NO164417B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive iminothiazolidinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive iminothiazolidinderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO164417B
NO164417B NO851638A NO851638A NO164417B NO 164417 B NO164417 B NO 164417B NO 851638 A NO851638 A NO 851638A NO 851638 A NO851638 A NO 851638A NO 164417 B NO164417 B NO 164417B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
mol
compound
preparation
nitro
Prior art date
Application number
NO851638A
Other languages
English (en)
Other versions
NO164417C (no
NO851638L (no
Inventor
Karoly Lempert
Gyula Hornyak
Ferenc Bartha
Gabor Doleschall
Jozsef Fetter
Jozsef Nyitrai
Gyula Simig
Karoly Zauer
Peter Huszthy
Antal Feller
Lujza Petocz
Eniko Szirt
Katalin Grasser
Edit Berenyi
Zsuzsanna Orr
Etelka Pjeczka
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of NO851638L publication Critical patent/NO851638L/no
Publication of NO164417B publication Critical patent/NO164417B/no
Publication of NO164417C publication Critical patent/NO164417C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangs-
måte for fremstilling av terapeutisk aktive iminothiazolidinderivater.
2-imino-l-(o-nitrofenyl)-imidazolidiner er beskrevet
i ungarsk patentskrift 164034. Ungarsk patentskrift 164035
beskriver syntesen av 2-imino-l-(o-aminofenyl)-imidazolidin-derivater. 2-imino-3-(usubstituert fenyl)-thiazolidin og den lette beskyttende effekt av sistnevnte forbindelse er beskrevet av Huno, T. et al. Cchem. Pharm. Bull. (Tokyo) 14 (11) , 1201-1209 (1966)] .
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte
for fremstilling av terapeutisk aktive iminothiazolidin-
derivater av formel I
1 2
hvori R og R uavhengig betegner hydrogen eller lavere alkyl, R"^ betegner nitro eller amino, R betegner halogen,
lavere alkyl, haloalkyl, nitro, hydroxy, lavere alkoxy,
carboxy eller lavere alkoxycarbonyl, og n er 0, 1 eller 2,
med det forbehold at når n=2 kan R3 ikke være nitro og R
kan ikke være methyl, og farmasøytisk akseptable syreaddi-
sjoner derav,
I foreliggende beskrivelse betegner en lavere alkyl-
gruppe en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 4
carbonatomer slik som methyl, ethyl, n-propyl, isobutyl etc.
Halogen angir fluor, klor, brom eller jodatomer. Haloalkyl
omfatter mono-, di- eller trihaloalkylgrupper slik som.klor-
methyl, brommethyl, klorethyl, diklormethyl og spesielt
trifluormethyl. En lavere alkoxygruppe er en lineær eller forgrenet alkoxygruppe med 1 til 4 carbonatomer, f.eks. methoxy, ethoxy, n-propoxy, isobutoxy etc. En lavere alkoxy-carbonylgruppe er f.eks. methoxy- eller ethoxycarbonyl, og kan ha 1 til 4 carbonatomer i alkoxykjeden. De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av iminothiazolidinderivatene av formel I kan være uorganiske eller organiske syreaddisjonssalter slik som hydroklorid, hydrobromid, sulfat, nitrat, acetat, lactat, fumarat, maleat, tartrat, methansul-fonat, ethansulfonat etc.
En underklasse av forbindelsene består av nitroforbindelsene av formel Ia
hvori R 1 , R 2, R og n er som ovenfor angitt, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Foretrukne representanter for nitroforbindelsene av formel Ia er derivater hvori nitrogruppen er i 2-stilling i forhold til fenylcarbonatomet bundet til thiazolidinkjernen.
1 2
Fortrinnsvis er R og R i formel Ia hydrogen, n er 0 eller 1 og R betegner klor, trifluormethyl, methoxy eller amino.
En ytterligere underklasse av forbindelsene består i aminoforbindelser av formel Ib
1 2
hvori R , R , R og n er som ovenfor angitt, og faramsøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Foretrukne representanter for aminoforbindelsene av formel Ib er derivater hvori aminogruppen er i 2-stilling i forhold til fenylcarbonatomet bundet til thiazolidinkjernen.
Fortrinnsvis betegner R 1 og R 2 i formel Ib hydrogen eller methyl, n er 0 eller 1 og R betegner klor, trifluormethyl, methoxy eller methyl.
Spesielt foretrukne iminothiazolidinderivater er følgende: 3-(2-amino-4-klorfenyl)-2-iminothiazolidin, 3-(2-amino-4-klorfenyl)-2-imino-5-methylthiazolidin,
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
De nye iminothiazolidinderivater utviser verdifulle antidepressive, antiparkinson, antileptiske og spasmolytiske egenskaper.
Oppfinnelsen omfatter alle enantiomerer, diastereo-merer og racemater av forbindelsene av formel I.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at,
a) for fremstilling av forbindelser av formel I hvori R 3 er nitro, dvs. forbindelser av formel Ia
12 3 hvori R , R , R og n er som ovenfor angitt, a^) et isothiocyanat av formel II
hvori R-j^, R<2>, R og n er som ovenfor angitt, sykliseres i et protisk dipolart oppløsningsmiddel i nærvær av en syre; eller
a2) en forbindelse av formel III
hvori R bg n er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse av formel IVa eller en tautomer av formel IVb 1 2 hvori R og R er som ovenfor angitt; eller a^) en forbindelse av formel V 1 2 hvori R , R og n er som ovenfor angitt, omsettes med thiourea, og at den erholdte forbindelse av formel VI
sykliseres under oppvarming og i nærvær av en syre; eller
a^) en forbindelsen av formel VII
hvori R og n er som ovenfor angitt, omsettes med et isothiocyanat av formel VIII
1 2
hvori R og R er som ovenfor angitt og Z er en forlatende gruppe; eller
a,-) en forbindelse av formel IX
1 2 hvori R , R , R og n er som ovenfor angitt, nitreres; eller a^) et disulfid av formel XI 12 hvori R , R , R og n er som ovenfor angitt, omsettes med cyanogenbromid; eller b) for fremstilling av forbindelser av formel I hvori R 3 er amino, dvs. forbindelser av formel Ib
1 2
hvori R , R , R og n er som ovenfor angitt,
1 2
b^) en forbindelse av formel Ia hvori R , R , R og n er som ovenfor angitt, reduseres; eller
1 2
b£) et isothiocyanat av formel II hvori R , R , R og n er som ovenfor angitt, reduseres, og at det erholdte reaksjonsprodukt sykliseres i nærvær av en syre; eller
1 2 b.j) et isothiuroniumsalt av formel VI hvori R , R , R og n er som ovenfor angitt og Z er et forlatende ion, reduseres, og at det erholdte reaksjonsprodukt sykliseres; eller
b^) aminogruppen av en forbindelse av formel VII hvori R og n er som ovenfor angitt, beskyttes, den erholdte forbindelse av formel X
hvori R og n er som ovenfor angitt og W er en beskyttende gruppe, reduseres, det erholdte reaksjonsprodukt omsettes med et isothiocyanat av formel VIII hvori R 1 og R 2 er som ovenfor angitt og Z er en forlatende gruppe, hvoretter den beskyttende gruppe W fjernes,
og om ønsket, at en erholdt forbindelse av formel I omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
Ifølge fremgangsmåte a^ sykliseres et isothiocyanat av formel II i nærvær av en syre. Fortrinnsvis utføres sykliseringen i et protisk dipolart løsningsmiddel slik som methanol eller ethanol, ved en forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved 60 til 100°C, f.eks. ved kokepunktet for reaksjonsblandingen. Den anvendte syre er fortrinnsvis hydrogenklorid, også i gasstilstand. Andre syrer kan også anvendes. Det dannede produkt kan isoleres fra blandingen etter konvensjonelle metoder, f.eks. avkjøling av blandingen, fordampning av løsningsmiddelet eller tilsetning av et løsningsmiddel slik som ether. Hensiktsmessig isoleres produktet i form av et krystallinsk salt.
Ifølge fremgangsmåte a2 omsettes en forbindelse av formel III med en forbindelse av formel IVa eller en tautomer form derav representert ved formel IVb. Reaksjonen utføres hensiktsmessig i et aprotisk dipolart løsningsmiddel slik som dimethylsulfoxyd, dimethylformamid, hexamethyl-fosforsyretriamid etc. Generelt overskrider reaksjonstemperaturen ikke 100°C. Reaksjonsblandingen oppvarmes inntil ikke noe av utgangsforbindelsen av formel III er til stede, hvoretter reaksjonsproduktet isoleres etter konvensjonelle metoder. Eksempelvis fortynnes reaksjonsblandingen med vann og produktet ekstraheres med et løsningsmiddel som er ublandbart med vann, slik som diklormethan. Deretter fjernes løsningsmiddelet og produktet separeres i form av den frie base eller som et krystallinsk syreaddisjonssalt, f.eks. hydroklorid, hydrobromid etc.
Ifølge fremgangsmåte a^ omsettes en forbindelse av formel V med thiourea i et protisk dipolart løsningsmiddel, fortrinnsvis methanol eller ethanol, ved en forhøyet temperatur, hensiktsmessig ved en temperatur på 60 til 100°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens kokepunkt. Reaksjonen forløper i løpet av flere timer. Når ikke noe utgangsforbindelse av formel V lenger er til stede fjernes løsnings-middelet, og residuet bestående av forbindelsen av formel VI sykliseres. Det foretrekkes å utføre sykliseringsreaksjonen ved oppvarming av forbindelsen av formel VI med en syre, hensiktsmessig eddiksyre. Foretrukne utgangsforbindelser er forbindelser av formel V hvori Z betegner et halogen slik som klor eller bromatom, eller en lavere alkylsulfonyloxy-gruppe, f.eks. mesyloxy, eller en arylsulfonyloxygruppe, f.eks. p-toluensulfonyloxygruppe.
Ifølge fremgangsmåte a^ omsettes forbindelsene av formel VII og VIII i et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis med et høyt kokepunkt slik som butanol, eller i smelte uten noe løsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen er generelt 100 til 150°C. Det foretrekkes å utføre reaksjonen ved til-bakeløpstemperaturen. Det dannede produkt kan separeres i form av krystallinske syreaddisjonssalter. Foretrukne utgangsforbindelser er forbindelser av formel VIII hvori Z betegner halogen, f.eks. klor eller brom.
Ifølge fremgangsmåte a5 utføres nitreringen hensiktsmessig med saltpetersyre. Utgangsforbindelsen av formel IX oppløses i et egnet løsningsmiddel, f.eks. halogenert hydro-carbon slik som kloroform, og omsettes med saltpetersyre ved en temperatur på fra 0 til 20°C. Det erholdte nitroderivat isoleres på vanlig måte, overskuddet av saltpetersyren fjernes hensiktsmessig ved behandling med kaldt vann, løs-ningsmiddelet fordampes og residuet krystalliseres fra et
løsningsmiddel.
Ifølge fremgangsmåte a^ omsettes et disulfid av formel XI med cyanogenbromid i et inert organisk løsnings-middel, fortrinnsvis en ether slik som diethylether, tetrahydrofuran, dioxan etc. under oppvarming, hensiktsmessig til løsningsmiddelets kokepunkt. Fortrinnsvis anvendes cyano-genbromidet i overskudd.
Ifølge fremgangsmåte b^ reduseres en forbindelse av formel Ia, hensiktsmessig ved katalytisk hydrogenering. Hydrogeneringen utføres i et egnet løsningsmiddel, f.eks. lavere alkanol slik som methanol eller ethanol, i nærvær av en edelmetallkatalysator, fortrinnsvis palladium. Katalysatorer anbrakt på en bærer kan anvendes. Hydrogenerings-reaksjonen forløper fortrinnsvis ved et trykk på 1 til 5 atm og ved en forhøyet temperatur, eller ved romtemperatur. Det foretrekkes å hydrogenere forbindelsen av formel Ia ved romtemperatur og ved atmosfæretrykk. Produktet separeres på kjent måte. Hensiktsmessig fjernes katalysatoren ved filtrering, filtratet fordampes eller et overskudd av syre tilsettes under dannelse av et syreaddisjonssalt av produktet ved en lav temperatur, f.eks. rundt 0°C. Produktet isoleres således i form enten av den frie base eller et krystallinsk syreaddisjonssalt.
Ifølge fremgangsmåte b2 reduseres utgangsforbindelsen av formel II, fortrinnsvis ved katalytisk hydrogenering. Foretrukne katalysatorer er edelmetallkatalysatorer slik som palladium, hensiktsmessig anbrakt på en bærer, f.eks. carbon. Generelt utføres hydrogeneringen i et egnet organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis lavere alkanol slik som methanol eller ethanol, ved et trykk på 1 til 5 atm ved romtemperatur eller noe forhøyet temperatur. Det foretrekkes å hydrogenere ved romtemperatur og ved atmosfæretrykk. Etter endt reaksjon fjernes katalysatoren ved filtrering, og filtratet behandles med et overskudd av syre, fortrinnsvis saltsyre eller ethansulfonsyre. Sykliseringen utføres ved lavere temperaturer, hensiktsmessig rundt 0°C. Generelt oppgår reaksjonstiden til flere timer. Det dannede produkt kan separeres i form av et krystallinsk syreaddisjonssalt. Det er også mulig å utføre hydrogeneringen av forbindelsen av formel II og sykliseringen av reduksjonsproduktet i ett enkelt trinn.
