CS255873B2 - Způsob výroby derivátů substituovaného 3~fenyliminothiazolidinu - Google Patents
Způsob výroby derivátů substituovaného 3~fenyliminothiazolidinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS255873B2 CS255873B2 CS863927A CS392786A CS255873B2 CS 255873 B2 CS255873 B2 CS 255873B2 CS 863927 A CS863927 A CS 863927A CS 392786 A CS392786 A CS 392786A CS 255873 B2 CS255873 B2 CS 255873B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- mice
- nitrophenyl
- imino
- nitro
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- -1 nitro- Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 5
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LEKUJDPEDWSGAF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-2-nitrophenyl)-1,3-thiazolidin-2-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=N)SCC1 LEKUJDPEDWSGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXWZRNCAUJIFJR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazolidin-2-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1C(=N)SCC1 AXWZRNCAUJIFJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000539 anti-peristaltic effect Effects 0.000 description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 3
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 3
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 3
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REVVOIWACNAYPU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-6-nitroanilino)ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCNC1=C(Cl)C=CC=C1[N+]([O-])=O REVVOIWACNAYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEYGUEIITJNZPS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-6-nitroanilino)ethyl thiocyanate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Cl)=C1NCCSC#N PEYGUEIITJNZPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHIZUYWYSOEPEH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-4-nitrophenyl)-1,3-thiazolidin-2-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1C(=N)SCC1 YHIZUYWYSOEPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNUNUWNYNNLQBE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-6-nitrophenyl)-1,3-thiazolidin-2-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C1=CC=CC(Cl)=C1N1C(=N)SCC1 RNUNUWNYNNLQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDOJKFPYPZCQIZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitrophenyl)-1,3-thiazolidin-2-imine Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N1C(=N)SCC1 BDOJKFPYPZCQIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTWCVSHNPIMBCY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-2-nitrophenyl)-5-methyl-1,3-thiazolidin-2-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.N=C1SC(C)CN1C1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O CTWCVSHNPIMBCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRQCLAYDHXZFEB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxy-2-nitrophenyl)-1,3-thiazolidin-2-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=N)SCC1 IRQCLAYDHXZFEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRHOCVPNEHAAFA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methyl-2-nitrophenyl)-1,3-thiazolidin-2-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C1=CC(C)=CC=C1N1C(=N)SCC1 GRHOCVPNEHAAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIFJNNXXKQXQRC-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-nitrophenyl)-1,3-thiazolidin-2-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1N1C(=N)SCC1 AIFJNNXXKQXQRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 101150047356 dec-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UCFBMJIHUMXEBD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)-3-nitrobenzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1N1C(=N)SCC1 UCFBMJIHUMXEBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N (3s)-n-[(3s,5s,6r)-6-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@H](N(C(=O)[C@@H](NC(=O)C=3C=C4C[C@]5(CC4=NC=3)C3=CC=CN=C3NC5=O)C2)CC(F)(F)F)C)=C(F)C=CC(F)=C1F QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N 0.000 description 1
- QSELWVPMRTWLSU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical class NC1=CC=CC=C1N1C(=N)NCC1 QSELWVPMRTWLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJCVJKRGKCLXRH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitrophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N1C(=N)NCC1 CJCVJKRGKCLXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIKXMFNGKJNNS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-2-nitroanilino)propan-2-yl thiocyanate Chemical compound N#CSC(C)CNC1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O KQIKXMFNGKJNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMNBVIKAQIGULV-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6-trinitroanilino)ethyl thiocyanate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(NCCSC#N)C([N+]([O-])=O)=C1 MMNBVIKAQIGULV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQUWJDXBRWPHAG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-nitroanilino)ethyl thiocyanate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(NCCSC#N)C(Cl)=C1 XQUWJDXBRWPHAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCFHVANLDDIGCA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitroanilino)ethyl thiocyanate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1NCCSC#N BCFHVANLDDIGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOXGKPRYEQWLSC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-nitroanilino)ethyl thiocyanate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NCCSC#N GOXGKPRYEQWLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKHIGLDFTYFCLK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-2-nitroanilino)ethyl thiocyanate Chemical compound COC1=CC=C(NCCSC#N)C([N+]([O-])=O)=C1 LKHIGLDFTYFCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVDQXKRXZIMJMB-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-nitroanilino)ethyl