpropioniitarylu i 15,7 g alkoholu 4-/dwu- metyioamino M,5-dwumeitoksy-a^[/metyiosuilfonyW- W Hmetylo]^benzylewego.w 40 ml absolutnego DMSO mieisza sie w ciagu 2 godzin w atmosferze azotu w temperaturze 50°C. Mieszanine reakcyjna wy¬ lewa sie do 400 mi wody i powstala emulsje eks¬ trahuje dwukrotnie porcjami po 400 ml octanu 55 etylu. Fazy octanu etylu przemywa sie dwukrot¬ nie porcjami po 200 ml wody, suszy nad siarcza¬ nem magnezu i zateza pod obnizonym cisnieniem.Po przekrystaiizowaniu poziostalosci z octanu ety¬ lu otrzymuje sie nitryl kwasu a-Tanildnometyleno/- W -4-/dwuimetyloaimino/- 3,5-dwumetotesyhydrocyna- monowego o temperaturze topnienia 130—132°C.Przyklad XII. Roztwór 1,29 g (56 milimoli) sodu w 200 ml absolutnego alkoholu zadaje sie g (56 milimoli) weglanu guanidyny i 6 g (18,6 fi5 miilimola) nitrylu kwasu a-/aniliinometylieno/-3,5-19 -dwiumetoiksy-4-/mety^ i gotuje w ciagu 20 godzin pod chlodnica zwrot¬ na. Nastepnie dodaje sie 200 ml wody i alkohol odparowuje pod obnizonym cisniiien!ieim. Po 2 go¬ dzinach odstania w temperaturze pokojowej od¬ sacza sie wytracona 2,4-dwiiamiao-5-[3,5-dwu(me- toksy-4-Anetyloan^inoi/-*benizylo]-piryimiidyne, prze- mywa woda i przekrystalizowuje z alkoholu, otrzymujac produkt • o temperaturze topnienia 204°C, z wydajnoscia 84%.Substancje wyjsciowa wytwarza sie w sposób nastepujacy: Roztwór 50,6 g estru metylowego kwasu 4-aimti- no-3,5-dwumetcksybenizoesowego w 1 litrze aibsio- lutnej pirydyny zadaje sie miesizajac i chlodzac lodem, w ciagu 30 minut 82 g chlorku karboben- zoksylowego i miesza w ciagu 20 godzin w tem¬ peraturze pokojowej. Pirydyne odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc zadaje 1 litrem wody i 3 n kwasem solnym az do sil- mie kwasnego odczynu. Powstala emulsje ekstra¬ huje sie dwukirotnie poircjaimi po 1*5 litra octanu etylu, przemywa sde dwukrotnie porcjami po 800 ml wody, suszy nad siarczanem magnesu i za- teza pcd obnizonym cisnienieim. Pozostalosc prze- krystailizowuje sie iz octanu etylu, otrzymujac ester benzylowy kwasu 2,6-dwumetoksy-4-/metóksykar- bonylo 132-433°C.Zawiesine 34,2 g estru benzylowego kwasu 2,6- -dwumetcksy-4-/metotosykarbcnyW-^ i 5,8 g wodorku sodu (50% dyspersja w oleju) w 300 ml absiolutnego dwumetylaformaimddu mie¬ sza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojo¬ wej. Powstaly roztwór zadaje sie, mieszajac i chlo¬ dzac lodem, 17 g jodku metylu. Po. 1 godzince miesaania w temperaturze pokojowej usuwa sie dwumetylcto^namid pod obnazonym cisniieniem w temperaturze 60°C. Do pozostalosci dodaje 1 litr wody i emulsje ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 2 litry octanu etylu. Fazy organiczne przemy¬ wa sie dwukrotnie po 1 litrze wcdy, suszy nad siiarozianem magnezu i zateza pod obnizonym cis¬ nieniem. Z pozostalosci po przekrystalizowamiu z alkoholu otrzymuje sie ester benzylowy kwasu 2y6Hdwumetioksy^4-/meltoksykiairbonylo/-NHmetydO'- karbaniilowegio o temperaturze topnienia 130— -431°C.Zawiesine 33,5 g estru benzylowego kwasu 2,6- Hdrwumetofcsy-4--/metoksi3nkarbonylo/-N-metyl)Okar- banilowego w 1 litrze metanolu uwodornia sie w obecnosci 1,5 g palladu osadzonego na weglu (5%) az do zaniku pochlaniania wodoru. Zawiesine o- grzewa