Ifølge fremgangsmåte b^ reduseres et isothiuroniumsalt av formel VI, fortrinnsvis ved katalytisk hydrogenering i nærvær av en katalysator slik som en edelmetallkatalysator, fortrinnsvis palladium som kan anbringes på en bærer, f.eks. carbon. Hydrogeneringen kan utføres i et egnet løsningsmiddel, f.eks. lavere alkanol slik som methanol eller ethanol, eller vann ved et trykk på 1 til 5 atm og ved romtemperatur eller under oppvarming. Det foretrekkes å hydrogenere ved romtemperatur og ved atmosfæretrykk. Etter endt reduksjon fjernes katalysatoren ved filtrering, og filtratet oppvarmes til løsningsmiddelets kokepunkt. Reduksjonen og sykliseringen kan utføres i ett enkelt trinn.
Ifølge fremgangsmåte b^ beskyttes aminogruppen av nitroforbindelsen av formel VII ved hjelp av en egnet beskyttende gruppe, f.eks. en lavere alkoxycarbonyl-, fortrinnsvis t-butoxycarbonylgruppe. For eksempel innføres t-butoxycarbonylgruppen ved omsetning av forbindelsen av formel VII med t-butylazidoformiat i et nøytralt løsnings-middel slik som dioxan eller tetrahydrofuran, i nærvær av en base slik som triethylamin ved romtemperatur. Deretter reduseres nitrogruppen av forbindelsen av formel X, fortrinnsvis ved katalytisk hydrogenering i nærvær av en edelmetallkatalysator, f.eks. palladium som kan anbringes på en bærer slik som carbon. Hydrogeneringen utføres hensiktsmessig ved trykk på 1 til 5 atm og ved romtemperatur eller noe høyere temperaturer. Det foretrekkes å hydrogenere ved romtemperatur og atmosfæretrykk. Etter endt reduksjon fjernes katalysatoren ved filtrering, filtratet fordampes og residuet omsettes med en forbindelse av formel VIII. Den sistnevnte reaksjon kan utføres ved høyere temperaturer, f.eks. fra 100 til 150°C, i et løsningsmiddel eller uten noe løsningsmiddel. Egnede løsningsmidler for dette formål er organiske løsningsmidler som har høyt kokepunkt, slik som butanol. Reaksjonen forløper i løpet av flere timer. Den beskyttende gruppe W fjernes deretter etter konvensjonelle , metoder. Eksempelvis splittes en alkoxycarbonylbeskyttende gruppe av ved behandling med vandig saltsyre, en løsning av hydrogenklorid i en alkohol, eller med trifluoreddiksyre ved romtemperatur eller under oppvarming. Den ovenfor angitte reaksjonssekvens kan også utføres i ett enkelt trinn.
De erholdte forbindelser av formel I kan omsettes med uorganiske eller organiske syrer under dannelse av de tilsvarende syreaddisjonssalter. På liknende måte kan den frie base frigis fra syreaddisjonssaltet ved omsetning av den førstnevnte med en base. Disse reaksjoner kan utføres etter konvensjonelle metoder. Eksempelvis omsettes en forbindelse av formel I i et egnet inert løsningsmiddel med en støkio-metrisk mengde eller svakt overskudd av en syre, under dannelse av syreaddisjonssaltet.
Utgangsforbindelsene anvendt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjente eller kan fremstilles på kjent måte. Fremstilling av utgangsforbindelsen er illustrert i detalj i eksemplene.
Utgangsforbindelsene av formel XI kan fremstilles ved enten å omsette en forbindelse av formel XIII
hvori R 1 og R 2 er som ovenfor angitt, med et nitroderivat av formel XII
hvori R og n er som ovenfor angitt, X betegner halogen, fortrinnsvis klor, eller ved behandling av en forbindelse av formel II med et alkalimetallalkoxyd.
De nye forbindelser av formel I utviser verdifulle antidepressive, antiparkinson, antiepileptiske og spasmolytiske egenskaper ledsaget av en moderat analgesisk aktivitet. Aktiviteten av forbindelsene ble undersøkt ved følgende tester.
Testmetoder
1) Akutt toksisitet på mus.
Den akutte toksisitet ble bestemt på mus av begge kjønn (CFLP, kroppsvekt 18 til 22 g). For hver dose ble det anvendt seks dyr. De testede forbindelser ble administrert oralt i et volum på 20 ml/kg kroppsvekt. Etter administrering ble dyrene observert i syv dager. Under denne periode ble dyrene gitt standard musfor og vann ad lib. Toksisi-tetsverdiene ble bestemt i henhold til Litchfield-Wilcoxon<1>s metode. 2) Tetrabenazinptosisantagonisme på mus.
Tetrabenazinptosisantagonismen av forbindelsene ble testet på grupper bestående av ti mus i hver gruppe. Dyrene ble behandlet oralt med forskjellige doser av de forbindelser som ble testet mens den tilsvarende bærer uten aktiv bestanddel ble administrert til dyrene i kontrollgruppen. 30 minutter etter innføringen av den aktive bestanddel eller bæreren ble 50 mg/kg tetrabenazin (3-isobutyl-9,10-dimethyl-1,2,3,4,6,7-hexahydrobenzo-[ a]-kinolisin-2-on) administrert intraperitonealt, og dyrene med ptosis ble talt 30, 60, 90 og 120 minutter etter administrering av tetrabenazin.
Bedømmelse: Den midlere ptosisverdi ble beregnet i hver gruppe, og avvik fra gjennomsnittsverdien erholdt for kontrollgruppen (inhibering) er angitt i prosent. Fra de erholdte data ble EDj.^-verdiene beregnet.
3) Reserpinptosisantagonisme på mus.
Hver gruppe bestående av ti mus ble testet med 6 mg/kg reserpin subkutant. Etter 60 minutter ble forbindelsene som skulle testes administrert til dyrene mens dyrene i kontrollgruppen ble behandlet med den tilsvarende bærer uten aktiv bestanddel. Dyrene med ptosis ble talt 60 og 120 minutter etter administrering av testforbindelsene. Bedømmelsen ble utført som angitt under punkt 2) ovenfor.
4) Yohimbintoksisitetstest på mus.
Undersøkelsen ble utført i henhold til Quintons metode. Hver gruppe av dyr bestående av ti mus ble behandlet med testforbindelsene og bæreren uten aktiv bestanddel. Etter en time ble en subletal dose av yohimbin i et volum på 20 ml/kg kroppsvekt administrert til testgruppene intraperitonealt. Antall døde mus ble nedtegnet 1 og 24 timer etter ;, administrering av yohimbin.
5) Inhibering av nikotine spasmer.
Testen ble utført på mus i henhold til Stone. En time etter den orale behandling ble en dose på 1,4 mg/kg nikotin injisert intravenøst, og de utviklede spasmer så vel som letaliteten ble nedtegnet både for testgruppen og kontrollgruppen.
6) Inhibering av pentatetrazolspasmer.
Testen ble utført på mus i henhold til den modifi-serte metode ifølge Banziger og Hane. Hver gruppe av dyr bestående av seks mus ble behandlet oralt med testforbindelsen og bæreren uten aktiv bestanddel. En time etter behandlingen ble en dose på 125 mg/kg pentatetrazol administrert til hvert dyr intraperitonealt, og toniske spasmer i nedre lem-muskel ble nedtegent.
7) Maksimal inhibering av elektrosjokk.
Undersøkelsen ble utført på mus som veide 20 til 25 g i henhold til Swinyard. Elektrosjokk med parametrene på 50 Hz, 45 mA og 0,4 sekunder ble anvendt ved hjelp av korneale elektroder. Den fullstendige inhibering av de toniske spasmer av nedre lem-muskel ble tatt som et kriterium på antikonvulsiv virkning. En time før elektrosjokkene ble dyrene behandlet oralt med testforbindelsene og bæreren uten aktiv bestanddel.
8) Antiperistaltisk effekt på mus.
Den antiperistaltiske effekt av forbindelsene ble undersøkt på mus som veide 20 til 25 g i henhold til metoden ifølge Stickney et al. Hver dose av testforbindelsen ble administrert oralt 60 minutter før administrering av en 10%-ig carbonsuspensjon. Dyrene i kontrollgruppen ble sam-tidig og på liknende måte behandlet med saltvann eller annen bærer. 20 minutter etter administrering av carbonsuspensjonen ble dyrene avlivet og mengden av hele tynntarmen så vel som en av tynntarmen fylt med carbon ble bestemt. Inhiberingen i forhold til kontrollen ble beregnet i prosent. Den antiperistaltiske effekt ble betraktet å være positiv hvis tarmdelen fylt med carbonsuspensjonen ikke overskred 50% av den totale lengde av tynntarmen. Fra verdiene ble ED^Q-verdier beregnet.
9) Analgesisk effekt på mus (vridningstest).
Testen ble utført på mus i henhold til metoden ifølge Newbould. 0,25% eddiksyre ble administrert til dyrene i et volum på 20 ml/kg intraperitonealt, og de karakteristiske "vridningsreaksjoner" ble talt i tidsrom på 5 minutter idet man startet fra det femte minuttet etter utfordringen. Antall vridninger ble observert for både de behandlede og kbntrolldyrene. Inhiberingen i forhold til kontrollgruppen ble beregnet i prosent.
Følgende forbindelser av formel I ble testet:
1 = 3-(2-amino-4-klorfenyl)-2-iminothiazolidin-dihydro-klorid 2 = 3-(2-amino-5-klorfenyl)-2-iminothiazolidin-dihydro-klorid 3 = 3-(2-amino-4-klorfenyl)-2-imino-4-methylthiazolidin-dihydroklorid 4 = 3-(2-amino-4-trifluormethylfenyl)-2-iminothiazolidin-hydroklorid 5 = 3-(4-klor-2-nitrofenyl)-2-iminothiazolidin-hydroklorid 6 = 3-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)-2-iminothiazolidin-hydroklorid 7 = 3-(2-amino-4-methoxyfenyl)-2-iminothiazolidin-dihydro-klorid 8 = 3-(2-amino-4-klorfenyl)-2-iminothiazolidin-di-(ethansulfonat)
9 = 3-(5-klor-2-nitrofenyl)-2-iminothiazolidin
10 = 3-(2-nitrofenyl)-2-iminothiazolidin
11 = 3-(4-methoxy-2-nitrofenyl)-2-iminothiazolidin-hydrobromid 12 = 3-(2-amino-4-klorfenyl)-2-imino-5-methylthiazolidin-ethansulfonat 13 = 3-(2-amino-4-methylfenyl)-2-iminothiazolidin
14 = 3-(4-aminofenyl)-2-imino-l,3-thiazolidin
15 = 3-(4-amino-2-nitrofenyl)-2-iminothiazolidin. De erholdte resultater er oppført i tabellene I til IX.
A. Fremstilling av mellomprodukter
Fremstilling 1
Fremstilling av N-(2-bromethyl)-4-methoxy-2-nitro-anilin.
100 g (0,23 mol) N-(2-bromethyl)-N-tosyl-4-methoxy-2-nitroanilin /Lempert, K. et al., Tetrahedron, 39, 1212
(1983)J ble tilsatt til 100 ml konsentrert svovelsyre under omrøring og isavkjøling. Løsningen fikk stå i 24 timer og ble deretter helt over i 300 g is, ble filtrert og vasket grundig med vann. 62 g (97%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av rødt krystallpulver. Sm.p.: 53-55°C (methanol).
Analyse for C9HnBrN203 (Mw. : 275,1)
beregnet: Br 29,05%, N 10,18%,
funnet: Br 29,19%, N 10,21%.
Fremstilling 2
Fremstilling av 4-klor-N-(2-methyl-2-mesyloxyethyl)-2-nitroanilin.-
Til en løsning av 16 g (0,07 mol) 4-klor-N-(2-hydroxy-2-methyl-ethyl)-2-nitroanilin i 50 ml vannfri pyridin ble 11,4 g (17 ml, 0,1 mol) mesylklorid tilsatt dråpevis ved 0 C. Blandingen ble omrørt i ytterligere tre timer, ble deretter helt over i 200 ml isvann, filtrert og vasket med vann.
14 g (65%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av et orangerødt krystallpulver. Sm.p.: 106-108°C (methanol). Analyse for C10H13ClN2O3S (Mw.: 308,8)
beregnet: Cl 11,49%, N 9,07%, S 10,40%,
funnet: Cl 11,52%, N 9,25%, D 10,52%.
Fremstilling 3
Fremstilling av N-(2-mesyloxyethyl)-4-klor-2-nitro-anilin.
Til en løsning av 21,7 g (0,1 mol) 2-(4-klor-2-nitro-anilino)-ethanol i 60 ml pyridin ble dråpevis tilsatt 16,3 g (10,8 ml, 0,14 mol) methansulfonylklorid. Tilsetningen av methansulfonylkloridet ble utført ved en temperatur som ikke overskred 5°C under isavkjøling. Blandingen ble omrørt i en time under avkjøling og ble deretter helt over i 400 ml isvann. De gule krystaller ble fraskilt og filtrert, vasket grundig med iskaldt vann, ble tørket og omkrystallisert fra 500 ml methanol.
22 g (75%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av et gult krystallinsk pulver. Sm.p.: 108-109°C (methanol). Analyse for CgHnClN205S (Mw. : 294,8)
beregnet: Cl 12,04%, N 9,50%, S 10,88%,
funnet: Cl 12,34%, N 9,30%, S 10,52%.
TLC (benzenaceton 4:1) Rf = 0,8.
Fremstilling 4
Fremstilling av 4-methyl-N-(2-mesyloxyethyl)-2-nitro-anilin.
Til en løsning av 7,5 g (0,038 mol) 2-(4-methyl-2-nitroanilino)-ethanol fMatsukawa, T. og Shirakawa, K. J. Pharm. Soc. Japan, 63 , 370, (1943); CA. , 45, 2876 (1951)] i 23 ml pyridin ble dråpevis tilsatt 4,2 ml (0,054 mol) methansulfonylklorid under isavkjøling ved en temperatur som ikke overskred 5°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere fire timer ved den ovenfor angitte temperatur, og ble deretter helt over i 120 ml isvann. Utskilte krystaller ble filtrert, vasket med noe kaldt vann og ble tørket.