thiocyanate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NCCSC#N BVDQXKRXZIMJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKHMBVOFVAGPKK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)anilino]ethyl thiocyanate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1NCCSC#N SKHMBVOFVAGPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBFBARYGMHNEFF-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6-trinitrophenyl)-1,3-thiazolidin-2-imine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1N1C(=N)SCC1 HBFBARYGMHNEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTWISASMOKPPHY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitrophenyl)-1,3-thiazolidin-2-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N1C(=N)SCC1 UTWISASMOKPPHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQEVWUGOANUBRT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxy-2-nitrophenyl)-1,3-thiazolidin-2-imine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=N)SCC1 JQEVWUGOANUBRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFDFIPHIBXLRGT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxy-2-nitrophenyl)-1,3-thiazolidin-2-imine;hydrobromide Chemical group Br.[O-][N+](=O)C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=N)SCC1 AFDFIPHIBXLRGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMZCMULOFCQPPX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methyl-2-nitrophenyl)-1,3-thiazolidin-2-imine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C)=CC=C1N1C(=N)SCC1 DMZCMULOFCQPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTVKHZUAHPOUNB-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-nitrophenyl)-1,3-thiazolidin-2-imine Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1N1C(=N)SCC1 NTVKHZUAHPOUNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTCRNOXZPWMXOB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)-3-nitroaniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(N)=CC=C1N1C(=N)SCC1 RTCRNOXZPWMXOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-UHFFFAOYSA-N 9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2CC(CC(C)C)C(=O)CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical group C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229960004453 trimethadione Drugs 0.000 description 1
- IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N trimethadione Chemical compound CN1C(=O)OC(C)(C)C1=O IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Sloučeniny obecného vzorce la, kde
znamená R^ a nezávisle na sobě vodík
nebo Cx-4alkyl, R halogen, C]__4alkyl,
halogenmetyl, nitro-, amino-, hydroxy-,
Cx_4alkoxy-, karboxyskupinu nebo C]__4alkoxy~
karbonyl a n 0,1 nebo 2, se vyrábějí
cyklizaci isothiokyanátu obecného vzorce
II, kde r!, R^, Ran mají shora'uvedený
význam, v přítomnosti kyseliny, s výhodou
«chlorovodíku. Produkt se popřípadě převádí
na farmaceuticky vhodné adiční soli
s kyselinou, které mají antidepresivní,
antiparkinsonické, antiepileptické a
spasmolytické působení.
Description
(54) Způsob výroby derivátů substituovaného 3~fenyliminothiazolidinu
Sloučeniny obecného vzorce la, kde znamená R^ a nezávisle na sobě vodík nebo Cx-4alkyl, R halogen, C]__4alkyl, halogenmetyl, nitro-, amino-, hydroxy-, Cx_4alkoxy-, karboxyskupinu nebo C]__4alkoxy~ karbonyl a n 0,1 nebo 2, se vyrábějí cyklizaci isothiokyanátu obecného vzorce II, kde r!, R^, Ran mají shora'uvedený význam, v přítomnosti kyseliny, s výhodou «chlorovodíku. Produkt se popřípadě převádí na farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, které mají antidepresivní, antiparkinsonické, antiepileptické a spasmolytické působení.
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů substituovaného 3-fenyliminothiazolidinu, které mají farmaceutickou účinnost.
V madarském patentovém spise číslo 164 034 jsou popsány 2-imino-l-(o-nitrofenyl}imidazolidiny. Madarský patentový spis číslo 164 035 se týká způsobu přípravy derivátů 2-imino-1-(o-aminofenyl)imidazolidinu. 2-Imino-3-(nesubstituovaný fenyl)thiazolidin a jeho ochranné působení proti světlu popsali T. Huno a kol. /Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 14 (11), str. 1 201 až 1 209 (1966)/.
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů substituovaného 3-fenyliminothiazolidinu obecného vzorce la
kde znamená
2
R a R nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenmetylovou skupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo aminoskupinu a n 0,1 nebo 2, a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, který spočívá v tom, že se isothiokyanát obecného vzorce II
SCN (II)
2 kde R , R , Ran mají shora uvedený význam, cyklizuje v přítomnosti kyseliny a získaná sloučenina obecného vzorce la se popřípadě převádí na svou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce la jsou deriváty, ve kterých je nitroskupina v poloze 2 se zřetelem na fenylový atom uhlíku vázaný na thiazolidinové jádro.
2
V obecném vzorci la znamenají s výhodou R a R vždy atom vodíku, n nulu nebo číslo 1 a R atom chloru, trifluormetylovou skupinu, methoxyskupinu nebo aminoskupinu.
Farmaceuticky vhodnými adičními solemi derivátů obecného vzorce la s kyselinou mohou být adiční soli s anorganickou nebo organickou kyselinou, jako například hydroohlorid, hydrobromid, sulfát, nitrát, acetát, laktát, fumarát, maleát, tartrát, methansulfonát, ethan sulfonát atp.
Cyklizace isothiokyanátu obecného vzorce II se s výhodou provádí v protickém dipolárním rozpouštědle, jako je metanol nebo etanol, při zvýšené teplotě, s výhodou při teplotě 60 až 100 °C, například při teplotě varu reakční směsi. Používanou kyselinou je s výhodou chlorovodíková kyselina nebo plynný chlorovodík. Může se však použít i jiných kyselin. Vzniklý produkt se může izolovat z reakční směsi o sobě známými způsoby, například ochlazením směsi, odpařením rozpouštědla nebo přidáním rozpouštědla, jako je například ether. S výhodou se produkt izoluje ve formě krystalické soli.
