DE3514843A1 - Iminothiazolidinderivate, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische derivate - Google Patents

Iminothiazolidinderivate, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische derivate

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DE3514843A1 DE19853514843 DE3514843A DE3514843A1 DE 3514843 A1 DE3514843 A1 DE 3514843A1 DE 19853514843 DE19853514843 DE 19853514843 DE 3514843 A DE3514843 A DE 3514843A DE 3514843 A1 DE3514843 A1 DE 3514843A1
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Abstract

1 Die Erfindung betrifft neue Iminothiazolidinderivate der allgemeinen Formel I /I/ (worin R[tief]1 und R[tief]2 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen; R[tief]3 Nitro oder Amino ist; n 0, 1 oder 2 bedeutet und R niederes Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Nitro, Hydroxy, niederes Alkoxy, Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl ist) und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen antidepressante, antiparkinson, antiepileptische und spasmolytische Eigenschaften.

Description

Deckblatt
Die Erfindung betrifft neue Iminothiazolidinderivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.
In der ungarischen Patentschrift Nr. 164 034 wurden 2-Imino-1-/o-nitrophenyl/-imidazolidine beschrieben. Die ungarische Patentschrift Nr. 164 035 betrifft die Herstellung von 2-Imino-1-/o-amino-phenyl/-imidazolidin-Derivaten. T. Huno und seine Mitarbeiter [Chem. Pharm. Bull. /Tokyo/ 14 /11/, 4201-4209 /1966/] offenbarten das am Phenylring unsubstituierte 2-Imino-3-phenyl-thiazolidin und berichteten über die Strahlungsschutzwirkung dieser Verbindung.
Gegenstand der Erfindung sind neue Iminothiazolidinderivate der allgemeinen Formel I
/I/
und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon
/worin
R[hoch]1 und R[hoch]2 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen;
R[hoch]3 Nitro oder Amino ist;
n 0, 1 oder 2 bedeutet und
R niederes Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Nitro, Hydroxy, niederes Alkoxy, Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl ist/.
Unter dem Ausdruck "niederes Alkyl" sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen zu verstehen /z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isobutyl usw./. Der Ausdruck "Halogenatom" umfaßt die Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Unter dem Ausdruck "Halogenalkyl" sind mono-, di- oder trihalogenierte Alkylgruppen zu verstehen /z.B. Chlormethyl, Brommethyl, Chloräthyl, Dichlormethyl und insbesondere Trifluormethyl/. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen /z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isobutoxy usw./. Die niedere Alkoxycarbonylgruppe kann z.B. Methoxy- oder Äthoxycarbonyl sein und 1-4 Kohlenstoffatome enthalten.
Die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden /z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate bzw. Acetate, Lactate, Fumarate, Maleate, Tartarate, Methansulfonate, Äthansulfonate usw./.
Eine Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
/Ia/
und deren pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze dar /worin R[tief]1, R[tief]2, R und n die obige Bedeutung haben/.
Vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia sind jene Derivate, in welchen die Nitrogruppe in Stellung 2 des Phenylringes an die Verknüpfungsstelle des Thiazolidinringes gebunden ist.
In der allgemeinen Formel Ia stehen R[tief]1 und R[tief]2 vorteilhaft für Wasserstoff, n ist vorteilhaft 0 oder 1 und R bedeutet vorteilhaft Chlor, Trifluormethyl, Methoxy oder Amino.
Eine andere Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib
/Ib/ und deren pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze dar /worin R[tief]1, R[tief]2, R und n die obige Bedeutung haben/.
Vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel Ib sind jene Derivate, in welchen die Aminogruppe in Stellung 2 des Phenylringes an die Verknüpfungsstelle des Thiazolidinringes gebunden ist.
In der allgemeinen Formel Ib stehen R[tief]1 und R[tief]2 vorteilhaft für Wasserstoff oder Methyl, n ist vorzugsweise 0 oder 1 und R bedeutet vorzugsweise Chlor, Trifluormethyl, Methoxy oder Methyl.
Das 3-/2-Amino-4-chlor-phenyl/-2-imino-thiazolidin und dessen pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze besitzen besonders vorteilhafte therapeutische Eigenschaften.
Weitere vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden Derivate: 3-/2-Amino-4-chlor-phenyl/-2-imino-5-methyl-thiazolidin, 3-/2-Amino-4-methyl-phenyl/-2-imino-thiazolidin und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle antidepressante, antiparkinson, antiepileptische und spasmolytische Eigenschaften.
Die Erfindung umfaßt sämtliche Enantiomere, Diastereomere und racemische Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, indem man
a/ zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R[tief]3 Nitro ist - d.h. von
Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R[tief]1, R[tief]2, R und n die obige Bedeutung haben -
a[tief]1/ ein Isothiocyanat der allgemeinen Formel II
/II/
in Gegenwart einer Säure cyclisiert; oder
a[tief]2/ eine Verbindung der allgemeinen Formel III
/III/
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IVa
/IVa/
oder einem Tautomeren der allgemeinen Formel IVb
/IVb/
davon umsetzt; oder
a[tief]3/ eine Verbindung der allgemeinen Formel V
/V/
mit Thioharnstoff umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI cyclisiert; oder
a[tief]4/ eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
/VII/
mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel VIII
/VIII/
umsetzt; oder
a[tief]5/ eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
/IX/
nitriert; oder
a[tief]6/ ein Disulfid der allgemeinen Formel XI
/XI/
mit Bromcyan umsetzt; oder
b/ zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R[tief]3 Amino ist - d.h. von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, worin R[tief]1, R[tief]2, R und n die obige Bedeutung haben -
b[tief]1/ eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia reduziert; oder
b[tief]2/ ein Isothiocyanat der allgemeinen Formel II reduziert und die erhaltene Verbindung einer sauren Cyclisation unterwirft; oder
b[tief]3/ ein Isothiuronium-Salz der allgemeinen Formel VI reduziert und die erhaltene Verbindung cyclisiert; oder
b[tief]4/ in einer Verbindung der allgemeinen Formel VII die Aminogruppe schützt, die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel X
/X/ reduziert, die erhaltene Verbindung mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel VIII
/VIII/
umsetzt und schließlich die W Schutzgruppe entfernt;
und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt
/in welchen Formeln
R[tief]1, R[tief]2, R und n die obige Bedeutung haben;
Z eine austretende Gruppe bedeutet;
R[hoch]4 niederes Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl
bedeutet und
W eine Schutzgruppe ist/.
Nach der Methode a[tief]1/ des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Isothiocyanat der allgemeinen Formel II in Gegenwart einer Säure cyclisiert. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem dipolaren protischen Lösungsmittel /z.B. Methanol oder Äthanol/ bei erhöhter Temperatur - vorzugsweise bei 60-100°C, insbesondere am Siedepunkt des Reaktionsgemisches - durchgeführt. Als Säure kann vorteilhaft Chlorwasserstoff dienen /auch gasförmiges HCl/. Andere Säuren können ebenfalls eingesetzt werden. Das gewünschte Produkt kann aus der Lösung nach bekannten Methoden /z.B. Kühlung oder Eindampfen oder Zugabe eines Lösungsmittels, wie Äther/ vorzugsweise in Form eines kristallinen Salzes isoliert werden.
Nach der Methode a[tief]2/ des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IVa oder deren tautomeren Form der allgemeinen Formel IVb umgesetzt. Die Umsetzung kann vorteilhaft in einem aprotischen dipolaren Lösungsmittel /z.B. Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid/ durchgeführt werden. Die Umsetzung wird bei einer 100°C nicht überschreitenden Temperatur vollzogen. Das Reaktionsgemisch wird so lange erwärmt bis der Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III nicht mehr anwesend ist. Das Reaktionsgemisch wird in bekannter Weise aufgearbeitet. Das Gemisch wird z.B. mit Wasser verdünnt und mit einem mit Wasser nicht vermischbaren Lösungsmittel /z.B. Dichlormethan/ extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird das Produkt entweder in Form der freien Base oder als ein geeignetes Salz /z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid usw./ in kristalliner Form isoliert.
Nach der Methode a[tief]3/ des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel V mit Thioharnstoff in einem protischen dipolaren Lösungsmittel /vorzugsweise Methanol oder Äthanol/ bei erhöhter Temperatur - vorzugsweise bei 60-100°C, insbesondere am Siedepunkt - umgesetzt. Die Reaktion nimmt einige Stunden in Anspruch. Wenn kein Ausgangsstoff der allgemeinen Formel V mehr anwesend ist, wird das Lösungsmittel entfernt und die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel VI cyclisiert. Der Ringschluß kann vorteilhaft durch Erwärmen mit einer Säure - vorzugsweise Essigsäure - vollzogen werden. Als Ausgangsstoff können vorzugsweise Verbindungen der allgemeinen Formel V eingesetzt werden, in welchen Z ein Halogenatom /z.B. Chlor oder Brom/ oder eine niedere Alkylsulfonyloxygruppe /z.B. Mesyloxy/ oder Arylsulfonyloxygruppe /z.B. p-Toluolsulfonyloxy/ bedeutet.
Nach der Methode a[tief]4/ des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII und VIII vorteilhaft in einem hochsiedenden organischen Lösungsmittel /z.B. Butanol/ oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels in der Schmelze durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen etwa 100 und 150°C, man kann vorzugsweise am Siedepunkt des Lösungsmittels arbeiten. Das erhaltene Produkt kann in Form eines kristallinen Salzes isoliert werden. Als Ausgangsstoff können vorteilhaft Verbindungen der allgemeinen Formel VIII verwendet werden, in welchen Z Halogen /wie Chlor oder Brom/ bedeutet.
Nach der Methode a[tief]5/ des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Nitrierung vorzugsweise mit Salpetersäure durchgeführt. Der Ausgangsstoff der allgemeinen Formel IX wird in einem geeigneten Lösungsmittel /vorteilhaft halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform/ gelöst und bei einer Temperatur von 0-20°C mit Salpetersäure umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in bekannter Weise aufgearbeitet. Die überschüssige Salpetersäure wird entfernt /z.B. durch Behandlung mit kaltem Wasser/, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel kristallisiert.
Nach der Verfahrensvariante a[tief]6/ wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XI mit Bromcyan umgesetzt. Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel /vorzugsweise in einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan/ unter Erwärmen /vorzugsweise am Siedepunkt des Lösungsmittels/ durchgeführt. Das Bromcyan kann vorteilhaft in einem Überschuß eingesetzt werden.
Nach der Methode b[tief]1/ kann eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia vorzugsweise katalytisch hydriert werden.
Die Hydrierung kann in einem geeigneten Lösungsmittel /z.B. niedere Alkanole, vorteilhaft Methanol oder Äthanol/ durchgeführt werden. Man kann vorzugsweise mit Hilfe eines Edelmetallkatalysators - vorzugsweise Palladium - arbeiten. Der Katalysator kann auf einen Träger aufgebracht werden. Die Hydrierung kann unter einem Druck von 1-5 Atm. und bei erhöhter Temperatur oder Raumtemperatur verwirklicht werden. Man kann vorzugsweise bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck arbeiten. Das Reaktionsgemisch kann auf bekannte Weise aufgearbeitet werden. Der Katalysator kann entfernt, das Filtrat eingeengt oder mit einem Überschuß der zur Salzbildung erforderlichen Säure bei einer niedrigen Temperatur /etwa 0°C/ gerührt werden. Das Produkt kann in Form der freien Base oder eines kristallinen Salzes isoliert werden.
Nach der Methode b[tief]2/ des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II vorzugsweise katalytisch hydriert. Als Katalysator können Edelmetallkatalysatore - vorzugsweise Palladium - dienen. Der Katalysator kann auf einen Träger /z.B. Kohle/ aufgebracht werden. Die Hydrierung kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel - vorteilhaft niedere Alkanole, insbesondere Methanol oder Äthanol - vollzogen werden. Die Hydrierung kann unter einem Druck von etwa 1-5 Atm. und bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Man kann besonders vorteilhaft bei Raumtemperatur unter einem atmosphärischen Druck arbeiten.
Nach Entfernung des Katalysators wird das Filtrat mit einem Überschuß einer geeigneten Säure behandelt. Als Säure können vorteilhaft Salzsäure oder Äthansulfonsäure dienen. Die Säure kann in einem kleinen Überschuß zugegeben werden. Der Ringschluß kann vorteilhaft bei niedriger Temperatur - bei etwa 0°C - vollzogen werden. Die Reaktionszeit beträgt einige Stunden. Das gewünschte Produkt kann in Form eines kristallinen Salzes isoliert werden. Die Hydrierung des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel II und der Ringschluß können auch in einem Verfahrensschritt verwirklicht werden.
Nach der Methode b[tief]3/ wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VI vorzugsweise katalytisch hydriert. Als Katalysator können Edelmetallkatalysatore - vorzugsweise Palladium - dienen. Der Katalysator kann auf einen Träger aufgebracht werden. Die Hydrierung kann in einem geeigneten Lösungsmittel /wie niedere Alkohole oder Wasser, insbesondere Methanol oder Äthanol/ durchgeführt werden. Die Reduktion kann unter einem Druck von 1-5 Atm. und bei Raumtemperatur oder Erwärmen vollzogen werden. Man kann vorteilhaft bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck arbeiten. Nach Beendigung der Hydrierung wird der Katalysator entfernt und das Filtrat am Siedepunkt des Lösungsmittels erwärmt. Die Reduktion und der Ringschluß können auch in einem Verfahrensschritt durchgeführt werden.
