Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Způsob výroby derivátů substituovaného 3-fenyliminothiazolidinu
CS255874B2
Czechoslovakia
- Other languages
English - Inventor
Karoly Lempert Gyula Hornyak Ferenc Bartha Gabor Doleschall Jozsef Fetter Jozsef Nyitrai Gyula Simig Karoly Zauer Peter Huszthy Antal Feller Lujza Petoecz Enikoe Szirt Katalin Grasser Edit Berenyi Zsuzsanna Orr Etelka Pjeczka
Worldwide applications
Application CS863928A events
1984-04-25
1986-05-29
1987-07-16
1988-03-15
- Info
- Similar documents
- Priority and Related Applications
- External links
- Espacenet
- Global Dossier
- Discuss
Description
translated from
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů substituovaného 3-fenyliminothiazolidinu, které mají farmaceutickou účinnost.
V madarském patentovém spise číslo 164 0 34 -;>u popsány 2-imino-l-(o-nitrofenyl)imidazolidiny. Madarský patentový spis číslo 164 035 se týká způsobu přípravy derivátů 2-íi;d no--1 - ;o-aminofenyl) imidazolidinu . 2-Imino-3-(nosubstí tuovaný fenyl) thiazolidin a jeho ochranné působení proti světlu popsali T. Huno a kol. /Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 14 (11), str. 1 201 až 1 209 (1966}/.
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů substituovaného 3-fenyliminothiazolidinu obecného vzorce Ib
(Ib) kde znamená
2
R a R nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenmetylovou skupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo aminoskupinu a η 0, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky vhodných adičníoh solí s kyselinami, který spočívá v tom, že se redukuje sloučenina obecného vzorce Ia
2 kde R , R , Ran mají shora uvedený význam, a získaná sloučenina obecného vzorce Ib se popřípadě převádí na svou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
Výhodnými příklady aminosloučeniny obecného vzorce Ib jsou sloučeniny, kde je aminoskupina v poloze 2 se zřetelem na fenylový atom uhlíku vázaný na thiazolidinové jádro.
2
V obecném vzorci Ib znamenají s výhodou R a R vždy atom vodíku, nebo metylovou skupinu, n nulu nebo číslo 1 a R atom chloru, trifluormetylovou skupinu, methoxyskupinu nebo metylovou skupinu.
Obzvláště výhodnými deriváty iminothiazolidinu obecného vzorce Ib, připravenými způsobem podle vynálezu, jsou:
3-(2-amino-4-chlorfenyl)-2-iminothiazolidin,
3-(2-amino-4-chlorfenyl)-2-imino-5-metylthiazolidin, a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
Farmaceuticky vhodnými adičními solemi derivátů obecného vzorce Ib s kyselinou mohou být adiční soli s anorganickou nebo organickou kyselinou, jako například hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, nitrát, acetát., laktát, fumarát, maleát, tartrát, methansulfonát, etansulfonát atp.
Redukce sloučeniny la se s výhodou provádí katalytickou hydrogenací. Hydrogenuje se ve vhodném rozpouštědle, například v nižším alkanolu, jako metanolu nebo etanolu, v přítomnosti ušlechtilého kovu jako katalyzátoru, s výhodou v přítomnosti palladia. Může se používat katalyzátoru na nosiči. Hydrogenační reakce se provádí s výhodou za tlaku 0,1 až 0,5 MPa při zvýšené teplotě nebo při teplotě místnosti, je výhodné hydrogenovat sloučeninu obecného vzorce la při teplotě místnosti a za tlaku okolí. Produkt se oddělí o sobě známým způsobem. Vhodně se katalyzátor odstraňuje filtrací, filtrát se odpaří nebo se přidá nadbytek kyseliny k získání produktu ve formě adiční soli s kyselinou při nízké teplotě, například při teplotě přibližně 0 °C. Produkt se tedy izoluje bud ve formě volné báze nebo ve formě krystalické adiční soli s kyselinou.