sie do wrzenia i saczy. Przesacz zateza sie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc pnze- krystalizowuje z cykloheksanu; otrzymujac ester metylowy kwasu 3,5-diwuimetoksy-4-/meitylioaimino/- -ibenizoesiowego o temperaturze topnienia 49—61°C.Zawiesine 44,2 g dwumetylosulfonu i 16 g wo¬ dorku sodu (50% dyspersja w oleju) w 150 ml absolutnego DMSO miesza sie z wylaczeniem wil¬ goci w atmosferze azotu w ciagu 4 godzin w temperaturze 50°C. Dodaje sie -30,4 g estru me¬ tylowego kwasu 3,5-dwumetoksy-4-/toetyloamino/- -benzoesowego i mieszanine reakcyjna miesza w 2d ciagu 10 minrjt w temperaiturze 80°C i w ciagu minut w tempenaiturze 25°C, a poitem rozpusz¬ cza w 600 ml wody, Roztwór przez dodanie kwasu octowego lodowatego doprowadza sie do odczynu obojetnego. Wytracony S^S^wumetoksy^-Zmety- liCiam!nio/-2-/metylosulfonylo/-a-cetiOifenonu odsacza sie, przemywa woda, suszy przekrystallizowuje z octanu etylu, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 98—99°C.Zawiesine 31 (g 3^5/-dwumetoksy-4'-/imetytloami- no/^2-,toetylosul£onyW-acetofenonu i 1*5,3 g boro¬ wodorku sodu w 600,-ml etanolu miesza sie w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Roz¬ twór rozciencza sie 600 iml wody, a aOkohol od- destylowuje pod obnizanym olsnieniem. Wykry¬ stalizowany alkohol 3,5-dwuaneftoksy-4-ybnetyloaimi- noZ-a-f/metylosulionylo^-metylol-bensylowy odsa¬ cza sie, przemywa woda i suszy, otrzymujac pro¬ dukt o temperaturze topnienia 141—14fi°C.Mieszanine 2,7 g metylanu sodu, 7,3 g J3-anilino- propicnitrylu i 12 g alkoholu 3,5-dwumetoksy-4- -/mietyloa1mdno/- lowego w 100 ml absolutnego DMSO miesza sie w ciagu 30 minut w atmiosferze azotu w tempera¬ turze 50°C, po czym wylewa do 1 litra wody.Powstala emulsje ekstrahuje sie dwukrotnie por¬ cjami po 1 litrze octanu etylu. Wyciag octanu etylu przemywa sie dwukrotnie porcjami po 500 ml wody, suszy nad siarczanem magnezu i zateza pod obnizonym cisnieniem. Po przetorystaliizowa- niu pozostalosci z octanu etylu otrzymuje sie ni¬ tryl kwasu a-/anEinometyleno/-3,5-dwumetoksy-4- -/metyfloaminó/^hydrocyniaimonowego o temperatu¬ rze topnienrJa 150—152°C.Przyklad XIII. Roztwór 4,3 g sodu w 1 li¬ trze absolutnego alkoholu zadaje sie 33,6 g we¬ glanu guanidyny i (21 g nitrylu kwasu a-t/anilino- mietyleno/-4-/atyloanianc^-3y5-dwuimet,oksyihydirocy- 40 namonowego i gotuje w ciagu 20 godzin pod chlod¬ nica zwrotna. Po ochlodzeniu dodaje sie 1 litr wody i alkohol usuwa pod obnizonym cisnieniem.Wytracona 2,4-dwuamino-5-[4-/etyiloaminjo/-3,'5-dwri- metaksy-benzylo]-piirymidyne odsacza sie, przemy- 45 wa woda i przekrystaMzowuje z alkoholu, otrizy¬ mujac produkt o temperaiturze topnienia 186— ^188°C, z wydajnoscia 74%.Substancje wyjsciowa wytwarza sie w sposób nastepujacy: 50 Zawiesine 103 g estru benzylowego kwasu 2,6- oYwurnetofcsy-4-/metotosykairbonyW i 17,3 g wodorku sodu (50% dyspersja w oleju) w 1 litrze absolutnego dwuimetylofiorimamidu mie¬ sza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze poko- 55 jcwej i nastepnie mieszajac i chlodzac lodem za¬ daje 56,2 g jodku etylu. Po 30 minutach miesza¬ nia w temperaturze pokojowej usuwa sie dwume- tyloforimamiid pod obnizonym cisnieniem w tem¬ peraturze 60°C. Do