Nach der Methode b[tief]4/ des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Aminogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel VII geschützt. Die Schutzgruppe W kann z.B. eine niedere Alkoxycarbonylgruppe - vorteilhaft tert. Butoxycarbonyl - sein. Die tert. Butoxycarbonylgruppe kann z.B. so eingeführt werden, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel VII mit tert. Butylazidoformiat umsetzt. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel /z.B. wäßriges Dioxan oder Tetrahydrofuran/ in Gegenwart einer Base /z.B. Triäthylamin/ bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Nitrogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel X wird reduziert. Die Reduktion kann vorzugsweise durch katalytische Hydrierung durchgeführt werden. Als Katalysator können Edelmetallkatalysatore - vorzugsweise Palladium - dienen. Der Katalysator kann auf einen inerten Träger /z.B. Kohle/ aufgebracht werden. Die Hydrierung kann unter einem Druck von 1-5 Atm. und bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur vollzogen werden. Man kann vorzugsweise bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck arbeiten. Nach Entfernung des Katalysators wird das Filtrat eingeengt und das Produkt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII umgesetzt. Die Umsetzung kann bei erhöhter Temperatur /etwa 100-150°C/ in Ab- oder Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium kommen hochsiedende organische Lösungsmittel /z.B. Butanol/ in Betracht. Die Reaktion nimmt einige Stunden in Anspruch. Schließlich wird die W Schutzgruppe nach an sich bekannten Methoden entfernt. Die Alkoxycarbonyl-Schutzgruppe kann z.B. durch Behandlung mit wäßriger oder alkoholischer Salzsäure oder Trifluoressigsäure abgespaltet werden. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt werden. Die obigen Vorgänge können auch in einem Verfahrensschritt durchgeführt werden.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in ihre mit anorganischen oder organischen Säuren gebildeten Salze überführt oder aus ihren Salzen freigesetzt werden. Die Salzbildung und Freisetzung der Base können nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Zur Herstellung der Salze wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einem geeigneten inerten Lösungsmittel mit einer stöchiometrischen oder leicht überschüssigen Menge der entsprechenden Säure umgesetzt.
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt bzw. können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Herstellung der Ausgangsstoffe wird in den Beispielen ausführlich offenbart.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel XI können entweder durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII
/XIII/
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII
/XII/
oder Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Alkalialkoholat hergestellt werden
/worin X Halogen, vorteilhaft Chlor ist/.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle antidepressante, antiparkinson, antiepileptische und spasmolytische Eigenschaften, welche mit einer mittelmäßigen analgetischen Wirkung verbunden sind. Die Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird mit Hilfe der nachstehenden Testversuche nachgewiesen.
Testmethoden
1/ Akute Toxizität an Mäusen
Die Toxizität wird an männlichen und weiblichen weißen Mäusen /CFLP Stamm, Körpergewicht 18-22 g/ bestimmt. Für jede Dose werden je 6 Tiere eingesetzt. Die Testverbindungen werden oral in einem Volumen von 20 ml/kg verabreicht. Die Tiere werden nach der Verabreichung 7 Tage lang beobachtet. Die Tiere erhalten Leitungswasser und einen standarden Mäusenährstoff ad libitum. Die Toxizitäten werden nach der Methode von Litchfield-Wilcoxon ermittelt.
2/ Tetrabenazin Ptosis Antagonismus an Mäusen
Aus je 10 Mäusen bestehende Gruppen werden mit verschiedenen Dosen der Testverbindung oral behandelt. Die Kontrollgruppe erhält eine entsprechende orale Menge des Trägers. Nach 30 Minuten wird eine i.p. Dose von 50 mg/kg Tetrabenazin verabreicht. Die Tiere mit Ptosis werden in jeder Gruppe nach 20, 60, 90 und 120 Minuten gezählt.
Auswertung der Ergebnisse: Ein durchschnittlicher Ptosis-Wert wird auf Grund sämtlicher Messungen bei jeder Gruppe berechnet, und die Abweichung von der Kontrollgruppe /Hemmung/ wird in % ausgedrückt. Auf Grund dieser Angaben werden die ED[tief]50 Werte berechnet.
3/ Reserpin Ptosis Antagonismus an Mäusen
Aus je 10 Mäusen bestehende Gruppen werden mit 6 mg/kg Reserpin s. c. behandelt. Die Dose der Testverbindung wird nach 60 Minuten verabreicht. Die Kontrollgruppe erhält nur Träger. Die Tiere mit Ptosis werden in jeder Gruppe nach 60 und 120 Minuten gezählt. Die Ergebnisse werden wie bei dem vorherigen Ptosis-Test Nr. 2 ausgewertet und ermittelt.
4/ Yohimbin Toxizität Test an Mäusen
Der Versuch wird nach der Methode von Quinton durchgeführt. Aus je 10 Mäusen bestehende Gruppen werden mit der entsprechenden Dosis der Testverbindung bzw. dem Träger behandelt. Eine sublethale Yohimbin-Dose wird nach einer Stunde in einem Volumen von 20 ml/kg i.p. verabreicht. Die verendeten Tiere werden nach 1 bzw. 24 Stunde/n/ gezählt.
5/ Hemmung des Nikotinkrampfes
Der Testversuch wird an weißen Mäusen nach der Methode von Stone durchgeführt. Eine Stunde nach der oralen Behandlung werden 1,4 mg/kg Nikotin i.v. verabreicht. Die gebildeten Krämpfe und die Lethalität werden in der behandelten und Kontrollgruppe registriert.
6/ Hemmung des Pentetrazolkrampfes
Der Versuch wird nach der modifizierten Methode von Banzinger und Hane an weißen Mäusen durchgeführt. Für jede Dose werden aus 6 Tieren bestehende Gruppen eingesetzt. Durch Verabreichung einer 125 mg/kg i.p. Dose von Pentetrazol wird Streckkrampf von Hinterextremitäten hervorgerufen. Die oralen Dosen der Testverbindung werden eine Stunde vor der Pentetrazolverabreichung eingegeben.
7/ Maximale Elektroschockhemmung
Die Versuche werden nach der Methode von Swinyard an weißen Mäusen /Körpergewicht 25 g/ durchgeführt. Durch corneale Elektroden werden elektrische Stromschläge gegeben /50 Hz, 45 mA, 0,4 Sec/. Als Kriterien der antikonvulsiven Wirkung wird die vollständige Hemmung des Streckkrampfes von Hinterextremitäten betrachtet. Die Testverbindung bzw. der Träger für die Kontrollgruppe werden eine Stunde vor dem Elektroschock oral verabreicht.
8/ Antiperistaltische Wirkung an Mäusen
Die antiperistaltische Wirkung wird nach der Methode von Stickney und Mitarbeiter an weißen Mäusen /Körpergewicht 20-25 g/ bestimmt. Die Dosen der Testverbindung werden 60 Minuten vor Eingabe einer Kohlensuspension oral verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten im selben Zeitpunkt eine physiologische Natriumchloridlösung bzw. einen anderen Träger. Die Tiere werden 20 Minuten nach Eingabe der Kohlensuspension getötet und die Länge des ganzen Dünndarmes und der mit Kohle gefüllten Strecke wird gemessen. Die auf die Kontrolle bezogene prozentuelle Hemmung wird ermittelt. Als positive Wirkung werden jene Fälle betrachtet, in welchen die mit Kohle gefüllte Strecke 50 % der gesamten Dünndarmlänge nicht übertrifft. Mit Hilfe der so transformierten Angaben werden ED[tief]50 Werte berechnet.
9/ Analgetische Wirkung an Mäusen /Writhing Test/
Der Versuch wird nach der modifizierten Methode von Newbould an weißen Mäusen durchgeführt. Eine 0,75 %-ige Essigsäurelösung wird in einem Volumen von 20 ml/kg i.p. verabreicht, und die charakteristischen "Writhing-Reaktionen" werden bei der behandelten und Kontrollgruppen ermittelt. Die auf die Kontrollgruppe bezogenen prozentuellen Hemmungen werden angegeben.
Es werden die folgenden Testverbindungen verwendet:
1 = 3-/2-Amino-4-chlor-phenyl/-2-imino-thiazolidin-dihydrochlorid
2 = 3-/2-Amino-5-chlor-phenyl/-2-imino-thiazolidin-di- hydrochlorid
3 = 3-/2-Amino-4-chlor-phenyl/-4-methyl-2-imino-thiazolidin-dihydrochlorid
4 = 3-/2-Amino-4-trifluormethyl-phenyl/-2-imino-thiazolidin-hydrochlorid
5 = 3-/4-Chlor-2-nitro-phenyl/-2-imino-thiazolidin-hydrochlorid
6 = 3-/2-Nitro-4-trifluormethyl-phenyl/-2-imino-thiazolidin-hydrochlorid
7 = 3-/2-Amino-4-methoxy-phenyl/-2-imino-thiazolidin-dihydrochlorid
8 = 3-/2-Amino-4-chlor-phenyl/-2-imino-thiazolidin-diäthansulfonat
9 = 3-/5-Chlor-2-nitro-phenyl/-2-imino-thiazolidin
10 = 3-/2-Nitrophenyl/-2-imino-thiazolidin
11 = 3-/2-Nitro-4-methoxy-phenyl/-2-imino-thiazolidin-hydrobromid
12 = 3-/2-Amino-4-chlor-phenyl/-5-methyl-2-imino-thiazolidin-äthansulfonat
13 = 3-/2-Amino-4-methyl-phenyl/-2-imino-thiazolidin
14 = 3-/4-Aminophenyl/-2-imino-thiazolidin
15 = 3-/4-Amino-2-nitro-phenyl/-2-imino-thiazolidin.
Die Ergebnisse werden in den Tabellen I-IX zusammengefaßt.
Tabelle I
_______________________________________________________________________________________________
Test- LD[tief]50 Tetrabenazin Ptosis Antagonismus
verbindung Therapeutischer
Nr. mg/kg ED[tief]50 mg/kg Index
_______________________________________________________________________________________________
1 700 18 39
2 800 25 32
4 1300 40 32,5
3 200 3 67
7 1200 16 75
8 1000 1,5 667
11 650 40 16,3
12 600 7,2 83,0
Amitriptilin 225 12 18,7
_______________________________________________________________________________________________
Tabelle II
_______________________________________________________________________________________________
Test- LD[tief]50 Reserpin Ptosis Antagonismus
verbindung Therapeutischer
Nr. mg/kg ED[tief]50 mg/kg Index
_______________________________________________________________________________________________
1 700 50 14
4 1300 34 38
3 200 3 67
8 1000 20 50
11 650 40 16,3
13 1300 70 18,5
Amitriptilin 225 65 3,5
_______________________________________________________________________________________________
Tabelle III
_______________________________________________________________________________________________
Test- Potenzierung der Yohimbin-
verbindung LD[tief]50 mg/kg toxizität
Nr. ED[tief]50 mg/kg Therapeutischer
Index
_______________________________________________________________________________________________
2 800 50 16
8 1000 22 45,5
14 400 20 20,0
12 60 45 13,3
13 1300 52 25,0
Amitriptilin 225 12,5 18
_______________________________________________________________________________________________
Tabelle IV
_______________________________________________________________________________________________
Test-
verbindung LD[tief]50 mg/kg Hemmung der Nikotinlethalität
Nr. ED[tief]50 mg/kg Therapeutischer
Index
_______________________________________________________________________________________________
13 1300 10 130
12 600 6,0 100
1 700 25 5,6
3 200 6,4 31,3
5 1100 9 122
10 700 50 24
11 650 45 14,4
8 1000 12 83,3
Trihexyfenidil 365 40 9,1
_______________________________________________________________________________________________
Tabelle V
_______________________________________________________________________________________________
Test- Hemmung des Pentetrazolkrampfes
verbindung LD[tief]50 mg/kg Therapeutischer
Nr. ED[tief]50 mg/kg Index
_______________________________________________________________________________________________
1 700 22 31,8
2 800 78 10,2
4 1300 160 8,1
3 200 7,8 25,6
5 1100 66 16,6
11 650 34 19,11
8 1000 14 71,4
12 600 15 40
Trimethadion 2050 490 4,3
_______________________________________________________________________________________________
Tabelle VI
_______________________________________________________________________________________________
Test- Hemmung von max. Elektroschock
verbindung LD[tief]50 mg/kg Therapeutischer
Nr. ED[tief]50 mg/kg Index
_______________________________________________________________________________________________
1 700 70 10
3 200 14 14,2
8 1000 80 12,5
12 600 12 50
Trimethadion 2050 400 5,3
_______________________________________________________________________________________________
Tabelle VII
_______________________________________________________________________________________________
Test- Hemmung der Darmperistaltika
verbindung LD[tief]50 mg/kg Therapeutischer
Nr. ED[tief]50 mg/kg Index
_______________________________________________________________________________________________
4 1300 66 19,7
6 800 8 100
10 700 140 5
9 700 18 38,9
11 650 105 6,2
8 1000 95 10,5
7 /Diäthan- 2000 200 10
sulfonat/
14 400 50 4,4
15 1200 130 12
4 /Diäthan- 1300 25 52
sulfonat/
Papaverin 380 185 2,01
_______________________________________________________________________________________________
Tabelle VIII
_______________________________________________________________________________________________
Test- Analgetische Wirkung
verbindung LD[tief]50 mg/kg /Writhing Test/
Nr. ED[tief]50 mg/kg Therapeutischer
Index
_______________________________________________________________________________________________
4 /Diäthan- 1300 160 8,1
sulfonat/
15 1200 115 10,4
2 800 43 18,6
10 700 40 17,5
9 700 54 13
8 1000 170 5,9
12 600 39 17,7
13 1300 160 8,1
Paracetamol 510 180 2,8
_______________________________________________________________________________________________
Tabelle IX
_______________________________________________________________________________________________
Test- Narkosepotenzierung
verbindung LD[tief]50 mg/kg Therapeutischer
Nr. ED[tief]50 mg/kg Index
_______________________________________________________________________________________________
12 600 41,0 14,0
Meprobamat 1100 260,0 4,2
_______________________________________________________________________________________________
Die tägliche Dosis der Verbindungen der allgemeinen Formel I liegt im Bereich von etwa 0,25-15 mg/kg.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate, welche als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder Salze davon enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können oral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Der Wirkstoff kann in fester /z.B. Tabletten, Kapseln, Dragées usw./, halbfester /z.B. Salben/ oder flüssiger /z.B. Lösungen, Emulsionen, Suspensionen/ Form fertiggestellt werden. Die pharmazeutischen Präparate können geeignete inerte, feste oder flüssige, anorganische oder organische pharmazeutische Träger enthalten /z.B. Stärke, Magnesiumstearat, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Talk, Wasser, Polyäthylenglykol usw./. In den Präparaten können auch übliche pharmazeutische Hilfsstoffe /z.B. Stabilisierungs-, Netzmittel, Salze zur Änderung des osmotischen Druckes, Puffer usw./ anwesend sein.
Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie durchgeführt werden.
Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
Herstellung des N-/2-Bromäthyl/-4-methoxy-2-nitro-anilins
Zu 100 ml konzentrierter Schwefelsäure werden unter Eiskühlung und Rühren 100 g /0,24 Mol/ N-/2-Bromäthyl/-N-tosyl-4-methoxy-2-nitro-anilin [K. Lempert und Mitarbeiter: Tetrahedron 39, 1212 /1983/] gegeben. Die Lösung wird 24 Stunden lang stehengelassen, auf 300 g Eis gegossen, filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 62 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 97 %, F.: 53-55°C /aus Methanol/. Das erhaltene Produkt besteht aus einem roten Kristallpulver.
Analyse: auf die Formel C[tief]9H[tief]11BrN[tief]2O[tief]3 /275,1/
gerechnet: Br 29,05 % N 10,18 %
gefunden: Br 29,19 % N 10,21 %.
Beispiel 2
Herstellung des 4-Chlor-N-/2-methyl-2-mesyloxy-äthyl/-2-nitro-anilins
Einer Lösung von 16 g /70 Millimole/ 4-Chlor-N-/2-hydroxy-2-methyl-äthyl/-2-nitro-anilin und 50 ml wasserfreiem Pyridin werden bei 0°C 11,4 g /17 ml, 100 Millimole/ Mesylchlorid tropfenweise zugegeben, worauf die Lösung 3 Stunden lang gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird in 200 ml eiskaltes Wasser gegossen, filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 14 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 65 %. Das orangerote Kristallpulver schmilzt bei 106-108°C /Äthanol/.
Analyse: auf die Formel C[tief]10H[tief]13ClN[tief]2O[tief]5S /308,8/ gerechnet: Cl 11,49 % N 9,07 % S 10,40 %
gefunden: Cl 11,52 % N 9,25 % S 10,52 %.
Beispiel 3
Herstellung des 4-Chlor-N-/2-mesyloxyäthyl/-2-nitro-anilins
Einer Lösung von 21,7 g /0,1 Mol/ 2-/4-Chlor-2-nitro-anilino/-äthanol und 60 ml Pyridin werden unter Eiskühlung und Rühren bei einer Temperatur unter 5°C 16,3 g /10,8 ml, 0,14 Mol/ Methansulfonsäurechlorid tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung unter Kühlung eine weitere Stunde lang gerührt und in 400 ml eiskaltes Wasser gegossen. Die ausgeschiedene gelbe kristalline Substanz wird abfiltriert, mit eiskaltem Wasser gründlich gewaschen, getrocknet und aus 500 ml Methanol umkristallisiert. Es werden 22 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 75 %. F.: 108-109°C /Methanol/, gelbes Kristallpulver.
Analyse: auf die Formel C[tief]9H[tief]11ClN[tief]2O[tief]5S /294,8/
gerechnet: Cl 12,04 % N 9,50 % S 10,88 %
gefunden: Cl 12,34 % N 9,30 % S 10,52 %.
Dünnschichtchromatographie: Benzol/Aceton = 4/1 R[tief]f = 0,8.
Beispiel 4
Herstellung des 4-Methyl-N-/2-mesyloxyäthyl/-2-nitro-anilins
Einer Lösung von 7,5 g /28 Millimole/ 2-/4-Methyl-2-nitro-anilino/-äthanol [T. Matsukawa, K. Shirakawa: J. Pharm. Soc. Japan 63, 370 /1943/; C.A. 45 2876 /1951/] und 23 ml Pyridin werden unter Eis- kühlung und Rühren bei einer Temperatur unter 5°C 4,2 ml /54 Millimole/ Methansulfonsäurechlorid tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung bei dieser Temperatur 4 Stunden lang gerührt und in 120 ml eiskaltes Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit ein wenig kaltem Wasser gewaschen. Es werden 9,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 93 %. F.: 65-67°C /aus einem Gemisch von Dichlormethan und Äther/, gelbes Kristallpulver.
Analyse: auf die Formel C[tief]10H[tief]14N[tief]2O[tief]5S /274,3/
gerechnet: C 43,79 % H 5,14 % N 10,21 % S 11,69 %
gefunden: C 43,78 % H 5,20 % N 9,88 % S 11,62 %.
Beispiel 5
Herstellung des 5-Chlor-N-/2-mesyloxyäthyl/-2-nitro-anilins
Einer Lösung von 21,7 g /0,1 Mol/ 2-/5-Chlor-2-nitro-anilino/-äthanol und 60 ml Pyridin werden unter Eiskühlung bei einer Temperatur unter 5°C 16,3 g /10,8 ml, 0,14 Mol/ Methansulfonsäurechlorid tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung eine weitere Stunde lang unter Kühlung gerührt und in eiskaltes Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit eiskaltem Wasser gründlich gewaschen. Es werden 29 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 98 %. Das zitronengelbe Kristallpulver schmilzt bei 181-182°C /aus Methanol/.
Analyse: auf die Formel C[tief]9H[tief]11ClN[tief]2O[tief]5S /294,8/
gerechnet: Cl 12,04 % N 9,50 % S 10,88 %
gefunden: Cl 11,71 % N 9,45 % S 11,00 %.
Beispiel 6
Herstellung des N-/2-Mesyloxyäthyl/-4-trifluormethyl-2-nitro-anilins
Einer Lösung von 20 g /77 Millimole/ 2-/4-Trifluormethyl-2-nitro-anilino/-äthanol und 100 ml Pyridin werden bei 0°C 12 ml /17,6 g, 160 Millimole/ Methansulfonsäurechlorid tropfenweise zugegeben, worauf das Gemisch weitere 40 Stunden lang gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird in 1 Liter eiskaltes Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gründlich gewaschen. Es werden 19 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 75 %. Das zitronengelbe Kristallpulver schmilzt bei 68-70°C /Äthylacetat-Petroläther/.
Analyse: auf die Formel C[tief]10H[tief]11F[tief]3N[tief]2O[tief]5S /328,3/
gerechnet: N 8,53 % S 9,76 %
gefunden: N 8,56 % S 10,21 %.
Dünnschichtchromatographie: Benzol/Aceton = 4/1 R[tief]f = 0,65.
Beispiel 7
Herstellung des 2-Nitro-N-/2-mesyloxyäthyl/-anilins
Einer Lösung von 2,5 g /13 Millimole/ 2-Nitro-N-/2-hydroxyäthyl/-anilin und 25 ml Pyridin werden bei 0°C 2,3 g /1,6 ml, 20 Millimole/ Mesylchlorid tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang gerührt und in 200 ml eiskaltes Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gründlich gewaschen. Es werden 3,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 91 %. Die gelblich roten Kristalle schmelzen bei 86-87°C /Äthanol/.
Analyse: auf die Formel C[tief]9H[tief]12N[tief]2O[tief]3S /260,3/
gerechnet: C 41,53 % H 4,65 % N 10,76 % S 12,32 %
gefunden: C 41,76 % H 4,41 % N 10,63 % S 12,54 %.
Beispiel 8
Herstellung des Methyl-4-[N-/mesyloxyäthyl/-amino]-3-nitro-benzoats
24 g /0,1 Mol/ Methyl-4-[N-/2-hydroxyäthyl/-amino]-3-nitro-benzoat werden in 100 ml Pyridin gelöst, worauf der Lösung bei 0°C 12,4 ml /17,6 g, 0,15 Mol/ Mesylchlorid tropfenweise zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde lang gerührt und in 250 ml eiskaltes Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gründlich gewaschen. Es werden 20,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 65 %, F.: 109-111°C /Methanol/, braunrote Kristalle.
Analyse: auf die Formel C[tief]11H[tief]14N[tief]2O[tief]7S /318,3/
gerechnet: C 41,50 % H 4,43 % N 8,80 % S 10,07 %
gefunden: C 41,80 % H 4,61 % N 8,91 % S 10,24 %.
Beispiel 9
Herstellung des 2-Nitro-4-trifluormethyl-N-/2-thiocyanatoäthyl/-anilins
Ein Gemisch von 10,4 g /30 Millimole/ 4-Trifluormethyl-N-/2-mesyloxyäthyl/-2-nitro-anilin, 6 g /60 Millimole/ Kaliumrhodanid und 200 ml Äthanol wird
6 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 500 ml Wasser gegossen, filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 7,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 85 %. F.: 115-117°C /Methanol/, gelbe Nadelkristalle.
Analyse: auf die Formel C[tief]10H[tief]8N[tief]3F[tief]3O[tief]2S /291,3/
gerechnet: N 14,42 % S 11,01 %
gefunden: N 14,38 % S 11,46 %.
Beispiel 10
Herstellung des 4-Methoxy-2-nitro-N-/2-thiocyanatoäthyl/-anilins
Ein Gemisch von 5,5 g /20 Millimole/ 4-Methoxy-2-nitro-N-/2-bromäthyl/-anilin, 3 g /30 Millimole/ Kaliumrhodanid und 50 ml Äthanol wird unter Rühren 8 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 200 ml Wasser gegossen, die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 4,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 89 %, F.: 116-118°C /Äthanol/, orangerote Kristalle.
Analyse: auf die Formel C[tief]10H[tief]11N[tief]3O[tief]3S /253,3/
gerechnet: C 47,41 % H 4,38 % N 16,60 % S 12,67 %
gefunden: C 47,51 % H 4,10 % N 16,75 % S 12,62 %.
Beispiel 11
Herstellung des 5-Chlor-2-nitro-N-/2-thiocyanatoäthyl/-anilins
Ein Gemisch von 10 g /34 Millimol/ N-/2-Mesyloxyäthyl/-5-chlor-2-nitroanilin, 6,6 g /68 Millimole/ Kalium- rhodanid und 200 ml Äthanol wird unter Rühren 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die ausgeschiedenen anorganischen Salze werden heiß filtriert, und dem warmen Filtrat werden etwa 200 ml Wasser zugegeben. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Wasser gründlich gewaschen. Es werden 8,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 92 %. Das gelbe Kristallpulver schmilzt bei 115-116°C /Äthanol/.
Analyse: auf die Formel C[tief]9H[tief]8ClN[tief]3O[tief]2S /257,7/
gerechnet: Cl 13,77 % N 16,30 % S 12,44 %
gefunden: Cl 14,09 % N 16,32 % S 19,79 %.
Dünnschichtchromatographie: Cyclohexan/EtoAc = 2/3 R[tief]f = 0,6.
Beispiel 12
Herstellung des 4-Chlor-2-nitro-N-/2-thiocyanatoäthyl/-anilins
Ein Gemisch von 5,9 g /20 Millimole/ N-/2-Mesyloxyäthyl/-4-chlor-2-nitro-anilin, 4 g /41 Millimole/ Kaliumrhodanid und 200 ml Äthanol wird unter Sieden 5 Stunden lang erhitzt. Die anorganischen Salze werden heiß abfiltriert und zu dem warmen Filtrat werden etwa 100 ml Wasser gegeben. Nach Abkühlung werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Wasser gründlich gewaschen. Es werden 5,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 97 %, F.: 154-155°C /Isopropanol/, orangegelbes Kristallpulver.
Analyse: auf die Formel C[tief]9H[tief]8N[tief]3ClO[tief]2S /257,7/
gerechnet: C 41,94 % H 3,12 % Cl 13,77 % N 16,30 % S 12,44 %
gefunden: C 42,13 % H 3,07 % Cl 13,94 % N 16,59 % S 12,65 %.
Dünnschichtchromatographie: Cyclohexan/EtoAc = 2/3 R[tief]f = 0,7.
Beispiel 13
Herstellung des 4-Chlor-2-nitro-N-/2-methyl-2-thiocyanato-äthyl/-anilins
Ein Gemisch von 13 g /42 Millimole/ 4-Chlor-N-/2-methyl-2-mesyloxyäthyl/-2-nitro-anilin, 5,8 g /60 Millimole/ Kaliumrhodanid und 60 ml Äthanol wird unter Rühren 4 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die ausgeschiedenen anorganischen Salze werden heiß abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückgebliebene Öl wird mit Wasser verrieben, die gebildeten Kristalle werden filtriert, mit Wasser gründlich gewaschen und getrocknet. Es werden 8,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 72 %.
F.: 69-70°C /Methanol/, gelblich rote Kristalle.
Analyse: auf die Formel C[tief]10H[tief]10ClN[tief]3O[tief]2S /271,8/
gerechnet: Cl 13,06 % N 15,46 % S 11,80 %
gefunden: Cl 12,96 % N 15,61 % S 11,73 %.
Beispiel 14
Herstellung des 2-Nitro-N-/2-thiocyanatoäthyl/-anilins
Ein Gemisch von 2,6 g /10 Millimole/ 2-Nitro-N-/2-mesyloxyäthyl/-anilin, 1,95 g /20 Millimole/ Kaliumrhodanid und 40 ml Isopropanol wird 3 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit 20 ml Dichlormethan verrieben, filtriert und eingedampft. Dieser Vorgang wird wiederholt.
Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 1,9 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 85 %, F.: 112-113°C /Äthanol/. Gelblichrote Kristalle.
