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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen der Formel
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in der R1 Amino -oder -NHR3; R2 Amino, gegebenenfalls durch C1-, -Alkyl substituiertes Pyrrolo, Pyrrolidino, Piperidino, -NHR2 oder N-(R3)2 : Z Wasserstoff, Chlor, Brom, Pyrrolo, Pyrrolidino, Pipe-
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deren Salzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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in der R 4 ein durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in eine Amino- oder R3HN-Gruppe überführbarer Rest und R 5 und R6 in durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in eine Aminogruppe überführbare Reste darstellen und R1, R2, R3 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, der Hydrolyse oder Hydrogenolyse unterwirft und eine erhaltene Verbindung (I) gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
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2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gerad- oder verzweigtkettig sein können.
Beispiele solcher Gruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, tert. Butyl,. Methoxy, Äthoxy, Propoxy und Isopropoxy ; Vinyl, Allyl, Vinyloxy und Allyloxy.
Acylreste leiten sich vorzugsweise von niederen aliphatischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren ab. Bevorzugte Acylreste sind C1-, -aliphatische Monocarbonsäurereste, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und Äthoxyacetyl ; und aliphatische Sulfonsäurereste wie Mesyl.
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oder 0,,-Alkoxy darstellen.
Ein Beispiel eines durch Hydrogenolyse in eine Aminogruppe überführbaren Restes R4, R ?
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oder R ist der Carbobenzoxyaminorest.
Die Umwandlung solcher Gruppen in eine Aminogruppe kann durch katalytische Hydrierung, z. B. mittels H2 und Palladium auf Kohle in einem Alkohol, z. B. Methanol, bei 10 bis 50 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Hydrolytisch in die Aminogruppe bzw. in die Gruppe - NHR umwandelbare Gruppen R4, RS und R6 sind beispielsweise die Gruppen -NHR7, -N=CHR B, - N=C (R') und-N=CHOR\-NHCOOR",-NR COOR",-N (R\R') sowie der Phthalimidorest, wobei R7 Acyl und R Alkyl, Alkenyl oder Aryl bedeuten.
Die Hydrolyse dieser Gruppen wird zweckmässig in saurem Medium, z. B. mit wässerigen oder wässerig-alkoholischen Mineralsäuren, wie Salzsäure, durchgeführt. Alkalisch hydrolysierbare Gruppen sind die Gruppen-NRCOOR",-NH-COOR"und-NHCHO.
Die alkalische Hydrolyse kann mit wässerigem oder wässerig-alkoholischem (methanolischem) Alkali erfolgen. Die Phthalimidogruppe kann, vorzugsweise, durch Hydrazinolyse in die Aminogruppe umgewandelt werden.
Die Gruppen R und R6 sind zweckmässigerweise hydrolysierbare Gruppen wie Formylamino, Acetamino, Phthalimido oder Carbobenzoxyamino.
Die Ausgangsverbindungen können, soweit ihre Herstellung nicht bekannt oder im folgenden beschrieben ist, in Analogie zu den in den Beispielen angegebenen Verfahren hergestellt werden.
Für die Herstellung von Säureadditionssalzen, insbesondere von in pharmazeutischen Präparaten brauchbaren Salzen, kommen die üblicherweise für diesen Zweck verwendeten anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, usw. oder organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw. in Betracht.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze sind antibakteriell wirksam. Sie hemmen die bakterielle Dihydrofolat-Reduktase und potenzieren die antibakterielle Wirkung von Sulfonamiden, wie z. B. Sulfisoxazol, Sulfadimethoxin, Sulfamethoxazol, 4-Sulfanilamido-5, 6-dimethoxy-pyrimidin, 2-Sulfa ilamido-4, 5-dimethyl-pyrimidin oder Sulfachinoxalin, Sulfadiazin, Sulfamonomethoxin, 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazol und andern Inhibitoren für Enzyme, die an der Folsäurebiosynthese beteiligt sind, wie z. B. Pteridinderivate.
Für solche Kombinationen einer oder mehrerer der erfindungsgemässen Verbindungen (I) mit Sulfonamiden kommt in der Humanmedizin orale, rektale und parenterale Applikation in Frage.
Das Verhältnis von Verbindung (I) zu Sulfonamid kann innerhalb eines weiten Bereiches variieren ; es beträgt z. B. zwischen 1 : 40 (Gewichtsteile) und 5 : 1 (Gewichtsteile) ; bevorzugte Verhältnisse sind 1 : 1 bis 1 : 5.