pozostalosci dodaje sie 1 litr 60 wody i ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 1,5 litra ootanu etylu. Wyciag octanu etylu przemy¬ wa sie dwukrotnie woda po 700 ml, suszy nad siarczanem magnezu i zateza pod obnizonym ois- niendem. Z pozostalosci po przekryistaliizowandu z 65 alkoholu otrzymuje sie ester benzylowy kwasu21 97757 22 N^tylo-2,6Kiwiime1xksy^V]metoksyikarbonylo/-kQr- bamilowego o temperaturze topnienia 85—86°C.Zawiesina 77,5 g estru benzylowego kwasu N-ety- lo-2,6-dwumetoksy-4-/metoksykarbonyl^ wego w 1 litrze metanolu uwodornia sie w obec¬ nosci 2 g palladu osadzonego na weglu (5%) az do zaniku pochlaniania wodoru. Zawiesine ogrze¬ wa sie do wrzenia i saczy. Przesacz zateza sie pod obnizonym cisnieniem. Z pozostalosci po przekry- stalizowaniu z cykloheksanu otrzymuje sie ester metylowy kwasu 4-/etyioamino/-3y5Hdwumetofcs(y- -benzoesowego o temperaturze. | topniemia 50^5.1°C.Zawiesine 58,4 g dwumetylosulfionu i 21,2 g wo¬ dorku sodu (50% dyspersja w oleju) w 200 ml absolutnego DMSO miesza sie z wylaczeniem wil¬ goci w atmosferze azotu w ciagu 4 godzin w tem¬ peraturze 50°C. Dodaje sie 42,6 g estru metylo¬ wego kwasu 4-/etyloam.ino/-3,5-dn^mietoksy(benizio- esowego, mieszanine reakcyjma miesza w ciagu minut w temperaturze 80°C i rozpuszcza w 1 litrze wody. Roztwór nastawia sie na odczyn obojetny kwasem octowyim lodowatym. Wytraco¬ ny 4/-Vetyiloatmin/-l3/y5/-dwumetoiksy-2-/.metylosullfio- nylo/Haoetotfenian odsacza sie, przemywa woda, su¬ szy i przekryistailizawuje z octanu etylu, otrzymu¬ jac produkit o temperaturze topnienia 129—130°C.Zawiesine 48 g 4Vetyloamino/-3^5'-dwumetoksy- -2-ffnetylosulfonylo/-acetofenonu i 23,8 g borowo¬ dorku sodu iw li litrze alkoholu imiesza sie w ciagu 20 godzin w temperaturze pokojowej, po czyim powstaje roztwór. Po dodaniu .1 litra wody odparowuje sie alkohol pod obnizonym oisndeindem.Wykrystalizowany alkohol 4-/etyloaimdino/^3,5-dwu- metoksy-a-[/imetyQiOBuJiionylo/-metylo]-ibenzyJjOiwy odsacza sie, przemywa *woda i suszy, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 121^122°C.Mieszanine 8,9 g metylami sodu, 24,1 g P-anili- noprcptioniiitrylu i 41,5 g alkoholu 4-/etyloanuino/- -3£-d«wuimetoiksyHa-{/im zylowego w 200 ml absolutnego DMSO miesza sie w atmosferze azotu w ciagu 20 minut w tempe¬ raturze 50°C. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do 2 * litrów wody i powstala emulsje przemywa dwukrotnie po 1 litrze wody, suszy nad siarcza¬ nem magnezu i zateza pod obnazonymi cisnieniem.Z pozostalosci po przekrystaJiizowaindu z octanu etylu Otrzymuje sie nitryl kwasu aVanilinomety- leno/^-/etyloamino/-3,'5-diwumeto monowego o temperaturze topnienia 128—130°C.Przyklad XIV. Roztwór 1,95 g sodu w 500 ml absolutnego alkoholu zadaje sie 15,3 g wegla¬ nu guanidyny i 9,3 g nitrylu kwasu 4^amioo- -v1aniiilriinornetyleino/-3y5-^ wego i gotuje w ciagu 40 godzin pod chlodnica zwrotna. Dodaje 500 ml wody i alkohol usuwa pod obnizonym oisndeniem. Wytracona 2,4-diwu- aimdno-S-^^aimAno^S^-dlwumetylobenzylo^-piirynTddy^ ne odsacza sie, przemywa woda i. przekryistaliszo- wuje z metanolu, 'otrzymujac produkt o tempera¬ turze topnienia 258—260°C, z wydajnoscia 74%.Substancje wyjsciowa wytwarza sie w