Analyse: auf die Formel C[tief]9H[tief]9N[tief]3O[tief]2S /223,3/
gerechnet: C 48,42 % H 4,06 % N 18,82 % S 14,36 %
gefunden: C 48,52 % H 4,13 % N 18,80 % S 14,56 %.
Beispiel 15
Herstellung des Methyl-{3-Nitro-[N-/2-thiocyanatoäthyl/-amino]-benzoat}-s
Ein Gemisch von 9,6 g /30 Millimole/ Methyl-{4-[N-/2-mesyloxyäthyl/-amino]-3-nitro-benzoat}, 5,8 g /60 Millimole/ Kaliumrhodanid und 100 ml Methanol wird 18 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, die zurückgebliebenen Kristalle werden mit Wasser gründlich verrieben, filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 6,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 79 %, F.: 102-103°C /Methanol/, gelblich rote Kristalle.
Analyse: auf die Formel C[tief]11H[tief]11N[tief]3O[tief]4S /281,3/
gerechnet: C 46,97 % H 3,94 % N 14,94 % S 11,40 %
gefunden: C 46,72 % H 4,24 % N 14,92 % S 11,36 %.
Beispiel 16
Herstellung des 4-Methyl-2-nitro-N-/2-thiocyanatoäthyl/-anilins
Ein Gemisch von 9,5 g /35 Millimole/ 4-Methyl-N-/2-mesyloxyäthyl/-2-nitro-anilin, 6,4 g /66 Millimole/ Kaliumrhodanid und 70 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird bei 140°C eine Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 100 ml Wasser vermischt und wieder abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit ein wenig kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 7,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 91 %. F.: 123-125°C /Dichlormethan-Äther/.
Analyse: auf die Formel C[tief]10H[tief]11N[tief]3O[tief]2S /237,3/
gerechnet: C 50,62 % H 4,67 % N 17,71 % S 13,51 %
gefunden: C 50,42 % H 4,67 % N 17,57 % S 13,33 %.
Beispiel 17
Herstellung des 2-Imino-3-/2-Amino-4-methoxy-phenyl/-thiazolidin-diäthansulfonats
2,5 g /10 Millimole/ 4-Methoxy-2-nitro-N-/2-thiocyanatoäthyl/-anilin werden in einem Gemisch von 50 ml Methanol und 50 ml Dichloräthan in Gegenwart von 0,3 g eines Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt, filtriert und das Filtrat mit 1,7 ml /2,2 g, 20 Millimole/ Äthansulfonsäure eine Stunde lang bei dieser Temperatur gerührt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der kristalline Rückstand wird mit Aceton verrieben, filtriert und mit Aceton gewaschen. Es werden 3,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 70 %. Die erhaltenen farblosen Kristalle schmelzen bei 187°C /Äthanol/.
Analyse: auf die Formel C[tief]14H[tief]25N[tief]3O[tief]7S[tief]3 /443,6/
gerechnet: N 9,47 % S 21,69 %
gefunden: N 9,49 % S 22,02 %.
Beispiel 18
Herstellung des 2-Imino-3-/2-amino-4-chlor-phenyl/-thiazolidin-dimethansulfonats
2,6 g /10 Millimole/ 4-Chlor-2-nitro-N-/2-thiocyanatoäthyl/-anilin werden in einem Gemisch von 50 ml Methanol und 50 ml Dichloräthan in Gegenwart von 0,3 g eines Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt, filtriert und der Lösung werden 1,7 ml /2,2 g, 20 Millimole/ Äthansulfonsäure zugegeben. Die Lösung wird bei der obigen Temperatur eine Stunde lang gerührt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert. Es werden 3,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 78 %. Die farblosen Kristalle schmelzen bei 162-164°C /Methanol-Äther/.
Analyse: auf die Formel C[tief]13H[tief]23ClN[tief]3O[tief]6S[tief]3 /449,0/
gerechnet: Cl 7,90 % N 9,35 % S 21,42 %
gefunden: Cl 8,22 % N 9,14 % S 21,20 %.
Dünnschichtchromatographie: MeOH R[tief]f = 0,8.
Beispiel 19
Herstellung des 2-Imino-3-/2-amino-4-methoxy-phenyl/-thiazolidin-dihydrochlorids
2,5 g /10 Millimole/ 4-Methoxy-2-nitro-N-/2-thiocyanatoäthyl/-anilin werden in einem Gemisch von 50 ml Dichlormethan und 50 ml Methanol in Gegenwart von 0,5 g eines 5 %-igen Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt, der Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit Äthanol verrieben, filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 1,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 61 %. F.: 198-200°C /Zersetzung; aus einem Gemisch von Äthanol und Äther/.
Analyse: auf die Formel C[tief]10H[tief]15Cl[tief]2N[tief]3OS /296,2/
gerechnet: Cl 23,94 % N 14,18 % S 10,83 %
gefunden: Cl 24,38 % N 14,10 % S 11,04 %.
Dünnschichtchromatographie: Essigsäure R[tief]f = 0,6.
Beispiel 20
Herstellung des 2-Imino-3-/2-amino-4-methoxycarbonyl-phenyl/-thiazolidin-dihydrochlorids
2,8 g /10 Millimole/ Methyl-{3-nitro-4-[N-/2-thiocyanatoäthyl/-amino]-benzoat} werden in 150 ml Methanol in Gegenwart von 1 g eines 5 %-igen Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt, der Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben, filtriert und mit Aceton gewaschen. Es werden 2,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 74 %. Das farblose Kristallpulver schmilzt bei 163-164°C /Zersetzung: aus Methanol-Äther/.
Analyse: auf die Formel C[tief]11H[tief]15Cl[tief]2N[tief]3O[tief]2S /324,2/
gerechnet: Cl 21,87 % N 12,96 % S 9,89 %
gefunden: Cl 21,91 % N 12,77 % S 10,24 %.
Beispiel 21
Herstellung des 2-Imino-3-/2-amino-4-methyl-phenyl/-thiazolidin-dihydrochlorids
1,0 g /4,2 Millimole/ 4-Methyl-2-nitro-N-/2-thiocyanatoäthyl/-anilin werden in einem Gemisch von 50 ml Dichlormethan und 50 ml Methanol in Gegenwart von 0,3 g eines 5 %-igen Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt, der Katalysator filtriert, das Filtrat mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat verrieben, die Kristalle werden filtriert und mit ein wenig kaltem Äthylacetat gewaschen. Es werden 0,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 68 %. F.: 178°C /Methanol-Äthylacetat/.
Analyse: auf die Formel C[tief]10H[tief]15Cl[tief]2N[tief]3S /280,2/
gerechnet: C 42,86 % H 5,40 % Cl 25,30 % N 15,00 % S 11,44 %
gefunden: C 42,52 % H 5,77 % Cl 24,78 % N 14,90 % S 11,21 %.
R[tief]f = 0,65 1:19 = 5 % wäßriger NaCl:EtOH
Beispiel 22
Herstellung des 2-Imino-3-/2-amino-4-chlor-phenyl/-thiazolidin-dihydrochlorids
4 g /16 Millimol/ 4-Chlor-2-nitro-N-/2-thiocyanatoäthyl/-anilin werden in 100 ml Dioxan in Gegenwart von 1 g eines 5 %-igen Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt, der Katalysator abfiltriert, mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas gesättigt und unter vermindertem Druck
/Badtemperatur unter 40°C/ eingedampft. Das zurückgebliebene Öl wird mit ein wenig Äthanol verrieben, filtriert und nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen. Es werden 3,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 76 %. F.: 185-186°C. Das farblose Kristallpulver schmilzt bei 185-186°C /Zersetzung; aus einem Gemisch von Methanol und Äther/.
Analyse: auf die Formel C[tief]9H[tief]12Cl[tief]3N[tief]3S /300,6/
gerechnet: Cl 35,38 % N 13,97 % S 10,66 %
gefunden: Cl 35,26 % N 14,03 % S 11,02 %.
Beispiel 23
Herstellung des 2-Imino-3-/2-amino-5-chlor-phenyl/-thiazolidin-dihydrochlorids
4 g /16 Millimole/ 5-Chlor-2-nitro-N-/2-thiocyanatoäthyl/-anilin werden in 80 ml wasserfreiem Dioxan in Gegenwart von 1 g eines 5 %-igen Palladium-Kohle Katalysators bei Raumtemperatur hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird die Lösung auf 0°C gekühlt, der Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas gesättigt und unter vermindertem Druck eingeengt /Badtemperatur unter 40°C/. Das zurückgebliebene Öl wird mit ein wenig Äthanol verrieben, die Kristalle filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 3,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 67 %. F.: 184-185°C /Zersetzung, Methanol-Äther/.
Farbloses Kristallpulver.
Analyse: auf die Formel C[tief]9H[tief]12Cl[tief]3N[tief]3S /300,6/
gerechnet: Cl 35,38 % N 13,97 % S 10,66 %
gefunden: Cl 35,31 % N 13,75 % S 10,82 %.
Dünnschichtchromatographie: Benzol/MeOH = 1/1 R[tief]f = 0,4.
Beispiel 24
Herstellung des Imino-3-/2-amino-4-trifluormethyl-phenyl/-thiazolidin-dihydrochlorids
10,5 g /36 Millimol/ 2-Nitro-4-trifluormethyl-N-/2-thiocyanatoäthyl/-anilin werden in 100 ml wasserfreiem Dioxan in Gegenwart von 2 g eines 5 %-igen Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat unter Kühlung mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit wasserfreiem Aceton verrieben, filtriert und mit Aceton gewaschen. Es werden 10,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 87 %. F.: 171-172°C /Zersetzung, Methanol-Äther/.
Analyse: auf die Formel C[tief]10H[tief]12Cl[tief]2F[tief]3N[tief]3S /334,2/
gerechnet: Cl 21,22 % N 12,57 % S 9,59 %
gefunden: Cl 20,78 % N 12,63 % S 9,40 %.
Beispiel 25
Herstellung des 2-Imino-3-/2-amino-phenyl/-thiazolidin-dihydrochlorids
6,7 g /30 Millimole/ 2-Nitro-N-/2-thiocyanatoäthyl/-anilin werden in 150 ml wasserfreiem Dioxan in Gegenwart von 2 g eines 5 %-igen Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat unter Kühlung mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit wasserfreiem Äthanol verrieben, filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 6,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 81 %. F.: 178-179°C /Methanol-Äther/. Farbloses Kristallpulver.
Analyse: auf die Formel C[tief]8H[tief]13Cl[tief]2N[tief]3S /266,2/
gerechnet: Cl 26,63 % N 15,78 % S 12,04 %
gefunden: Cl 26,50 % N 15,65 % S 12,44 %.
Dünnschichtchromatographie: Benzol/MeOH = 2/1 R[tief]f = 0,3.
Beispiel 26
Herstellung des 2-Imino-3-/2-amino-4-chlor-phenyl/-5-methyl-thiazolidin-dihydrochlorids
2,7 g /10 Millimole/ 4-Chlor-2-nitro-N-/2-methyl-2-thiocyanato-äthyl/-anilin werden in 50 ml Methanol in Gegenwart von 1 g eines 5 %-igen Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt, der Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit wasserfreiem Aceton verrieben und kristallisiert. Es werden in Form von farblosen Kristallen 2,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 67 %. F.: 172-174°C /Zersetzung, Methanol-Aceton/.
Analyse: auf die Formel C[tief]10H[tief]14Cl[tief]3N[tief]3S /314,7/
gerechnet: C 38,17 % H 4,48 % N 13,35 % S 10,19 %
gefunden: C 38,52 % H 4,19 % N 13,53 % S 9,71 %.
Beispiel 27
Herstellung des 2-Imino-3-/4-amino-phenyl/-thiazolidins
1,1 g /5 Millimole/ 2-Imino-3-/4-nitro-phenyl/-thiazolidin werden in 30 ml wasserfreiem Dioxan in Gegenwart von 0,8 g eines 10 %-igen Palladium-Kohle
Katalysators hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der kristalline Rückstand wird mit Äther verrieben und filtriert. Es werden 0,68 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 70 %. F.: 148°C /Isopropanol-Petroläther/, farblose Kristalle.
Analyse: auf die Formel C[tief]9H[tief]11N[tief]3S /193,3/
gerechnet: C 55,93 % H 5,74 % N 21,74 %
gefunden: C 56,13 % H 5,83 % N 21,62 %.
Dünnschichtchromatographie: EtOH/Dioxan/cc.NH[tief]4OH = 3/6/1 R[tief]f = 0,6.
Beispiel 28
Herstellung des 2-Imino-3-/2-nitro-phenyl/-thiazolidin-hydrochlorids
In eine Lösung von 4,0 g /18 Millimole/ 2-Nitro-N-/2-thiocyanato-äthyl/-anilin und 50 ml Äthanol wird unter Sieden 30 Minuten lang Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Nach Abkühlung werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden in Form eines gelben Kristallpulvers 3,9 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 83 %. F.: 286°C /Zersetzung, Äthanol-Äther/.
Analyse: auf die Formel C[tief]9H[tief]10ClN[tief]3O[tief]2S /259,8/
gerechnet: Cl 13,66 % N 16,17 % S 12,34 %
gefunden: Cl 13,54 % N 16,23 % S 12,04 %.
Freisetzung der Base:
1,3 g /5 Millimole/ des obigen Hydrochlorids werden in 30 ml Wasser gelöst, worauf die Lösung mit einer
40 %-igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung auf pH 9 alkalisiert wird. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther kristallisiert. Es werden in Form eines gelben Kristallpulvers 1,0 g des 2-Imino-3-/2-nitro-phenyl/-thiazolidins erhalten, Ausbeute 90 %, F.: 127°C.