So kann z. B. eine Tablette 80 mg einer erfindungsgemässen Verbindung (I) und 400 mg Sulfamethoxazol, eine Kindertablette 20 mg einer erfindungsgemässen Verbindung (I) und 100 mg Sulfamethoxazol ; Sirup (pro 5 ml) 40 mg Verbindung (I) und 200 mg Sulfamethoxazol enthalten.
Die Verbindungen der Formel (I) zeichnen sich durch eine hohe antibakterielle Wirksamkeit bzw. einen ausgeprägten synergistischen Effekt in Kombination mit Sulfonamiden und gute Verträglichkeit aus.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1: 4,0 g 51- [ (2, 4-Diamino-5-pyrimidinyl) -methyl] -3'- (dimethylamino) -21-methoxy-N- - methylacetanilid und 100 ml IN Salzsäure wurden 2 h unter Rückfluss gekocht.
Nach Neutralisation und Eindampfen im Vakuum, Reinigen des Rückstandes über Silikagel mit Methylenchlorid-Propanol (8 : 2) und Umkristallisieren aus Äthanol wurde das 2, 4-Diamino- - 5- [3- (dimethylamino) -4-methoxy-5- (methylamino) -benzyl] -pyrimidin vom Smp. 183 C erhalten.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt :
Ein Gemisch von 29, 4 g 3, 5-Diamino-4-methoxybenzoesäuremethylester, 57, 3 ml Dimethylsulfat, 207 g trockenem Kaliumcarbonat und 1000 ml Aceton wurde 16 h unter Rühren und unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wurde die Lösung von anorganischen Salzen filtriert, das Aceton im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt, das ausgefallene Öl zweimal mit je 300 ml Essigester extrahiert, die Essigesterlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterblieb ein Öl, aus dem durch Säulenchromatographie über Silikagel
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wurde 1 h auf dem Dampfbad erwärmt. Der Überschuss an Anhydrid wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand aus hochsiedendem Petroläther umkristallisiert.
Der 3- (Dimethylamino)-5- (N-methylacet- amido)-p-anissäuremethylester schmolz bei 88 bis 890.
Eine Suspension von 7, 05 g Dimethylsulfon und 2, 4 g Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Öl) in 18 ml Dimethylsulfoxyd wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 2 h bei 500 gerührt. Darauf wurden 6, 95 g 3- (Dimethylamino)-5- (N-methylacetamido)-p-anissäuremethylester hinzugegeben und die Mischung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 100 ml Wasser verdünnt, mit Essigsäure sauer gestellt und zweimal mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphasen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol schmolz das 3'- (Dimethylamino)-2'- -methoxy-N-methyl-51- [ (methylsulfonyl)-acetyl]-acetanilid bei 174 bis 176 .
Eine Suspension von 10, 9 g 3'- (Dimethylamino)-2'-methoxy-N-methyl-5'- [ (methylsulfonyl)- - acetyl]-acetanilid und 0, 40 g Natriumborhydrid in 50 ml 85%igem wässerigem Äthanol wurde 1 1/2 h bei 200 gerührt, mit Essigsäure neutral gestellt und in Vakuum eingeengt. Das ausgefallene Öl wurde mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung eingedampft und der Rückstand aus Essigester-Petroläther umkristallisiert. Das 3'- (Dimethylamino)-5'- [l-hydroxy-2- (methylsulfonyl)-äthyl]- - 21-methoxy-N-methylacetanilid schmolz bei 118 bis 1190.
Eine Mischung von 10, 6 g 3'- (Dimethylamino)-5'- [1-hydroxy-2- (methylsulfonyl)-äthyl]-2'-meth- oxy-N-methylacetanilid, 1, 8 g Natriummethylat und 4, 8 g ss-Anilinopropionitril in 20 ml Dimethylsulfoxyd wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 5 h bei 500 gerührt. Die Mischung wurde in 250 ml Wasser gegossen, das ausgefallene Öl mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Reinigen des Rückstandes über Aluminiumoxyd mit Benzol und Umkristallisieren aus Essigester-Petroläther wurde das 5'- (3-Anilino-2-cyanoallyl)-3'- (dimethylami- no)-2'-methoxy-N-methylacetanilid vom Smp. 176 bis 1780 erhalten.
Eine Lösung von 1, 7 g Natrium in 110 ml absolutem Äthanol wurde mit 7, 04 g Guanidin-hydrochlorid und 9, 2 g 5'- (3-Anilino-2-cyanoallyl)-3'- (dimethylamino)-2'-methoxy-N-methylacetanilid versetzt und 20 h unter Rückfluss gekocht.
