Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych iminotiazolidyny* Po¬ chodne 2-Lmino-1-/o-nitrofeiiylo/-iinidazolidyny przedstawiono w wegierskim opisie patento_- wym nr 164 0^4, a w wegierskim opisie patentowym nr 164 035 opisano synteze pochodnych 2- -imlno-1-/o-aminofenylo/-iinidazolidyny* T, Huno i wspólpracownicy / Chem* Pharm* Buli, /Tokyo/ l4/ll/9 1201-1209 /1966/ / opisali 2-lmino-3-fenylotLazolidyne i jej dzialanie chroniace przed swiatlem* Sposobem wedlug wynalazku wytwarza*sie nowe pochodne iminotiazolidyny o ogólnym wzo- 1 2 rze 1, w którym R i R oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R oz¬ nacza atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa9 grupe ohlorowcoalkllowa9 grupe nitrowa9 grupe aminowa, grupe hydroksylowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe karboksylowa lub nizsza grupe alkoksykarbonmlowa9 zas n oznacza zero, 1 lub 2, oraz farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne tych zwiazków z kwasami* W niniejszym opisie nizsza grupa alkilowa oznaoza prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, taka jak grupa metylowa, etylowa9 n-propylowaf izobuty¬ lowa itp. Atom chlorowca oznaoza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu* Grupa ohlorowcoalkl¬ lowa oznaoza grupe mono-, dwu- lub trójchiorowooalkil owa 9 taka Jak grupa ohlorotnetylowa, bromometylowa9 ohloroetylowa, dwuchiororaeryIowa, a zwlaszcza trójfluorometylowa. Nizsza grupa alkoksylowa oznaoza prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe alkoksylowa o 1-4 ato¬ mach wegla, np* grupe motoksylowa, etoksyIowa, n -propoksylowa, izobutoksylowa itp* Nizsza grupa alkoksykarbonylowa oznaoza np* grupe motoksy- lub etoksykarbonylowa 1 moze zawierac 1-4 atomy wegla w ozescl alkoksylowej* jFarmakologicznie dopuszczalno sole addycyjno pochodnyoh Iminotiazolidyny o wzorze 1 z kwasami moga byc solami kwasów nieorganicznych lub organicznych9 takimi Jak ohlorowodo¬ rek, broraowodorek, siarczan, azotan, octan, mleczan, fumaran, maleinian, winian9Imetano- sulfonian, etanosulf onlan itp* Korzystne sa zwiazki o wzorze 19 w którym piersoied fenylo- *wy podstawiony jest grupa aminowa w pozyojl 2 wzgledem atomu wegla zwiazanego z plersoie- 144 8602 ikh 660 nletn tlazolidyny* Korzystnie, R IR oznaczaja atom wodoru lub grupe metylowa, n oznaoza zoro lub 1, R oznaoza atom chloru albo grupe trójfluorometylowa, metokayIowa lub motylowa.Szczególnie korzystnymi pochodnymi iminotiazolldyny wytwarzanymi sposobem wedlug wy¬ nalazku sa 3-/2#-amino-il#-chlorofenylo/-2-iiiiinotiazolidynaf 3-/2'-amino-4#-ohlorofenylo/- -2-imlno-5-raetylotlazolidyna 1 3-/2'-amino-it*-motylofonylo/-2-imlnotiazolidyna /dane fizy¬ kochemiczne zamieszczone sa w ponizszych przykladach/ oraz farmakologicznie dopuszczalne solo addycyjne tych zwiazków z kwasami* Nowe pochodne iminotiazolldyny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa oennymi srod¬ kami przec iwdepreoyjnymi, przeciwparkins onowymi, przec iwpadaczkowymi 1 przec iwskurozowymi* Zakresem wynalazku objete sa wszelkie mozliwe ©nonoJornery, diastereoizomery 1 raoematy zwiazków o wzorze 1 • Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania nowych poohodnyoh iminotiazolldyny o ogólnym wzorzo 1 oraz Ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addyoyjnyoh