Beispiel 29
Herstellung des 2-Imino-3-/2-nitro-phenyl/-thiazolidins
Eine Lösung von 0,8 g /8 Millimole/ 2-Amino-thiazol, 0,56 g /4 Millimole/ o-Fluor-nitrobenzol und 10 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd wird bei 80°C 3 Stunden lang gerührt. Die Lösung wird in 50 ml Wasser gegossen, dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther umkristallisiert. Es werden 0,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 46 %. F.: 127°C /Äthylacetat-Petroläther/. Gelbes Kristallpulver.
Die so erhaltene Substanz ist mit der nach Beispiel 28 hergestellten Base auf Grund von Schmelzpunkt, IR und Dünnschichtchromatographie identisch.
Dünnschichtchromatographie: Toluol/Äthylacetat = 1:1 R[tief]f = 0,12.
Beispiel 30
Herstellung des 2-Imino-3-/4-methyl-2-nitro-phenyl/-thiazolidin-hydrochlorids
2,0 g /8,4 Millimole/ 4-Methyl-2-nitro-N-/2-thiocyanatoäthyl/-anilin werden in 50 ml Äthanol unter Chlorwasserstoffgaseinleitung eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Das anfangs heterogene Reaktionsgemisch wird am Ende der Umsetzung homogen. Die Lösung wird auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingedampft und abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit ein wenig Äthanol und Äther gewaschen. Es werden 1,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 78 %. Das gelbe Kristallpulver schmilzt bei 287-289°C.
Freisetzung der Base:
1 g des obigen Hydrochlorids wird mit einem Gemisch von 20 ml einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung und 25 ml Chloroform gründlich ausgeschüttelt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase zweimal mit je 10 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 0,78 g des 2-Imino-3-/4-methyl-2-nitro-phenyl/-thiazolidins erhalten, Ausbeute 90 %. F.: 132-134°C /Äther-Petroläther/, gelbes Kristallpulver.
Analyse: auf die Formel C[tief]10H[tief]11N[tief]3O[tief]2S /237,3/
gerechnet: C 50,62 % H 4,67 % N 17,71 % S 13,51 %
gefunden: C 50,52 % H 4,59 % N 17,89 % S 13,69 %.
Beispiel 31
Herstellung des 2-Imino-3-/4-methoxycarbonyl-2-nitro-phenyl/-thiazolidins
Eine Lösung von 1 g /10 Millimole/ 2-Amino-thiazol, 1 g /5 Millimole/ Methyl-/4-fluor-3-nitro-benzoat/ [G.C. Finger und C.W. Kruse: J. Am. Chem. Soc. 78, 6034 /1956/] und 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird bei 90°C eine Stunde lang gerührt, danach in 60 ml Wasser gegossen und dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit ein wenig Äthylacetat verrieben, getrocknet und mit Äther gewaschen. Es werden 0,9 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 64 %. Das gelbe Kristallpulver schmilzt bei 156°C /Äthylacetat-Petroläther/.
Analyse: auf die Formel C[tief]11H[tief]11N[tief]3O[tief]4S /281,3/
gerechnet: C 46,97 % H 3,94 % N 14,34 % S 11,40 %
gefunden: C 47,02 % H 4,16 % N 14,07 % S 11,30 %.
Dünnschichtchromatographie: Toluol:Äthylacetat = 1:1 R[tief]f = 0,25.
Beispiel 32
Herstellung des 2-Imino-3-/4-methoxycarbonyl-2-nitro-phenyl/-thiazolidin-hydrochlorids
In ein Gemisch von 0,5 g /1,8 Millimole/ Methyl-{3-nitro-4-[N-/2-thiocyanatoäthyl/-amino]-benzoat} und 10 ml wasserfreiem Methanol wird wasserfreies Chlorwasserstoffgas unter Sieden eine Stunde lang eingeleitet. Die Lösung wird auf etwa ein Drittel des ursprünglichen
Volumens eingedampft und durch Zugabe von Äther zur Kristallisierung gebracht. Nach Abkühlung werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 0,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 71 %. F.: 242°C /Zersetzung; Methanol-Äther/.
Freisetzung der Base:
1 g des obigen Hydrochlorids wird mit einem Gemisch von 20 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumcarbonatlösung und 30 ml Dichlormethan gründlich ausgeschüttelt. Die Phasen werden voneinander getrennt und die wäßrige Phase wird noch zweimal mit je 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft. Es werden 0,8 g des 2-Imino-3-/4-methoxycarbonyl-2-nitro-phenyl/-thiazolidins erhalten. Ausbeute 80 %. F.: 156°C.
Die so erhaltene Base ist auf Grund von Schmelzpunkt, IR-Spektrum und Dünnschichtchromatographie mit dem nach Beispiel 31 hergestellten Produkt identisch.
Beispiel 33
Herstellung des 2-Imino-3-/2-nitro-4-trifluormethyl-phenyl/-thiazolidins
Eine Lösung von 1,04 g /5 Millimole/ 1-Fluor-2-nitro-4-trifluormethylbenzol [G.C. Finger und C.W. Kruse: J. Am. Chem. Soc. 78, 6034 /1965/], 1 g /10 Millimole/ 2-Amino-thiazol und 10 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd wird eine Stunde lang bei 90°C stehengelassen, wonach das Reaktionsgemisch in 60 ml Wasser gegossen, dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt wird. Der Rückstand wird mit ein wenig Äthylacetat verrieben, filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 0,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 35 %. F.: 153°C.
/Dünnschichtchromatographie: Toluol-Äthylacetat = 1:1 R[tief]f = 0,3/.
Beispiel 34
Herstellung des 2-Imino-3-/2-nitro-4-trifluormethyl-phenyl/-thiazolidin-hydrochlorids
In eine Lösung von 5 g /17 Millimole/ 2-Nitro-4-trifluormethyl-N-/2-thiocyanatoäthyl/-anilin und 30 ml Äthanol wird eine Stunde lang unter Sieden wasserfreies Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Am Ende der Reaktion beginnt die Ausscheidung von Kristallen. Nach Abkühlung werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 4,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 81 %. Das blaßgelbe Kristallpulver schmilzt bei 295°C /Zersetzung, Äthanol/.
Analyse: auf die Formel C[tief]10H[tief]9ClF[tief]3N[tief]3O[tief]2S /327,8/
gerechnet: Cl 10,83 % N 12,82 % S 9,78 %
gefunden: Cl 10,98 % N 12,78 % S 9,57 %.
Beispiel 35
Herstellung des 2-Imino-3-/4-Methoxy-2-nitro-phenyl/-thiazolidin-hydrochlorids
In eine Suspension von 2,5 g /10 Millimole/ 4-Methoxy-2-nitro-N-/2-thiocyanatoäthyl/-anilin und 60 ml wasserfreiem Äthanol wird unter Sieden eine Stunde lang wasserfreies Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Nach Abkühlung werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 2,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 73 %. Das gelblich weiße Kristallpulver schmilzt bei 288-290°C /Dimethylformamid-Äther/.
Analyse: auf die Formel C[tief]10H[tief]12ClN[tief]3O[tief]3S /289,8/
gerechnet: Cl 12,25 % N 14,50 % S 11,06 %
gefunden: Cl 12,43 % N 14,23 % S 10,91 %.
Die Base wird aus dem obigen Salz mit einer 40 %-igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung freigesetzt. F.: 108-110°C /Äthylacetat-Petroläther/. Rotes Kristallpulver.
Beispiel 36
Herstellung des 2-Imino-3-/4-methoxy-2-nitro-phenyl/-thiazolidin-hydrochlorids
Ein Gemisch von 3 g /20 Millimole/ 4-Methoxy-2-nitro-anilin und 3,5 g /21 Millimole/ 2-Bromäthyl-rhodanid wird in einem Ölbad /Temperatur 140°C/ 4 Stunden lang gerührt. Die Schmelze wird innerhalb von etwa 3 Stunden kristallin. Die erhaltenen Kristalle werden mit Äther verrieben, getrocknet und mit Äther gewaschen. Es werden 5,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 75 %. F.: 290°C /Dimethylformamid-Äther/. Rotes Kristallpulver.
Analyse: auf die Formel C[tief]10H[tief]12BrN[tief]3O[tief]3S /334,2/
gerechnet: Br 23,91 % N 12,57 % S 9,59 %
gefunden: Br 23,86 % N 12,42 % S 9,45 %.
Die Base wird aus dem obigen Salz mit einer 40 %-igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung freigesetzt. Das rote Kristallpulver schmilzt bei 108-110°C /Äthylacetat-Petroläther/.
Auf Grund des Schmelzpunktes sind die nach den Beispielen 35 und 36 hergestellten Basen identisch.
Beispiel 37
Herstellung des 2-Imino-3-/4-chlor-2-nitro-phenyl/-thiazolidin-hydrochlorids
In eine Suspension von 5,15 g /20 Millimole/ 4-Chlor-2-nitro-N-/2-thiocyanatoäthyl/-anilin und 50 ml wasserfreiem Äthanol wird unter Sieden eine Stunde lang wasserfreies Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die Farbe der Kristallmasse schlägt von orangegelb in hellgelb über. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 5,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 93 %. F.: 295-296°C /Zersetzung; Äthanol/.
Analyse: auf die Formel C[tief]9H[tief]9Cl[tief]2N[tief]3O[tief]2S /295,0/
gerechnet: Cl 24,04 % N 14,24 % S 10,87 %
gefunden: Cl 24,08 % N 13,88 % S 10,61 %.
Beispiel 38
Herstellung des 2-Imino-3-/5-chlor-2-nitro-phenyl/-thiazolidin-hydrochlorids
In eine Suspension von 11,5 g /45 Millimol/ 5-Chlor-2-nitro-N-/2-thiocyanatoäthyl/-anilin und 100 ml wasserfreiem Äthanol wird unter Sieden 30 Minuten lang wasserfreies Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingedampft. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden in Form eines blaßgelben Kristallpulvers 11 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 83 %. F.: 279-281°C /Zersetzung, Methanol-Äther/.
Analyse: auf die Formel C[tief]9H[tief]9Cl[tief]2N[tief]3O[tief]2S /295,0/
gerechnet: Cl 24,04 % N 14,24 % S 10,87 %
gefunden: Cl 23,92 % N 14,43 % S 11,20 %.
Beispiel 39
Herstellung des 2-Imino-3-/4-nitro-phenyl/-thiazolidins
Eine Lösung von 0,8 g /8 Millimole/ 2-Amino-thiazolidin, 0,56 g /4 Millimole/ 1-Fluor-4-nitro-benzol und 10 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd wird 3 Stunden lang bei 80°C gerührt, worauf das Reaktionsgemisch in 50 ml Wasser gegossen und dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert wird. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther verrieben, filtriert und mit Petroläther gewaschen. Es werden 0,35 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 40 %. F.: 166°C /Äthylacetat-Petroläther/.
Beispiel 40
Herstellung des 2-Imino-3-/4-nitro-phenyl/-thiazolidins
Zu 2 ml rauchender Salpetersäure /spez. Gewicht 1,52/ wird eine Lösung von 1,8 g /10 Millimole/ 3-Phenyl-2-imino-thiazolidin und 30 ml Chloroform innerhalb von 30 Minuten bei 0°C tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde lang bei dieser Temperatur gerührt. Das Gemisch wird auf 50 g Eis gegossen. Nach Schmelzen des Eises werden die Phasen voneinander getrennt, die wäßrige Schicht wird zweimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformphasen werden dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird auf einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther kristallisiert. Es werden in Form eines gelben Kristallpulvers 1,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 67 %. F.: 166°C /Äthylacetat-Petroläther/.
Analyse: auf die Formel C[tief]9H[tief]9N[tief]3O[tief]2S /223,2/
gerechnet: C 48,39 % H 4,03 % N 18,82 % S 14,37 %
gefunden: C 48,59 % H 4,26 % N 18,67 % S 14,41 %.
Auf Grund von Schmelzpunkt, IR und Dünnschichtchromatographie ist das Produkt mit der nach Beispiel 39 hergestellten Verbindung identisch.
Dünnschichtchromatographie: Toluol-Äthylacetat = 1:1 R[tief]f = 0,25.
Beispiel 41
Herstellung des 2-Imino-3-/4-methoxycarbonyl-2,6-dinitro-phenyl/-thiazolidins
Ein Gemisch von 13 g /50 Millimole/ Methyl-/4-chlor-2,6-dinitro-benzoat/, 10,2 g /100 Millimole/ 2-Amino-thiazolidin und 200 ml wasserfreiem Dichlormethan wird so lang gerührt bis kein Ausgangsstoff mehr anwesend ist /Dünnschichtchromatographie: Petroläther-Äthylacetat = 2:1, etwa 3 Stunden/. Die Lösung wird dreimal mit je 25 ml Wasser ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrieben, filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden in Form eines gelben Kristallpulvers 14,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 90 %. F.: 138°C /Äthylacetat-Petroläther/.
Analyse: auf die Formel C[tief]11H[tief]10N[tief]4O[tief]6S /326,3/
gerechnet: C 40,49 % H 3,09 % N 17,17 % S 9,83 %
gefunden: C 40,21 % H 3,21 % N 16,98 % S 10,14 %.
Beispiel 42
Herstellung des 3-Phenyl-2-imino-thiazolidin-hydrobromids
Ein Gemisch von 19,5 g /0,12 Mol/ 2-Bromäthyl-rhodanid, 11 ml /0,12 Mol/ Anilin und 30 ml Butanol wird 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Aceton und Äther gewaschen. Es werden in Form von farblosen Nadelkristallen 26 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 85 %. F.: 219°C /Äthanol/.
Analyse: auf die Formel C[tief]9H[tief]11BrN[tief]2S /259,2/ gerechnet: C 41,71 % H 4,27 % N 10,81 % S 12,37 %
gefunden: C 41,69 % H 4,47 % N 10,84 % S 12,46 %.