Získaná sloučenina obecného vzorce la se může nechávat reagovat s anorganickými nebo organickými kyselinami pro získání odpovídajících adičních solí s kyselinou. Podobně se z adičních solí s kyselinou mohou uvolňovat volné báze.reakcí adičních solí s kyselinou se zásadami. Tyto reakce se mohou provádět o sobě známými způsoby. Například se sloučenina obecného vzorce la nechává reagovat ve vhodném inertním rozpouštědle se stechiometrickým množstvím nebo s mírným nadbytkem kyseliny za získání adiční soli sloučeniny obecného vzorce la s kyselinou.
Vynález se týká také :způsobu výroby všech enaniomerů, diastereomerů a racemátů sloučenin obecného vzorce la.
Výchozí sloučeniny, používané při způsobu podle vynálezu, jsou známými sloučeninami nebo se mohou připravit o sobě známými způsoby.
Nové sloučeniny obecného vzorce la, připravené způsobem podle vynálezu, mají hodnotné antidepresivní, antiparkinsonické, antiepileptické a spasmolytické vlastnosti, spojené s mírným analgetickým působením. Účinnost sloučenin podle vynálezu se ověřuje následujícími testy.
1) Akutní toxicita u myší
Akutní toxicita se stanovuje za použití myší obojího pohlaví - (plemeno CFLP, tělesná hmotnost 18 až 22 g). Pro odzkoušení každé-dávky se použije 6 myší. Zkoušená sloučenina se podává orálně v objemu 20 ml/kg tělesné hmotnosti. Po podání se myši pozorují sedm dní.
V průběhu této doby se myší živý standardní myší potravou, přičemž vody dostávají podle libosti. Hodnoty toxicity se stanoví Lichtfield-Wilcoxonovou metodou.
2) Antagonismus tetrabenazinové ptosy u myší
Antagonismus tetrabenzinové ptosy sloučenin obecného vzorce la se zkouší na skupinách po deseti myších. Myši se ošetřují orálně různými dávkami zkoušených sloučenin, přičemž se kontrolní skupině myší podává odpovídající nosič bez účinné látky obecného vzorce la. Za 30 minut po zavedení účinné látky nebo pouhého nosiče se podá intraperitoneálně 50 mg/kg tetrabenazinu, což je 3-isobutyl-9,10-dimetyl-l,2,3,4,6,7-hexahydrobenzo /a/chinolizin-2-on; a spočítají se myši s ptosou 30, 60, 90 a 120 minut po podání tetrabenazinu. Střední hodnota ptosy se pak vypočte pro každou skupinu a odchylka od střední hodnoty, zjištěné pro kontrolní skupinu (inhibice), se uvádí v procentech. Z hodnot se vypočtou Εϋ^θ.
3) Antagonismus reserpinové ptosy u myší
Každá skupina po 10 myších se ošetří podkožně 6 mg/kg reserpinu. Po 60 minutách se myším podá zkoušená sloučenina obecného vzorce la, přičemž se myši kontrolní skupiny ošetří pouhým nosičem bez účinné látky obecného vzorce la. Spočítají se myši s ptosou 60 a 120 minut po podání zkoušené sloučeniny. Vyhodnocení zkoušek se provádí stejně, jak je uvedeno u testu 2).
4) Toxicita yohimbinu u myší
Zkouška se provádí Quintonovou metodou. Každá skupina, sestávající z 10 myší, se ošetří zkoušenou sloučeninou a nosičem bez účinné látky. Po jedné hodině se podá zkoušené skupině subletální dávka yohimbinu v množství 20 ml/kg tělesné hmotnosti intraperitoneálně. Počet uhynulých myší se stanovuje 1 hodinu a 24 hodin po podání yohimbinu.
5) Inhibice křeče způsobené nikotinem
Zkouška se provádí na myších Stonovou metodou. Jednu hodinu po orálním ošetření se vstřikne intravenózně dávka 1,4 mg/kg nikotinu a jak u zkušební, tak i u kontrolní skupiny se zaznamená vzniklá křeč nebo úmrtí.
6) Inhibice křeče vyvolané pentaterezolem
Zkouška se provádí modifikovanou metodou podle Banzigera a Hana na myších. Každá skupina, sestávající ze šesti myší, se ošetří orálně zkoušenou sloučeninou obecného vzorce Ia a nosičem bez účinné látky obecného vzorce Ia. Jednu hodinu po ošetření se každému zvířeti podá intraperitoneálně 125 mg/kg pentatetrazolu a zaznamenává se křeč extenzotu spodního očního víčka.
7) Maximální inhibice elektrošoku
Zkouška se provádí na myších o hmotnosti 20 až 25 g metodou podle Swinyarda. Korneálními elektrodami se aplikuji elektrošoky o těchto parametrech: 50 Hz, 45 mA a 0,4 sekundy. Za kriterium antikonvulzního (protiškubavého) působení se považuje dokonalá inhibice tonického spazmu extenzoru dolního okraje víčka. Hodinu před elektrošokem se zvířata orálně ošetří zkoušenými sloučeninami obecného vzorce Ia a nosičem prostým sloučenin obecného vzorce Ia.