9,7 g (93%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av et gult krystallinsk pulver. Sm.p.: 65-67°C (diklormethanether).
Analyse for <c>i0<H>i4N2<O>5<S> (Mw-: 274/3)
beregnet: C 43,79%, H 5,14% N 10,21%, S 11,69%,
funnet: C 43,78%, H 5,20%, N 9,88%, S 11,62%.
Fremstilling 5
Fremstilling av 5-klor-N-(mesyloxyethyl)-2-nitroanilin. Til en løsning av 21,7 g (0,1 mol) 2-(5-klor-2-nitro-anilino)-ethanol i 60 ml pyridin ble dråpevis tilsatt 16,3 g (10,8 ml, 0,14 mol) methansulfonylklorid under isavkjøling og ved en temperatur som ikke overskred 5°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i en time under avkjøling og ble deretter helt over i 500 ml isvann. De utskilte krystaller ble filtret, vasket grundig med iskaldt vann og ble tørket.
Det ble således erholdt 29 g (98%) av tittelforbindelsen i form av et sitronfarget krystallinsk pulver. Sm.p.: 101-102°C (methanol).
Analyse for CgH-^ClN^S (Mw. : 294,8)
beregnet: Cl 12,04%, N 9,50%, S 10,88%,
funnet: Cl 11,71%, N 9,45%, D 11,00%.
Fremstilling 6
Fremstilling av N-(2-mesyloxyethyl)-4-trifluormethyl-2-nitroanilino.
Til en løsning av 20 g (0,077 mol) 2-(4-trifluormethyl-2-nitroanilino)-ethanol i 100 ml pyridin ble dråpevis tilsatt 17,6 g (12 ml, 0,16 mol) methansulfonylklorid ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 40 minutter, ble deretter helt over ill isvann. De utskilte krystaller ble filtrert, vasket grundig med vann og tørket. 19 g (75%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av sitronfarget krystallpulver. Sm.p.: 68-70°C (ethylacetat-petrolether).
Analyse for C10H11<F>3<N>2°5<S> (Mw-: 328'3)
beregnet: N 8,53%, S 9,76%,
funnet: N 8,56%, S 10,21%.
TLC (benzenaceton 4:1) Rf = 0,65.
Fremstilling 7
Fremstilling av 2-nitro-N-(2-mesyloxyethyl)-anilin.
Til en løsning av 2,5 g (0,013 mol) 2-nitro-N-(2-hyd-roxyethyl)-anilin i 25 ml vannfri pyridin ble 2,3 g (1,6 ml, 0,02 mol) methansulfonylklorid dråpevis tilsatt ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i en time, og ble deretter helt over i 200 ml isvann. Krystallene ble filtrert, vasket grundig med vann og tørket.
3,1 g (91%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av gulrøde krystaller. Sm.p.: 86-87°C (ethanol).
Analyse for C9H12N203S (Mw.: 260,3)
beregnet: C 41,53%, H.4,65%, N 10,76%, S 12,32%,
funnet: C 41,76%, H 4,41%, N 10,63%, S 12,54%.
Fremstilling 8
Fremstilling av methyl-4-(N-2-mesyloxyethylamino)-3-nitrobenzoat.
Til en løsning av 24 g (0,1 mol) methyl-4-(N-2-hydroxy-ethylamino)-benzoat i 100 ml pyridin ble dråpevis tilsatt 17,6 g (12,4 ml, 0,15 mol) methansulfonylklorid ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i en time og ble deretter helt over i 250 ml isvann. Krystallene ble filtrert, vasket grundig med vann og tørket.
20,6 g (65%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av rødbrune krystaller. Sm.p.: 109-111°C (methanol).
Analyse for cnii1^ 2°7S (Mw.: 318,3)
beregnet: C 41,50%, H 4,43%, N 8,80%, S 10,07%,
funnet: C 41,80%, H 4,61%, N 8,91%, S 10,24%.
Fremstilling 9
Fremstilling av 2-nitro-4-trifluormethyl-N-(2-mesyloxy-ethyl) -anilin.
10,4 g (0,03 mol) 4-trifluormethyl-N-(2-mesyloxyethyl)-2-nitroanilin ble kokt med 6 g (0,06 mol) kaliumrhodanid i 200 ml ethanol i seks timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble helt over i 500 ml vann, krystallene ble filtrert, vasket med vann og tørket.
7.4 g (85%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av gule nåler. Sm.p.: 115-117°C (methanol).
Analyse for C^HgN^C^S (Mw.: 291,3)
beregnet N 14,42%, S 11,01%,
funnet: N 14,38%, S 11,46%.
Fremstilling 10
Fremstilling av 4-methoxy-2-nitro-N-(2-thiocyanato-ethyl)-anilin.
5.5 g (0,02 mol) 4-methoxy-2-nitro-N-(2-bromethyl)-anilin ble kokt med 3.g (0,03 mol) kaliumrhodanid i 50 ml ethanol i åtte timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble helt over i 200 ml vann, krystallene ble filtrert, vasket med vann og tørket.
4,5 g (89%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av orangerøde krystaller. Sm.p.: 116-118°C (ethanol).
Analyse for C^I^N^S (Mw. : 253,3)
beregnet: C 47,41%, H 4,38%, N 16,60%, S 12,67%,
funnet: C 47,51%, H 4,10%, N 16,75%, S 12,62%.
Fremstilling 11
Fremstilling av 5-klor-2-nitro-N-(2-thiocyanato-ethyl)-anilin.
10 g (0,034 mol) N-(2-mesyloxyethyl)-5-klor-2-nitro-anilin og 6,6 g (0,068 mol) kaliumrhodanid ble kokt i 200 ml ethanol i fem timer under omrøring. De utskilte uorganiske salter ble filtrert, og 200 ml vann ble tilsatt til det varme filtrat. Etter avkjøling ble de utskilte krystaller filtrert og vasket grundig med vann.
8,1 g (92%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av et gult krystallpulver. Sm.p.: 115-116°C.
Analyse for CgHgClN^S (Mw. : 257,7)
beregnet: Cl 13,77%, N 16,30%, S 12,44%,
funnet: Cl 14,09%, N 16,32%, S 19,79%.
TLC (cyclohexanethylacetat 2:3) Rf = 0,6.
Fremstilling 12
Fremstilling av 4-klor-2-nitro-N-(2-thiocyanatoethyl)-anilin.
5,9 g (0,02 mol) N-(2-mesyloxyethyl)-4-klor-2-nitro-anilin og 4 g (0,041 mol) kaliumrhodanid ble kokt under tilbakeløpskjøling i 200 ml ethanol i fem timer og under omrøring. De organiske salter ble fraskilt fra den vandige løsning ved filtrering, og ca. 100 ml vann ble tilsatt til det varme filtrat. Etter avkjøling ble krystallene filtrert, vasket grundig med vann og tørket.
5,0 g (97%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av orangefarget krystallpulver. Sm.p.: 154-155°C (isopropanol) .
Analyse for C9HgN3Cl02S (Mw.: 257,7)
beregnet: C 41,94%, H 3,12%, Cl 13,77%, N 16,30%, funnet: C 42,13%, H 3,07%, Cl 13,94%, N 16,59%.
TLC (cyclohexanethylacetat 2:3) Rf = 0,7.
Fremstilling 13
Fremstilling av 4-klor-2-nitro-N-(2-methyl-2-thiocya-natoethyl)-anilin. 13 g (0,042 mol) 4-klor-N-(2-methyl-2-mesyloxyethyl)-2-nitroanilin og 5,8 g (0,06 mol) kaliumrhodanid ble kokt under tilbakeløpskjøling i 60 ml ethanol i fire timer. De uorganiske salter ble fraskilt fra den varme løsning ved., filtrering, og filtratet ble fordampet under redusert trykk. Restoljen ble behandlet med vann for å fremkalle krystallisering, og krystallene ble filtrert, vasket grundig med vann og tørket.
8,2 g (72%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av gulrøde krystaller. Sm.p.: 69-70°C (methanol).
Analyse for C1()H10ClN3O2S (Mw. : 271,8)
beregnet: Cl 13,06%, N 15,46%, S 11,80%,
funnet: Cl 12,96%, N 15,61%, S 11,73%.
Fremstilling 14
Fremstilling av 2enitro-N-(2-thiocyanatoethyl)-anilin.
2,6 g (0,01 mol) 2-nitro-N-(2-mesyloxyethyl)-anilin og 1,95 g (0,02 mol) kaliumrhodanid ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 40 ml isopropanol i tre timer. Løsningsmiddelet ble fordampet under redusert trykk, residuet ble behandlet med 20 ml diklormethan, ble filtrert, filtratet ble fordampet og residuet ble krystallisert fra ethanol.
1,9 g (85%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av gulrøde krystaller. Sm.p.: 112-113°C (ethanol).
Analyse for CgHgN^S (Mw. : 223,3)
beregnet: C 48,42%, H 4,06%, N 18,82%, S 14,36%,
funnet: C 48,52%, H 4,13%, N 18,80%, S 14,56%.
Fremstilling 15
Fremstilling av methyl-3-nitro-4-CN-(2-thiocyanato-ethyl) -aminoj-benzoat.
9,6 g (0,03 mol) • methyl-4- N-(2-mesyloxyethyl)-amino - 3-nitrobenzoat ble kokt med 5,8 g (0,06 mol) kaliumrhodanid i 100 ml methanol i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet under redusert trykk, krystallene ble behandlet med vann, filtrert og vasket med vann.
På denne måte ble 6,7 g (97%) av tittelforbindelsen erholdt i form av gulrøde krystaller. Sm.p.: 102-103°C (methanol).
Analyse for C11<H1>1N-J°4S (Mw. : 281,3)
beregnet: C 46,97%, H 3,94%, N 14,94%, S 11,40%,
funnet: C 46,72%, H 4,24%, N 14,92%, S 11,36%.
i.
Fremstilling 16
Fremstilling av 4-methyl-2-nitro-N-(2-thiocyanatoethyl-anilin.
En blanding av 9,5 g (0,035 mol) 4-methyl-N-(2-mesyl-oxyethyl) -2-nitroanilin, 6,4 g (0,066 mol) kaliumrhodanid og 70 ml vannfri dimethylformamid ble omrørt ved 140°C i en time. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble blandet til 100 ml vann, ble avkjølt, utskilte krystaller ble filtrert, vasket med litt kaldt vann og ble tørket.
7,5 g (91%) av tittelforbindelsen ble erholdt. Sm.p.: 123-125°C (diklormethanether) .
Analyse for ci0HllN3°2S *Mw': 237'3*
beregnet: C 50,62%, H 4,67%, N 17,71%, S 13,51%,
funnet: C 50,42%, H 4,67%, N 17,57%, S 13,33%.
Fremstilling 17
Fremstilling av 4-klor-N-{l-ethyl-2-mesyloxyethyl)-2-nitroanilin.
Til en løsning av 12,2 g (0,05 mol) N-(l-ethyl-2-hyd-roxyethyl)-4-klor-2-nitroanilin i 20 ml vannfri pyridin ble dråpevis tilsatt 6,3 g (4,2 ml, 0,055 mol) mesylklorid ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere tre timer, ble deretter helt over i 100 ml isvann, ble filtrert, vasket med vann og tørket.
Således ble 10,2 g (63%) av tittelforbindelsen erholdt i form av rødt krystallpulver. Sm.p.: 91-93°C (methanol).
Analyse for C^H^<C>IN^S (Mw. : 322,8)
beregnet: Cl 10,99%, N 8,68%,
funnet: Cl 10,62%, N 8,47%.
Fremstilling 18
Fremstilling av 4-klor-2-nitro-N-(l-ethyl-2-thio-cyanatoethyl) -anilin..
En blanding av 6,5 g (0,02 mol) 4-klor-N-(l-ethyl-2-mesyloxyethyl)-2-nitroanilin, 2,9 g (0,03 mol) kaliumrhodanid og 100 ml ethanol ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i seks timer. Blandingen ble helt over i 300 ml vann, de dannede krystaller ble filtrert, vasket med vann og tørket.
4,8 g (84%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av gulrødt krystallpulver. Sm.p.: 126-128°C (methanol). Analyse for C-^H-^CIN^S (Mw. : 285,8)
beregnet: Cl 12,42%, N 14,70%, S 11,22%,
funnet: Cl 12,10%, N 14,53%, S 11,25%.
Fremstilling 19
Fremstilling av N-(l-ethyl-2-hydroxyethyl)-4-klor-2-nitroanilin.
38,4 g (0,2 mol) 2,5-diklor-nitrobenzen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling med 20 ml (0,22 mol) (+) 2-amino-l-butanol i 100 ml pyridin i fem timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet i vakuum, det oljeaktige residuum ble gnidd med vann for å fremkalle krystallisering. Krystallene ble filtrert, tørket og omkrystallisert fra ether. 36 g (73%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av orangerøde nåler. Sm.p.: 45°C (ether).
Analyse for C20H13ClN2O3 (Mw.: 244,7)
beregnet: C 49,07%, H 5,35%, H 11,44%,
funnet: C 49,11%, H 5,32%, H 11,55%.
Fremstilling 20
Fremstilling av 3-(4-nitrofenyl)-2-iminothiazolidin.
a) N-(2-mesyloxyethyl)-4-nitroanilin.