Získaná sloučenina obecného vzorce lb se, jak uvedeno, může nechávat reagovat s anorganickými nebo organickými kyselinami pro získání odpovídajících adičních solí s kyselinou. Podobně se z adičních solí s kyselinou mohou uvolňovat volné báze reakcí adičních solí s kyselinou se zásadami. Tyto reakce se mohou provádět o sobě známými způsoby. Například se sloučenina obecného vzorce lb nechává reagovat ve vhodném inertním rozpouštědle se stechiometrickým množstvím nebo s mírným nadbytkem kyseliny za získání adiční sloučeniny obecného vzorce lb s kyselinou.
Vynález se týká také způsobu přípravy všech enanciomerů, diastereomerů a racemátů sloučenin obecného vzorce lb.
Nové sloučeniny obecného vzorce lb, připravené způsobem podle vynálezu, mají hodnotné antidepresivní, antiparkinsonické, antiepileptické a spasmolytické vlastnosti, spojené s mírným analgetickým působením. Účinnost sloučenin, připravených způsobem podle Vynálezu, se ověřuje následujícími testy.
1) Akutní toxicita u myší
Akutní toxicita se stanovuje -za použití myší obojího pohlaví (plemeno CFLP, tělesná hmotnost 18 až 22 g). Pro odzkoušení každé dávky se použije 6 myší. Zkoušená sloučenina se podává orálně v objemu 20 ml/kg tělesné hmotnosti. Po podání se myši pozorují sedm dní.
V průběhu této doby se myši živí standardní myší potravou, přičemž vody dostávají podle libosti Hodnoty toxicity se stanoví Lichtefield-Wilcoxovou metodou.
2) Antagonismus tetrabenazinové ptosy u myší
Antagonismus tetrabenazinové ptosy se zkouší na skupinách po deseti myších. Myši se ošetřuj orálně různými dávkami zkoušených sloučenin, přičemž se kontrolní skupině myší podává odpovídající nosič bez účinné látky. Za 30 minut po zavedení účinné látky nebo pouhého nosiče se podá intraperitoneálně 50 mg/kg tetfabenazinu, což je 3-isobutyl-9,10-dimetyl-1,2,3,4,6,7-hexahydrobenzo /a/ chinolizin-2-on, a spočítají se myši s ptosou 30, 60, 90 a 120 minut po podání tetrabenazinu. Střední hodnota ptosy se pak vypočte pro každou skupinu a odchylka od střední hodnoty, zjištěné pro kontrolní skupinu (inhibice), se uvádí v procentech. Ze získaných hodnot se vypočtou Εϋ^θ.
3) Antagonismus reserpinové ptosy u myší
Každá skupina po 10 myších se ošetří podkožně 6 mg/kg reserpinu. Po 60 minutách se myším podá zkoušená sloučenina, přičemž se myši kontrolní skupiny ošetří pouhým nosičem bez účinné látky. Spočítají se myši s ptosou 60 až 120 minut po podání zkoušené sloučeniny. Vyhodnocení zkoušek se provádí stejně, jak je uvedeno u testu 2).
4) Toxicita yohimbinu u myší
Zkouška se provádí Quintonovou metodou. Kařdá skupina, sestávající z 10 myší, se ošetří zkoušenou sloučeninou a nosičem bez účinné látky.
Po jedné hodině se podá zkoušené skupině intraperitoneálně subletální dávka yohimbinu v množství 20 ml/kg tělesné hmotnosti. Počet uhynulých myší se stanovuje 1 hodinu a 24 hodin po podání yohimbinu.
5) Inhibice křeče způsobené nikotinem zkouška se provádí na myších Stonovou metodou. Jednu hodinu po orálním ošetření se vstřikne intravenózně dávka 1,4 mg/kg nikotinu a jak u zkušební, ta u kontrolní skupiny se zaznamená vzniklá křeč nebo úmrtí.
6) Inhibice křeče vyvolané pentatetrazolem zkouška se provádí na myších modifikovanou metodou podle Banzigera a Hana. Každá skupina, sestávající ze šesti myší, se ošetří orálně zkoušenou sloučeninou a nosičem bez účinné látky. Jednu hodinu po ošetření se každému zvářeti podá intraperitoneálně 125 mg/kg pentatetrazolu a zaznamenává se křeč extenzoru spodního očního víčka.