z kwasami polega na tym, 1 2 ze redukuje sie izotiocyjanian o ogólnym wzorze 2, w którym R , R , R i n maja wyzej poda¬ ne znaczenie, 1 powstaly produkt reakcji oyklizuje sie w obecnosoi kwasu, po ozym powstaly zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem* Korzystnie zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 redukuje sie uwodorniajac katalitycznie* Ko¬ rzystnymi katalizatorami sa metale szlachetne, takie jak pallad, korzystnie osadzone na no¬ sniku, np. na weglu drzewnym* Na ogól uwodornianie prowadzi sie w odpowiednim rozpuszczal¬ niku organicznym9 korzystnie nizszym alkanolu, takim jak metanol lub etanol, pod olsnieniem 0,1-0,5 KPa, w temperaturze pokojowej lub nieco podwyzszonej. Korzystnie, uwodornianie pro¬ wadzi sie w temperaturze pokojowej, pod cisnieniem atmosferycznym. Po zakonczeniu reakcji katalizator odsacza sie, a przosaoz traktuje nadmiarem kwasu, korzystnie kwasu solnego lub etanosulfonowego* Cykllzacje prowadzi sie w niskiej temperaturze, korzystnie okolo 0°C. Na ogól reakoja zachodzi w ciagu kilku godzin. Powstaly produkt mozna wyodrebnic w postaoi krystalicznej soli addycyjnej z kwasem* Uwodornianie zwiazku o wzorze 2 i oykllzaoje pro¬ duktu redukcji mozna takze prowadzic jednoetapowe.Powstale zwiazki o wzorze 1 mozna poddawac reakcji z kwasami nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi, otrzymujac odpowiednie sole addycyjne. Dzialajac zasada na sól addycyjna mozna otrzymac wolna zasade* Reakcje te mozna prowadzic znanymi sposobami. Np. zwiazek o wzorze 1 poddaje sie reakcji ze stechiometryczna iloscia lub niewielkim nadmiarom kwasu w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku organicznym, otrzymujac sól addyoyjzia z kwasem. Zwiazki wyjsciowe stosowane w sposobie wedlug wynalazku sa znane lub moga byc wytwarzane znanymi sposobami* Nowe zwiazki o wzorze 1 wykazuja dzialanie przecLwdopresyjno, przeciwparkins on owe, przeciwpadaozkowe i przeciwkurczowe, przy czym wykazuje one toz umiarkowane dzialanie znie¬ czulajace. Dzialanie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku badano na myszach stosujac ponizej opisane testy.Metody testowo 1/ Toksycznosc ostra. Toksycznosc ostra okresla sie na myszach obu plol /rasa CFLP, oiezar olala 18-22 g/. Kazda dawke zwiazku podaje sie 6 zwierzetom. Badane zwiazki podaje sie doustnie w dawco 20 ml/kg ciezaru ciala, po czym zwierzeta obserwuje sie w ciagu 7 dni. V tym okresie zwierzeta karmi sie standardowym pozywieniem dla myszy i podaje wode bez ogra- niozonia. Wskaznik toksycznosci okresla sie zgodnie z metoda Liohtfielda-tfiloojcona. 2/ Antagonizm do ptozy wywolanej tetrabenazyna. Antagonizm do ptozy wywolanej tetra- benazyna bada sie na myszach, w grupach po 10 osobników. Zwierzetom podaje sie doustnie rózne dawki badanych zwiazków, natomiast zwierzetom z grupy kontrolnej podaje sie odpowied¬ ni nosnik bez substancji ozynnej. Po uplywie 30 minut od podania substancji czynnej lub nosnika myszom podajo sie dootrzewnowo 50 mg/kg tetrabenazyny /3-lzobutylo-9.10-dwumetylo¬ wi »2f3i ^.6,7-heksahydrobonzo faj ohinolizynon-2/ 1 po uplywie 30, 60, 90 i 120 minut od po¬ dania tetrabenazyny liczy sie zwierzeta z ptoza.ikk 860 3 Ooena dzialania* Dla kazdej Grupy zwierzat oblicza sie sredni wskaznik ptozy, a odchy¬ lenie do wartosci sredniej uzyskanej dla grupy kontrolnej wyraza sie w procentach* Z tych* danyoh oblicza sie wartosci ED-0* 3/ Antagonizm do ptozy wywolanej rezerpina* Myszom, w grupach po 10 osobników, podaje sie podskórnie 6 mg/kg rezerpiny* Po 60 minutach zwierzetom podaje sie badane zwiazki, na¬ tomiast zwierzetom z grupy kontrolnej podaje sie odpowiedni nosnik bez substancji ozynnej* Po uplywie 60 1 120 minut od podania badanych zwiazków liczy sie zwierzeta z ptoza* Dziala¬ nie badanyoh zwiazków ocenia sie tak Jak opisano powyzej w punkcie 2* h/ Toksycznosc johimbiny* Badanie prowadzi sie zgodnie z metoda Quintona* Myszom* w grupach po 10 osobników, podaje sie odpowiodnio badano zwiazki i nosnik boz substancji czyn¬ nej, po uplywie Jodnej godziny zwierzetom z grup testowych podaje sie dootrzewnowo Johimbi¬ ne w dawce 20 ml/kg ciezaru olala, mniejszej niz dawka smiertelna* Po uplywie 1 i 2k godzin od podania Johimbiny okresla sie liczbe martwych zwierzat* 5/ Inhibitowonie skurozu wywolanego nikotyna* Test przeprowadza sie na myszach zgodnie z metoda Stone*a* Po uplywie 1 godziny od podania badanego zwiazku zwierzetom wstrzykuje sie dozylnie nikotyne w dawoe i9k rag/kg i okresla sie wywolany skurcz, jak równiez smiertelnosc, zarówno dla grupy testowej jak 1 kontrolnej* 6/ Inhibitowanle skurozu wywolanego pontatetrazolom* Test przeprowadza sie na myszach zgodnie ze zmodyfikowana metoda Banzlngera i Hane#a* Kazdej grupie myszy skladajaoej sie z 10 osobników podaje sie doustnie odpowiednio badany zwiazek i nosnik bez substancji czynnej* Po 1 godzinie zwierzetom podaje sie dootrzewnowo pentatetrazol w dawoe 125 mg/kg i okresla sie skurcz toniozny prostownika konczyny tylnej* 7/ Inhibitowanle maksymalnego wstrzasu elektrycznego* Badanie prowadzi sie na myszach wazacych 20-25 g, zgodnie z metoda Swineyarda* Za pomoca elektrod rogówkowych wywoluje sie wstrzasy elektryczno o parametrach 50 Hz, 1*5 mA. i O,** sekundy* Za miare dzialania przeciw- drgawkowogo przyjmuje sie calkowita inhibicje skurczu tonioznego prostownika konczyny tyl¬ nej* Na jedna godzine przed wywolaniem wstrzasu elektrycznego zwierzetom podaje sie doust¬ nie badane zwiazki wzglednie nosnik bez substancji czynnej* 8/ Dzialanie antyperystaltyczne* Dzialanie ontyperystaltyczne badanych zwiazków bada sie na myszach wazacych 20-25 g, zgodnie z metoda Stickneya 1 wspólpracowników* Zwierzetom podaje sie doustnie badany zwiazek w róznych dawkach 1 po 60 minutaoh podaje sie im 10£ za¬ wiesine wegla* Zwierzetom z grupy kontrolnej podaje sie, równoczesnie i w podobny sposób, solanke lub inna zaróbke* Po 20 minutach od podania zawiesiny wegla zwierzeta usmierca sie i okresla dlugosc calego jelita cienkiego oraz dlugosc jelita cienkiego wypelnionego weglem* Stopien inhibicji wzgledom próby kontrolnoj oblicza sie w prooentaoh* Dzialanie antyperys¬ taltyczne uwaza sie za pozytywno, jezeli czesc jolita wypelniona weglem nie przekraoza 50£ calkowitej dlugosci Jelita cienkiego* Na podstawie tych wartosoi oblicza sie zmodyfikowane wartosci ED 0« 9/ Dzialanie znieczulajace /test wicia sie/* Test przeprowadza sie na myszach zgodnie ze zmodyfikowana metoda Newboulda* Zwierzetom podaje sie dootrzewnowo 0975J kwas octowy w dawce 20 ml/kg 1 liczy sie charakterystyczne odruchy wiola sie w ciagu 5 minut* poozynajao od piatej minuty po ich wywolaniu* Okresla sie liczbe odru ohów wicia sie zwierzat, którym podano badany zwiazek i zwierzat kontrolnyoh* Wskaznik lnhlbiojl wzgledem próby kontrolnej okresla sie w procentach* Badano zwiazki o wzorze 1 wymienione ponizej: 1 - dwuohlorowodorek 3-/2#-amino-4#-chlorofenylo/-2-irainotiazolidyny 2 - dwuohlorowodorek 3-/2'-amlno-5'~ohlorofenylo/-2-lmlnotlazolidyny 3 - dwuohlorowodorek 3-/2#-amino-4#-ohlorofenylo/-2-imino-4-metylotlazolidyny k - ohlorowodorek 3-/2 -araino-J»'Ttrójfluorometylofenylo/-2-iminotiazolidyny 5 - dwuohlorowodorek 3-/2'-amino-4'-metok8yfonylo/-2-iminotlazolidyny 6 - dwueton osulfonian 3-/2#-amino-^'fohlorofonylo/-2-iminotiazolidyny 7 - etanosulfonian 3~/2#-amino-4'-ohlorofenylo/~2-lmino-5-metylotlazolldynyk IW 860 8 - 3-/2'-amino-4#-metylofonylo/-2-iminotiazoJldyna 9 - 3-//*'-a«iinofonylo/-2-imino~1 ,3-tiazolidyna 10 - 3-//*#-a Wyniki badan podano w tabelach 1-9* Tabela 1 I Zwiazek I nr 1 2 k 3 5 6 7 Amltriptylln 50 /mg/kg/ 700 800 1300 200 1200 1000 600 225 Antagonizm do ptozy wywolanej tetrabonazyna 1 ^50 /mg/kg/ 18 25 ko 3 1,5 7,2 12 wskaznik terapeutyozny 39 32 32,50 67 75 667 83 18,7 I Tabela 2 Zwiazek nr I 1 3 k 6 8 Aniitrlptylln 50 /mg/kg/ 700 200 1300 1000 1300 225 Antagonizm do ptozy wywolanej 1 rezerpina 1 ED ^ 50 /mg/kg/ 50 3 3^ 20 70 65 wskaznik 1 terapeutyczny 1 \k 67 38 50 18.5 3,5 I Tabela 3 I Zwiazek nr I 2 6 7 8 9 Amltriptylln 5 /mg/kg/ 800 1000 60 1300 JlOO 225 Nasilenio toksycznosci johimbiny J ED50 /mg/kg/ 50 22 <*5 52 20 12,5 1 wskaznik i terapeutyozny ! 16 ^5,5 13,3 25 20,0 18%kk860 5 Tabela k J i Zwiazek nr 1 1 3 6 7 8 Trihejcyphenidyl 50 /rag/kg/ 700 200 1000 600 1300 365 Inhibltowanie smiertelnego dzialania nikotyna ™50 /mg/kg/ 25 6,k 12 6,0 10 ko wskaznik terapeutyozny 1 596 31,3 83,3 100 130 9,1 | Tabela 5 Zwiazek nr I 1 2 3 k 6 7 Trimethadion 50 /mg/kg/ 700 800 200 1300 1000 600 2050 Inliibitowanie skurczu wywolanego pentatetrazolem ^50 /mg/kg/ 22 78 7,8 ! 160 ik 15 ^90 wskaznik terapeutyozny 31,8 1 10,2 8,1 71,^ ko M I Tabela 6 I Zwiazek [ nr I 1 3 6 7 Trimethadion LD 50 /mg/kg/ 700 200 1000 600 2050 Inhibltowanie maksymalnego wstrzasu eloktryoznego ED ^ 50 /mg/kg/ 70 \k 80 12 *lOO wskaznik terapeutyczny 10 I 1^,2 12,5 30 5^3 | Tabela 7 I Zwiazek I nr l 1 LZ^^ ~a k k /dwuetanosulfonian/ LD 50 /rag/ks/ ' 2 1300 1300 Inliibitowanie perystaltyki jelit 1 ED ^ 5° /rag/kg/ 1 ' 3 66 25 wskaznik 1 terapeutyozny 1 1 k I 1 19'7 I 526 ikk 860 1 '¦¦ 1 5 /dwu•tanosulfonLan/ 6 9 10 1 Papaverlne [ A-. • 2000 1000 4oo 1200 380 3 200 95 50 130 185 4 ] 10 10,5 M 12 2,01 Tabela 8 I Zwiazek I nr I 2 4 /dwuetanosulfonian/ 6 7 i 8 ' 10 Paracetatool LD 50 /mg/kg/ 800 130 1300 1000 600 1300 1200 510 Dzialanie znieozulajaoe /test wioia sie/ m50 /mg/kg/ 43 160 170 34 160 115 180 wskaznik terapeutyczny 18,6 1 8,1 5,9 17,7 8,1 10,4 ^9 | Tabela 9 Zwiazek nr I 7 | Meprobamate /mg/fce/ 6oo 1100 Nasilenie narkozy ED50 /mg/kg/ 41,0 260,0 wskaznik terapeutyczny 14,0 1 M 1 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie do wytwarzania srodków farma¬ ceutycznych tawierajaoych jako substanoje czynna co najmniej jeden zwiazek o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem, a ponadto