3,6 g (0,02 mol) N-(2-hydroxyethyl)-4-nitroanilin
Cbelgisk patentskrift nr. 639 251; C.A., 63, 4427d (1965)J ble oppløst i 11 ml pyridin, og til den erholdte løsning ble dråpevis tilsatt 1,86 ml (0,024 mol) methansulfonylklorid ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble ytterligere omrørt i fire timer ved den ovenfor angitte temperatur, og ble deretter helt over i 100 ml isvann. De dannede krystaller ble filtrert, vasket med vann og tørket.
3,4 g N-(2-mesyloxyethyl)-4-nitroanilin ble erholdt i form av rødbrune krystaller. Sm.p.: 136-138°C (ethylacetat) .
Analyse for C9H12<N>2<0>5S
beregnet: C 41,53%, H 4,65%, N 10,76%, S 12,32%
funnet: C 41,31%, H 4,54%, N 10,49%, S 12,41%. b) S-f2-(4-nitroanilino)-ethyl}-isothiuroniummesylat.
En blanding av 2,0 g (0,008 mol) N-(2-mesyloxyethyl)-4-nitroanilin, 1,2 g (0,016 mol) thiourea og 20 ml ethanol ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i seks timer. Til den erholdte løsning ble tilsatt 30 ml ethylacetat, hvoretter blandingen ble avkjølt. De dannede krystaller ble filtrert, vasket med ethylacetat og tørket.
Således ble 2,2 g (85%) S-f2-(4-nitroanilino)-ethylj-isothiuroniummesylat erholdt i form av gule krystaller. Sm.p.: 169-171°C (methanolethylacetat).
Analyse for C^gH^gN^Oj-S
beregnet: C 35,71%, H 4,79%, N 16,66%, S 19,06%,
funnet: C 35,67%, H 4,61%, N 16,80%, S 19,02%.
c) 3-(4-nitrofenyl)-2-iminothiazolidin.
En blanding av 1,0 g (0,003 mol) S-f2-(4-nitroani-lino) -ethylj-isothiuroniummesylat og 50 ml destillert vann ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i ti timer bg under inert gass. Etter avkjøling ble 5 g natriumcarbonat tilsatt til løsningen, og den sistnevnte ble ekstrahert med 3 x 50 ml diklormethan. De organiske faser ble kombinert, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi (ethylacetat-hexan 1:1; Rf = 0,25) .
0,08 g (12%) av tittelforbindelsen ble erholdt.
Sm.p.: 165-166°C (ethylacetat-petroleumether.
Fremstilling 21
Fremstilling av 2,4,6-trinitro-N-(2-thiocyanato-ethyl)-anilin. a) Fremstilling av utgangsforbindelse.6 g (0,022 mol) N-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-trinitroanilin Qtfaldtotter, K.F., Ree. Trav. Chim., 57, 1294 (1938)] ble oppløst i 18 ml pyridin, og til den erholdte løsning ble dråpevis tilsatt 2,4 ml (0,031 mol) methansulfonylklorid under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble omrørt i to timer, ble deretter helt over i 200 ml isvann. De dannede krystaller ble filtrert, vasket med vann og tørket.
5,5 g (71%) N-(2-mesyloxyethyl)-2,4,6-trinitroanilin ble erholdt i form av orange krystaller. Sm.p.: 121-123°C (ethylacetat).
Analyse for CnH1nII,<OnS>
J 9 10 4 9
beregnet: C 30,86%, H 2,88%, N 16,00%, S 9,15%,
funnet: C 30,90%, H 2,71%, N 15,92%, S 9,21%.
b) En blanding av 5 g (0,014 mol) N-(2-mesyloxy-ethyl) -2 , 4 , 6-trinitroanilin , 4 g (0,04 mol) kaliumrhodanid
og 50 ml vannfri dimethylformamid ble omrørt i 1,5 time ved 110°C. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann, de dannede krystaller ble filtrert, vasket grundig med vann og tørket.
3,8 g (87%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av orangerøde krystaller. Sm.p.: 124-126°C (ethylacetat). Analyse for CoH_,Nc0,S
9 7 5 b-
beregnet: C 34,51%, H 2,25%, N 22,36%, S 10,24%,
funnet: C 34,34%, H 2,50%, N 21,94%, S 10,35%.
Fremstilling 22
Fremstilling av bis£2-(4-klor-2-nitroanilino)-ethylj-disulfid.
a) En blanding av 3,8 g (0,02 mol) 2,5-diklornitro-benzen, 2,3 g (0,02 mol) 2-aminoethanethiol-hydroklorid, 6
ml triethylamin og 25 ml ethanol ble oppvarmet under til-bakeløpsk jøling i 10 timer. Etter avkjøling ble de dannede krystaller filtrert, vasket med kald methanol og tørket.
3,2 g 4-klor-2-nitro-N-(2-thiocyanatoethyl)-anilin ble erholdt. Sm.p.: 187-188°C (dioxan).
Analyse for C1cH1£CLN.OiS.
16 16 2 4 4 2
beregnet: C 41,47%, H 3,48%, S 13,84%,
funnet: C 41,53%, H 3,36%, S 13,56%. b) 2,6 g (0,01 mol) 4-klor-2-nitro-N-(2-thiocyanato-ethyl) -anilin ble behandlet med en løsning av 0,3 g metal-lisk natrium i 30 ml vannfri ethanol i 10 minutter under tilbakeløpskjøling. Etter avkjøling ble krystallene filtrert, vasket med ether og tørket. 2 g (86%) av tittelforbindelsen ble erholdt. Sm.p.: 187-188°C (dioxan eller dimethylformamid).
B. Fremstilling av sluttprodukter
Eksempel 1
Fremstilling av 2-imino-3-(2'-amino-4<1->methoxyfenyl)-thiazolidindi(ethansulfonat).
2,5 g (0,01 mol) 4-methoxy-2-nitro-N-(2-thiocyanato-ethyl) -anilin ble hydrogenert i en blanding av 50 ml methanol og 50 ml diklormethan i nærvær av 0,3 g palladium/carbonkatalysator. Deretter ble blandingen avkjølt til 0°C og ble filtrert, og 2,2 g (1,7 ml, 0,02 mol) ethansulfonsyre ble tilsatt til filtratet. Reaksjonsblandingen ble omrørt i en time ved 0°C og ble deretter fordampet ved redusert trykk. Det krystallinske residuum ble' behandlet med aceton, ble filtrert, vasket med aceton og tørket.
3,1 g (70%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av fargeløse, trådliknende krystaller. Sm.p.: 187°C (ethanol). Analyse for ci4H25N307<S>3 (Mw-: 443»6)
beregnet: N 9,47%, S 21,69%,
funnet: N 9,49%, S 22,02%.
Eksempel 2
Fremstilling av 2-imino-3-(2<1->amino-4'klorfenyl)-thia-zolidindi(ethansulfonat).
2,6 g (0,01 mol) 4-klor-2-nitro-N-(2-thiocyanatoethyl)-anilin ble hydrogenert i 50 ml methanol og- 50 ml diklormethan i nærvær av 0,3 g palladium/carbonkatalysator. Blandingen avkjølt til 0°C ble filtrert, og 2,2 g (1,7 ml, 0,02 mol) ethansulfonsyre ble tilsatt til filtratet. Den erholdte blanding ble omrørt i en time ved samme temperatur og ble deretter fordampet under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra en blanding av methanol og ether.
3,5 g (78%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av fargeløse, trådliknende krystaller. Sm.p.: 162-164°C (methanolether).
Analyse for C13H23C1N306S3 (Mw.: 449,0)
beregnet: Cl 7,90%, N 9,35%, S 21,42%,
funnet: Cl 8,22%, N 9,14%, S 21,20%.
TLC (methanol) Rf = 0,8.
Eksempel 3
Fremstilling av 2-imino-3-(2'-amino-4'-methoxyfenyl)-thiazolidindihydroklorid.
2,5 g (0,01 mol) 4-methoxy-2-nitro-N-(2-thiocyanato-ethyl) -anilin ble hydrogenert i en blanding av 50 ml diklormethan og 50 ml methanol i nærvær av 0,5 g 5% palladium/carbonkatalysator. Blandingen ble avkjølt til 0°C, katalysatoren ble fjernet ved filtrering, filtratet ble mettet med gassformig hydrogenklorid og deretter fordampet i vakuum. Det oljeaktige residuum ble behandlet med ethanol, ble filtrert og vasket, med ether og tørket.
1,8 g (61%) av tittelforbindelsen ble erholdt. Sm.p.: 198-200°C (spaltning) (ethanolether).
Analyse for C1()H15C12N30S (Mw. : 296 , 2)
beregnet: Cl 23,94%, N 14,18%, S 10,83%,
funnet: Cl 24,38%, N 14,10%, S 11,04%.
TLC (eddiksyre) Rf = 0,6.
Eksempel 4
Fremstilling av 2-imino-3-(2'-amino-4<1->methoxycarbonyl-fenyl)-thiazolidindihydroklorid.
2,8 g (0,01 mol) methyl-3-nitro-4-N-(2-thiocyanato-ethyl) -aminobenzoat ble hydrogenert i 150 ml ethanol i nærvær av 1 g 5% palladium/carbonkatalysator. Blandingen ble avkjølt til 0°C, katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble mettet med gassformig hydrogenklorid og ble deretter fordampet under redusert trykk. Residuet ble behandlet med aceton, ble filtrert, vasket med aceton og tørket.
På denne måte ble 2,4 g (74%) av tittelforbindelsen erholdt i form av fargeløst krystallpulver. Sm.p.: 163-164°C (spaltning) (methanolether).
Analyse for C11<H>15C12N302S (Mw*: 324'2)
beregnet: Cl 21,87%, N 12,96%, S 9,89%,
funnet: Cl 21,91%, N 12,77%, S 10,24%.
Eksempel 5
Fremstilling av 2-imino-3-(2<1->amino-4<1->methylfenyl)-thiazolidindihydroklorid.
1,0 g (0,0042 mol) 4-methyl-2-nitro-N-(2-thiocyanato-ethyl) -anilin ble hydrogenert i 50 ml diklormethan og 50 ml methanol i nærvær av 0,3 g 5% palladium/carbonkatalysator. Blandingen ble avkjølt til 0°C, katalysatoren ble fjernet ved filtrering, filtratet ble mettet med tørr gassformig hydrogenklorid og ble deretter fordampet ved romtemperatur i vakuum. Residuet ble behandlet med ethylacetat, ble filtrert, vasket med litt kald ethylacetat og tørket.
0,8 g (68%) av tittelforbindelsen ble erholdt. Sm.p.: 178°C (methanolethylacetat).
Analyse for C10H15C12N3S (Mw.: 280,2)
beregnet: C 42,86%, H 5,40%, Cl 25,30%, N 15,00%, S 11,44%, funnet: C 42,52%, H 5,77%, Cl 24,78%, N 14,90%, S 11,21%. TLC (5% vandig natriumkloridethanol 1:19) Rf = 0,65).
Eksempel 6
Fremstilling av 2-imino-3-(2'-amino-4<1->klorfenyl)-thia-zolidindihydroklorid . 4 g (0,016 mol) 4-klor-2-nitro-N-(2-thiocyanatoethyl)-anilin ble hydrogenert i 100 ml dioxan i nærvær av 1 g 5% palladium/carbonkatalysator. Blandingen ble avkjølt til 0°C, katalysatoren ble fjernet ved filtrering, filtratet ble mettet med tørr gassformig hydrogenklorid og ble deretter fordampet i vakuum under anvendelse av et vannbad på 4 0°C som høyeste temperatur. Restoljen ble behandlet med litt ethanol, ble filtrert, vasket med ethanol og deretter med ether og ble tørket.
3,7 g (76%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av et fargeløst krystallpulver. Sm.p.: 185-186°C (spaltning)
(methanolether).
Analyse for C9H12C13N3S (Mw.: 300,6)
beregnet: Cl 35,38%, N 13,97%, S 10,66%,
funnet: Cl 35,26%, N 14,03%, S 11,02%.
Eksempel 7
Fremstilling av 2-imino-3-(2<1->amino-5'-klorfenyl)-thia-zolidindihydroklorid . 4 g (0,016 mol) 5-klor-2-nitro-N-(2-thiocyanatoethyl)-anilin ble hydrogenert i 80 ml vannfri dioxan i nærvær av 1 g 5% palladium/carbonkatalysator ved romtemperatur. Etter endt reduksjon ble blandingen avkjølt til 0°C, katalysatoren ble fjernet ved filtrering, filtratet ble mettet med tørr gassformig hydrogenklorid og ble deretter fordampet under redusert trykk under anvendelse av et vannbad med maksimal-temperatur på 40°C.
Restoljen ble behandlet med litt ethanol, krystallene ble filtrert, vasket med litt ethanol og deretter med ether og ble tørket.
3,2 g (67%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av fargeløst krystallpulver. Sm.p.: 184-185°C (spaltning)
(methanol).
Analyse for CgH12Cl3N3S (Mw.: 300,6)
beregnet: Cl 35,38%, N 13,97%, D 10,66%,
funnet: Cl 35,31%, N 13,75%, S 10,82%.
TLC (benzenmethanol 1:1) Rf = 0,4.
Eksempel 8
Fremstilling av 2-imino-3-(2<1->amino-4'-trifluormethyl-fenyl)-thiazolidindihydroklorid.
10,5 g (0,036 mol) 2-nitro-4-trifluormethyl-N-(2-thio-cyanatoethyl) -anilin ble hydrogenert i 100 ml vannfri dioxan i nærvær av 2 g 5% palladium/carbonkatalysator. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, filtratet ble mettet med tørr gassformig hydrogenklorid under avkjøling og ble deretter fordampet i vakuum. Residuet ble behandlet med vannfri aceton, ble filtrert, vasket med aceton og tørket.