7) Maximální inhibice elektrošoku
Zkouška se provádí na myších o hmotnosti 20 až 25 g metodou podle Swinyarada. Korneálními elektrodami se aplikují elektrošoky o těchto parametrech: 50 Hz, 45 mA a 0,4 sekundy. Za kriterium antikonvulzního (protiškubavého) působení se považuje dokonalá inhibice tonického spasmu extenzoru spodního očního víčka. Jednu hodinu před elektrošokem se zvířata ošetří orálně zkoušenými sloučeninami a nosičem bez účinné látky.
8) Antiperistaltické působení na myši
Antiperistaltické působení sloučenin se zkouší na myších o hmotnosti 20 až 25 g metodou podle Stickneye a spolupracovníků. Každá dávka zkoušené sloučeniny se podává orálně 60 minut před podáním 10% suspenze aktivního uhlí. Zároveň se podobným způsobem ošetří myši kontrolní skupiny za použití fyziologického roztoku nebo jiného nosiče. Za 20 minut po podání suspenze aktivního uhlí se myší usmrtí a stanoví se celková délka tenkého střeva a délka tenkého střeva naplněného aktivním uhlím. V precentech se vypočte inhibice se zřetelem na kontrolní skupinu. Antiperistaltický účinek se považuje za pozitivní, jestliže podíl tenkého střeva naplněného suspenzi aktivního uhlí nepřekračuje 50 í délky celkové tenkého střeva. Z takto transformovaných hodnot se vypočtou hodnoty EDjq·
9) Analgetické působení na myši (zkouška svíjení)
Zkouška se provádí na myších modifikovanou metodou Nebouldovou. Myším se podá intraperitoneálně 0,75% kyselina octová v množství 20 ml/kg a po dobu 5 minut se počítají charakteristické reakce svíjení, přičemž se s počítáním začne od páté minuty od vyvolání reakce. Pozoruje se počet svíjení u ošetřených i u kontrolních zvířat. Inhibice se vyhodnotí v procentech se zřetelem na kontrolní skupinu.
Testy byly provedeny s těmito sloučeninami obecného vzorce Ib:
= 3-(2-amino-4-chlorfenyl)-2-iminothiazolidinhydrochlorid = 3-(2-amino-5-chlorfenyl)-2-iminothiazolidinhydrochlorid = 3-(2-amino-4-chlorfenyl)-2-imino-4-metylthiazolidíndíhydrochloríd = 3-(2-amino-4-trifluormetylfenyl)-2-iminothiazolidinhydrochlorid = 3-(2-amino-4-methoxyfenyl)-2-iminothiazolidindihydrochlorid = 3-(2-amino-4-chlorfenyl)-2-iminothiazolidindi(ethansulfonát) = 3-(2-amino-4-chlorfenyl)-2-imino-5-metylthiazolidinethansulfonát = 3-(2-amino-4-metylfenyl)-2-iminothiazolidin = 3-(4-aminofenyl)-2-imino-l,3-triazolidin
| Výsledky testů Tabulka I | jsou | shrnuty v následujících tabulkách. | |||
| Sloučenina číslo | LD50 mg/kg | Antagonismus ED50ř | tetrabenazinové ptosy Terapeutický index | ||
| 1 | 700 | 18,0 | 39,0 | ||
| 2 | 800 | 25,0 | 32,0 | ||
| 3 | 200 | 3,0 | 67,0 | ||
| 4 | 1 | 300 | 40,0 | 32,5 | |
| 7 | 1 | 200 | 16,0 | 75,0 | |
| 8 | 1 | 000 | 1,5 | 667,0 | |
| 12 | 600 | 7,2 | 83,0 | ||
| arai t?-*iptylin | 225 | 12,0 | 18,7 | ||
| T a | bulka II | ||||
| Sloučenina číslo | LD50 mg/kg | Antagonismus ed50, mg/kg | reserpinové ptosy Terapeutický index | ||
| 1 | 700 | 50 | 14,0 | ||
| 3 | 200 | 3 | 67,0 | ||
| 4 | 1 | 300 | 34 | 38,0 | |