8) Antiperistaltické působení na myši
Antiperistaltické působení sloučenin obecného vzorce Ia se zkouší za použití myší o hmotnosti 20 až 25 g metodou podle Stickneye a spolupracovníků. Každá dávka zkoušené účinné látky obecného vzorce Ia se podává orálně 60 minut podáním 10% suspenze aktivního uhlí. Zároveň se podobným způsobem ošetří myši kontrolní skupina za použití fyziologického roztoku nebo jiného nosiče. Za 20 minut po podání suspenze aktivního uhlí se myši usmrtí a stanoví se celková délka tenkého střeva a délka tenkého střeva naplněného aktivním uhlím. V procentech se vypočte inhibice se zřetelem na kontrolní skupinu. Antiperistaltický účinek se považuje za pozitivní, jestliže podíl tenkého střeva naplněného suspenzi aktivního uhlí nepřekračuje 50 % celkové délky tenkého střeva. Z takto transformovaných hodnot se vypočtou hodnoty Εβ^θ.
9) Analgetické působení na myši (zkouška svíjeni)
Zkouška se provádí na myších modifikovanou metodou Newbouldovou. Myším se podá intreperitoneálně 0,75 kyselina octová v množství 20 ml/kg a po dobu 5 minut se počítají charakteris tické reakce svíjení, přičemž se s počítáním začne od páté minuty od vyvolání reakce. Pozoruj se počet svíjení u ošetřených i u kontrolních zvířat. Inhibice se vyhodnotí v procentech se zřetelem na kontrolní skupinu.
Testy byly provedeny s těmito sloučeninami obecného vzorce Ia:
= 3-<4-chlor-2-nitrofenyl)-2-iminothiazolidinhydrochlorid
6=3-(2-nitro-4-trifluormetylfenyl)-2-iminothiazolidinhydrochlorid = 3-(5-chlor-nitrofenyl)-2-iminothiazolidin = 3-(2-nitrofenyl)-2-iminothiazolidin = 3-(4-methoxy-2-nitrofenyl)-2-iminothiazolidínhydrobromíd 15 = 3-(4-amino-2-nitrofenyl)-2-iminothiazolidin
Výsledky testů jsou shrnuty v následujících tabulkách.
Tabulka I
| Sloučenina | LD50 | Antagonismus | tetrabenazinové ptosy |
| číslo | mg/kg | ED5Q, mg/kg | Terapeutický index |
| 11 | 650 | 40 | 16,3 |
| amitriptylin | 225 | 12 | 18,7 |
Tabulka II
| Sloučenina číslo 11 amitriptylin bulka III | LD50 mg/kg 650 225 | Antagonismus reserpinové ptosy | |
| ED50, mg/kg 40 65 | Terepeutický index 16,3 3,5 | ||
| Sloučenina | LD n | Inhibice letality nikotinem | |
| číslo | 5 U mg/kg | ED50, mg/kg | Terapeutický index |
| 5 | 1 100 | 9 | 122,0 |
| 10 | 700 | 50 | 24,0 |
| 11 | 650 | 45 | 14,4 |
| trihexylfenidyl | 365 | 40 | 9,1 |
| bulka IV | |||
| Sloučenina | LD50 | Inhibice pentatetrazolového spasmu | |
| C1S1O | mg/kg | eD50> mg/kg | Terapeutický index |
| 5 | 1 100 | 66 | 16,60 |
| 11 | 650 | 34 | 19,11 |
| trimethadion | 2 050 | 490 | 4,30 |
| bulka V | |||
| Sloučenina | LD50 | Inhibice intestinální peristaltiky | |
| číslo | mg/kg | ED50' m9/k9 | Terapeutický index |
| 6 | 800 | 8 | 100,00 |
| 9 | 700 | 18 | 38,90 |
| 10 | 700 | 140 | 5,00 |
| 11 | 650 | 105 | 6,20 |
| 15 | 1 200 | 130 | 12,00 |
| papaverin | 380 | 185 | 2,01 |
| bulka VI | |||
| Sloučenina | LD50 | Analgetický | účinek (zkouška škubnutí) |
| číslo | mg/kg | ED50, mg/kg | Terapeutický index |
| 9 | 700 | 54 | 13,0 |
| 10 | 700 | 40 | 17,5 |
| 15 | 1 200 | 115 | 10,4 |
| paracetamol | 510 | 180 | 2,9 |
Farmaceutické prostředky obsahující jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce la nebo její farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou se mohou připravit o sobě známými způsoby pro přípravu farmaceutických prostředků.
Tyto farmaceutické prostředky jsou s výhodou ve formě orálně podávatelných prostředků, jako jsou tablety, kapsle, povlečené tablety, roztoky, suspenze a podobné formy, nebo parenterálně podávatelné prostředky, jako jsou sterilní roztoky nebo suspenze.