Beispiel 43
Herstellung des 2-Imino-3-/3-hydroxy-4-carboxy-phenyl/-thiazolidin-hydrobromids
Ein Gemisch von 15,3 g /0,1 Mol/ 4-Amino-2-hydroxy-benzoesäure, 18,5 g /0,11 Mol/ 2-Bromäthyl-rhodanid, 8,0 ml /0,1 Mol/ Pyridin und 140 ml n-Butanol wird 10 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit 50 ml Äthanol verrieben, filtriert, mit ein wenig Äthanol und Aceton gewaschen. Es werden in Form eines farblosen Kristallpulvers 14,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 44 %. F.: 237-239°C /Methanol-Aceton/.
Analyse: auf die Formel C[tief]10H[tief]11BrN[tief]2O[tief]3S /319,2/
gerechnet: C 37,63 % H 3,47 % Br 25,03 % N 8,78 % S 10,05 %
gefunden: C 37,87 % H 3,51 % Br 25,14 % N 8,51 % S 10,40 %.
Dünnschichtchromatographie: 2:18 = 5 % wäßriges NaCl-Äthanol R[tief]f = 0,7.
Beispiel 44
Herstellung des 2-Imino-3-/2-methoxy-phenyl/-thiazolidin-hydrobromids
Ein Gemisch von 12,3 g /0,1 Mol/ 2-Methoxy-anilin, 16,6 g /0,1 Mol/ 2-Bromäthyl-rhodanid und 75 ml n-Butanol wird 12 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach
Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert, mit ein wenig Äthanol und Aceton gewaschen. Es werden in Form eines farblosen Kristallpulvers 20,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 71 %. F.: 243-245°C /Methanol-Aceton/.
Analyse: auf die Formel C[tief]10H[tief]13BrN[tief]2OS /289,2/
gerechnet: C 41,53 % H 4,53 % Br 27,63 % N 9,69 % S 11,09 %
gefunden: C 41,77 % H 4,35 % Br 27,41 % N 9,82 % S 11,40 %.
Dünnschichtchromatographie: 1:19 = 5 % wäßriges NaCl-Äthanol R[tief]f = 0,6.
Beispiel 45
Herstellung des 2-Imino-3-/4-chlor-phenyl/-thiazolidin-hydrobromids
Ein Gemisch von 5 g /40 Millimole/ 4-Chlor-anilin, 6,7 g /40 Millimole/ 2-Bromäthyl-rhodanid und 15 ml n-Butanol wird eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 9,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 81 %. Das farblose Kristallpulver schmilzt bei 300°C /Zersetzung; Äthanol-Äther/.
Analyse: auf die Formel C[tief]9H[tief]10BrClN[tief]2S /293,6/
gerechnet: C 36,81 % H 3,43 % N 9,54 %
gefunden: C 36,76 % H 3,63 % N 9,66 %.
Die Base schmilzt bei 74-76°C.
Beispiel 46
Herstellung des 2-Imino-3-/4-brom-phenyl/-thiazolidin-hydrobromids
Ein Gemisch von 8,6 g /50 Millimole/ 4-Brom-anilin, 8,3 g /50 Millimole/ 2-Bromäthyl-rhodanid und 30 ml n-Butanol wird 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden in Form eines farblosen Kristallpulvers 14 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 82 %. F.: 306°C /Zersetzung; Methanol-Äther/.
Analyse: auf die Formel C[tief]9H[tief]10BrN[tief]2S /338,1/
gerechnet: C 31,97 % H 2,98 % N 8,28 %
gefunden: C 31,79 % H 2,97 % N 8,08 %.
Die Base wird aus dem obigen Hydrobromid mit einer 40 %-igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung freigesetzt. F.: 58-60°C /Benzol-Petroläther/.
Beispiel 47
Herstellung des 2-Imino-3-/4-methoxy-phenyl/-thiazolidin-hydrobromids
Ein Gemisch von 6,15 g /50 Millimole/ 4-Methoxy-anilin, 8,3 g /50 Millimole/ 2-Bromäthyl-rhodanid und 15 ml n-Butanol wird eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden in Form eines farblosen Kristallpulvers 12 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 83 %. F.: 274°C /Methanol-Äther/.
Analyse: auf die Formel C[tief]10H[tief]13BrN[tief]2OS /289,2/ gerechnet: C 41,52 % H 4,53 % N 9,68 % S 11,09 %
gefunden: C 41,67 % H 4,27 % N 9,39 % S 11,36 %.
Die Base wird aus dem obigen Hydrobromid mit einer 40 %-igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung freigesetzt. F.: 116°C /Äthylacetat/.
Beispiel 48
Herstellung des 2-Imino-3-/4-chlor-3-trifluormethyl-phenyl/-thiazolidin-hydrobromids
Ein Gemisch von 1,95 g /10 Millimole/ 4-Chlor-3-trifluormethyl-anilin, 1,7 g /10 Millimole/ 2-Bromäthyl-rhodanid und 20 ml n-Butanol wird 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, der kristalline Rückstand mit Aceton verrieben, filtriert und mit Aceton gewaschen. Es werden 2,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 71 %. F.: 328-330°C /Zersetzung; Äthanol-Äther/, farbloses Kristallpulver.
Analyse: auf die Formel C[tief]9H[tief]9BrClF[tief]3N[tief]2S /349,8/
gerechnet: Br 22,85 % N 8,01 % S 9,17 %
gefunden: Br 22,48 % N 7,73 % S 8,64 %.
Beispiel 49
Herstellung des 4-Chlor-N-/1-äthyl-2-mesyloxy-äthyl/-2-nitro-anilins
Einer Lösung von 12,2 g /50 Millimole/ N-/1-Äthyl-2-hydroxyäthyl/-4-chlor-2-nitro-anilin und 20 ml wasserfreiem Pyridin werden bei 0°C 6,3 g /4,2 ml, 55 Millimole/ Mesylchlorid tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang gerührt, in 100 ml eiskaltes Wasser gegossen, filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden in Form eines roten Kristallpulvers 10,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 63 %. F.: 91-93°C /Äthanol/.
Analyse: auf die Formel C[tief]11H[tief]15ClN[tief]2O[tief]5S /322,8/
gerechnet: Cl 10,99 % N 8,68 %
gefunden: Cl 10,62 % N 8,47 %.
Beispiel 50
Herstellung des 4-Chlor-2-nitro-N-/1-äthyl-2-thiocyanatoäthyl/-anilins
Ein Gemisch von 6,5 g /20 Millimole/ 4-Chlor-N-/1-äthyl-2-mesyloxyäthyl/-2-nitro-anilin, 2,9 g /30 Millimole/ Kaliumrhodanid und 100 ml Äthanol wird 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 300 ml Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden in Form eines gelblich roten Kristallpulvers 4,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 84 %. F.: 126-128°C /Methanol/.
Analyse: auf die Formel C[tief]11H[tief]12ClN[tief]3O[tief]2S /285,8/
gerechnet: Cl 12,42 % N 14,70 % S 11,22 %
gefunden: Cl 12,10 % N 14,53 % S 11,25 %.
Beispiel 51
Herstellung des 4-Äthyl-2-imino-3-/2-amino-4-chlor-phenyl/-thiazolidin-dihydrochlorids
8,6 g /30 Millimol/ 4-Chlor-2-nitro-N-/1-äthyl-2-thiocyanatoäthyl/-anilin werden in einem Gemisch von 50 ml Dichlormethan und 100 ml Methanol in Gegenwart von
1 g eines Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Der Katalysator wird filtriert, die Lösung bei 0°C mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert. Es werden 4,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 63 %. F.: 123-125°C /Methanol-Äther/.
Analyse: auf die Formel C[tief]11H[tief]16Cl[tief]3N[tief]3S /328,7/
gerechnet: C 40,19 % H 4,90 % N 12,78 % S 9,76 %
gefunden: C 39,94 % H 4,71 % N 13,03 % S 10,13 %.
Beispiel 52
Herstellung des 2-Imino-5-methyl-3-/4-chlor-2-nitro-phenyl/-thiazolidin-hydrochlorids
In eine Suspension von 12 g /44 Millimole/ 4-Chlor-2-nitro-N-/2-methyl-2-thiocyanato-äthyl/-anilin und 150 ml wasserfreiem Äthanol wird unter Sieden 2 Stunden lang Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Nach 30 Minuten wird eine homogene Lösung gebildet und eine Kristallausscheidung beginnt. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen. Es werden in Form eines hellgelben Kristallpulvers 11,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 85 %. F.: 281-283°C /Äthanol/.
Analyse: auf die Formel C[tief]10H[tief]11Cl[tief]2N[tief]3O[tief]2S /308,3/
gerechnet: C 38,96 % H 3,59 % S 10,40 %
gefunden: C 38,75 % H 3,30 % S 10,72 %.
Beispiel 53
Herstellung des 2-Imino-5-methyl-3-/2-amino-4-chlor-phenyl/-thiazolidin-diäthansulfonats
5 g /18 Millimole/ 4-Chlor-2-nitro-N-/2-methyl-2-thiocyanatoäthyl/-anilin werden in einem Gemisch von 100 ml Methanol und 50 ml Chloroform in Gegenwart von 0,5 g eines Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Die Lösung wird bei 0°C filtriert und nach Zugabe von 3,13 ml /4,23 g, 38 Millimole/ Äthansulfonsäure bei dieser Temperatur stehengelassen. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Äther kristallisiert. Es werden in Form von farblosen Nadelkristallen 3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 35 %.
F.: 141-143°C /Methanol-Äther/.
Analyse: auf die Formel C[tief]14H[tief]24ClN[tief]3O[tief]6S[tief]3 /462,0/
gerechnet: C 36,39 % H 5,23 % Cl 7,67 % S 20,82 %
gefunden: C 36,28 % H 5,36 % Cl 7,86 % S 20,80 %.
Beispiel 54
Herstellung des N-/1-Äthyl-2-hydroxyäthyl/-4-chlor-2-nitro-anilins
Ein Gemisch von 38,4 g /0,2 Mol/ 2,5-Dichlor-nitro-benzol, 20 ml /0,22 Millimol/ /+/-/-2-Amino-1-butanol und 100 ml Pyridin wird 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Verreiben mit Wasser kristallisiert, filtriert, getrocknet und aus ein wenig Äther kristallisiert. Es werden in Form von orange roten Nadelkristallen 36 g der im Titel genannten
Verbindung erhalten, Ausbeute 73 %. F.: 45°C /Äther/.
Analyse: auf die Formel C[tief]20H[tief]13ClN[tief]2O[tief]3 /244,7/
gerechnet: C 49,07 % H 5,35 % N 11,44 %
gefunden: C 49,11 % H 5,32 % N 11,55 %.
Beispiel 55
Herstellung des 2-Imino-3-/2-amino-4-chlor-phenyl/-thiazolidin-dihydrochlorids
2,6 g /10 Millimole/ 2-Imino-3-/4-chlor-2-nitro-phenyl/-thiazolidin und 11,3 g /50 Millimole/ Zinn/II/-chlorid-dihydrat werden in Äthanol unter Rühren in einem inerten Gas bei 70°C erhitzt. Die Umsetzung verläuft binnen etwa 30 Minuten und kann durch die Änderung der Farbe der Lösung gefolgt werden. Das Gemisch wird in etwa 200 ml Wasser gegossen, worauf der Alkohol unter vermindertem Druck entfernt und das Gemisch mit einer 10 %-igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung auf den pH Wert von 9 alkalisiert wird. Die Lösung wird dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in salzsaurem Methanol gelöst und aus Äther kristallisiert. Es werden in Form von farblosen Kristallen 1,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 40 %. F.: 185-186°C /Zersetzung, Methanol-Äther/.
Beispiel 56
Herstellung des 2-Imino-3-/4-nitro-phenyl/-thiazolidins
Ein Gemisch von 1 g /3,8 Millimole/ 1-/4-Nitro-phenyl/-thioharnstoff [G.H. Dyson, H.I. George: J. Chem. Soc. 125, 1703-7 /1924/], 10 ml Dibromäthan und 10 ml Dimethylformamid wird bei 140°C 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wird abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Aceton gewaschen. Es werden 0,4 g der im Titel genannten Verbindung als Hydrobromid erhalten. Ausbeute 35 %. F.: 276-278°C /Äthanol-Äther/.
Die aus dem obigen Kristallpulver freigesetzte Base schmilzt bei 166°C /Äthylacetat-Petroläther/. Ausbeute 0,27 g, 95 %.
Beispiel 57
Herstellung des 3-/4-Nitro-phenyl/-2-imino-thiazolidins
a/ N-/2-Mesyloxyäthyl/-4-nitro-anilin
Einer Lösung von 3,6 g /20 Millimole/ N-/2-Hydroxyäthyl/-4-nitro-anilin [Farbwerke Hoechst A.G., belgische Patentschrift Nr. 639,251; C.A. 63, 4427d /1965/] und 11 ml Pyridin werden bei 0°C 1,86 ml /24 Millimole/ Methansulfonsäurechlorid tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 4 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt, in 100 ml eiskaltes Wasser gegossen, die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden in Form von rotbraunen Kristallen 3,4 g der im Titel genannten
Verbindung erhalten, Ausbeute 65 %. F.: 136-138°C /Äthylacetat/.
Analyse: auf die Formel C[tief]9H[tief]12N[tief]2O[tief]5S
gerechnet: C 41,53 % H 4,65 % N 10,76 % S 12,32 %
gefunden: C 41,31 % H 4,54 % N 10,49 % S 12,41 %.
b/ S-[2-/4-nitro-anilino/-äthyl]-isothiuronium-mesylat
Ein Gemisch von 2,0 g /8 Millimole/ N-/2-Mesyloxyäthyl/-4-nitro-anilin, 1,2 g /16 Millimole/ Thioharnstoff und 20 ml Äthanol wird 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Der Lösung werden 30 ml Äthylacetat zugegeben. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Äthylacetat gewaschen. Es werden in Form von gelben Kristallen 2,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 85 %. F.: 169-171°C /Methanol-Äthylacetat/.