| 8 | 1 | 000 | 20 | 50,0 | |
| 13 | 1 | 300 | 70 | 18,5 | |
| amitriptylin. | 225 | 65 | 3,5 | ||
| T a | bulka III | ||||
| Sloučenina číslo | LD50 mg/kg | Potenciace yohimbinové toxicity ED^q, mg/kg Terapeutický index | |||
| 2 | 800 | 50,0 | 16,0 | ||
| 8 | 1 | 000 | 22,0 | 45,5 | |
| 12 | 60 | 45,0 | 13,3 | ||
| 13 | 1 | 300 | 52,0 | 25,0 | |
| 14 | 400 | 20,0 | 20,0 | ||
| amitriptylin | 225 | 12,5 | 18,0 | ||
| T a | bulka IV | ||||
| Sloučenina číslo | LD50 mg/kg | Inhibice letality nikotinem ED(-ni mg/kg Terapeutický index | |||
| 1 | 700 | 25,0 | 5,6 | ||
| 3 | 200 | 6,4 | 31,3 | ||
| 8 | 1 | 000 | 12,0 | 83,3 | |
| 12 | 600 | 6,0 | 100,0 | ||
| 13 | 1 | 300 | 10,0 | 130,0 | |
| trihexylfenidyl | 365 | 40,0 | 9,1 |
Tabulka V
Sloučenina číslo mg/kg
Inhibice pentatetrazolového spasmu EDjjg, mg/kg Terapeutický index
| 1 | 700 | 22,0 | 31,8 |
| 2 | 800 | 78,0 | 10,2 |
| 3 | 200 | 7,8 | 25,6 |
| 4 | 1 300 | 160,0 | 8U |
| 8 | 1 000 | 14,0 | 71,4 |
| 12 | 600 | 15,0 | 40,0 |
| trimethadion | 2 050 | 490,0 | 4,3 |
Tabulka VI
| Sloučenina číslo | LD50 mg/kg | Inhibice maximálního ED5q, mg/kg | elektrošoku Tetrapeutický |
| 1 | 700 | 70 | 10,0 |
| 3 | 200 | 14 | 14,2 |
| 8 | f 1 000 | 80 | 12,5 |
| 12 | 600 | 12 | 30,0 |
| trimethadion | 2 050 | 400 | 5,3 |
index
Tabulka VII
Sloučenina číslo
LDj-θ Inhibice intestinální peristaltiky mg/kg ED50' Tetrapeutický index
| 4 | 1 | 300 | 66 | 19,70 |
| 4 | ||||
| (diethansulfonát) | 1 | 300 | 25 | 52,00 |
| 7 (diethansulfonát) | 2 | 000 | 200 | 10,00 |
| 8 | 1 | 000 | 95 | 10,50 |
| 14 | 400 | 50 | 4,40 | |
| papaverin | 380 | 185 | 2,01 |
| bulka VIII | ||||
| Sloučenina | LDS0 | Analgetické | působení (zkouška škubnutí) | |
| číslo | mg/kg | ED5Q, mg/kg | Terapeutický index | |
| 2 | 800 | 43 | 18,6 | |
| 4 | 130 | |||
| (diethansulfonát) | 1 | 300 | 160 | 8,1 |
| 8 | 1 | 000 | 170 | 5,9 |
| 12 | 600 | 34 | 17,7 | |
| 13 | 1 | 3 0,0 | 160 | 8,1 |
| paracetamol | 510 | 180 | 2,9 | |
| bulka IX | ||||
| Sloučenina | LD50 mg/kg | Potenciace ; | narkosy | |
| číslo | ED5q, mg/kg | Terapeutický index | ||
| 12 | 600 | 41,0 | 14,0 | |
| meprobamát | 1 | 100 | 260,0 | 4,2 |
Ί
Farmaceutické prostředky, obsahující jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce Ib nebo její farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou, se mohou připravit o sobě známými způsoby pro přípravu farmaceutických prostředků.
Tyto farmaceutické prostředky jsou s výhodou ve formě orálně podávatelných prostředků, jako jsou tablety, kapsle, povlečené tablety, roztoky, suspenze a podobné formy, nebo parenterálně podávatelných prostředků, jako jsou sterilní roztoky nebo suspenze.
Orálně podávatelné farmaceutické prostředky obsahují běžné nosiče, jako jsou například želatina, sorbitol, laktóza, cukr, škrob, fosforečnan vápenatý, polyvinylpyrrolidon, stearát hořečnatý, mastek, polyetylenglykol, oxid křemičitý, natriumlaurylsulfát a podobné látky.