Orálně podávatelné farmaceutické prostředky obsahují běžně nosiče, jako jsou například želatina, sorbitol, latóza, cukr, škrob, fosforečnan vápenatý, polyvinylpyrrolidon, stearát hořečnatý, mastek, polyetylenglykol, oxid křemičitý, natriumlaurylsulfát a podobné látky.
Prostředky pro parenterálné podáváni obsahují běžné nosiče pro takový typ prostředků, jako jsou například sorbitol, roztoky cukru, glycerin, propylenglykol, etanol a podobně.
Denní dávka sloučeniny obecného vzorce la je obecně 0,1 až 1 000 mg/kg a s výhodou 1 až 100 mg/kg.
Způsob podle vynálezu blíže objasňují následující příklady praktického provedení, které však vynález nijak neomezují.
Příklad 1
Příprava 2-inino-3-(2-nitrofenyl)thiazolidinhydrochloridu
Plynný chlorovodík se zavádí do roztoku 0,4 g (0,018 mol) 2-nitro-N-(2-thiokyanátoetyl)anilinu v 50 ml etanolu po dobu 30 minut za varu roztoku. Po ochlazení se oddělené krystaly odfiltrují, promyjí se etherem a vysuší se.
Získá se 3,9 g (83 % teorie) 2-imino-3-(2'-nitrofenyl)thiazolidinhydrochloridu ve formě žlutého krystalického prášku. Teplota tání je 286 °C (za rozkladu) (etanol-ether).
Analýza pro CgH10ClN3O2S (molekulová hmotnost 259,8) vypočteno: Cl 13,66 % N 16,17 % S 12,34 % nalezeno: Cl 13,54 % N 16,23 % S 12,04 í Báze se uvolní tímto způsobem:
Roztok 1,3 g (0,005 mol) shora připraveného hydrochloridu se zalkalizuje 40% vodným roztokem hydroxidu sodného na hodnotu pH 9. Vyloučené krystaly se oddělí filtrací, promyjí se vodou a překrystalují se ze směsi etylacetátu a petroletheru.
Získá se 1,0 g (90 % teorie) 2-imino-3-(2'-nitrofenyl)thiazolidinu ve formě'žlutého krystalic kého prášku. Teplota tání je 127 °C.
Příklad 2
Příprava 2-imino-3-(4'-mety1-2'-nitrofenyl)thiazolidinhydrochloridu
Po dobu jedné hodiny se vaří 2,0 g (0,008 4 mol) 4-metyl-2-nitro-thiokyanátoetyl)anilinu v 50 ml etanolu, přičemž se do roztoku zavádíplynný chlorovodík. Na konci reakce se heterogenní reakční směs stane homogenní. Roztok se odpaří na polovinu svého objemu a krystaly, vyloučené ochlazením, se odfiltrují, promyjí se malým množstvím etanolu, pak se promyjí etherem a vysuší se. .
Získá se 1,8 g (78 % teorie) 2-imino-3-(4'-metyl-2'-nitrofenyl)thiazolidinhydrochloridu ve formě žlutého krystalického prášku. Teplota tání je 287 až 289 °C.
Báze se uvplní tímto způsobem:
Důkladně se míchá 1 g shora připraveného hydrochloridu ve směsi 20 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného a 25 ml chloroformu. Fáze se rozdělí, vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 10 ml chloroformu. Spojené organické fáze se vysuší bezvódým síranem hořečnatým a odpaří se.
Tímto způsobem se získá 0,78 g (90 % teorie) 2-imino-3-(4-metyl-2'-nitrofenyl)thiazolidinu ve formě bleděžlutého krystalického prášku. Teplota tání je 132 až 134 °c (etherpetrolether).
Analýza pro cpoHllN3°2S (molekulová hmotnost 237,3) vypočteno: C 50,62 % H 4,67 i N 17,71 % S 13,51 i nalezeno: C 50,52 % H 4,59 % N 17,89 % S 13,69 %
Příklad 3
Příprava 2-imino-3-(4'-methoxykarbonyl-2'-nitrofenyl)thiazolidinhydrochloridu
Do směsi 0,5 g (0,001 8 mol) metyl-3-nitro-4-N-(2-thiokyanátoetyl)aminobenzoátu a 10 ml bezvodého metanolu se zavádí suahý plynný chlorovodík po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem.
Získaný roztok se odpaří přibližně na třetinu svého objemu a přidá se ether k navození krystalizace. Po ochlazení se krystaly odstraní odfiltrováním, promyjí se etherem a vysuší se
Získá se tak 0,4 g (71 % teorie) 2-imino-3-(4'-methoxykarbonyl-2'-nitrofenyl)thiazolidin hydrochloridu. Teplota tání je 242 °C (za rozkladu) (metanol - ether).
Báze se uvolní tímto způsobem:
Důkladně se míchá 1 g shora připraveného hydrochloridu ve směsi 20 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a 30 ml dichlórmetánu. Fáze se rozdělí, vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 10 ml dichlórmetánu. Organické roztoky se spojí, vysuší se a odpaří se.