znany staly lub ciekly nosnik stosowany w farmaoji lub wieksza liczbe takioh nosników* srodki takie wytwarza sie sposobami ogólnie znanymi w przemysle farmaceutycznym* srodki farmaceutyczne korzystni-e maja postac preparatów do podawania doustnego, takioh jak tabletki, kapsulki, tabletki powlekane, roztwory, zawiesiny Ltp*f albo preparatów do po¬ dawania pozajelitowego, takioh jak jalowe roztwory lub zawiesiny* srodki farmaceutyczne do podawania doustnego zawieraja znane nosniki, takie jak zelaty¬ na, sorbit* laktoza, oukier, skrobia, fosforan wapniowy, poliwinyloplrolidon, stearynien ma¬ gnezowy, talk, glikol polietylenowy, krzemionka, laury1osiarozan sodowy itp* srodki do podawania pozajelitowego zawieraja zwykle nosniki dla tego rodzaju srodków, np* sorbit, roztwór oukru, karboksymetylooeluloze, gliceryne, glikol propylenowy, etanol itp* Dawka dzienna zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku wynosi na ogól 0,1- 1000 mg/kg, korzystnie 1-100 mg/kg* Wynalazek ilustruja ponizszo przyklady, w któryoh skrót t*t., oznacza temperature topnienia* M*oz* oznacza mase czasteczkowa, a TLC oznacza ohrornatogram cienkowarstwowy *144 860 7 Przyklad I. Wytwarzanie dwuetan09ulfoniami 3-imino-3/2'-ainino-4'-metoksyfeny- lo/tiazolidyny* 2,3 g /0.01 mola/ 4-raetoksy-2«-nltro-N-/2»tiocyJanotoetylo/anillny uwodamia sie w mieszaninie 50 ml metanolu i 50 tol dwuohlorometanu w obeonnsol 0,3 67 palladu na weg¬ lu. Mieszanine oblodzi sie do temperatury 0°C 1 saczy, a do przesaczu dodaje 2,2 g /i .7 ml, 0,02 mola/ kwasu etanoaulf ono wego* Mieszanine reakcyjna miesza ale w oiagu 1 godziny w tem¬ peraturze 0 C, po ozym odparowuje pod zmniejszonym olsnieniem* Krystaliczna pozostalosc za¬ daje sie aoetonem, odsaoza, przemywa acetonem i suszy* Otrzymuje sie 3,1 g /70$/ zwiazku ty¬ tulowego w postaci bezbarwnyoh nitkowatych krysztalów o t*t* 187 C /etanol/* Analiza elementarna /%/ dla c«ZlH25Ni°7S3 /M.oz* 443,6/* Obliczono: N 9.47 S 21,69 Stwierdzono:. N 9,^9 S 22,02 Przyklad U* Wytwarzanie dwuetonosulConianu 2-imino-3-/2'-araino-4 -ohlorofe- nylo/tiazolldyny* 2,6 g /0,01 mola/ 4-chloro-2-nltro-N-/2-tlooyJanatoetylo/anillny uwodar- nia sie w mieszaninie 50 ml metanolu i 50 ml dwuohlorometanu w obecnosci 0,3 € palladu na weglu. Mieszanine chlodzi sie do temperatury 0 C i saczy, a do przesaczu dodaje 2,2 g /i,7 ml, 0,02 mola/ kwasu etanosulf onowego* Mieszanine miesza sie w oiagu 1 godziny w tej samej temperaturze, po ozym odparowuje pod zmniejszonym olsnieniem* Pozostalosc poddaje aie krys¬ talizacji z mieszaniny metanolu 1 eteru* Otrzymuje sie 3*5 g /73£/ zwiazku tytulowego w po* staci berbarwnych nitkowatyoh krysztalów o t*t* l62-l64°C /metanol-eter/.Analiza elementarna /£/ dla c1nH2'icaN<506S3 /M»oz* **9,0/.Obliczono: Cl 7,90 K 9,35 S 31,^2 Stwierdzono: Cl 8,22 N 9,1** S 21,20 Przyklad 1X1* Wytwarzanie dwuchlorowodorku 2-imlno-3-/2*~amino-4 -metoksyfe- nylo/tiazolidyny* 2,5 g /0,01 mola/ 4-motoksy~2-nltro-N-/2-tiooyjanatoetylo/aniliny uwodor¬ nia sie w mieszaninie 50 ml dwuohlorometanu 1 50 ml metanolu w obeonosol 5% palladu na weg¬ lu* Mieszanine chlodzi sie do temperatury 0 C, odsacza katalizator, a przesacz nasyoa sie gazowym chlorowodorem, po czym odparowuje pod próznia* Oleista pozostalosc zadaje sie eta¬ nolem, osad