Analyse: auf die Formel C[tief]10H[tief]16N[tief]4O[tief]5S[tief]2
gerechnet: C 35,71 % H 4,79 % N 16,66 % S 19,06 %
gefunden: C 35,67 % H 4,61 % N 16,80 % S 19,02 %.
c/ 1,0 g /3 Millimole/ S-[2-/4-nitro-anilino/-äthyl]-isothiuronium-mesylat werden in 50 ml destilliertem Wasser unter einem inerten Gas 10 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung werden der Lösung 5 g Natriumcarbonat zugegeben, worauf das Gemisch je dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert wird. Die organischen Extrakte werden vereinigt, eingeengt und der Rückstand chromatographisch gereinigt. /Äthylacetat-Hexan = 1:1, R[tief]f = 0,25/. Es werden 80 mg der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 12 %.
F.: 165-166°C /Äthylacetat-Petroläther/.
Beispiel 58
Herstellung des 2-Imino-3-/2-chlor-6-nitro-phenyl/-thiazolidin-hydrochlorids
a/ Einer Lösung von 19,5 g /0,09 Mol/ 2-/2-Chlor-6-nitro-anilino/-äthanol und 60 ml Pyridin werden unter Eiskühlung bei einer Temperatur unter 5°C 9,7 ml /0,12 Millimole/ Methansulfonsäurechlorid tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung 2 Stunden lang gerührt und in 300 ml eiskaltes Wasser gegossen. Das ausgeschiedene rote Öl wird abgetrennt und die wäßrige Schicht dreimal mit je 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 21,0 g eines roten Öls erhalten, Ausbeute 93 %.
Analyse: auf die Formel C[tief]9H[tief]11ClN[tief]2O[tief]5S
gerechnet: N 9,51 % S 10,88 %
gefunden: N 9,28 % S 11,19 %.
b/ Ein Gemisch von 25 g /0,1 Mol/ des nach dem Absatz a/ hergestellten 2-Chlor-N-/2-mesyloxyäthyl/-6-nitro-anilins, 16 g /0,16 Mol/ Kaliumrhodanid und 300 ml Äthanol wird unter Rühren 12 Stunden lang erhitzt. Der große Teil des Äthanols wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 500 ml Wasser gegossen. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 20,5 g des 2-Chlor-6-nitro-N-/2-thiocyanatoäthyl/-anilins erhalten, Ausbeute 79,5 %. F.: 92-94°C
/Äthanol/, ein orange rotes Kristallpulver.
Analyse: auf die Formel C[tief]9H[tief]8ClN[tief]3O[tief]2S
gerechnet: Cl 13,77 % N 16,30 % S 12,40 %
gefunden: Cl 13,88 % N 16,51 % S 12,87 %.
c/ In eine Suspension von 3 g /11,7 Millimole/ 2-Chlor-6-nitro-N-/2-thiocyanatoäthyl/-anilin und 50 ml Äthanol werden unter Sieden bis Sättigung Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, der kristalline Rückstand mit Äther verrieben, filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden in Form eines blaßgelben Kristallpulvers 2,9 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 84 %. F.: 279-280°C /Äthanol-Äther/.
Analyse: auf die Formel C[tief]9H[tief]9Cl[tief]2N[tief]3O[tief]2S
gerechnet: Cl 24,04 % N 14,24 % S 10,87 %
gefunden: Cl 23,57 % N 14,17 % S 10,98 %.
Beispiel 59
Herstellung des 2-Imino-3-/2-amino-6-chlor-phenyl/-thiazolidin-äthansulfonats
2,95 g /11,7 Millimole/ 2-Chlor-6-nitro-N-/2-thiocyanatoäthyl/-anilin werden in einem Gemisch von 50 ml Methanol und 50 ml Dichlormethan in Gegenwart von 0,3 g eines Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt, filtriert und nach Zugabe von 2,5 ml /3,3 g, 30 Millimole/ Äthansulfonsäure bei dieser Temperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Aceton verrieben, filtriert und mit
Aceton gewaschen. Es werden in Form von farblosen Kristallen 2,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 63 %. F.: 168-170°C /Methanol-Äther/.
Analyse: auf die Formel C[tief]11H[tief]18ClN[tief]3O[tief]3S[tief]2
gerechnet: Cl 10,47 % N 12,39 % S 18,88 %
gefunden: Cl 10,12 % N 12,40 % S 19,11 %.
Beispiel 60
Herstellung des 2-Chlor-4-nitro-N-/2-thiocyanatoäthyl/-anilins
a/ Einer Lösung von 7,1 g /33 Millimole/ 2-/2-Chlor-4-nitro-anilino/-äthanol und 20 ml Pyridin werden unter Eiskühlung 3,6 ml /44 Millimole/ Methansulfonsäurechlorid tropfenweise zugegeben. Die Lösung wird eine Stunde lang gerührt und in 100 ml eiskaltes Wasser gegossen. Das ausgeschiedene kristalline 2-Chlor-N-/2-mesyloxyäthyl/-4-nitro-anilin wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 7,0 g, 72 %. Die gelben Kristalle schmelzen bei 114-115°C /Äthanol/.
Analyse: auf die Formel C[tief]9H[tief]11ClN[tief]2O[tief]5S
gerechnet: Cl 12,04 % N 9,51 % S 10,88 %
gefunden: Cl 11,89 % N 9,72 % S 10,54 %.
b/ Ein Gemisch von 7 g /23,7 Millimole/ 2-Chlor-N-/2-mesyloxyäthyl/-4-nitro-anilin, 3,7 g /38 Millimole/ Kaliumrhodanid und 150 ml Äthanol wird unter Rühren 12 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird in 150 ml Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden in Form von gelben Kristallen 6,0 g der im
Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 98 %. F.: 148-150°C /Dimethylformamid/.
Analyse: auf die Formel C[tief]9H[tief]8ClN[tief]3O[tief]2S
gerechnet: Cl 13,77 % S 12,40 %
gefunden: Cl 13,54 % S 12,12 %.
Beispiel 61
Herstellung des 2-Imino-3-/2-chlor-4-nitro-phenyl/-thiazolidin-hydrochlorids
In eine Suspension von 6 g /23,4 Millimole/ 2-Chlor-4-nitro-N-/2-thiocyanatoäthyl/-anilin und 100 ml Äthanol wird innerhalb von etwa einer Stunde Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und mit Äther gewaschen. Es werden in Form von gelben Kristallen 5,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 82 %. F.: 194-196°C /Äthanol/.
Analyse: auf die Formel C[tief]9H[tief]9Cl[tief]2N[tief]3O[tief]2S
gerechnet: Cl 24,04 % N 14,24 % S 10,87 %
gefunden: Cl 24,27 % N 14,30 % S 11,02 %.
Beispiel 62
Herstellung des 2,4,6-Trinitro-N-/2-thiocyanatoäthyl/-anilins
a/ 6 g /22 Millimole/ N-/2-Hydroxyäthyl/-2,4,6-trinitroanilin [K.F. Waldtötter: Rec. Trav. Chim. 57, 1294 /1938/] werden in 18 ml Pyridin gelöst, worauf 2,4 ml /31 Millimole/ Methansulfonsäurechlorid unter Eiskühlung tropfenweise zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang gerührt und in 200 ml eis- kaltes Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen. Es werden in Form von orange gelben Kristallen 5,5 g des N-/2-Mesyloxyäthyl/-2,4,6-trinitro-anilins erhalten, Ausbeute 71 %. F.: 121-123°C /Äthylacetat/.
Analyse: auf die Formel C[tief]9H[tief]10N[tief]4O[tief]9S
gerechnet: C 30,86 % H 2,88 % N 16,00 % S 9,15 %
gefunden: C 30,90 % H 2,71 % N 15,92 % S 9,21 %.
b/ Ein Gemisch von 5 g /14 Millimole/ N-/2-Mesyloxyäthyl/-2,4,6-trinitro-anilin, 4 g /40 Millimole/ Kaliumrhodanid und 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird anderthalb Stunden lang bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eiskaltes Wasser gegossen, die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gründlich gewaschen. Es werden in Form von orange roten Kristallen 3,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 87 %. F.: 124-126°C /Äthylacetat/.
Analyse: auf die Formel C[tief]9H[tief]7N[tief]5O[tief]6S
gerechnet: C 34,51 % H 2,25 % N 22,36 % S 10,24 %
gefunden: C 34,34 % H 2,50 % N 21,94 % S 10,35 %.
Beispiel 63
Herstellung des 2-Imino-3-/2,4,6-trinitro-phenyl/-thiazolidins
1,2 g /3,8 Millimole/ 2,4,6-Trinitro-N-/2-thiocyanatoäthyl/-anilin werden in 120 ml wasserfreiem Äthanol 5 Stunden lang unter Chlorwasserstoffeinleitung zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt, der Rückstand in 30 ml Äthylacetat 10 Minuten lang zum Sieden erhitzt und warm filtriert. Der unlösliche Teil wird mit einem Gemisch von 30 ml Äthylacetat und 20 ml einer 10 %-igen Natriumhydroxydlösung ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit je 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt. Es werden 84 mg der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 7 %. F.: 160-162°C /Äthylacetat/.
Beispiel 64
Herstellung des 2-Imino-3-/2,4,6-trinitro-phenyl/-thiazolidins
Einer Lösung von 11,5 g /113 Millimole/ 2-Amino-thiazolidin in 225 ml wasserfreiem Äthylacetat wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 12,5 g /50 Millimole/ 2,4,6-Trinitro-chlor-benzol und 150 ml wasserfreiem Äthylacetat tropfenweise zugegeben. Dem Reaktionsgemisch werden nach 2 Stunden 600 ml Äthylacetat und 800 ml einer 10 %-igen Natriumcarbonatlösung zugegeben. Das Gemisch wird gründlich geschüttelt und die Phasen getrennt. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert, die Äthylacetatphasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es werden 13,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 88 %. F.: 160-162°C /Äthylacetat/.
Analyse: auf die Formel C[tief]9H[tief]7N[tief]5O[tief]6S
gerechnet: C 34,51 % H 2,25 % N 22,36 % S 10,23 %
gefunden: C 34,35 % H 2,08 % N 21,90 % S 10,38 %.
Beispiel 65
Herstellung des bis-[2-/4-Chlor-2-nitro-anilino/-äthyl]-disulfids
a/ Ein Gemisch von 3,8 g /20 Millimole/ 2,5-Dichlor-nitro-benzol, 2,3 g /20 Millimole/ 2-Amino-äthanthiol-hydrochlorid, 6 ml Triäthylamin und 25 Äthanol wird 10 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit kaltem Methanol gewaschen. Es werden orangegelbe Kristalle erhalten, Ausbeute 3,2 g. F.: 187-188°C /Dioxan/.
Analyse: auf die Formel C[tief]16H[tief]16Cl[tief]2N[tief]4O[tief]4S[tief]2
gerechnet: C 41,47 % H 3,48 % S 13,84 %
gefunden: C 41,53 % H 3,36 % S 13,56 %.
b/ 2,6 g /10 Millimole/ des nach Absatz a/ hergestellten 4-Chlor-2-nitro-N-/2-thiocyanatoäthyl/-anilins werden in einer Lösung von 0,3 g /13 Millimole/ Natrium und 30 ml wasserfreiem Äthanol 10 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 86 %. F.: 187-188°C /Dioxan oder Dimethylformamid/.
Beispiel 66
Herstellung des 2-Imino-3-/4-chlor-2-nitro-phenyl/-thiazolidin-hydrobromids
Ein Gemisch von 1 g /2,2 Millimole/ bis-[2-/4-Chlor-2-nitro-anilino/-äthyl]-disulfid,
0,8 g /7,5 Millimole/ Bromcyan und 30 ml Dioxan wird 4 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Dioxan und Äther gewaschen. Es werden in Form von gelben Kristallen 1,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 81 %. F.: 335-336°C /Äthanol/.
Beispiel 67
Herstellung des 4-Acetylamino-N-/2-thiocyanatoäthyl/-2-nitro-anilins
a/ Eine Lösung von 27,7 g /0,14 Mol/ 4-Acetylamino-2-nitro-fluor-benzol /Swarts: Rec. Trav. Chim. 35, 141/, 17,8 ml /0,29 Mol/ 2-Aminoäthanol und 300 ml n-Butanol wird 2,5 Stunden lang zum Sieden erhitzt und danach unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben, filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 33 g des 4-Acetylamino-N-/2-hydroxyäthyl/-2-nitro-anilins erhalten, Ausbeute 98 %. Die gelben Kristalle schmelzen bei 186°C /Nitromethan/.
Analyse: auf die Formel C[tief]10H[tief]13N[tief]3O[tief]4
gerechnet: C 50,20 % H 5,48 % N 17,57 %
gefunden: C 49,92 % H 5,25 % N 17,69 %.
b/ 33,5 g /0,13 Mol/ 4-Acetylamino-N-/2-hydroxyäthyl/-2-nitroanilin werden in 200 ml Pyridin gelöst und der Lösung werden unter Eiskühlung 14,1 ml /0,18 Mol/ Methansulfonsäurechlorid tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang gerührt, in 1,5 Liter eiskaltes Wasser gegossen. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert und nacheinander mit Alkohol und Äther gewaschen. Es werden 41,4 g des 4-Acetylamino-N-
/2-mesyloxyäthyl/-2-nitro-anilins erhalten, Ausbeute 93 %. Die gelben Kristalle schmelzen bei 166°C /Dioxan/.