Tímto způsobem se získá'0,8 g (80 % teorie) 2-imino-3-(4'-methoxy-2'-nitrofenyl)thiazolidinu. Teplota tání je 156 °C.
Analýza pro cipHnN3°4S (molekulová hmotnost 281,3) vypočteno: C 46,97 % H 3,94 % N 14,34 % Ξ 11,40 % nalezeno: C 47,02 % N 4,16 % N 14,07 % S 11,30 %
Chromatografie v tenké vrstvě (toluen - etylacetát 1:1) = 0,25.
Přiklad4
Příprava 2-imino-3-(2'-nitro-4'-trifluormetylfenyl)thiazolidinhydrochloridu
Do roztoku 5 g (0,017 mol) 2-nitro-4-trifluormetyl-N-(2-thiokyanátoetyl)anilinu v 30 ml etanolu se zavádí po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem suchý plynný chlorovodík.
Na konci reakce se vyloučí krystaly. Po ochlazení se krystalická hmota oddělí filtrací, promyje se etherem a vysuší se.
Získá se tak 4,5 g (81 %· teorie) 2-imino-3-(2'-nitro-4'-trifluormetylfenyl)thiazolidinhydrochloridu ve formě bledě žlutého krystalického prášku. Teplota tání je 295 °C (za rozkladu (etanol). ·
Analýza pro C^gHgClF^NjOjS (molekulová hmotnost 327,8) vypočteno: C 10,83 % N 12,82 % S 9,78 % nalezeno: C 10,98 % N 12,78 % S 9,57 i
Příklad 5
Příprava 2-imino-3-(4'-methoxy-2'-nitrofenyl)thiazolidinhydrochloridu
Do suspenze 2,5 g (0,01 molu) 4-methoxy-2-nitro-N-(2-thiokyanátoetyl)anilinu v 60 ml bezvodého etanolu se zavádí po dobu jedné hodiny zpětným chladičem suchý plynný chlorovodík.
Po ochlazení se vyloučené krystaly odfiltrují, promyjí se etherem a vysuší se.
Získá se tak 2,1 g (73 % teorie) 2-imino-3-(4'-methoxy-2-nitrofenyl)thiazolidinhydrochloridu ve formě žlutavě bílého krystalického prášku. Teplota tání je 288 až 290 °C (dimetylformamid - ether).
Analýza pro C^gH^ClN^OgS (molekulová hmotnost 289,8) vypočteno: Cl 12,25 i N 14,50 % S 11,06 % nalezeno: Cl 12,43 % N 14,23 % S 10,91 %
Odpovídající báze se uvolní 40% vodným roztokem hydroxidu sodného a má formu červeného krystalického prášku. Teplota tání je 108 °C (etylaoetát - petrolether).
Příklad 6
Příprava 2-imino-3-(4'-chlor-2'-nitrofenyl)thiazolidinhydrochloridu
Do suspenze 5,15 g (0,02 mol) 4-chlor-2-nitro-N-(2-thiokyanátoetyl)anilinu v 50 ml bezvodého etanolu se po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem zavádí suchý chlorovodík.
V průběhu reakce se barva krystalické hmoty z oranžové změní na bledě žlutou. Po ochlazení se krystaly odfiltrují, promyjí se etherem a vysuší se.
Získá se tak 5,5 g (93 % teorie) 2-imino-3-(4'-chlor-2'-nitrofenyl)thiazolidinhydrochloridu. Teplota táni je 295 až 296 °C (za rozklkdu) (etanol).
Analýza pro CgHgCljN^S (molekulová hmotnost 295,0) vypočteno: Cl 24,04 % N 14,24 % S 10,87 % nalezeno: Cl 24,08 N 13,88 % S 10,61 %
Příklad 7
Příprava 2-imino-3-(5'-chlor-2'-nitrofenyl)thiazolidinhydrochloridu
Do suspenze 11,5 (0,045 mol) 5-chlor-2-nitro-N-(2-thiokyanátoetyl)anilinu ve 100 ml bezvodého etanolu se zavádí po dobu 30 minut pod zpětným chladičem suchý plynný chlorovodík. Reakční směs se odpaří ve vakuu přibližně na polovinu svého objemu. Po ochlazení se krystaly odfiltrují, promyjí se etherem a vysuší se.
Získá se tak 11 g (83 % teorie) 2-imino-3-(5'-chlor-2'-nitrofenyl)thiazolidinhydrochloridu ve formě bledě žlutého krystalického prášku. Teplota tání je 279 až 281 °C (za rozkladu) (metanol - ether) .