sposób nastepujacy: Zawiesine 33 g dwumetylosulfonu i 11 g wo¬ doru sodu (50% dyspensja w oleju) w 160 ml absolutnego DMSO miesza sie z wylaczeniem wil¬ goci w atmosferze azotu w ciagu 3 godzin w tem¬ peraturze 50°C. Nastepnie dodaje sie 18 g estru metylowego kwasu 4-am,inio-3,5-drwumetylobenzoe- sowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w cia- gu 30 minut w temperaturze 80°C i w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze pokojowej i rozpuszcza w 400 ml wody. Roztwór nastawia kwasem octo¬ wym lodowatym na odczyn obojetny i wytracony 4/-ammo^/y5/^wunietylo^-/metylosulfonyllo/ -aceto^ ifenon odsacza sie, przemywa woda, suszy i prze- krystadiizciwuje z octanem etylu, otrzymujac pro¬ dukt o temperaturze topnienia 179—180°C.Zawiesine 16^5 g 4/-,amiino-^3/y5/-diwumetylo-2-/me- tylosulfonylo/Hacetofienonu i 10,6 g borowodorku sodu w 500 ml alkoholu miesza sie w ciagu 20 gio- dzin w temperaturze pokojowej, przy czym po¬ wstaje roztwór. Po dodaniu 500 ml wody odpa¬ rowuje sie alkohol pod cibnizonyim cisnieniem i ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 1 litrze oc- tianu etylu. Fazy octanu etylu przemywa sie dwu¬ krotnie porcjami po 500 ml wody, suszy nad siar¬ czanem magnezu i zateza pod obnizonym cisnie¬ niem.*W wyniku krystalizacji pozostalosci z eteru otrzymuje sie alkohol 4^aimino^3,5-dwuonetylo-ia- ^[/metyloisulfonylo/metylO']-ibenzyliO(wy o tempera¬ turze topnienia 146-^148°C. Y Roztwór 14,6 g alkoholu 4Hamiino-3,5-drwum lo-tt^/metylosuifronylo/^^ w 50 ml absolutnego DMSO zadaje sie 1,17 g amidku 3 sodu, miesza w oiagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, rozciencza 500 ml wody i ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 500 ml octanu etylu. Fa¬ zy octanu etylu przemywa sie dwukrotnie po 200 ml wody i zateza pod obnizonym cisnieniem. Po pmzekryistaliiizowainiu pozostalosci z . cykloheksanu otrzymuje ie 4-amino-3,5Hdlwumetylobenzaldehyd o temperaturze topnienia 75^76°C.Mieszanine 1,38 g metylanu sodu i 3,8 g 4-ami- M no-3^5Hdwumetylobenzaldehydu w 30 ml absolut¬ nego DMSO zadaje sie mieszajac, w atmosferze azotu w temperaturze 55°C w ciagu 10 minut iroztwarem 3,72 g p-amlioopropionitrylu w 30 ml absolutnego DMSO i miesza w ciagu 1 godziny 45 w temperaturze 70°C. Roztwór wylewa sie do 1 litra wody, a powstala emulsje ekstrahuje dwu¬ krotnie porcjami po 500 ml octanu etylu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje pod ob¬ nizonym cisnieniem do sucha. Z pozostalosci po 50 przekrystaiiizowaniu z octanu etylu oftrizymuje sie nitryl kwasu 4-animo-a^/anilin«onietyleno/-3,5-dwu- imetylohydrocynamoniawego o temperaturze topnie¬ nia 165—d67°C.Przyklad XV. Roztwór 0,69 g sodu w 100 ml w absolutnego alkoholu zadaje sie 5,4 g weglanu guanidyny i 3 g nitrylu kwasu a-Zandlinometyle- no-4-/ówunietylcam,ino/-3,5-dwum monawegio i gotuje sie w oiagu 20 godzin pod chlodnice zwrotna. Dcdaje sie 200 ml wody i al- •0 fcohoi odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Wy¬ krystalizowana 2,4ndwuanTinow5-'[4Vdwunie(tylcaimi- :no/-3,5^dwunTetylobenzylo]-ipirymidyne odsacza sie przemywa woda i przekrystalizowuje z alkoholu, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 162— 65 —,163°C, z wydajnoscia 75%.23 97757 24 Substancje wyjsciowa wytwarza sde w sposób nastepujacy: Do mieszaniny 18 g estru metylowego kwasu 4- -amiino-3,5-d nu potasu w 1 litrze absolutnego czterowodoro- f-jiranu wfcrapla sde, mieszajac, w temperaturze pokojowej w ciagu 20 mdnut 50,4 g (0,4 mola) siarczanu metylowego. Mieszanine reakcyjna go¬ tuje sie w ciagu 18 godzin, mieszajac pod chlod¬ nica zwrotna, saczy i przesacz odparowuje do su¬ cha pod obnizonym oisniendem. Pozostalosc za¬ daje sie 500 ml wody i ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 300 ml octanu etylu. Eazy octanu ety¬ lu przemywa sie dwukrotnie porcjami po 150 ml wody, suszy nad siarczanem magnezu i zateza pod obnazonym oisniendem. Pozostalosc chromato¬ grafuje sie chlorkiem metylenu na 500 g zelu kmemionkowego (Merck), otrzymujac ester mety¬ lowy kwasu 4-/dwumetyloaimin'0/-3y5- benizoepofwego w postaci bazbarwnego oleju.Zawiesine 24,5 g drwumetylosulfonu i 9,1 g wo¬ dorku sodu (50% dyspersja w oleju) w 50 ml ab¬ solutnego DMSO miesza sie z wylaczeniem wil¬ goci w aitmosferze azotu w ciagu 3 godzin w tem¬ peraturze 50°C i zadaje 16 g estru metylowego kwasu 4-/diwimietyloaniino/-3,5^wunietyloibenzo- esowegp. Mieszanine reakcyjna miesza sie w cia¬ gu 45 minut w tem^peraturze 80°C, ochladza i roz¬ puszcza w 300 ml wody. Roztwór zobojetnia sie kwasem octowym lodowatym. Wytracony 4'-/dwu- metyIoaimJno/-3'£'-dwumetylo-fcV^ -acetofienon odsacza sie, przemywa woda i pirze- Ikrytstalizutie z alkoholu, otrzymujac produkt o teniperaiturze topnienia 132—<133°C.Zawiesine 12 g 4'-diwumetyloamdno/-3^5/-diwume- tylo-2-i^metylosulfonylo/Haoetoifienonu i 6,6 g bo¬ rowodorku sodu w 300 ml alkoholu miesza sie w ciagu 20 godzin w temperaturze pokojowej, przy czy usuwa sie alkohol pod obnizonym cisnieniem. Wy¬ krystalizowany alkohol 4-/drwuanetyloamiino/-3,5- ndwumetyloi/^^i^metyloisu^ wy odsacza sie przemywa woda i suszy oltrzytmu- jac produkt o temperaturze topnienia 133—134°C.Mieszanine 1,3 g metylanu sodu, 3,5 g (3-anili- nopropioniitrylu i 4,8 g alkoholu 4-/dwumetylo- amimo/-3,5Hdwunietylo-a-( lol-benizyliowego w 30 ml absolutnego DMSO mie¬ sza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 50°C.Roztwór reakcyjny wylewa sie do 1 litra wody i ekstrahuje dwukroltnie porcjami po 500 ml octa¬ nu etylu. Fazy octanu etylu przemywa sie dwu¬ krotnie porcjami po 300 ml wody, suszy nad siar¬ czanem magnezu i zateza pod obnizonym cisnie¬ niem. Po przefcrystalizowaniiu pozostalosci z oc¬ tanu etylu otrzymuje sie nitryl kwasu a-/anilino- metylenoiM-/dwumetylaamini^^ drocynaimonowego o temperaturze topnienia 195— -^19tf°C.Przyklad XVI. W sposób analogiczny do przykladu V z 3,4 g nitrylu kwasu a-/andildnome- tylenoM-etoksy-5-metoksy-4-^pirdliiilo-l/^hydirocy- namonowego otrzymuje sie 2,4^dwuamino^6-[3-eto- ksy-5-metoksy-4-/ipliiroldlo-l/Hbe o temperaturze topnienia 160-^162°C (z metanolu), z wydajnoscia 72%.Przyklad XVII. W sposób analogiczny do przykladu V z 3,5 g nitrylu kwasu a-/anilinome- tyleno/-3,5Hdwuetoksy-4-/p(irolilo-l/-hydrocynamo- nowego otrzymuje sde 2,4-dwuajmdno-5-{3y5-diwu- €4oksy^-i(piroliilo^l)Hbenzylolpiirym;idyne o tempe¬ raturze topnienia 173^-175° (z etanolu/wody), z wydajnoscia 78*/o. - • PL