10,5 g (87%) av tittelforbindelsen ble erholdt. Sm.p.: 171-172°C (spaltning) (methanolether).
Analyse for C10H12C12F3N3S (Mw. : 334, .!)
beregnet: Cl 21,22%, N 12,57%, S 9,59%,
funnet: Cl 20,78%, N 12,63%, S 9,40%.
Eksempel 9
Fremstilling av 2-imino-3-(2'-aminofenyl)-thiazolidin-dihydroklorid .
6,7 g (0,03 mol) 2-nitro-N-(2-thiocyanatoethyl)-anilin ble hydrogenert i 150 ml vannfri dioxan i nærvær av 2 g 5% palladium/carbonkatalysator. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, filtratet ble mettet med tørr gassformig hydrogenklorid under avkjøling, og ble deretter fordampet i vakuum. Residuet ble behandlet med vannfri ethanol, ble filtrert, vasket med ether og tørket.
6,5 g (81%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av et fargeløst krystallpulver. Sm.p.: 178-179°C (methanolether).
Analyse for CgH^Cl^S (Mw. : 266,2)
beregnet: Cl 26,63%, N 15,78%, S 12,04%,
funnet: Cl 26,50%, N 15,65%, S 12,44%.
TLC (benzenmethanol 2:1) Rf = 0,3.
Eksempel 10
Fremstilling av 2-imino-3-(2'-amino-4'-klorfenyl)-5-methylthiazolidindihydroklorid.
2,7 g (0,01 mol) 4-klor-2-nitro-N-(2-methyl-2-thiocya-natoethyl)-anilin ble hydrogenert i 50 ml methanol i nærvær av 1 g 5% palladium/carbonkatalysator. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble mettet med gassformig hydrogenklorid. Løsningen ble fordampet under redusert trykk, og residuet ble behandlet med vannfri aceton for å fremkalle krystallisering.
På denne måte ble 2,1 g (67%) av tittelforbindelsen erholdt i form av fargeløse, trådliknende krystaller. Sm.p.: 172-174°C (spaltning) (methanolaceton).
Analyse for C1()H14C13N3S (Mw. : 314,7)
beregnet: C 38,17%, H 4,48%, N 13,35%, S 10,19%,
funnet: C 38,52%, H 4,19%, N 13,53%, S 9,71%.
Eksempel 11
Fremstilling av 2-imino-3-(4'-aminofenyl)-thiazolidin.
1,1 g (0,005 mol) 2-imino-3-(4'-nitrofenyl)-thiazolidin ble hydrogenert i 30 ml vannfri dioxan i nærvær av 0,8 g 10% palladium/carbonkatalysator. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, filtratet ble fordampet i vakuum, det krystallinske residuum ble behandlet med ether, filtrert og tørket.
Således ble 0,68 g (70%) av tittelforbindelsen erholdt i form av fargeløse krystaller. Sm.p.: 148°C (isopropanol-petrolether).
Analyse for CgH-^N-jS (Mw. : 193,3)
beregnet: C 55,93%, H 5,74%, N 21,74%,
funnet: C 56,13%, H 5,83%, N 21,62%.
TLC (ethanoldioxan - kons. vandig ammoniakk 3:6:1) R f = 0,6.
Eksempel 12'
Fremstilling av 2-imino-3-(2'-nitrofenyl)-thiazolidin-hydroklorid.
Gassformig hydrogenklorid ble innført i en løsning av 0,4 g (0,018 mol) 2-nitro-N-(2-thiocyanatoethyl)-anilin i 50 ml ethanol i 30 minutter mens løsningen ble kokt. Etter avkjøling ble de utskilte krystaller filtrert, vasket med ether og tørket.
3,9 g (83%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av et gult krystallpulver. Sm.p.: 286°C (spaltning) (ethanolether).
Analyse for CgH^ClN^S (Mw. : 259,8)
beregnet: Cl 13,66%, N 16,17%, S 12,34%,
funnet: Cl 13,54%, N 16,23%, S 12,04%.
Frigivelse av basen.
En løsning av 1,3 g (0,005 mol) av det ovenfor fremstilte hydroklorid i 30 ml vann ble gjort alkalisk til pH 9 med 40% vandig natriumhydroxyd. De utskilte krystaller ble filtrert, vasket med vann og krystallisert fra en blanding av ethylacetat og petrolether.
1,0 g (9'0%) 2-imiho-3- (2 1 -nitrofenyl)-thiazolidin ble erholdt i form av et gult krystallpulver. Sm.p.: 127°C.
Eksempel 13
Fremstilling av 2-imino-3-(2<1->nitrofenyl)-thiazolidin-hydroklorid.
En blanding av 0,8 g (0,008 mol) 2-aminothiazolidin, 0,56 g (0,004 mol) o-fluor-nitrobenzen og 10 ml vannfri dimethylsulfoxyd ble omrørt ved 80°C i tre timer. Løsningen ble helt over i 50 ml vann og ble ekstrahert tre ganger med 20 ml diklormethan. De organiske faser ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat og fordampet i vakuum. Det oljeaktige residuum ble krystallisert fra en blanding av ethylacetat og petroleumether.
0,4 g (46%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av et gult krystallpulver. Sm.p.: 127°C (ethylacetat-petroleumether).
På basis av smeltepunktet, infrarødt spekter og tynnsjiktskromatografi er det således erholdte, produkt identisk med basen fremstilt i eksempel 28.
TLC (toluen-ethylacetat 1:1) Rf = 0,12.
Eksempel 14
Fremstilling av 2-imino-3-(4<1->methyl-2<1->nitrofenyl)-thiazolidin-hydroklorid.
2,0 g (0,0084 mol) 4-methyl-2-nitro-N-(2-thiocyanato-ethyl) -anilin ble kokt i 50 ml ethanol i en time mens gassformig hydrogenklorid ble innført i løsningen. Den hetero-gene reaksjonsblanding ble homogen etter endt reaksjon. Løsningen ble konsentrert til ca. halve dens volum, og krystallene utskilt ved avkjøling ble filtrert, vasket med noe ethanol, deretter med ether og ble tørket.
1,8 g (78%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av gult krystallpulver. Sm.p.: 287-289°C.
Frigivelse av basen.
1 g av det ovenfor fremstilte hydroklorid ble omrørt grundig i en blanding av 20 ml mettet kaliumcarbonatløsning og 25 ml kloroform. Fasene ble fraskilt, den vandige fase ble ekstrahert to ganger med 10 ml kloroform hver gang. De kombinerte organiske faser ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og ble fordampet.
På denne måte ble det erholdt 0,78 g (90%) 2-imino-3-(4'-methyl-2<1->nitrofenyl)-thiazolidin i form av lysegult krystallpulver. Sm.p.: 132-134°C (ether-petroleumether). Analyse for C10<Hi>lN3°2<S> (Mw. : 237,3)
beregnet: C 50,62%, H 4,67%, N 17,71%, S 13,51%,
funnet: C 50,52%, H 4,59%, N 17,89%, S 13,69%.
Eksempel 15
Fremstilling av 2-imino-3-(4<1->methoxycarbonyl-2'-nitro-fenyl)-thiazolidin.
Løsningen av 1 g (0,01 mol) 2-aminothiazolidin og 1 g (0,005 mol) methyl-4-fluor-3-nitrobenzoat fFinger, G.C. og Kruse, C.W., J. Am. Chem. Soc, 78, 6034 (1956)J i 10 ml vannfri dimethylformamid ble omrørt ved 90°C i en time, ble deretter helt over i 60 ml vann og ble ekstrahert tre ganger med 20 ml diklormethan hver gang. Den organiske løsning ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble behandlet med litt ethylacetat, ble filtrert, vasket med ether og tørket.
0,9 g (64%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av gult krystallpulver. Sm.p.: 156°C (ethylacetat-petroleumether).
Analyse for <C>11<H>11<N>3°4<S> (Mw.: 281,3)
beregnet: C 46,97%, H 3,94%, N 14,34%, S 11,40%,
funnet: C 47,02%, H 4,16%, N 14,07%, S 11,30%.
TLC (toluen-ethylacetat 1:1) Rf = 0,25.
Eksempel 16
Fremstilling av 2-imino-3-(4'-methoxycarbonyl-2<1->nitro-fenyl)-thiazolidin-hydroklorid.
I en blanding av 0,5 g (0,0018 mol) methyl-3-nitro-4-N-(2-thiocyanatoethyl)-aminobenzoat og 10 ml vannfri methanol ble innført tørr gassformig hydrogenklorid i en time under tilbakeløpskokning. Den erholdte løsning ble konsentrert til ca. en tredjedel av dens volum, og ether ble tilsatt for å fremkalle krystallisering. Etter avkjøling ble krystallene fjernet ved filtrering, vasket med ether og tørket.
0,4 g (71%) av tittelforbindelsen ble erholdt. Sm.p.: 242°C (spaltning) (methanolether).
Frigivelse av basen.
1 g av det ovenfor fremstilte hydroklorid ble omrørt grundig i en blanding av 20 ml mettet vandig natriumcarbo-natløsning og 30 ml diklormethan. Fasene ble fraskilt, den vandige fase ble ekstrahert to ganger med 10 ml diklormethan hver gang. De organiske løsninger ble kombinert, tørket og fordampet.
På denne måte ble 0,8 g (80%) 2-imino-3-(41-methoxy-21 - nitrofenyl)-thiazolidin erholdt. Sm.p.: 156°C.
På basis av smeltepunktet, infrarødt spekter og tynnsjiktskromatografi er det således erholdte produkt identisk med basen fremstilt i eksempel 31.
Eksempel 17
Fremstilling av 2-imino-3-(2 ' -nitro-4.'-trif luormethyl-fenyl)-thiazolidin.
Løsningen av 1,04 g (0,005 mol) 1-fluor-2-nitro-4-tri-fluormethylbenzen fFinger, G.C. og Kruse, C.W., J. Am. Chem. Soc, 78, 6034 (1965)7 og 1 g (0,01 mol) 2-aminothiazolidin i 10 ml vannfri dimethylsulfoxyd ble oppvarmet til 90°C i en time, og ble deretter helt over 60 ml vann. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med 20 mi diklormethan hver gang, de kombinerte organiske løsninger ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Residuet ble behandlet med litt ethylacetat, ble filtrert, vasket med ether og tørket.
0,5 g (35%) av tittelforbindelsen ble erholdt. Sm.p.: 153°C.
TLC (toluen-ethylacetat 1:1) Rf = 0,3.
Den erholdte base kan omdannes til hydrokloridet ved hjelp av methanol mettet med hydrogenklorid. På basis av smeltepunktet, infrarødt spekter og tynnsjiktskromatografi er det således erholdte salt identisk med hydrokloridet fremstilt i eksempel 34.
Eksempel 18
Fremstilling av 2-imino-3-(2<1->nitro-4'-trifluormethyl-fenyl)-thiazolidin-hydroklorid.
I en løsning av 5 g (0,017 mol) 2-nitro-4-trifluormethyl) -N-(2-thiocyanatoethyl)-anilin i 30 ml ethanol ble tørr gassformig hydrogenklorid innført i en time under til-bakeløpsk jøling. Etter endt omsetning utskiltes krystaller. Etter avkjøling ble krystallmassen fraskilt ved filtrering, ble vasket med ether og tørket.
Således ble 4,5 g (81%) av tittelforbindelsen erholdt i form av lysegult krystallpulver. Sm.p.: 295°C (spaltning)
(ethanol).
Analyse for C1()HgClF302S (Mw. : 327,8)
beregnet: C 10,83%, N 12,82%, S 9,78%,
funnet: C 10,98%, N 12,78%, S 9,57%.
Eksempel 19
Fremstilling av 2-imino-3-(4'-methoxy-2'-nitrofenyl)-thiazolidin-hydroklorid.
I en suspensjon av 2,5 g (0,01 mol) 4-methoxy-2-nitro-N-(2-thiocyanatoethyl)-anilin i 60 ml vannfri ethanol ble gassformig hydrogenklorid innført i løpet av en time under tilbakeløpskokning. Etter avkjøling ble de utskilte krystaller filtrert, vasket med ether og tørket.
2,1 g (73%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av gulhvitt krystallpulver. Sm.p.: 288-290°C (dimethylformamid-ether) .
Analyse for C10H12ClN3O3S (Mw.: 289,8)
beregnet: Cl 12,25%, N 14,50%, S 11,06%,
funnet: Cl 12,43%, N 14,23%, S 10,91%.
Den tilsvarende base frigitt ved hjelp av 40% vandig natriumhydroxyd besto av et rødt krystallpulver. Sm.p.: 108-110°C (ethylacetat-petroleumether).
Eksempel 20
Fremstilling av 2-imino-3-(4'-methoxy-2'-nitrofenyl)-thiazolidin-hydroklorid.
En blanding av 3 g (0,02 mol) 4-methoxy-2-nitroanilin og 3,5 g (0,021 mol) 2-bromethylrhodanid ble omrørt i fire timer på et oljebad ved 140°C. Smeiten ble krystallinsk etter ca. tre timer. Krystallene ble behandlet med ether, ble filtrert, vasket med ether og tørket.
5,0 g (75%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av rødt krystallpulver. Sm.p.: 290°C (dimethylformamid-ether). Analyse for C1()H12BrN303S (Mw. : 334,2)
beregnet: Br 23,91%, N 12,57%, S 9,59%,
funnet: Br 23,86%, N 12,42%, S 9,45%.
Frigivelse av basen.
Den tilsvarende base ble frigitt fra det ovenfor fremstilte hydroklorid ved hjelp av 40% vandig natriumhydroxyd. Et rødt krystallpulver ble erholdt. Sm.p.: 108-110°C (ethylacetat-petroleumether).
Basene erholdt i eksemplene 35 og 36 er identiske på basis av deres smeltepunkter.
Eksempel 21
Fremstilling av 2-imino-3-(4'-klor-2'-nitrofenyl)-thia-zolidin-hydroklorid.
I en suspensjon av 5,15 g (0,02 mol) 4-klor-2-nitro-N-(2-thiocyanatoethyl)-anilin i 50 ml vannfri ethanol ble tørr hydrogenklorid innført i løpet av en time under tilbakeløps-kokning. Under reaksjonen skiftet fargen på krystallmassen fra orange til lysegul. Etter avkjøling ble krystallene filtrert, vasket med ether og tørket.
Således ble 5,5 g (93%) av tittelforbindelsen erholdt. Sm.p.: 295-296°C (spaltning) (ethanol).
Analyse for Cg<HgCl>^<G>^<S> (Mw. : 295,0)
beregnet: Cl 24,04%, N 14,24%, S 10,87%,
funnet: Cl 24,08%, N 13,88%, S 10,61%.
Eksempel 22
Fremstilling av 2-imino-3-(5'-klor-2'-nitrofenyl)-thia-zolidin-hydroklorid.
I en suspensjon av 11,5 g (0,045 mol) 5-klor-2-nitro-N-(2-thiocyanatoethyl)-anilin i 100 ml vannfri ethanol ble tørr gassformig hydrogenklorid innført i løpet av 30 minutter under tilbakeløpskokning. Reaksjonsblandingen ble fordampet til ca. halve dens volum i vakuum. Etter avkjøling ble krystallene filtrert, vasket med ether og tørket.
II g (83%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av et lysegult krystallpulver. Sm.p.: 279-281°C (spaltning)
(methanolether).
Analyse for CgHgCl^C^S (Mw. : 295,0)
beregnet: Cl 24,04%, N 14,24%, S 10,87%,
funnet: Cl 23,92%, N 14,43%, S 11,20%.
Eksempel 2 3
Fremstilling av 2-imino-3-(4<1->nitrofenyl)-thiazolidin.
0,8 g (0,008 mol) 2-aminothiazol og 0,56 g (0,004 mol) 1-fluor-4-nitrobenzen i 10 ml vannfri dimethylsulfoxyd ble omrørt ved 80°C i tre timer, hvorpå løsningen ble helt over i 50 ml vann og ekstrahert tre ganger med 20 ml diklormethan hver gang. De organiske løsninger ble kombinert, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Residuet ble behandlet med ether, ble filtrert, vasket med petroleumether og tørket.
0,35 g (40%) av tittelforbindelsen ble erholdt. Sm.p.: 166°C (ethylacetat-petroleumether).
Produktet er identisk med forbindelsene fremstilt i eksemplene 56 og 40 på basis av smeltepunktet, infrarødt spekter og tynnsjiktskromatografi.
TLC (toluen-ethylacetat 1:1) Rf = 0,25.
Eksempel 24
Fremstilling av 2-imino-3-(4'-nitrofenyl)-thiazolidin.
Til 2 ml rykende saltpetersyre (spesifikk vekt: 1,52 g/ cm 3), ble dråpevis tilsatt 1,8 g (0,01 mol) 3-phenyl-2-iminothiazolidin i 30 ml kloroform ved 0°C og i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere en time ved den ovenfor angitte temperatur, ble deretter helt over i 50 g is. Fasene ble fraskilt, den vandige fase ble ekstrahert to ganger med 50 ml kloroform hver gang, de organiske løsninger ble kombinert, vasket tre ganger med 20 ml vann hver gang, og ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra en blanding av ethylacetat og petrolether.
Således ble 1,5 g (67%) av tittelforbindelsen erholdt i form av gult krystallpulver. Sm.p.: 166°C (ethylacetat-petroleumether) .
Analyse for CgHgN^S (Mw. : 223,2)
beregnet: C 48,39%, H 4,03%, N 18,82%, S 14,37%,
funnet: C 48,59%, H 4,26%, N 18,67%, S 14,41%.
Eksempel 2 5
Fremstilling av 2-imino-3-(4'-methoxycarbonyl-2',61 - dinitrofenyl)-thiazolidin. 13 g (0,05 mol) methyl-4-klor-2,6-dinitrobenzoat i 200 ml vannfri diklormethan ble omrørt med 10,2 g (0,1 mol) 2-amino-thiazolidin ved romtemperatur inntil ikke noe av di-nitrof orbindelsen kunne påvises (TLC: petroleumether-ethylacetat 2:1). Reaksjonen var ferdig i løpet av tre timer. Løsningen ble ekstrahert tre ganger med 25 ml vann pr. gang, ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet. Residuet ble behandlet med ether, ble filtrert, vasket med ether og tørket.
På denne måte ble 14,6 g (90%) av tittelforbindelsen erholdt i form av gult krystallpulver. Sm.p.: 148°C (ethylacetat-petroleumether) .
Analyse for cnHioN406S (Mw-: 326/3)
beregnet: C 40,49%, H 3,09%, N 17,17%, S 9,83%,
funnet: C 40,32%, H 3,21%, N 16,98%, S 10,14%.
Eksempel 2 6
Fremstilling av 3-fenyl-2-iminothiazolidin-hydrobromid.
19,5 g (0,12 mol) 2-bromethylrhodanid og 11 ml (0,12 mol) anilin ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 ml butanol i tre timer. Etter avkjøling ble de utskilte krystaller filtrert, vasket med aceton og deretter med ether og ble tørket. 26 g (85%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av fargeløse nåler. Sm.p.: 219°C (ethanol).
Analyse for C9HnBrN2S (Mw. : 259,2)
beregnet: C 41,71%, H 4,27%, N 10,81%, S 12,37%,
funnet: C 41,69%, H 4,47%, N 10,84%, S 12,46%.
Eksempel 27
Fremstilling av 2-imino-3-(3<1->hydroxy-4'-carboxyfenyl)-
thiazolidin-hydrobromid.
En blanding av 15,3 g (0,1 mol) 4-amino-2-hydroxybenzo-syre, 18,5 g (0,11 mol) 2-bromethylrhodanid, 8,0 ml (0,1 mol) pyridin og 140 ml n-butanol ble oppvarmet under til-bakeløpsk. jøling i ti timer. Blandingen ble fordampet under redusert trykk, residuet ble behandlet med 50 ml ethanol, ble filtrert, vasket med litt ethanol og deretter med aceton og ble tørket.
På denne måte ble 14,1 g (44%) av tittelforbindelsen erholdt i form av fargeløst krystallpulver. Sm.p.: 237-239°C (methanolaceton).
Analyse for C^H^BrN^S (Mw. : 319,2)
beregnet: C 37,63%, H 3,47%, Br 25,03%, N 8,78%, S 10,05%, funnet: C 37,87%, H 3,51%, Br 25,14%, N 8,51%, S 10,40%. TLC (5% vandig natriumkloridløsning-ethanol 2:18) R^ = 0,7.
Eksempel 28
Fremstilling av 2-imino-3-(2'-methoxyfenyl)-thiazoli-din-hydrobromid .
12,3 g (0,1 mol) 2-methoxyanilin ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling med 16,6 g (0,1 mol) 2-bromethylrhodanid i 75 ml n-butanol i 12 timer. Etter avkjøling ble de dannede krystaller filtrert, vasket med litt ethanol og deretter med aceton og ble tørket.
20,5 g (71%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av fargeløst krystallpulver. Sm.p.: 243-245°C (methanolaceton) .
Analyse for C10H13BrN2OS (Mw.: 289,2)
beregnet: C 41,53%, H 4,53%, Br 27,63%, N 9,69%, S 11,09% funnet: C 41,77%, H 4,35%, Br 27,41%, N 9,82%, S 11,40%. TLC (5% vandig natriumkloridløsning-ethanol 1:19) R^ = 0,6.
Eksempel 29
Fremstilling av 2-imino-3-(4'-klorfenyl)-thiazolidin-hydrobromid.
5 g (0,04 mol) 4-kloranilin og 6,7 g (0,04 mol) 2-bromethylrhodanid i 15 ml n-butanol ble oppvarmet under tilbake-løpskokning i en time. Etter avkjøling ble krystallene
filtrert, vasket m€;d ether og tørket.
Således ble 9,5 g (81%) av tittelforbindelsen erholdt i form av fargeløst krystallpulver. Sm.p.: 300°C (spaltning)
(ethanolether).
Analyse for CgH^BrClI^S (Mw. : 293 , 6)
beregnet: C 36,81%, H 3,43%, N 9,54%,
funnet: C 36,76%, H 3,63%, N 9,66%.
Det ovenfor erholdte hydrobromid ble behandlet med 40% vandig natriumhydroxyd under dannelse av den tilsvarende base. Sm.p.: 74-76°C (ethylacetat).
Eksempel 30
Fremstilling av 2-imino-3-(4'-bromfenyl)-thiazolidin-hydrobromid .
8,6 g (0,05 mol) 4-bromanilin og 8,3 g (0,05 mol) 2-bromethylrhodanid i 30 ml n-butanol ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i tre timer. Etter avkjøling ble de dannede krystaller filtrert, vasket med ether og tørket.
På denne måte ble 14 g (82%) av tittelforbindelsen erholdt i form av fargeløst krystallpulver. Sm.p.: 306°C (spaltning) (methanolether) .
Analyse for CgH^Brt^S (Mw.: 338,1)
beregnet: C 31,97%, H 2,98%, N 8,28%,
funnet: C 31,79%, H 2,97%, N 8,08%.
Det ovenfor erholdte hydrobromid ble behandlet med 40% vandig natriumhydroxyd for å frigi den tilsvarende base. Sm.p.: 58-60°C (benzen-petroleumether).
Eksempel 31
Fremstilling av 2-imino-3-(4'-methoxyfenyl)-thiazoli-din-hydrobromid .
6,15 g (0,05 mol) 4-methoxyanilin og 8,3 g (0,05 mol) 2-bromethylrhodanid i 15 ml n-butanol ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i en time. Etter avkjøling ble krystallene filtrert, vasket med ether og tørket.
12 g (83%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av fargeløst krystallpulver. Sm.p.: 274°C (methanolether). Analyse for C10H13BrN2OS (Mw.: 289,2) beregnet: C 41,52%, H 4,53%. N 9,68%, S 11,09%,
funnet: C 41,67%, H 4,27%, N 9,39%, S 11,36%.
Det ovenfor erholdte hydrobromid ble behandlet med 40% vandig natriumhydroxydløsning for å frigi den tilsvarende base. Sm.p.: 116°C (ethylacetat).
Eksempel 32
Fremstilling av 2-imino-3-(4'-klor-3<1->trifluormethyl-fenyl)-thiazolidin-hydrobromid.
En blanding av 1,95 g (0,01 mol) 4-klor-3-trifluor-methylanilin, 1,7 g (0,01 mol) 2-bromethylrhodanid og 20 ml n-butanol ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i seks timer. Løsningen ble fordampet under redusert trykk, det krystallinske residuum ble behandlet med aceton, ble filtrert, vasket med aceton og tørket.
På denne måte ble 2,5 g (71%) av tittelforbindelsen erholdt i form av fargeløst krystallpulver. Sm.p.: 328-330°C (spaltning) (ethanolether).
Analyse for CgHgBrClF^S (Mw. : 349 , 8)
beregnet: Br 22,85%, N 8,01%, S 9,17%,
funnet: Br 22,48%, N 7,73%, S 8,64%.
Eksempel 3 3
Fremstilling av 4-ethyl-2-imino-3-(2<1->amino-4'-klor-fenyl)-thiazolidindihydroklorid.
8,6 g (0,03 mol) 4-klor-2-nitro-N-(l-ethyl-2-thiocya-natoethyl)-anilin ble hydrogenert i en blanding av 50 ml diklormethan og 100 ml methanol, i nærvær av 1 g palladium/ carbonkatalysator. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, filtratet ble mettet med gassformig hydrogenklorid ved 0°C og ble deretter fordampet under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra en blanding av methanol og ether.
4,2 g (63%) av tittelforbindelsen ble erholdt.
Sm.p.: 123-125°C (spaltning) (methanolether).
Analyse for C^H^Cl^S (Mw.,: 328,7)
beregnet: C 40,19%, H 4,90%, N 12,78%, S 9,76%, funnet: C 39,94%, H 4,71%, N 13,03%, S 10,13%.
Eksempel 34
Fremstilling av 2-imino-5-methyl-3-(4<1->klor-2'-nitro-fenyl) -thiazolidin-hydroklorid.
12 g (0,044 mol) 4-klor-2-nitro-N-(2-methyl-2-thio-cyanatoethyl)-anilin ble suspendert i 150 ml vannfri ethanol, og tørr gassformig hydrogenklorid ble innført i
suspensjonen under tilbakeløpskokning i to timer. Etter 30 minutter ble en homogen løsning erholdt, deretter ble krystaller utviklet. Etter avkjøling ble krystallene filtrert, vasket med ethanol og deretter med ether og ble tørket.
11,5 g (85%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av lysegult krystallpulver. Sm.p.: 281-283°C (ethanol). Analyse for C^H^Cl^G^S (Mw. : 308,3)
beregnet: C 38,96%, H 3,59%, S 10,40%,
funnet: C 38,75%, H 3,30%, S 10,72%.
Eksempel 35
Fremstilling av 2-imino-5-methyl-3-(2<1->amino-4<1->klor-fenyl)-thiazolidindi(ethansulfonat). 5 g (0,018 mol) 4-klor-2-nitro-N-(2-methyl-2-thiocya-natoethyl)-anilin ble hydrogenert i en blanding av 100 ml methanol og 50 ml kloroform i nærvær av 0,5 g palladium/carbonkatalysator. Blandingen ble avkjølt til 0°C, katalysatoren ble fjernet ved filtrering. Til filtratet ble tilsatt 3,13 ml (4,23 g, 0,038 mol) ethansulfonsyre, og blandingen fikk stå ved den ovenfor angitte temperatur og ble deretter fordampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av methanol og ether. 3 g (35%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av fargeløse nåler. Sm.p.: 141-143°C (methanolether).
Analyse for C14H.?4C1N306S3 (Mw. : 462 ,0)
beregnet: C 36,39%, H 5,23%, Cl 7,67%, S 20,82%,
funnet: C 36,28%, H 5,36%, Cl 7,86%, S 20,80%.
Eksempel 3 6
Fremstilling av 2-imino-3-(2<1->amino-4'-klorfenyl)-thiazolidindihydroklorid.
En blanding av 2,6 g (0,01 mol) 2-imino-3-(4'-klor-2'-nitrofenyl)-thiazolidin og 11,3 g (0,05 mol) tynn klorid-dihydrat i ethanol ble oppvarmet under inert gass til 70°C. Reaksjonen forløp i løpet av 30 minutter som indikert ved en fargeforandring på løsningen. Blandingen ble helt over i 200 ml vann, ethanolen ble fjernet under redusert trykk og residuet ble justert til pH 9 med 10% vandig natriumhydroxyd. Løsningen ble ekstrahert tre ganger med kloroform under anvendelse av 50 ml kloroform hver gang. De kombinerte organiske faser ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet i vakuum. Residuet ble oppløst i methanol, mettet med hydrogenklorid og krys-talldannelsen ble fremkalt ved tilsetning av vann.
På denne måte ble 1,2 g (40%) av tittelforbindelsen erholdt i form av fargeløst krystallpulver. Sm.p.: 185-186°C (spaltning) (methanolether).
Eksempel 37
Fremstilling av. 2-imino-3-(4'-nitrofenyl)-thiazoli-din .
En blanding av 1 g (0,0038 mol) 1-(4-nitrofenyl)-thiourea fDyson, G.M. og George, H.H., J. Chem Soc. , 125, 1703-7 (1924)J , 10 ml dibromethan og 10 ml dimethylformamid ble omrørt ved 140°C i to timer. Løsningen ble avkjølt, de dannede krystaller ble filtrert, vasket med aceton og tørket.
0,4 g (35%) av hydrobromidet av tittelforbindelsen ble erholdt. Sm.p: 276-278°C (ethanolether).
Fra det ovenfor fremstilte hydrobromid ble 0,27 g (95%) av tittelforbindelsen frigitt. Sm.p.: 166°C (ethylacetat-petroleumether .
Eksempel 3 8
Fremstilling av 2-imino-3-(2'-klor-6'-nitrofenyl) - thiazolidin-hydroklorid.
a) Fremstilling av utgangsforbindelse.19,5 g (0,09 mol) 2-(2-klor-6-nitroanilino)-ethanol ble oppløst i 60 ml
pyridin, og til den erholdte løsning ble dråpevis tilsatt 9,7 ml (0,12 mol) methansulfonylklorid. Under 5 °C ved hjelp av isavkjøling. Blandingen ble omrørt i to timer og ble deretter helt over i 300 ml isvann. Den dannede røde olje ble fraskilt, den vandige løsning ble ekstrahert med 3 x 30 ml diklormethan, de organiske faser ble kombinert, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet i vakuum.
21,0 g (93%) 2-klor-N-(2-mesyloxyethyl)-6-nitroanilin ble erholdt i form av rød olje.
Analyse for CgH^ ^llS^O^S
beregnet: N 9,51%, S 10,88%,
funnet: N 9,28%, S 11,19%.
b) Fremstilling av mellomprodukt.En blanding bestående av 25 g (0,1 mol) 2-klor-N-(2-mesyloxyethyl)-6-nitro-anilin, 16 g (0,16 mol) kaliumrhodanid og 300 ml ethanol ble omrørt i 12 timer under tilbakeløpskjøling. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble helt over i 500 ml vann. Etter avkjøling ble krystallene filtrert, vasket med vann og tørket.
På denne måte ble 20,5 g (79,5%) 2-klor-6-nitro-N-(2-thiocyanatoethyl)-anilin erholdt i form av orangerødt krystallpulver. Sm.p.: 92-94°C (ethanol).
Analyse for CgHgClN^S
beregnet: Cl 13,77%, N 16,30%, S 12,40%,
funnet: Cl 13,88%, N 16,51%, S 12,87%. c) 3 g (0,0117 mol) 2-klor-6-nitro-N-(2-thiocyanato-ethyl) -anilin ble suspendert i 50 ml ethanol, og den erholdte suspensjon ble mettet med gassformig hydrogenklorid under tilbakeløpskjøling. Løsningsmiddelet ble fordampet, det krystallinske residuum ble behandlet med ether, filtrert, vasket med ether og tørket.
Således ble 2,9 g (84%) av tittelforbindelsen erholdt i form av lysegult krystallpulver. Sm.p.: 279-280°C (ethanolether).
Analye for CgH9C<l>2<N>3<0>2<S>
beregnet: Cl 24,04%, N 14,24%, S 10,87%,
funnet: Cl 23,57%, N 14,17%, S 10,98%.
Eksempel 39
Fremstilling av 2-imino-3-(2'-amino-6<1->klorfenyl)-thiazolidinethansulfonat.
2,95 g (0,0117 mol) 2-klor-6-nitro-N-(2-thiocyanato-ethyl) -anilin ble hydrogenert i en blanding av 50 ml methanol og 50 ml diklormethan i nærvær av 0,3 g palladium/carbonkatalysator. Fra blandingen avkjølt til 0°C ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og 3,3 g (2,5 ml, 0,03 mol) ethansulfonsyre ble tilsatt til filtratet. Den erholdte blanding ble omrørt i to timer ved den ovenfor angitte temperatur og ble deretter fordampet under redusert trykk. Residuet ble behandlet med aceton, ble filtrert, vasket med aceton og tørket.
2,5 g (63%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av fargeløse krystaller. Sm.p.: 168-170°C (methanolether). Analyes for C1]LH18C1N3<0>3<S>2
beregnet: Cl 10,47%, N 12,39%, S 18,88%,
funnet: Cl 10,12%, N 12,40%, S 19,11%.
Eksempel 40
Fremstilling av 2-klor-4-nitro-N-(2-thiocyanato-ethyl) -anilin.
a) Fremstilling av mellomprodukt.Til en løsning av 7,1 g (0,033 mol) 2-(2-klor-4-nitroanilino)-ethanol i 20 ml
pyridin ble dråpevis tilsatt 3,6 ml (0,044 mol) methansulfonylklorid under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble om-rørt i en time, ble deretter helt over i 100 ml isvann. De dannede krystaller ble filtrert, vasket med vann og tørket.
7,0 g (72%) av 2-klor-N-(2-mesyloxyethyl)-4-nitroani-lin ble erholdt i form av gule krystaller. Sm.p.: 114-115°C (ethanol) .
Analyse for CgH^Cl^C^S
beregnet: Cl 12,04%, N 9,51%, S 10,88%,
funnet: Cl 11,89%, N 9,72%, S 10,54%.
b) 7 g (0,0237 mol) 2-klor-N-(2-mesyloxyethyl)-4-nitroanilin og 3,7 g (0,038 mol) kaliumrhodanid i 150 ml
ethanol ble omrørt i 12 timer under tilbakeløpskjøling. Blandingen ble helt over i 150 ml vann, de dannede krystaller ble filtrert, vasket med vann og tørket.
6,0 g (98%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av gule krystaller. Sm.p.: 148-150°C (dimethylformamid). Analyse for CgHgClN302S
beregnet: Cl 13,77%, S 12,40%,
funnet: Cl 13,54%, S 12,12%.
Eksempel 41
Fremstilling av 2-imino-3-(2'-klor-4'-nitrofenyl)-thiazolidin-hydroklorid. 6 g (0,0234 mol) 2-klor-4-nitro-N-(2-thiocyanato-ethyl) -anilin ble suspendert i 100 ml ethanol, og den erholdte suspensjon ble mettet med gassformig hydrogenklorid i en time under kokning. Etter avkjøling ble krystallene filtrert, vasket med ether og tørket.
5,6 g (82%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av gule krystaller. Sm.p.: 194-196°C (ethanol).
Analyse for CgHgCl2N3<02S>
beregnet: Cl 24,04%, N 14,24%, S 10,87%,
funnet: Cl 24,27%, N 14,30%, S 11,02%.
Eksempel 42
Fremstilling av 2-imino-3-(2<1>,4<1>,6<1->trinitrofenyl)-thiazolidin.
Tørr gassformig hydrogenklorid ble innført i 1,2 g (0,0038 mol) 2,4,6-trinitro-N-(2-thiocyanatoethyl)-anilin i 120 ml vannfri ethanol i fem timer mens blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling. Løsningsmiddelet ble destillert fra, residuet ble kokt med 30 ml ethylacetat i 10 minutter, hvoretter den varme blanding ble filtrert. Den løselige del ble ristet med 30 ml ethylacetat og 20 ml 10%-ig vandig natriumcarbonatløsning. Fasene ble fraskilt, og den vandige løsning ble ekstrahert to ganger med 10 ml ethylacetat hver gang. De organiske faser ble kombinert, tørket over vannfritt magnesiumcarbonat og ble fordampet.
På denne måte ble 0,084 g (7%) av tittelforbindelsen erholdt. Sm.p.: 160.162°C (ethylacetat).
Eksempel 4 3
Fremstilling av 2-imino-3-(2',4',6'-trinitrofenyl)-thiazolidin.-
Til en løsning av 11,5 g (0,113 mol) 2-amino-thia-zolidin i 225 ml vannfri ethylacetat ble dråpevis tilsatt 12,5 g (0,05 mol) 2,4,6-trinitro-klorbenzen i 150 ml vannfri ethylacetat ved romtemperatur. Etter to timer ble 600 ml ethylacetat og 800 ml 10% natriumcarbonatløsning tilsatt, og reaksjonsblandingen ble ristet grundig. Fasene ble fraskilt, den vandige fase ble ekstrahert to ganger med 100 ml ethylacetat hver gang, de organiske faser ble kombinert, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter fordampet.
På denne måte ble 13,8 g (88%) av tittelforbindelsen erholdt. Sm.p.: 160-162°C (ethylacetat).
Analyse for CnH-,Nc0,S
9 7 5 6
beregnet: C 34,51%, H 2,25%, N 22,36%, S 10,23%,
funnet: C 34,35%, H 2,08%, N 21,90%, S 10,38%.
Eksempel 44
Fremstilling av 2-imino-3-(4'-klor-2'-nitrofenyl)-thiazolidin-hydrobromid.
1 g (0,0022 mol) bisT2-(4-klor-2-nitroanilino)-ethylj -disulfid og 0,8 g (0,0075 mol) cyanogenbromid oppløst i 30 ml dioxan ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i fire timer. De dannede krystaller ble fraskilt fra den kalde blanding, ble vasket med dioxan og ether og ble deretter tørket.
1,2 g (81%) av tittelforbindelsen ble erholdt i form av gule krystaller. Sm.p.: 335-336°C (ethanol).
Eksempel 4 5
Fremstilling av 4-acetylamino-N-(2-thiocyanatoethyl)-2-nitroanilin.
a) Fremstilling av utgangsforbindelse . En løsning av 27,7 g (0,14 mol) 4-acetylamino-2-nitrofluorbenzen
[Swartz, Ree. Trav. Chim., 35, 141] og 17,8 ml (0,29 mol) 2-aminoethanol i 300 ml n-butanol ble oppvarmet under til-bakeløpskjøling i 2,5 time, og ble deretter fordampet i vakuum. Residuet ble behandlet med vann, ble filtrert og vasket med vann.
På denne måte ble 33 g (98%) 4-acetylamino-N-(2-hyd-roxyethyl)-2-nitroanilin erholdt i form av gule krystaller. Sm.p.: 186°C (nitromethan).
Analyse for C2o<H>13<N>3°4
beregnet: C 50,20%, H 5,48%, N 17,57%,
funnet: C 49,92%, H 5,25%, N 17,69%.
b) Fremstilling av mellomprodukt.33,5 g (0,14 mol) 4-acetylamino-N-(2-hydroxyethyl)-2-nitroanilin ble oppløst
i 200 ml vannfri pyridin, og til den erholdte løsning ble dråpevis tilsatt 14,1 ml (0,18 mol) methansulfonylklorid under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble omrørt i tre timer og ble deretter helt over i 1,5 1 isvann. Krystallene ble filtrert, vasket med alkohol og deretter med ether og ble tørket.
41,4 g (93%) 4-acetylamino-N-(2-mesyloxyethyl)-2-nitroanilin ble erholdt i form av gule krystaller. Sm.p.: 166°C (dioxan).
Analyse for cn<H>i5<N>3°6<S>
beregnet: N 13,24%, S 10,11%,
funnet: N 13,09%, S 10,37%.
c) En løsning av 41,4 g (0,13 mol) 4-acetylamino-N-(2-mesyloxyethyl)-2-nitroanilin og 25,4 g (0,26 mol) kaliumrhodanid i en blanding av 350 ml vannfri dioxan og 300 ml vannfri ethanol ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 14 timer, hvoretter løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Det krystallinske residuum ble behandlet med vann, ble filtrert, vasket med vann og tørket.
Således ble 33,8 g (93%) av tittelforbindelsen erholdt i form av gule krystaller. Sm.p.: 168°C (dioxan). Analyse for C^lH^N^jO^S
beregnet: C 47,14%, H 4,32%, N 19,99%, S 11,44%,
funnet: C 46,94%, H 4,58%, N 20,20%, S.11,30%.