Analýza pro CgHgCl2N3O2S (molekulová hmotnost 295,0) vypočteno: C124,04%Nl4,24%S10,87% nalezeno: Cl 23,92 % N 14,43 % S 1-1,20 %
Příklad 8
Příprava 2-imino-5-metyl-3-(4'-chlor-2'-nitrofenyl)thiazolidinhydrochloridu
Suspenduje se 12 g (0,044 mol) 4-chlor-2-nitro-N-(2-metyl-2-thiokyanátoetyl)anilinu ve 150 ml bezvodého etanolu a do suspenze se po dobu dvou hodin pod zpětným chladičem zavádí suchý plynný chlorovodík. Po 30 minutách se získá homogenní roztok, pak se vyvinou krystaly. Po ochlazení se krystaly odfiltruji, promyjí se etanolem, pak etherem a vysuší se.
Získá se tak 11,5 g (85 % teorie) 2-imino~5-metyl-3-(4'-chlor-2'-nitrofenyl)thiazolidinhydrochloridu ve formě bledě žlutého krystalického prášku. Teplota tání je 281 až 283 °C (etanol).
Analýza pro (molekulová hmotnost 308,3) vypočteno: C 38,96 % H 3,59 % S 10,40 % . .
nalezeno: C 37,75 % H 3,30 % S 10,72 %
Příklad 9
Příprava 2-imino-3-(2 '-chlor-6 '-nitrofenyl)thiazolidinhydrochloridu
a) Rozpustí se 19,5 g (0,09 mol) 2-(2-chlor-6-nitroanilin)etanolu v 60 ml pyridinu a do získaného roztoku se přidá po kapkách 9,7 ml (0,12 molu) methansulfonylchloridu.
V průběhu tohoto přidávání se teplota směsi udržuje chlazením ledem na 5 °C. Směs se míchá po dobu dvou hodin, pak se vlije do 300 ml ledové vody. Vytvořený červený olej se odstraní, vodný roztok se extrahuje třikrát vždy 30 ml dichlormetanu, organické fáze se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu.
Získá se tak 21,0 g (93 % teorie) 2-chlor-N-(mesyloxyetyl)-6-nitroanilinu ve formě červeného oleje.
Analýza pro C^H^^CIN^O^S vypočteno: N 9,51 % S 10,88 % nalezeno: N 9,28 % S 11,19 %
b) Směs, sestávající z 25 g (0,1 mol) 2-chlor-N-(mesyloxyetyl)-6-nitroanilinu, 16 g (0,16 molu) rhodanidu draselného a 300 ml etanolu, se míchá po dobu 12 hodin pod zpětným chladičem. Směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vlije do 500 ml vody. Po ochlazení se krystaly odfiltrují, promyjí se vodou a vysuší se.
Tímto způsobem se získá 20,5 g (79,5 % teorie) 2-chlor-6-nitro-N-(2-thiokyanátoetyl)anilinu ve formě oranžově červeného krystalického prášku. Teplota tání je 92 až 94 °C.
(etanol).
Analýza pro CgHgClN^C^S vypočteno: Cl 13,77 % N 16,30 % S 12,40 % nalezeno: Cl 13,88 % N· 16,51 % S 12,87 %
c) Suspendují se 3 g (0,011 7 mol) 2-chlor-6-nitro-N-(2-thiokyanátoetyl)anilinu v 50 ml etanolu a získá suspenze se nasytí pod zpětným chladičem plynným chlorovodíkem.
Rozpouštědlo se odpaří, krystalický zbytek se zpracuje etherem, zfiltruje se,promyje se etherem a vysuší se.
Získá se tak 2,9 g (84 % teorie) 2-imino-3-(2'-chlor-6'-nitrofenyl)thiazolidinhydrochloridu ve formě bledě žlutého krystalického prášku. Teplota tání je 279 až 280 °C (etanol - ether).
Analýza pro CgHgCl2N3O2S vypočteno: Cl 24,04 % N 14,24 % S 10,87 % nalezeno:Cl 23,57 % N 14,17 % S 10,98 %
Příklad 10
Příprava 2-imino-3-(2'-chlor-4'-nitrofenyl)thiazolidinhydrochloridu
Suspenduje se 6 g (0,023 4 mol) 2-chlor-4-nitro-N-(2-thiokyanátoetyl)anilinu ve
100 ml etanolu a získaná sespenze se po dobu jedné hodiny za varu sytí plynným chlorovodíkem.
Po ochlazení se vytvořené krystaly odfiltruji, promyjí se etherem a usuší se.
Získá se tak 5,6 g (82 i teorie) 2-imino-3-(2'-chlor-4'-nitrofenyl)thiazolidinhydrochloridu ve formě-žlutých krystalů. Teplota tání je 194 až 196 °C (etanol) .