odsacza, przemywa woda i suszy* Otrzymuje sie 1,8 g /61$/ zwiazku tytulowego o t*t. 198-200°C /rozklad/ /etanol-eter/* Analiza elementarna /%/ dla ^o*1^01*1***05 /M»°2« 296,2/* Obliczono: Cl 23,9** N 14,18 S 10,83 Stwierdzono: Cl 24,38 N 14,10 S 11,04 TLC /kwas octowy/ R = 0,6.Przyklad IV* Wytwarzanie dwuchlorowodorku 2-imino-3-/2*-aniLno-4#-inetoksykar- bonylofonylo/tiazolidyny* 2,8 g /O,01 mola/ 3-nitro-4-N-/2-tlooyjanatoetylo/aminobenzoesanu metylu uwodornia sie w 150 ml metanolu w obecnosci 1 g 5% palladu na weglu* Mieszanine chlo¬ dzi sie do temperatury 0 C, odsacza katalizator, a przesnoz nasyoa gazowym chlorowodorem, po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniom* Pozostalosc zadaJo sie acetonem, odsacza, przemywa aoetonem i suszy* Otrzymuje sie 2,4 g /'jWf*/ zwiazku tytulowego w postaci bezbarw¬ nego krystalicznego proszku o t*t* 163-164 C /rozklad/ /metanol-eter/* Analiza elementarna /#/ dla C H CI N 0 S /M.oz. 324,2/* Obliczono: Cl 21,87 N 12,96 S 9,89 Stwierdzono: Cl 21,91 N 12,77 S 10,24 Przyklad V. Wytwarzanie dwuchlorowodorku 2-imino-3-/2*-amino-4#-metylofenylo/ ^lazolldyny* 1,0 g /0,0042 mola/ 4-mo tyl o-2-nitro«*N-/2-t i ooyjanatoetylo/aniliny uwodornia sie w mieszaninie 50 ml dwuohlorometanu 1 50 ml metanolu w obecnosci 0,3 g 5% palladu na weglu* Mieszanine chlodzi sie do temperatury 0 C, odsaoza katalizator, a przesaoz nasyoa suchym gazowym chlorowodorem, po ozym .odparowuje w temperaturze, pokojowej pod praznia* Po¬ zostalosc zadaje sie ootanem etylu, odsaoza, przemywa zimnym 00tanem etylu i suszy* Otrzy¬ muje sie 0,8 g /68J»/ zwiazku tytulowego o t*t* 178°C /metanol-00tan etylu/* Analiza elementarna /%/ dla C 0H15C12N S /M*cz. 280,2/.8 \hk 860 Obltozono: Stwierdzono: C 1*2,86 C ^2,52 U 5,^0 H 5,77 Cl 25,30 Cl 2*l,78 N 15,00 N l4f90 S 11,Ml S 11,21 TLC /5# wodny roztwór ohlorku sodowego - etanol 1:19/ Rf = 0,65» Przyklad VI. Wytwarzanie dwuchlorowodorku 2-Lmlno-3-/2#-amino-4#-ohlorofeny- lo/tiazolidyny. k g /0,0l6 mola/ lt-ohloro-2-nltro-N-/2-tiooyjanatootylo/aniliny uwodornia sif w 100 ml dioksanu w obeonosoi 1 g 5# palladu na weglu. Mieszanine chlodzi sie do tempe¬ ratury O cf odsacza katalizator, a przesacz nasyca sio gazowym chlorowodorem, po ozym odpa¬ rowuje pod próznia etosujao Laznie wodna o temperaturze co najwyzej ko C. Pozostaly olej zadaje sie etanolem, krysztaly odsacza, przemywa etanolem! potom eterem i suszy* Otrzymuje ¦1? 3,7 g /7ó&/ zwiazku tytulowego w postaci bezbarwnego krystalicznego proszku o t.t. 185- -186°C /rozklad/,/metanol-eter/.Analiza elementarna /£/ dla C^H^Cl N S /M»cz» 300.6/.Obliczono: Cl 35,38 N 13,97 S 10,66 Stwierdzono: Cl 35,26 N 1*l,03 S 11,02 Przyklad VII. Wytwarzanie dwuchlorowodorku 2-imino-3-/2'-amino-5#-ohlorofeny- lo/tiazolidyny. k g /0,0l6 mola/ 5-chloro-2-nitro-N-/2-tiooyjanato/aniliny uwodornia sie w 80 ml bezwodnego dioksanu w obecnosci 1 g 5 % palladu na weglu w temperaturze pokojowej.Pod koniec redukcji mieszanine chlodzi sie do temperatury 0°C, odsacza katalizator, a prze- saoz nasyca suchym gazowym ohiorodoworem, po ozym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, stosujac laznie wodna o temperaturze co najmniej 40°C. Pozostaly olej zadaje sie etanolem, krysztaly odsacza, przemywa etanolem a potem eterem i suszy* Otrzymuje sie 3,2 g /67%/ zwia¬ zku tytulowego w postaci bezbarwnego krystalicznego proszku o t.t. 184-185 C /rozklad/ /me¬ tanol-eter/.Analiza elementarna /£/ dla C H Cl N S /M.oz. 300,6/.Obliczono: Cl 35,38 N 13,97 S 10,66 Stwierdzono: Cl 35,31 N 13,75 S 10,82 TLC /benzen - metanol 1:1/ R = 0,4* Przyklad VIII. Wytwarzanie dwuchlorowodorku 2-lmino-3-/2#-oinino-4#-tr6jfluo- rometylofenylo/tiazolidyny. 