Analyse: auf die Formel C[tief]11H[tief]15N[tief]3O[tief]6S
gerechnet: N 13,24 % S 10,11 %
gefunden: N 13,09 % S 10,37 %.
c/ Ein Gemisch von 41,4 g /0,13 Mol/ 4-Acetylamino-N-/2-mesyloxyäthyl/-2-nitro-anilin, 25,4 g /0,26 Mol/ Kaliumrhodanid, 350 ml wasserfreiem Dioxan und 350 ml wasserfreiem Äthanol wird 14 Stunden lang zum Sieden erhitzt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird. Der kristalline Rückstand wird mit Wasser verrieben, filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 33,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 93 %. Die gelben Kristalle schmelzen bei 168°C /Dioxan/.
Analyse: auf die Formel C[tief]11H[tief]12N[tief]4O[tief]3S
gerechnet: C 47,14 % H 4,32 % N 19,99 % S 11,44 %
gefunden: C 46,94 % H 4,58 % N 20,20 % S 11,30 %.
Beispiel 68
Herstellung des 2-Imino-3-/4-amino-2-nitro-phenyl/-thiazolidins
1,4 g /5 Millimole/ 4-Acetylamino-N-/2-isothiocyanatoäthyl/-2-nitro-anilin werden in einem Gemisch von 80 ml wasserfreiem Methanol und 20 ml Dioxan gelöst. Die Lösung wird 10 Stunden lang zum Sieden erhitzt, wobei wasserfreies Chlorwasserstoffgas eingeleitet wird. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand in ein wenig Wasser gelöst und mit einer 5 %-igen Natriumcarbonat- lösung bis pH 9 verdünnt. Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand /50 g eines roten Öls/ wird durch Chromatographie gereinigt. Die Verunreinigungen werden mit einer 10:1 Mischung von Dichlormethan und Aceton entfernt, und das gewünschte Produkt wird von der Säule mit Aceton abgelöst. Es werden 0,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 65 %, F.: 138-139°C /Äthylacetat/.
Analyse: auf die Formel C[tief]9H[tief]10N[tief]4O[tief]2S
gerechnet: C 45,37 % H 4,23 % N 23,52 % S 13,46 %
gefunden: C 45,56 % H 4,25 % N 23,77 % S 13,33 %.

Claims (25)

1. Iminothiazolidinderivate der allgemeinen Formel I
/I/
und Säureadditionssalze davon
/worin
R[tief]1 und R[tief]2 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen;
R[tief]3 Nitro oder Amino ist;
n 0, 1 oder 2 bedeutet und
R niederes Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Nitro, Hydroxy, niederes Alkoxy, Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl ist/.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R[tief]3 in der Stellung 2 des Phenylringes an die Verknüpfungsstelle des Thiazolidinringes gebunden ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, in welchen R[tief]3 Nitro ist; R[tief]1 und R[tief]2 Wasserstoff bedeuten; n = 0 oder 1 und R Chlor, Trifluormethyl, Methoxy oder Amino darstellt.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, in welchen R[tief]3 Amino ist; R[tief]1 und R[tief]2 für Wasserstoff oder Methyl stehen, n = 0 oder 1 und R Chlor, Trifluormethyl, Methoxy oder Methyl ist.
5. 3-/2-Amino-4-chlor-phenyl/-2-imino-thiazolidin und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon.
6. 3-/2-Amino-4-chlor-phenyl/-2-imino-5-methyl-thiazolidin, 3-/2-Amino-4-methyl-phenyl/-2-imino-thiazolidin und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
/I/
und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon
/worin
R[tief]1 und R[tief]2 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen;
R[tief]3 Nitro oder Amino ist;
n 0, 1 oder 2 bedeutet und
R niederes Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Nitro, Hydroxy, niederes Alkoxy, Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl ist/,
dadurch gekennzeichnet,
a/ zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R[tief]3 Nitro ist d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
/Ia/
worin R[tief]1, R[tief]2, R und n die obige Bedeutung haben -
a[tief]1/ ein Isothiocyanat der allgemeinen Formel II
/II/
in Gegenwart einer Säure cyclisiert; oder
a[tief]2/ eine Verbindung der allgemeinen Formel III
/III/ mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IVa
/IVa/
oder einem Tautomeren der allgemeinen Formel IVb
/IVb/
davon umsetzt; oder
a[tief]3/ eine Verbindung der allgemeinen Formel V
/V/
mit Thioharnstoff umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI
/VI/
cyclisiert; oder
a[tief]4/ eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
/VII/
mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel VIII
/VIII/
umsetzt; oder
a[tief]5/ eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
/IX/
nitriert; oder
a[tief]6/ ein Disulfid der allgemeinen Formel XI
/XI/
mit Bromcyan umsetzt; oder
b/ zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R[tief]3 Amino ist - d.h. von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib,
/Ib/ worin R[tief]1, R[tief]2, R und n die obige Bedeutung haben -
b[tief]1/ eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia reduziert; oder
b[tief]2/ ein Isothiocyanat der allgemeinen Formel II reduziert und die erhaltene Verbindung einer sauren Cyclisation unterwirft; oder
b[tief]3/ ein Isothiuronium-Salz der allgemeinen Formel VI reduziert und die erhaltene Verbindung cyclisiert; oder
b[tief]4/ in einer Verbindung der allgemeinen Formel VII die Aminogruppe schützt, die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel X
/X/
reduziert, die erhaltene Verbindung mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel VIII umsetzt und schließlich die W Schutzgruppe entfernt;
und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt
/in welchen Formeln
R[tief]1, R[tief]2, R und n die obige Bedeutung haben,
Z eine austretende Gruppe bedeutet;
R[hoch]4 niederes Alkyl, Halogen, Halogenalkyl,
Hydroxy, niederes Alkoxy, Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl
bedeutet und
W eine Schutzgruppe ist/.
8. Verfahren nach der Methode a[tief]1/ des Anspruches 7, dadurch gekennzeichnet, daß man den Ringschluß der Isothiocyanate der allgemeinen Formel II in Gegenwart von Chlorwasserstoff durchführt.
9. Verfahren nach der Methode a[tief]2/ des Anspruches 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem aprotischen dipolaren Lösungsmittel - vorzugsweise in Dimethylsulfoxyd - durchführt.
10. Verfahren nach der Methode a[tief]3/ des Anspruches 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff Verbindungen der allgemeinen Formel V verwendet, in welchen Z Halogen, niederes Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy - vorzugsweise Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy - bedeutet.
11. Verfahren nach der Methode a[tief]4/ des Anspruches 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff Verbindungen der allgemeinen Formel VIII verwendet, in welchen Z Halogen ist.
12. Verfahren nach der Methode a[tief]5/ des Anspruches 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Nitrierung mit Salpetersäure durchführt.
13. Verfahren nach der Methode b[tief]1/ des Anspruches 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion durch katalytische Hydrierung durchführt.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Palladiumkatalysator verwendet.
15. Verfahren nach der Methode b[tief]2/ des Anspruches 7, dadurch gekennzeichnet, daß man das Isothiocyanat der allgemeinen Formel II katalytisch - vorzugsweise in Gegenwart eines Palladiumkatalysators - reduziert.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion des Isothiocyanats der allgemeinen Formel II und den Ringschluß in einem Verfahrensschritt durchführt.
17. Verfahren nach der Methode b[tief]3/ des Anspruches 7, dadurch gekennzeichnet, daß man das Isothiuronium-Salz der allgemeinen Formel VI katalytisch - vorzugsweise in Gegenwart eines Palladium-Katalysators - hydriert.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion und den Ringschluß in einem Verfahrensschritt durchführt.
19. Verfahren nach der Methode b[tief]4/ des Anspruches 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Aminogruppe des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel VII mit einer Alkoxycarbonylgruppe - vorzugsweise tert. Butoxycarbonylgruppe - schützt.
20. Verfahren nach der Methode b[tief]4/ des Anspruches 7 und des Anspruches 19, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion durch katalytische Hydrierung - vorzugsweise in Gegenwart eines Palladium-Katalysators - durchführt.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 und 20, dadurch gekennzeichnet, daß man die Einführung der W Schutzgruppe, die Reduktion, die Umsetzung mit dem Isothiocyanat der allgemeinen Formel VIII und die Abspaltung der W Schutzgruppe in einem Verfahrensschritt durchführt.
22. Verfahren nach einem der Methoden b[tief]1-b[tief]4/ des Anspruches 7 und einem der Ansprüche 13-21, zur Herstellung des 3-/2-Amino-4-chlorphenyl/-2-imino-thiazolidins und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangsstoffe verwendet.
23. Verfahren nach einem der Methoden b[tief]1-b[tief]4/ des Anspruches 7 und einem der Ansprüche 13-21, zur Herstellung von 3-/2-Amino-4-chlorphenyl/-2-imino-5-methyl-thiazolidin, 3-/2-Amino-4-methyl-phenyl/-2-imino-thiazolidin und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Ausgangsstoffe verwendet.
24. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß diese als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I
/I/
/worin R, R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3 und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben/ oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon und geeignete inerte pharmazeutische Träger enthalten.
25. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon als Wirkstoff mit geeigneten festen oder flüssigen inerten pharmazeutischen Trägern vermischt.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3442757A1 (de) * 1984-11-23 1986-05-28 Wella Ag, 6100 Darmstadt Verwendung von 2-nitroanilinderivaten in haarfaerbemitteln und neue 2-nitroanilinderivate
US4867782A (en) * 1988-07-01 1989-09-19 Ici Americas Inc. Novel herbicidal 2-sulfonyliminothiazolidines
US5266701A (en) * 1988-07-01 1993-11-30 Ici Americas Inc. Process for production of 2-iminothiazolidines and oxazolidines
CA2063865A1 (en) * 1992-03-24 1993-09-25 Karoly Lempert 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof
US5463069A (en) * 1992-12-04 1995-10-31 Sumitomo Chemical Company, Limited Process of producing 2-iminothiazoline derivatives and process of producing their intermediates
WO2007010281A2 (en) * 2005-07-21 2007-01-25 Betagenon Ab Use of thiazole derivatives and analogues in disorders caused by free fatty acids
WO2010086613A1 (en) 2009-01-30 2010-08-05 Betagenon Ab Compounds useful as inhibitors as ampk
BR112015031155A2 (pt) 2013-06-20 2017-07-25 Bayer Cropscience Ag derivados de sulfureto de arila e derivados de aril sulfóxido como acaricidas e inseticidas

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE841149C (de) * 1949-11-01 1952-06-13 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung von 3, 4-Dimethyl-5-phenyl-2-iminothiazolidin
DE910650C (de) * 1951-09-14 1954-05-03 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-í¸ -thiazolinen bzw. Thiazolidon-(2)-imiden undderen Salzen
US3297708A (en) * 1965-10-06 1967-01-10 American Cyanamid Co Method of preparing thiazolidines
DE1954584A1 (de) * 1968-11-06 1970-05-14 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen
US3671537A (en) * 1969-06-05 1972-06-20 Gyogyszerkutato Intezet Certain 3-(2,6-dichlorophenyl)-2-iminothiazolidines
US4186129A (en) * 1976-12-03 1980-01-29 Schering Aktiengesellschaft 5-(Substituted phenyl)-oxazolidinones and their sulfur analogs
GB2028306A (en) * 1978-06-09 1980-03-05 Delalande Sa Aryl oxazolidinones oxazolidinethiones pyrrolidinones pyrrolidines and thiazolidinones their process of proparation and their therapeutic application
US4284642A (en) * 1978-04-21 1981-08-18 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar 1,3-Diaryl-2-imino-imidazolidines and compositions thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB690238A (en) * 1949-08-23 1953-04-15 Knoll Ag Process of producing 3, 4-dimethyl-5-phenyl-2-iminothiazolidine
FR1510014A (fr) * 1966-12-05 1968-01-19 Aquitaine Petrole Préparation de dithiolannes
US3898340A (en) * 1970-04-15 1975-08-05 Bayer Ag Aryliminothiazolidine compositions and methods
CH533420A (de) * 1970-06-23 1973-02-15 Agripat Sa Mittel zur Regulierung des Pflanzenwachstums und zur Erhöhung des Zuckergehaltes in Zuckerrohr
US4029803A (en) * 1976-05-03 1977-06-14 Merck & Co., Inc. Method of treatment with 2-iminothiazolidines and thiazolines
JPS59227870A (ja) * 1983-06-07 1984-12-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規２−グアニジノチアゾリン誘導体ならびにその製造法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE841149C (de) * 1949-11-01 1952-06-13 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung von 3, 4-Dimethyl-5-phenyl-2-iminothiazolidin
DE910650C (de) * 1951-09-14 1954-05-03 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-í¸ -thiazolinen bzw. Thiazolidon-(2)-imiden undderen Salzen
US3297708A (en) * 1965-10-06 1967-01-10 American Cyanamid Co Method of preparing thiazolidines
DE1954584A1 (de) * 1968-11-06 1970-05-14 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen
US3671537A (en) * 1969-06-05 1972-06-20 Gyogyszerkutato Intezet Certain 3-(2,6-dichlorophenyl)-2-iminothiazolidines
US4186129A (en) * 1976-12-03 1980-01-29 Schering Aktiengesellschaft 5-(Substituted phenyl)-oxazolidinones and their sulfur analogs
US4284642A (en) * 1978-04-21 1981-08-18 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar 1,3-Diaryl-2-imino-imidazolidines and compositions thereof
GB2028306A (en) * 1978-06-09 1980-03-05 Delalande Sa Aryl oxazolidinones oxazolidinethiones pyrrolidinones pyrrolidines and thiazolidinones their process of proparation and their therapeutic application

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Acta Chim. (Budapest) 75 (1973), S. 99-110 *
Chem. Abstr. 78, 1973, 96748j *
Chem. Abstr. 83, 1975, 1496s *
Chem. Ber. 23, 1890, 964-974 *
J. Gen. Chem. USSR 35, 1965, 492-496 *
J. Med. Chem. 23, 1980, 773-780 *

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Publication number Publication date
PH20995A (en) 1987-06-18
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