Analýza pro C9HgCl2N3O2S vypočteno: Cl 24,04 % N 14,24 i S 10,87 % nalezeno: Cl 24,27 % N 14,30 i A 11,02 %
Příklad 11
Příprava 2-imino-3-(2',4',6'-trinitrofenyl)thiazolidinu
Do 1,2 g (0,003 8 mol) 2,4,6—trinitro-N-(2-thiokyanátoetyl)anilinu ve 120 ml bezvodého etanolu se po dobu 5 hodin za současného zahřívání směsi pod zpětným chladičem zavádí suchý plynný chlorovodík. Rozpouštědlo se pak oddestiluje, zbytek se vaří po dobu 10 minut se 30 ml etylacetátu, načež se teplá směs zfiltruje. Nerozpustný podíl se vytřepe se 30 ml etylacetátu a s 20 ml 10% vodného roztoku uhličitanu sodného. Fáze se rozdělí a vodný roztok se extrahuje dvakrát vždy 10 ml etylacetátu. Organické fáze se spojí, vysuší se bezvodým uhličitanem hořečnatým a odpaří se.
Tímto způsobem se získá 0,084 g (7 % teorie) 2-imino-3(24',6'-trinitrofenyl)thiazolidinu. Teplota tání je 160 až 162 °C (etylacetát).
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby derivátů substituovaného 3-fenyliminothiazolidinu obecného vzorce Ia kde znamená 12R a R nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R atom halogenu alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenmetylovou-. skupinu, nitroskuplnu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo aminoskupinu a n 0,1 nebo 2 a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tim, že se isothiokyanát obecného vzorce IISCN (II)12 v kde R , R , Ran mají shora uvedený význam, cyklizuje v přítomnosti kyseliny a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce Ia převádí na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou .
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se isothiokyanát obecného vzorce II cyklizuje v přítomnosti chlorovodíku.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS863927A CS255873B2 (cs) | 1984-04-25 | 1986-05-29 | Způsob výroby derivátů substituovaného 3~fenyliminothiazolidinu |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU841581A HU191408B (en) | 1984-04-25 | 1984-04-25 | Process for preparing new imino-thiazolidine derivatives |
| CS853049A CS255884B2 (en) | 1984-04-25 | 1985-04-25 | Process for preparing derivatives of substituted 3-phenyliminothiazolidine |
| CS863927A CS255873B2 (cs) | 1984-04-25 | 1986-05-29 | Způsob výroby derivátů substituovaného 3~fenyliminothiazolidinu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS392786A2 CS392786A2 (en) | 1987-07-16 |
| CS255873B2 true CS255873B2 (cs) | 1988-03-15 |
Family
ID=25745738
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS863928A CS255874B2 (cs) | 1984-04-25 | 1986-05-29 | Způsob výroby derivátů substituovaného 3-fenyliminothiazolidinu |
| CS863927A CS255873B2 (cs) | 1984-04-25 | 1986-05-29 | Způsob výroby derivátů substituovaného 3~fenyliminothiazolidinu |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS863928A CS255874B2 (cs) | 1984-04-25 | 1986-05-29 | Způsob výroby derivátů substituovaného 3-fenyliminothiazolidinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS255874B2 (cs) |
-
1986
- 1986-05-29 CS CS863928A patent/CS255874B2/cs unknown
- 1986-05-29 CS CS863927A patent/CS255873B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS392886A2 (en) | 1987-07-16 |
| CS255874B2 (cs) | 1988-03-15 |
| CS392786A2 (en) | 1987-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4101548A (en) | 1,2,3-Thiadiazole amides | |
| US4171363A (en) | 1,2,3-Thiadiazole process | |
| US4673675A (en) | 1-(2-pyridyl) 4-cycloalkylmethyl piperazines having cardiotropic activity | |
| IE51015B1 (en) | Heterocyclic compounds,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3923833A (en) | N-{8 (1-cyano-2-phenyl)ethyl{9 carbamates | |
| AU621287B2 (en) | Pharmacologically active substituted benzamides | |
| IE832058L (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| PL165413B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6-arylo-5,6-dwuhydroimidazo [2,1-b] tiazolu PL PL | |
| FI82454C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva iminotiazolidinderivat. | |
| US4942143A (en) | Imidazothiadiazine derivatives, and their use as medicaments | |
| GB2073747A (en) | Triazolopyridinone compounds process for the preparation thereof and pharmaceutical preparations containing them | |
| CS255873B2 (cs) | Způsob výroby derivátů substituovaného 3~fenyliminothiazolidinu | |
| US4142051A (en) | Arylaminoimidazoline derivatives | |
| US3752820A (en) | Substituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno(3,2-c)pyridine derivatives | |
| US5071849A (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives | |
| US3988371A (en) | Meta-[2-(benzylamino)-ethyl] benzoic acid amides | |
| FI66872C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tino(3,2-c)- och tieno(2,3-c)pyridinderivat | |
| US5240918A (en) | 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof | |
| US4994448A (en) | Condensed quinolinium and isoquinolinium derivatives | |
| US3682926A (en) | Tetrahydroiso quinolinecarboxamides | |
| CZ337295A3 (en) | Naphthyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| US3493570A (en) | Quinoline derivatives | |
| US4431657A (en) | Analgesic compositions consisting of 2H-benzothieno[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives | |
| CS239947B2 (en) | Processing of new benzazepin derivatives | |
| US3684813A (en) | Hexahydropyrazinoisoquinolines |