10,5 g /0,036 mola/ 2-nitro-4-trójfluorometylo-N-/2-tiocyjana- toetylo/aniliny uwodornia sie w 100 ml bezwodnego dioksanu w obecnosci 2 g 5% palladu na weglu. Katalizator odsacza sie 1 chlodzac przesacz nasyca sie go suchym gazowym chlorowodo¬ rem, po czym odparowuje pod próznia. Pozostalosc zadaje sie bezwodnym acetonem, osad odsa¬ cza, przemywa acetonem i suszy. Otrzymuje sie 10,5 g /87^/ zwiazku tytulowego o t.t. 171- o -172 c /rozklad/, /metanol - eter/.Analiza elementarna // dla c10Hl2cl2F N S /M*oz« 33^,2/.Obliczono: Cl 21,22 N 12,57 S 9,59 Stwierdzono: Cl 20,78 N 12,63 S 9,^0 Przyklad IX. Wytwarzanie dwuchlorowodorku 2-imino-3-/2#-aminofenylo/tiazolidy- ny. 6,7 g /0,03 mola/ 2-nitro^N-/2-tiocyjanatoetylo/-aniliny uwodornia sie w 150 ml bezwod¬ nego dioksanu w obecnosci 2 g 5ji palladu na weglu. Katalizator odsacza sie i chlodzac prze¬ sacz nasyca sie go suchym gazowym chlorowodorom. Pozostalosc zadaje sie bezwodnym etanolem, osad odsacza, przemywa eterem i suszy. Otrzymuje sie 6,5 g /8l#/ zwiazku tytulowego w pos- taoi bezbarwnego krystalicznego proszku o t.t. 178-179°C /metanol - eter/.Analiza elementarna /#/ dla C H Cl N S /M.cz. 266,2/.Obliozono: Cl 26,63 N 15,78 S 12,Ok Stwierdzono: Cl 26,50 N 15,65 S 12,Ml TLC /benzen - metanol 2:1/ R = 0,3.Przyklad X. Wytwarzanie dwuchlorowodorku 2-imin 0-3-/2 '-amlno-l|'-chlorofenylo/- -5-metylotlazolidyny. 2f7 g /0,01 mola/ U-chloro-2-nitro-N-/2-metylo-2-tiooyjanatoetylo/a- aniliny uwodornia sie w 50 ml metanolu w obecnosci 1 g 54 palladu na weglu. Mieszonone reak¬ cyjna chlodzi sie do temperatury 0°C, odsacza katalizator, a przesacz nasyca gazowym ohlo-144 860 9 rowodorem. Roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym olsnieniem, a pozostalosc zadaje bezwod¬ nym acetonom wywolujac krystalizacje* Otrzymuje sie 2,1 g /6?£/ zwiazku tytulowego w posta¬ ci bezbarwnyoh nitkowatych krysztalów o t*t* 172-174°c /rozklad/ /metanol - aoeton/* Analiza elementarna /$/ dla c10H1|lcl3N3S /M«°*« 3l4,7A Obliczono: C 38,17 H 4,48 N 13.35 S 10f19 Stwierdzono: C 38,52 H lf, 19 N 13,53 S 9,71 Przyklad XI* Wytwarzanie dwuchlorowodorku 4-etylo-2-imlno-3-/2*-anino-4*~ohlo- rofenylo/tlazolidyny* 8,6 g /0,03 mola/ 4-chloro-2-nitro«4f-/l-etylo-2-tiooyJanatoetylo/ani- liny uwodornia sie w mieszaninie 50 ml dwuchlorornetanu 1 100 ml metanolu w obeonosol 1 g palladu na weglu* Katalizator odsacza sie, a przesacz nasyoa gazowym ohlorowodorem w tempe¬ raturze 0 c, po ozym odparowuje pod zmniejszonym olsnieniem* Pozostalosc poddaje sie krysta¬ lizacji z mieszaniny metanolu i eteru* Otrzymuje sie 4,2 g /63S&/ zwiazku tytulowego o t*t* 123-125°C /rozklad/ /metanol - eter/* Analiza elementarna /£/ dla c11H16CloNoS /M*oz* 328,7/.Obliczono: C 40,19 H 4,90 N 12,78 S 9,76 Stwierdzono: C 39.94 H 4,71 N 13,03 S 10,13 Przyklad XII* Wytwarzanie dwuetanosulf onlanu 2-imino-5-metylo-3-/2*-amino-4.