Eksempel 4 6
Fremstilling av 2-imino-3-(4'-amino-2'-nitrofenyl)-thiazolidin.
1,4 g (0,005 mol) 4-acetylamino-N-(2-isothiocyanato-ethyl)-2-nitroanilin ble oppløst i en blanding av 80 ml vannfri methanol og 20 ml dioxan, og blandingen ble oppvar-. met under tilbakeløpskjøling i 10 timer mens gassformig
hydrogenklorid ble innført. Deretter ble løsningen fordampet, residuet ble oppløst i litt vann, ble fortynnet med 5% vandig natriumcarbonat inntil pH = 9, og ble ekstrahert med ethylacetat. Den organiske løsning ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og ble fordampet under dannelse av 50 g rød olje som ble renset ved kromatografi. Urenhetene ble fjernet ved eluering av kolonnen med en blanding av diklormethan og aceton i forholdet 10:1, hvorpå produktet ble eluert med aceton.
På denne måte ble 0,8 g (65%) av tittelforbindelsen erholdt. Sm.p.: 138-139°C (ethylacetat).
Analyse for CgH10<N>4<O2>S
beregnet: C 45,37%, H 4,23%, N 23,52%, S 13,46%,
funnet: C 45,56%, H 4,25%, N 23,77%, S 13,33%.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive iminothiazolidinderivater av formel I 1 2 hvori R og R uavhengig betegner hydrogen eller lavere alkyl, R 3 betegner nitro eller amino, R betegner halogen, lavere alkyl, haloalkyl, nitro, hydroxy, lavere alkoxy, carboxy eller lavere alkoxycarbonyl, og n er 0, 1 eller 2, med det forbehold at når n=2 kan R ikke være nitro og R kan ikke være methyl, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at a) for fremstilling av forbindelser av formel I hvori R er nitro, dvs. forbindelser av formel Ia 12 3 hvori R , R , R og n er som ovenfor angitt, a^) et. isothiocyanat av formel II hvori R^, R 2, R og n er som ovenfor angitt, sykliseres i et protisk dipolart oppløsningsmiddel i nærvær av en syre; eller a2) en forbindelse av formel III hvori R og n er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse av formel IVa eller en tautomer av formel IVb 1 2 hvori R og R er som ovenfor angitt; eller a^) en forbindelse av formel V 1 2 hvori R , R og n er som ovenfor angitt, omsettes med thiourea, og at den erholdte forbindelse av formel VI sykliseres under oppvarming og i nærvær av en syre; eller a^) en forbindelsen av formel VII hvori R og n er som ovenfor angitt, omsettes med et isothiocyanat av formel VIII 1 2 hvori R og R er som ovenfor angitt og Z er en forlatende gruppe; eller a,.) en forbindelse av formel IX 1 2 hvori R , R , R og n er som ovenfor angitt, nitreres; eller a,) et disulfid av formel XI hvori R , R , R og n er som ovenfor angitt, omsettes med cyanogenbromid; eller b) for fremstilling av forbindelser av formel I hvori R 3 er ammo, dvs. forbindelser av formel Ib 1 2 hvori R , R , R og n er som ovenfor angitt, b^) en forbindelse av formel Ia hvori R 1 , R 2, R og n er som ovenfor angitt, reduseres; eller 1 2 b~) et isothiocyanat av formel II hvori R , R , R og n er som ovenfor angitt, reduseres, og at det erholdte reaksjonsprodukt sykliseres i nærvær av en syre; eller b^) et isothiuroniumsalt av formel VI hvori R 1 , R 2, R og n er som ovenfor angitt og Z er et forlatende ion, reduseres, og at det erholdte reaksjonsprodukt sykliseres; eller b^) aminogruppen av en forbindelse av formel VII hvori R og n er som ovenfor angitt, beskyttes, den erholdte forbindelse av formel X hvori R og n er som ovenfor angitt og W er en beskyttende gruppe, reduseres, det erholdte reaksjonsprodukt omsettes 1 2 med et isothiocyanat av formel VIII hvori R og R er som ovenfor angitt og Z er en forlatende gruppe, hvoretter den beskyttende gruppe W fjernes, og om ønsket, at en erholdt forbindelse av formel I omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, alternativ b^ til b4) for fremstilling av 3-(2-amino-4-klorfenyl)-2-iminothiazoli-din og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at det anvendes egnede substituerte utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, alternativ b-^) til b^) for fremstilling av 3-(2-amino-4-klorfenyl)-2-imino-5-methylthiazolidin og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at det anvendes egnede substituerte utgangsforbindelser.
NO851638A 1984-04-25 1985-04-24 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive iminothiazolidinderivater. NO164417C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU841581A HU191408B (en) 1984-04-25 1984-04-25 Process for preparing new imino-thiazolidine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO851638L NO851638L (no) 1985-10-28
NO164417B true NO164417B (no) 1990-06-25
NO164417C NO164417C (no) 1990-10-10

Family

ID=10955127

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO851638A NO164417C (no) 1984-04-25 1985-04-24 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive iminothiazolidinderivater.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4665083A (no)
JP (1) JPS6127974A (no)
AT (1) AT394555B (no)
BE (1) BE902249A (no)
CA (1) CA1246086A (no)
CH (1) CH664564A5 (no)
CS (1) CS255884B2 (no)
DD (1) DD231790A5 (no)
DE (1) DE3514843A1 (no)
DK (1) DK183585A (no)
ES (3) ES8608499A1 (no)
FI (1) FI82454C (no)
FR (1) FR2563519B1 (no)
GB (1) GB2159814B (no)
GR (1) GR851006B (no)
HU (1) HU191408B (no)
IT (1) IT1208532B (no)
NL (1) NL8501184A (no)
NO (1) NO164417C (no)
PH (1) PH20995A (no)
PL (3) PL144860B1 (no)
PT (1) PT80336B (no)
SE (1) SE464813B (no)
SU (3) SU1366058A3 (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3442757A1 (de) * 1984-11-23 1986-05-28 Wella Ag, 6100 Darmstadt Verwendung von 2-nitroanilinderivaten in haarfaerbemitteln und neue 2-nitroanilinderivate
US4867782A (en) * 1988-07-01 1989-09-19 Ici Americas Inc. Novel herbicidal 2-sulfonyliminothiazolidines
US5266701A (en) * 1988-07-01 1993-11-30 Ici Americas Inc. Process for production of 2-iminothiazolidines and oxazolidines
CA2063865A1 (en) * 1992-03-24 1993-09-25 Karoly Lempert 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof
US5463069A (en) * 1992-12-04 1995-10-31 Sumitomo Chemical Company, Limited Process of producing 2-iminothiazoline derivatives and process of producing their intermediates
WO2007010281A2 (en) * 2005-07-21 2007-01-25 Betagenon Ab Use of thiazole derivatives and analogues in disorders caused by free fatty acids
WO2010086613A1 (en) 2009-01-30 2010-08-05 Betagenon Ab Compounds useful as inhibitors as ampk
BR112015031155A2 (pt) 2013-06-20 2017-07-25 Bayer Cropscience Ag derivados de sulfureto de arila e derivados de aril sulfóxido como acaricidas e inseticidas

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB690238A (en) * 1949-08-23 1953-04-15 Knoll Ag Process of producing 3, 4-dimethyl-5-phenyl-2-iminothiazolidine
DE841149C (de) * 1949-11-01 1952-06-13 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung von 3, 4-Dimethyl-5-phenyl-2-iminothiazolidin
DE910650C (de) * 1951-09-14 1954-05-03 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-í¸ -thiazolinen bzw. Thiazolidon-(2)-imiden undderen Salzen
US3297708A (en) * 1965-10-06 1967-01-10 American Cyanamid Co Method of preparing thiazolidines
FR1510014A (fr) * 1966-12-05 1968-01-19 Aquitaine Petrole Préparation de dithiolannes
SU465792A3 (ru) * 1968-11-06 1975-03-30 Хиноин Гиогисцер-Ес Вегиесцети Термекек Гиара Рт (Фирма) Способ получени гетероциклических соединений
US3671537A (en) * 1969-06-05 1972-06-20 Gyogyszerkutato Intezet Certain 3-(2,6-dichlorophenyl)-2-iminothiazolidines
US3898340A (en) * 1970-04-15 1975-08-05 Bayer Ag Aryliminothiazolidine compositions and methods
CH533420A (de) * 1970-06-23 1973-02-15 Agripat Sa Mittel zur Regulierung des Pflanzenwachstums und zur Erhöhung des Zuckergehaltes in Zuckerrohr
US4029803A (en) * 1976-05-03 1977-06-14 Merck & Co., Inc. Method of treatment with 2-iminothiazolidines and thiazolines
DE2655369A1 (de) * 1976-12-03 1978-06-08 Schering Ag 5-(subst. phenyl)-oxazolidinone und deren schwefelanaloga sowie verfahren zu deren herstellung
HU180240B (en) * 1978-04-21 1983-02-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new,substituted 1,3-diaryl-2-iminoimidasolidines and 2-imino-hexahydro-pyrimidines
US4348393A (en) * 1978-06-09 1982-09-07 Delalande S.A. N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones
JPS59227870A (ja) * 1983-06-07 1984-12-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規２−グアニジノチアゾリン誘導体ならびにその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
PH20995A (en) 1987-06-18
ES551480A0 (es) 1987-01-16
CA1246086A (en) 1988-12-06
SU1366058A3 (ru) 1988-01-07
JPH0466478B2 (no) 1992-10-23
AT394555B (de) 1992-05-11
PL144821B1 (en) 1988-07-30
PL145084B1 (en) 1988-08-31
GR851006B (no) 1985-11-25
DE3514843C2 (no) 1992-11-05
CS304985A2 (en) 1987-07-16
HUT37928A (en) 1986-03-28
US4665083A (en) 1987-05-12
FR2563519B1 (fr) 1988-06-10
BE902249A (fr) 1985-10-22
SE8501988L (sv) 1985-10-26
DD231790A5 (de) 1986-01-08
ES8701741A1 (es) 1986-12-16
PL144860B1 (en) 1988-07-30
FI82454B (fi) 1990-11-30
IT8520482A0 (it) 1985-04-24
ATA124285A (de) 1991-10-15
HU191408B (en) 1987-02-27
DE3514843A1 (de) 1985-10-31
GB8510457D0 (en) 1985-05-30
FI82454C (fi) 1991-03-11
ES551481A0 (es) 1986-12-16
IT1208532B (it) 1989-07-10
GB2159814B (en) 1987-09-16
FI851606A0 (fi) 1985-04-23
SU1375132A3 (ru) 1988-02-15
NO164417C (no) 1990-10-10
CH664564A5 (de) 1988-03-15
JPS6127974A (ja) 1986-02-07
SE8501988D0 (sv) 1985-04-24
NO851638L (no) 1985-10-28
PL253089A1 (en) 1985-12-17
DK183585D0 (da) 1985-04-24
NL8501184A (nl) 1985-11-18
SE464813B (sv) 1991-06-17
ES542469A0 (es) 1986-07-16
SU1549480A3 (ru) 1990-03-07
FR2563519A1 (fr) 1985-10-31
GB2159814A (en) 1985-12-11
FI851606L (fi) 1985-10-26
ES8702391A1 (es) 1987-01-16
PT80336A (en) 1985-05-01
PT80336B (pt) 1987-06-17
CS255884B2 (en) 1988-03-15
DK183585A (da) 1985-10-26
ES8608499A1 (es) 1986-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0124476B1 (de) Carboxamide, Verfahren zur Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten
US3725404A (en) 2-amino-4,4-di-substituted-4h-3,1-benzoxazines
NO164417B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive iminothiazolidinderivater.
US4731383A (en) Aminoguanidine compounds, their compositions and pharmaceutical uses
US3538086A (en) 4-oxo-4h-pyrimido 2,1-b benzothiazoles
Zalaru et al. Synthesis and biological screening of some novel 2-(1H-pyrazol-1-yl)-acetamides as lidocaine analogue
Wuest et al. Some Derivatives of 3-Pyridol with Parasympathomimetic Properties1
AU2010276648A1 (en) Selective alpha 2B/2C agonists
JP4381311B2 (ja) 置換ベンゾチアゾール誘導体の環化方法
US3244723A (en) Certain 4-aminothiazole compounds and their preparation
NO833478L (no) Tiatriazinderivater
US4289765A (en) 4-Aminopyridines and medicaments containing the same
FI66872C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tino(3,2-c)- och tieno(2,3-c)pyridinderivat
JP2009527493A (ja) カリウムチャンネル開放物質としてのピラゾリルキナゾリノン
US3989835A (en) Method of using 6-substituted amino phenyl-2,3,5,6-tetra-hydro[2,1-b]thiazoles for controlling gastrointestinal nematodes
US4143147A (en) Isothiazole carboxamides of m-aminotetramisole as anthelmintics
US5240918A (en) 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof
US3300504A (en) Lower alkyl esters of (substituted) benzyl pipecolinic acid and derivatives thereof
US3446813A (en) Certain 3-hydroxy 1,2,5-thiadiazoles and a process for preparing them
US3880849A (en) Thiophenes
RU2065855C1 (ru) Производные 3-(2-замещенный фенил)-2-(замещенный имино)-тиазолидинов или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция, обладающая антиангинальным и/или антиневралгическим эффектом
NO800326L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av tiazolderivater
CS255873B2 (cs) Způsob výroby derivátů substituovaného 3~fenyliminothiazolidinu
CS201043B2 (cs) Způsob výroby etherifikovaných hydroxybenzodiheterocyklických sloučenin
DE2839137A1 (de) 2-amino-3a,4,5,6-tetrahydro-perimidin-derivate