Der Alkohol wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, der Feststoff abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Das 5'- [ (2, 4-Diamino-5-pyrimidinyl) -methyl] -31- (dime- thylamino)-2'-methoxy-N-methylacetanilid schmolz bei 220 bis 222 .
Beispiel 2 : 2, 0 g N- [a S- (2, 4-Diamino-5-pyrimidinyl) -3- (pyrrol-1-yl) -2, 5-xylyl] -acetamid und 70 ml 1 N Salzsäure wurden 3 h auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Erkalten wurde die Lösung mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, der Niederschlag abgenutscht und aus Äthanol-Petroläther umkristallisiert. Das 2, 4-Diamino-5- [3-amino-4-methyl-5- (pyrrol-1-yl) -benzyl ] -pyrimidin schmolz bei 202 bis 204 .
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Wasser wurden 3 h am Rückfluss gekocht. Der Alkohol wurde im Vakuum entfernt und, der Rückstand mit Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Durch Reinigen des Rückstandes über Aluminiumoxyd mit Essigester und Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther wurde der 3-Amino-4-methyl-5- (pyrrol- -1-yl)-benzoesäuremethylester vom Smp. 1120 erhalten.
Eine Suspension von 4, 6 g 3-Amino-4-methyl-5-(pyrrol-1-yl)-benzoesäuremethylester in 15 ml Eisessig wurde mit 2, 1 g Acetanhydrid versetzt. Unter Selbsterwärmung entstand zuerst eine klare Lösung und bald darauf begannen sich Kristalle abzuscheiden. Es wurde noch 30 min auf dem Dampfbad erwärmt und darauf abgekühlt. Die Kristalle wurden abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Der 3-Acetamino-4-methyl-5-(pyrrol-1-yl)-benzoesäuremethylester schmolz bei 184 bis 1850.
Eine Suspension von 1, 44 g Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Öl) und 3, 7 g Dimethylsulfon
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in 20 ml Dimethylsulfoxyd wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 2 h bei 500 gerührt. Darauf wurden 5, 45 g 3-Acetamido-4-methyl-5- (pyrrol-1-yl)-benzoesäuremethylester hinzugegeben und die Mischung 2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 200 ml Wasser verdünnt, die wässerige Lösung mit Essigester gewaschen, mit Essigsäure leicht sauer gestellt und über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Am folgenden Tag wurde der Niederschlag abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Das 5'- [ (Methylsulfonyl)-acetyl !-3'- (pyrrol-1-yl)-o-acetotoluidid schmolz bei 212 bis 214'.
Eine Suspension von 1, 6 g 5'- [(Methylsulfonyl)-acetyl]-3'-(pyrrol-1-yl)-o-acdetotoluidid und 0, 40 g Natriumborhydrid in 50 ml 50%igem wässerigem Äthanol wurde 30 min bei Zimmertemperatur gerührt. Das Äthanol wurde im Vakuum entfernt, der Niederschlag abgesaugt, getrocknet und aus Essigester-Petroläther umkristallisiert. Das 5' 1-Hydroxy- (2-methylsulfonyl)-äthyl]-3'-(pyrrol-1- -yl)-o-acteotoluidid schmolz bei 167 bis 168 .
Eine Mischung von 1, 35 g 5'-(1-Hydroxy-2-(methylsulfonyl)-äthyl-3'-(pyrrol-1-yl)-o-acetotoluidid, 0, 43 g Natriummethylat und 1, 1 g ss-Anilinopropionitril in 12 ml Dimethylsulfoxyd wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 1 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde in 100 ml Wasser gegossen, das ausgefallene Öl mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Säulenchromatographie über Silikagel mit Methylenchlorid-Essigester (9 : 1) und Umkristallisieren aus Äthanol wurde das 5'- (3- -Anilino-2-cyanoallyl)-3'-(pyrrol-1-yl)-o-acetotoluidid vom Smp. 218 bis 2200 erhalten.
Eine Lösung von 0, 94 g Natrium in 65 ml absolutem Äthanol wurde mit 3, 85 g Guanidinhydrochlorid und 6, 6 g 5'-(3-Anilino-2-cyanoallyl)-3'-(pyrrol-1-yl)-o-acetotoluidid versetzt und 20 h unter Rückfluss und unter Stickstoff gekocht. Der Alkohol wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Das N- 5 - (2, 4-Diamino-5- -pyridmidinyl)-3-(pyrrol-1-yl)-2,5-xylyl]-acetamid schmolz bei 110 .
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