#- -ohlorofenylo/tiazolldyny* 5 g /0,018 mola/ 4-chloro-2-nltro-N-/2-metylo-2-t|i'ocyJanatoety- lo/anillny uwodornia sie w mieszaninie 100 ml metanolu i 50 ml ohloroformu w obeonosol 0,5g palladu na weglu* Mieszanine chlodzi sie "do temperatury 0 C i odsaoza katalizator* Do prze¬ saczu dodaje sie 3,13 ml /4,23 g, 0,038 mola/ kwasu etanoaulfonowego 1 mieszanine pozosta¬ wia sie w temperaturze 0 C, po ozym odparowuje pod próznia* Pozostalosc poddaje sie rekrys¬ talizacji z mieszaniny metanolu i eteru* Otrzymuje sie 3 g /35%/ zwiazku tytulowego w pos¬ taci bezbarwnych igiel o t*t* 141-143°C /metanol - eter/* Analiza elementarna /£/ dla c1hH24C1Nq06S<1 /M*cz* 462,0/.Obliczono: ' C 36,39 H 5,23 Cl 7,67 • S 20,82 Stwierdzono: C 36,28 H 5,36 Cl 7,86 S 20,80 Zastrzezenia patentowe 1* Sposób wytwarzania nowych pochodnych iminotiazolidyny o ogólnym wzorze 1, w którym 1 2 R IR oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R oznaoza atom chlorów oa, nizsza grupe alkilowa, grupe ohlorowcoalkilowa, grupe nitrowa, grupe aminowa, grupe hy¬ droksylowa, nizsza grupe alkoksyIowa, grupe karboksylowa lub nizsza grupe alkoksykarbonyIo¬ wa, zas n oznaoza zero, 1 lub 2, oraz farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym* ze redukuje sie izotiocyjanian o ogólnym wzo- 1 2 rze 2, w którym R , R , R i n maja wyzej podane znaczenie, 1 powstaly produkt reakcji cykli- zuje sie w obeonosol kwasu, po czym powstaly zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przepro¬ wadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem* 2* Sposób wedlug zastrz* 1,znamienny tym, ze izotiocyjanian o wzorze 2 re¬ dukuje sie uwodorniajac katalitycznie, korzystnie w obecnosci katalizatora palladowego* 3* Sposób wedlug zastrz* 2, znamienny tym, ze redukcje izotiocyjanianu o wzorze 2 i oyklizacje prowadzi sie Jednoetapowe* 4* Sposób wedlug zastrz* 1,znamienny tym, ze Jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym piorsolon fenyIowy podstawiony Jest grupa nitrowa w pozyoji 2 wzgledem atomu wegla zwiazanego lancuchem bocznym* 5* Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze Jako substrat stosuje sie 12 zwiazek o wzorze 2, w którym R IR oznaozaja atom wodoru lub grupe metylowa, R oznaoza a- tom ohloru albo grupe trójfluorornetyIowa, metoksylowa lub metylowa, zas n oznacza zero lub 1* 6* Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 3* -/2 -amino-4'-ohlorofenylo/-2-imlnotiazolldyny 1 Jej farmakologicznie dopuszczalnych soli z kwasami, redukuje sie 2-nitro-4-chloro-4f-/2-tiooyJanatoetylo/aniline 1 powstaly zwlazok oyfc- 11zuje sie*10 ikk 860 7* Sposób wedlug zaatrz. 1, znamienny t y m» ze w przypadku wytwarzania 3- -/2 -aaino-4#-ohlorofonylo/-2-ln3Lno-5-raetylotiazolldyuy 1 jej farmakologicznio dopuszczal- nyoh soli addycyjnych z kwasami redukuje sie 2~nitro-4-ohloro^N-/2-motylo-2-tiooyjanatoe- tylo/aniline i powstaly zwiazek oyklizuje sie. 8* Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny t y m, ze w przypadku wytwarzania 3- -/2 -amlno-4 -metylofenylo/~2-iminotiazolidyny i joj farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami redukuje sie 2-nitro-k-raotylo-N-/2-tiocyjanatoetylo/aniline 1 powsta¬ ly zwiazek oyklizuje sie* H,N Wzór f Wzór 2 fracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 220 zl PL PL PL