Prostředky pro parenterální podávání obsahují běžné nosiče pro takový typ prostředků, jako jsou například sorbitol, roztoky cukru, glycerinu, propylenglykol, etanol a podobně.
Denní dávka sloučeniny obecného vzorce Xb je obecně 0/1 až 1 000 mg/kg a s výhodou 1 až 100 mg/kg.
Způsob podle vynálezu blíže objasňují následující příklady praktického provedení, které však vynález nijak neomezují.
Přikladl
Příprava 2-imino-3-(4'-aminofeny1)thioazolidinu
Hydrogenuje se 1,1 g (0,005 mol) 2-imino-3-(4'-nitrofenyl)ťhiazolidinu ve 30 ml bezvodého dioxanu v přítomnosti 0,8 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru. Katalyzátor se pak odstraní filtrací, filtrát se odpaří ve vakuu, krystalický zbytek se zpracuje etherem, zfiltruje se a usuší.
Získá se tak 0,68 g (70 % teorie) 2-imino-3-(4'-aminofenyl) thiazolidinu ve formě bezbarvých krystalů. Tel-ota tání je 148 °C (isopropano - petrolether) .
Analýza pro C^H^N^S (molekulová hmotnost 193,3) vypočteno: C 55,93 % H 5,74 % N 21,74 % nalezeno: C 56,13 % H 5,83 % N 21,62 %
Chromatografie v tenké vrstvě (etanol - dioxan - koncentrovaný vodný amoniak 3:6:1)
Rf = 0,6.
Příklad2
Příprava 2-imino-3-(2'-amino-4'-chlorfenyl)thiazolidindihydrochlori-du
Směs 2,6 g (0,01 mol) 2-imino-3-(4'-chlor-2'-nitrofenyl)thiazolidinu a 11,3 g (0,05 molu) dihydrátu chloridu cínatého v etanolu se zahřívá pod inertním plynem na teplotu 70 °C. Reakce proběhne přibližně za 30 minut, což se projeví změnou barvy roztoku. Směs sě vlije přibližně do 200 ml vody, etanol se odstraní za sníženého tlaku a pH zbytku se upraví na hodnotu 9 použitím 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Roztok se extrahuje třikrát vždy 50 ml chloroformu. Spojené organické fáze se přomyjí vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v metanolu, nasytí se chlorovodíkem a vytváření krystalů se navodí přidáním vody.
Zsíká se tak 1,2 g (40 % teorie) 2-imino-3-(2'-araino-4'-chlorfenyl)thiazolidindihydrochloridu ve formě bezvarvého krystalického prášku. Teplota tání je 185 °C (za rozkladu) (metanol - ether).
Příklad
Příprava 2-imino-3(2'-amino-6-chlorfeny1)thiazilidinethansulfonátu
Hydrogenuje se 2,96 g {0,011 7 mol} 2-chlor-6-nitro-N(2-thiokyanátoetyl)anilinu ve směsi 50 ml metanolu a 50 ml dichlormetanu v přítomnosti 0,3 g palladia na uhlí jako katalyzáturu. Ze směsi, ochlazené na teplotu 0 °C, se filtrací odstraní katalyzátor a do filtrátu se přidá 3,3 g (2,5 ml, 0,03 molu) ethansulfonové kyseliny. Získaná směs se míchá při shora uvedené teplotě po dobu dvou hodin a pak se za sníženého tlaku odpaří. Zbytek se zpracuje acetonem, zfiltruje se, promyje se acetonem a vysuší se.
Získá se tak 2,5 g (63 % teorie) 2-imino-3-(2”-amino-6”-chlorfenyl)thiozolidinethansulfonátu ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání je 168 až 170 °C (metanol - ether).
Analýza pro vypočteno: Cl 10,47 % N 12,39 % S 18,88 % nalezeno: Cl 10,12 % N 12,40 % S 19,11 %
Claims (1)
Hide Dependent
translated from
Claims (1)
Hide Dependent
translated from
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby derivátů substituovaného 3-fenyliminothiazolidinu obecného vzorce lb kde znamená1 2R a R nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenmetylovou skupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo aminoskupinu a n 0,1 nebo 2, jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce la