CS255874B2 - Způsob výroby derivátů substituovaného 3-fenyliminothiazolidinu - Google Patents
Způsob výroby derivátů substituovaného 3-fenyliminothiazolidinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS255874B2 CS255874B2 CS863928A CS392886A CS255874B2 CS 255874 B2 CS255874 B2 CS 255874B2 CS 863928 A CS863928 A CS 863928A CS 392886 A CS392886 A CS 392886A CS 255874 B2 CS255874 B2 CS 255874B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- mice
- formula
- compound
- amino
- acid addition
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- -1 nitro- Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract description 8
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 abstract description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 abstract description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 29
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 7
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 5
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 4
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 4
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 4
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000539 anti-peristaltic effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 3
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 3
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004453 trimethadione Drugs 0.000 description 2
- IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N trimethadione Chemical compound CN1C(=O)OC(C)(C)C1=O IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVYOXGBINYWSDQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;ethanol Chemical compound CCO.C1COCCO1 SVYOXGBINYWSDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJCVJKRGKCLXRH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitrophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N1C(=N)NCC1 CJCVJKRGKCLXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIYDTRGQKCCBY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)aniline;hydrochloride Chemical group Cl.NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1C(=N)SCC1 YIIYDTRGQKCCBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNNLALDJSQLIMG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)-5-methoxyaniline;dihydrochloride Chemical group Cl.Cl.NC1=CC(OC)=CC=C1N1C(=N)SCC1 SNNLALDJSQLIMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTYXZVXUFMZWAX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)-5-methylaniline Chemical group NC1=CC(C)=CC=C1N1C(=N)SCC1 UTYXZVXUFMZWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPXNPMMVKQLAOQ-UHFFFAOYSA-N 2-anilinoethyl thiocyanate Chemical compound S(C#N)CCNC1=CC=CC=C1 UPXNPMMVKQLAOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMRHYPCLBFJZCY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-2-nitrophenyl)-1,3-thiazolidin-2-imine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=N)SCC1 NMRHYPCLBFJZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPABMWLSSQTGCB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazolidin-2-imine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1C(=N)SCC1 KPABMWLSSQTGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REGFWZVTTFGQOJ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NCCS1 REGFWZVTTFGQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBRMDPYUGVPKNC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1C(=N)SCC1 IBRMDPYUGVPKNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYPCUGJKDYEIHT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)aniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=N)SCC1 YYPCUGJKDYEIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEINGAMHBLNYAE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(2-imino-4-methyl-1,3-thiazolidin-3-yl)aniline;dihydrochloride Chemical group Cl.Cl.CC1CSC(=N)N1C1=CC=C(Cl)C=C1N SEINGAMHBLNYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NODWSKGWUYQMHV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(2-imino-5-methyl-1,3-thiazolidin-3-yl)aniline Chemical compound N=C1SC(C)CN1C1=CC=C(Cl)C=C1N NODWSKGWUYQMHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXKGFWAAHDZRGK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(2-imino-5-methyl-1,3-thiazolidin-3-yl)aniline ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O.N=C1SC(C)CN1C1=CC=C(Cl)C=C1N WXKGFWAAHDZRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical group C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Sloučeniny obecného vzorce Ib, kde
znamená r! a R2 nezávisle na sobě vodík
nebo C1_^alkyl, R halogen, C^^alkyl, halogenmetyl,
nitro-, amino-, hydroxy-, C^^alkoxy-,
karboxyskupinu nebo C1_^alkoxykarbonyl a
n 0, 1 nebo 2, se vyrábějí redukcí sloučeniny
obecného vzorce Ia, kde R1, R2, Ran mají
shora uvedený význam. Redukce se s výhodou
provádí katalytickou hydrogenací za použití
palladia jako katalyzátoru. Produkt se
popřípadě převádí na farmaceuticky vhodné
adiční soli s kyselinou, které mají antidepresivní,
antiparkinsonické, antiepileptické
a spasmolytické působení.
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů substituovaného 3-fenyliminothiazolidinu, které mají farmaceutickou účinnost.
V madarském patentovém spise číslo 164 0 34 -;>u popsány 2-imino-l-(o-nitrofenyl)imidazolidiny. Madarský patentový spis číslo 164 035 se týká způsobu přípravy derivátů 2-íi;d no--1 - ;o-aminofenyl) imidazolidinu . 2-Imino-3-(nosubstí tuovaný fenyl) thiazolidin a jeho ochranné působení proti světlu popsali T. Huno a kol. /Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 14 (11), str. 1 201 až 1 209 (1966}/.
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů substituovaného 3-fenyliminothiazolidinu obecného vzorce Ib
(Ib) kde znamená
2
R a R nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenmetylovou skupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo aminoskupinu a η 0, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky vhodných adičníoh solí s kyselinami, který spočívá v tom, že se redukuje sloučenina obecného vzorce Ia
2 kde R , R , Ran mají shora uvedený význam, a získaná sloučenina obecného vzorce Ib se popřípadě převádí na svou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
Výhodnými příklady aminosloučeniny obecného vzorce Ib jsou sloučeniny, kde je aminoskupina v poloze 2 se zřetelem na fenylový atom uhlíku vázaný na thiazolidinové jádro.
2
V obecném vzorci Ib znamenají s výhodou R a R vždy atom vodíku, nebo metylovou skupinu, n nulu nebo číslo 1 a R atom chloru, trifluormetylovou skupinu, methoxyskupinu nebo metylovou skupinu.
Obzvláště výhodnými deriváty iminothiazolidinu obecného vzorce Ib, připravenými způsobem podle vynálezu, jsou:
3-(2-amino-4-chlorfenyl)-2-iminothiazolidin,
3-(2-amino-4-chlorfenyl)-2-imino-5-metylthiazolidin, a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
Farmaceuticky vhodnými adičními solemi derivátů obecného vzorce Ib s kyselinou mohou být adiční soli s anorganickou nebo organickou kyselinou, jako například hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, nitrát, acetát., laktát, fumarát, maleát, tartrát, methansulfonát, etansulfonát atp.
Redukce sloučeniny la se s výhodou provádí katalytickou hydrogenací. Hydrogenuje se ve vhodném rozpouštědle, například v nižším alkanolu, jako metanolu nebo etanolu, v přítomnosti ušlechtilého kovu jako katalyzátoru, s výhodou v přítomnosti palladia. Může se používat katalyzátoru na nosiči. Hydrogenační reakce se provádí s výhodou za tlaku 0,1 až 0,5 MPa při zvýšené teplotě nebo při teplotě místnosti, je výhodné hydrogenovat sloučeninu obecného vzorce la při teplotě místnosti a za tlaku okolí. Produkt se oddělí o sobě známým způsobem. Vhodně se katalyzátor odstraňuje filtrací, filtrát se odpaří nebo se přidá nadbytek kyseliny k získání produktu ve formě adiční soli s kyselinou při nízké teplotě, například při teplotě přibližně 0 °C. Produkt se tedy izoluje bud ve formě volné báze nebo ve formě krystalické adiční soli s kyselinou.
Získaná sloučenina obecného vzorce lb se, jak uvedeno, může nechávat reagovat s anorganickými nebo organickými kyselinami pro získání odpovídajících adičních solí s kyselinou. Podobně se z adičních solí s kyselinou mohou uvolňovat volné báze reakcí adičních solí s kyselinou se zásadami. Tyto reakce se mohou provádět o sobě známými způsoby. Například se sloučenina obecného vzorce lb nechává reagovat ve vhodném inertním rozpouštědle se stechiometrickým množstvím nebo s mírným nadbytkem kyseliny za získání adiční sloučeniny obecného vzorce lb s kyselinou.
Vynález se týká také způsobu přípravy všech enanciomerů, diastereomerů a racemátů sloučenin obecného vzorce lb.
Nové sloučeniny obecného vzorce lb, připravené způsobem podle vynálezu, mají hodnotné antidepresivní, antiparkinsonické, antiepileptické a spasmolytické vlastnosti, spojené s mírným analgetickým působením. Účinnost sloučenin, připravených způsobem podle Vynálezu, se ověřuje následujícími testy.
1) Akutní toxicita u myší
Akutní toxicita se stanovuje -za použití myší obojího pohlaví (plemeno CFLP, tělesná hmotnost 18 až 22 g). Pro odzkoušení každé dávky se použije 6 myší. Zkoušená sloučenina se podává orálně v objemu 20 ml/kg tělesné hmotnosti. Po podání se myši pozorují sedm dní.
V průběhu této doby se myši živí standardní myší potravou, přičemž vody dostávají podle libosti Hodnoty toxicity se stanoví Lichtefield-Wilcoxovou metodou.
2) Antagonismus tetrabenazinové ptosy u myší
Antagonismus tetrabenazinové ptosy se zkouší na skupinách po deseti myších. Myši se ošetřuj orálně různými dávkami zkoušených sloučenin, přičemž se kontrolní skupině myší podává odpovídající nosič bez účinné látky. Za 30 minut po zavedení účinné látky nebo pouhého nosiče se podá intraperitoneálně 50 mg/kg tetfabenazinu, což je 3-isobutyl-9,10-dimetyl-1,2,3,4,6,7-hexahydrobenzo /a/ chinolizin-2-on, a spočítají se myši s ptosou 30, 60, 90 a 120 minut po podání tetrabenazinu. Střední hodnota ptosy se pak vypočte pro každou skupinu a odchylka od střední hodnoty, zjištěné pro kontrolní skupinu (inhibice), se uvádí v procentech. Ze získaných hodnot se vypočtou Εϋ^θ.
3) Antagonismus reserpinové ptosy u myší
Každá skupina po 10 myších se ošetří podkožně 6 mg/kg reserpinu. Po 60 minutách se myším podá zkoušená sloučenina, přičemž se myši kontrolní skupiny ošetří pouhým nosičem bez účinné látky. Spočítají se myši s ptosou 60 až 120 minut po podání zkoušené sloučeniny. Vyhodnocení zkoušek se provádí stejně, jak je uvedeno u testu 2).
4) Toxicita yohimbinu u myší
Zkouška se provádí Quintonovou metodou. Kařdá skupina, sestávající z 10 myší, se ošetří zkoušenou sloučeninou a nosičem bez účinné látky.
Po jedné hodině se podá zkoušené skupině intraperitoneálně subletální dávka yohimbinu v množství 20 ml/kg tělesné hmotnosti. Počet uhynulých myší se stanovuje 1 hodinu a 24 hodin po podání yohimbinu.
5) Inhibice křeče způsobené nikotinem zkouška se provádí na myších Stonovou metodou. Jednu hodinu po orálním ošetření se vstřikne intravenózně dávka 1,4 mg/kg nikotinu a jak u zkušební, ta u kontrolní skupiny se zaznamená vzniklá křeč nebo úmrtí.
6) Inhibice křeče vyvolané pentatetrazolem zkouška se provádí na myších modifikovanou metodou podle Banzigera a Hana. Každá skupina, sestávající ze šesti myší, se ošetří orálně zkoušenou sloučeninou a nosičem bez účinné látky. Jednu hodinu po ošetření se každému zvářeti podá intraperitoneálně 125 mg/kg pentatetrazolu a zaznamenává se křeč extenzoru spodního očního víčka.
7) Maximální inhibice elektrošoku
Zkouška se provádí na myších o hmotnosti 20 až 25 g metodou podle Swinyarada. Korneálními elektrodami se aplikují elektrošoky o těchto parametrech: 50 Hz, 45 mA a 0,4 sekundy. Za kriterium antikonvulzního (protiškubavého) působení se považuje dokonalá inhibice tonického spasmu extenzoru spodního očního víčka. Jednu hodinu před elektrošokem se zvířata ošetří orálně zkoušenými sloučeninami a nosičem bez účinné látky.
8) Antiperistaltické působení na myši
Antiperistaltické působení sloučenin se zkouší na myších o hmotnosti 20 až 25 g metodou podle Stickneye a spolupracovníků. Každá dávka zkoušené sloučeniny se podává orálně 60 minut před podáním 10% suspenze aktivního uhlí. Zároveň se podobným způsobem ošetří myši kontrolní skupiny za použití fyziologického roztoku nebo jiného nosiče. Za 20 minut po podání suspenze aktivního uhlí se myší usmrtí a stanoví se celková délka tenkého střeva a délka tenkého střeva naplněného aktivním uhlím. V precentech se vypočte inhibice se zřetelem na kontrolní skupinu. Antiperistaltický účinek se považuje za pozitivní, jestliže podíl tenkého střeva naplněného suspenzi aktivního uhlí nepřekračuje 50 í délky celkové tenkého střeva. Z takto transformovaných hodnot se vypočtou hodnoty EDjq·
9) Analgetické působení na myši (zkouška svíjení)
Zkouška se provádí na myších modifikovanou metodou Nebouldovou. Myším se podá intraperitoneálně 0,75% kyselina octová v množství 20 ml/kg a po dobu 5 minut se počítají charakteristické reakce svíjení, přičemž se s počítáním začne od páté minuty od vyvolání reakce. Pozoruje se počet svíjení u ošetřených i u kontrolních zvířat. Inhibice se vyhodnotí v procentech se zřetelem na kontrolní skupinu.
Testy byly provedeny s těmito sloučeninami obecného vzorce Ib:
= 3-(2-amino-4-chlorfenyl)-2-iminothiazolidinhydrochlorid = 3-(2-amino-5-chlorfenyl)-2-iminothiazolidinhydrochlorid = 3-(2-amino-4-chlorfenyl)-2-imino-4-metylthiazolidíndíhydrochloríd = 3-(2-amino-4-trifluormetylfenyl)-2-iminothiazolidinhydrochlorid = 3-(2-amino-4-methoxyfenyl)-2-iminothiazolidindihydrochlorid = 3-(2-amino-4-chlorfenyl)-2-iminothiazolidindi(ethansulfonát) = 3-(2-amino-4-chlorfenyl)-2-imino-5-metylthiazolidinethansulfonát = 3-(2-amino-4-metylfenyl)-2-iminothiazolidin = 3-(4-aminofenyl)-2-imino-l,3-triazolidin
| Výsledky testů Tabulka I | jsou | shrnuty v následujících tabulkách. | |||
| Sloučenina číslo | LD50 mg/kg | Antagonismus ED50ř | tetrabenazinové ptosy Terapeutický index | ||
| 1 | 700 | 18,0 | 39,0 | ||
| 2 | 800 | 25,0 | 32,0 | ||
| 3 | 200 | 3,0 | 67,0 | ||
| 4 | 1 | 300 | 40,0 | 32,5 | |
| 7 | 1 | 200 | 16,0 | 75,0 | |
| 8 | 1 | 000 | 1,5 | 667,0 | |
| 12 | 600 | 7,2 | 83,0 | ||
| arai t?-*iptylin | 225 | 12,0 | 18,7 | ||
| T a | bulka II | ||||
| Sloučenina číslo | LD50 mg/kg | Antagonismus ed50, mg/kg | reserpinové ptosy Terapeutický index | ||
| 1 | 700 | 50 | 14,0 | ||
| 3 | 200 | 3 | 67,0 | ||
| 4 | 1 | 300 | 34 | 38,0 | |
| 8 | 1 | 000 | 20 | 50,0 | |
| 13 | 1 | 300 | 70 | 18,5 | |
| amitriptylin. | 225 | 65 | 3,5 | ||
| T a | bulka III | ||||
| Sloučenina číslo | LD50 mg/kg | Potenciace yohimbinové toxicity ED^q, mg/kg Terapeutický index | |||
| 2 | 800 | 50,0 | 16,0 | ||
| 8 | 1 | 000 | 22,0 | 45,5 | |
| 12 | 60 | 45,0 | 13,3 | ||
| 13 | 1 | 300 | 52,0 | 25,0 | |
| 14 | 400 | 20,0 | 20,0 | ||
| amitriptylin | 225 | 12,5 | 18,0 | ||
| T a | bulka IV | ||||
| Sloučenina číslo | LD50 mg/kg | Inhibice letality nikotinem ED(-ni mg/kg Terapeutický index | |||
| 1 | 700 | 25,0 | 5,6 | ||
| 3 | 200 | 6,4 | 31,3 | ||
| 8 | 1 | 000 | 12,0 | 83,3 | |
| 12 | 600 | 6,0 | 100,0 | ||
| 13 | 1 | 300 | 10,0 | 130,0 | |
| trihexylfenidyl | 365 | 40,0 | 9,1 |
Tabulka V
Sloučenina číslo mg/kg
Inhibice pentatetrazolového spasmu EDjjg, mg/kg Terapeutický index
| 1 | 700 | 22,0 | 31,8 |
| 2 | 800 | 78,0 | 10,2 |
| 3 | 200 | 7,8 | 25,6 |
| 4 | 1 300 | 160,0 | 8U |
| 8 | 1 000 | 14,0 | 71,4 |
| 12 | 600 | 15,0 | 40,0 |
| trimethadion | 2 050 | 490,0 | 4,3 |
Tabulka VI
| Sloučenina číslo | LD50 mg/kg | Inhibice maximálního ED5q, mg/kg | elektrošoku Tetrapeutický |
| 1 | 700 | 70 | 10,0 |
| 3 | 200 | 14 | 14,2 |
| 8 | f 1 000 | 80 | 12,5 |
| 12 | 600 | 12 | 30,0 |
| trimethadion | 2 050 | 400 | 5,3 |
index
Tabulka VII
Sloučenina číslo
LDj-θ Inhibice intestinální peristaltiky mg/kg ED50' Tetrapeutický index
| 4 | 1 | 300 | 66 | 19,70 |
| 4 | ||||
| (diethansulfonát) | 1 | 300 | 25 | 52,00 |
| 7 (diethansulfonát) | 2 | 000 | 200 | 10,00 |
| 8 | 1 | 000 | 95 | 10,50 |
| 14 | 400 | 50 | 4,40 | |
| papaverin | 380 | 185 | 2,01 |
| bulka VIII | ||||
| Sloučenina | LDS0 | Analgetické | působení (zkouška škubnutí) | |
| číslo | mg/kg | ED5Q, mg/kg | Terapeutický index | |
| 2 | 800 | 43 | 18,6 | |
| 4 | 130 | |||
| (diethansulfonát) | 1 | 300 | 160 | 8,1 |
| 8 | 1 | 000 | 170 | 5,9 |
| 12 | 600 | 34 | 17,7 | |
| 13 | 1 | 3 0,0 | 160 | 8,1 |
| paracetamol | 510 | 180 | 2,9 | |
| bulka IX | ||||
| Sloučenina | LD50 mg/kg | Potenciace ; | narkosy | |
| číslo | ED5q, mg/kg | Terapeutický index | ||
| 12 | 600 | 41,0 | 14,0 | |
| meprobamát | 1 | 100 | 260,0 | 4,2 |
Ί
Farmaceutické prostředky, obsahující jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce Ib nebo její farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou, se mohou připravit o sobě známými způsoby pro přípravu farmaceutických prostředků.
Tyto farmaceutické prostředky jsou s výhodou ve formě orálně podávatelných prostředků, jako jsou tablety, kapsle, povlečené tablety, roztoky, suspenze a podobné formy, nebo parenterálně podávatelných prostředků, jako jsou sterilní roztoky nebo suspenze.
Orálně podávatelné farmaceutické prostředky obsahují běžné nosiče, jako jsou například želatina, sorbitol, laktóza, cukr, škrob, fosforečnan vápenatý, polyvinylpyrrolidon, stearát hořečnatý, mastek, polyetylenglykol, oxid křemičitý, natriumlaurylsulfát a podobné látky.
Prostředky pro parenterální podávání obsahují běžné nosiče pro takový typ prostředků, jako jsou například sorbitol, roztoky cukru, glycerinu, propylenglykol, etanol a podobně.
Denní dávka sloučeniny obecného vzorce Xb je obecně 0/1 až 1 000 mg/kg a s výhodou 1 až 100 mg/kg.
Způsob podle vynálezu blíže objasňují následující příklady praktického provedení, které však vynález nijak neomezují.
Přikladl
Příprava 2-imino-3-(4'-aminofeny1)thioazolidinu
Hydrogenuje se 1,1 g (0,005 mol) 2-imino-3-(4'-nitrofenyl)ťhiazolidinu ve 30 ml bezvodého dioxanu v přítomnosti 0,8 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru. Katalyzátor se pak odstraní filtrací, filtrát se odpaří ve vakuu, krystalický zbytek se zpracuje etherem, zfiltruje se a usuší.
Získá se tak 0,68 g (70 % teorie) 2-imino-3-(4'-aminofenyl) thiazolidinu ve formě bezbarvých krystalů. Tel-ota tání je 148 °C (isopropano - petrolether) .
Analýza pro C^H^N^S (molekulová hmotnost 193,3) vypočteno: C 55,93 % H 5,74 % N 21,74 % nalezeno: C 56,13 % H 5,83 % N 21,62 %
Chromatografie v tenké vrstvě (etanol - dioxan - koncentrovaný vodný amoniak 3:6:1)
Rf = 0,6.
Příklad2
Příprava 2-imino-3-(2'-amino-4'-chlorfenyl)thiazolidindihydrochlori-du
Směs 2,6 g (0,01 mol) 2-imino-3-(4'-chlor-2'-nitrofenyl)thiazolidinu a 11,3 g (0,05 molu) dihydrátu chloridu cínatého v etanolu se zahřívá pod inertním plynem na teplotu 70 °C. Reakce proběhne přibližně za 30 minut, což se projeví změnou barvy roztoku. Směs sě vlije přibližně do 200 ml vody, etanol se odstraní za sníženého tlaku a pH zbytku se upraví na hodnotu 9 použitím 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Roztok se extrahuje třikrát vždy 50 ml chloroformu. Spojené organické fáze se přomyjí vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v metanolu, nasytí se chlorovodíkem a vytváření krystalů se navodí přidáním vody.
Zsíká se tak 1,2 g (40 % teorie) 2-imino-3-(2'-araino-4'-chlorfenyl)thiazolidindihydrochloridu ve formě bezvarvého krystalického prášku. Teplota tání je 185 °C (za rozkladu) (metanol - ether).
Příklad
Příprava 2-imino-3(2'-amino-6-chlorfeny1)thiazilidinethansulfonátu
Hydrogenuje se 2,96 g {0,011 7 mol} 2-chlor-6-nitro-N(2-thiokyanátoetyl)anilinu ve směsi 50 ml metanolu a 50 ml dichlormetanu v přítomnosti 0,3 g palladia na uhlí jako katalyzáturu. Ze směsi, ochlazené na teplotu 0 °C, se filtrací odstraní katalyzátor a do filtrátu se přidá 3,3 g (2,5 ml, 0,03 molu) ethansulfonové kyseliny. Získaná směs se míchá při shora uvedené teplotě po dobu dvou hodin a pak se za sníženého tlaku odpaří. Zbytek se zpracuje acetonem, zfiltruje se, promyje se acetonem a vysuší se.
Získá se tak 2,5 g (63 % teorie) 2-imino-3-(2”-amino-6”-chlorfenyl)thiozolidinethansulfonátu ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání je 168 až 170 °C (metanol - ether).
Analýza pro vypočteno: Cl 10,47 % N 12,39 % S 18,88 % nalezeno: Cl 10,12 % N 12,40 % S 19,11 %
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby derivátů substituovaného 3-fenyliminothiazolidinu obecného vzorce lb kde znamená1 2R a R nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenmetylovou skupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo aminoskupinu a n 0,1 nebo 2, jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce la
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS863928A CS255874B2 (cs) | 1984-04-25 | 1986-05-29 | Způsob výroby derivátů substituovaného 3-fenyliminothiazolidinu |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU841581A HU191408B (en) | 1984-04-25 | 1984-04-25 | Process for preparing new imino-thiazolidine derivatives |
| CS853049A CS255884B2 (en) | 1984-04-25 | 1985-04-25 | Process for preparing derivatives of substituted 3-phenyliminothiazolidine |
| CS863928A CS255874B2 (cs) | 1984-04-25 | 1986-05-29 | Způsob výroby derivátů substituovaného 3-fenyliminothiazolidinu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS392886A2 CS392886A2 (en) | 1987-07-16 |
| CS255874B2 true CS255874B2 (cs) | 1988-03-15 |
Family
ID=25745738
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS863928A CS255874B2 (cs) | 1984-04-25 | 1986-05-29 | Způsob výroby derivátů substituovaného 3-fenyliminothiazolidinu |
| CS863927A CS255873B2 (cs) | 1984-04-25 | 1986-05-29 | Způsob výroby derivátů substituovaného 3~fenyliminothiazolidinu |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS863927A CS255873B2 (cs) | 1984-04-25 | 1986-05-29 | Způsob výroby derivátů substituovaného 3~fenyliminothiazolidinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS255874B2 (cs) |
-
1986
- 1986-05-29 CS CS863928A patent/CS255874B2/cs unknown
- 1986-05-29 CS CS863927A patent/CS255873B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS392886A2 (en) | 1987-07-16 |
| CS255873B2 (cs) | 1988-03-15 |
| CS392786A2 (en) | 1987-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69232568T2 (de) | Cyclische Harnstoffe und Analoga verwendbar als retrovirale Proteasehemmer | |
| US3923833A (en) | N-{8 (1-cyano-2-phenyl)ethyl{9 carbamates | |
| IE832058L (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| PL135749B1 (en) | Method of obtaining novel imidazolilophenylamidines | |
| US4746655A (en) | Fused aromatic-spiropiperidine oxazepinones(and thiones) | |
| GB2243832A (en) | 2-substituted 4-acetamido-5-chloro-n-[2-(diethylamino)ethyl]-benzamide derivative | |
| DE19604920A1 (de) | Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
| US6077841A (en) | 5-heterocyclyl pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction | |
| EP0325406B1 (en) | Diamine compounds | |
| EP0222533A1 (en) | Cis-N-[(2-aminocycloaliphatic)benzene acetamide and -benzamide anticonvulsants | |
| EP1419149B1 (en) | Benzo[g]quinoline derivatives for treating glaucoma and myopia | |
| KR100352899B1 (ko) | 새로운3-페닐설포닐-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제 | |
| KR101027977B1 (ko) | 퀴놀린 유도체 | |
| CS255884B2 (en) | Process for preparing derivatives of substituted 3-phenyliminothiazolidine | |
| US4940789A (en) | 10,11-dihydro-5-alkyl-12-substituted-10,5-(iminomethano)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes as neuroprotectant agents | |
| JP2001512730A (ja) | ＡＭＰＡ／カイニン酸レセプター・インヒビターとしての８−置換−９Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン誘導体 | |
| GB2073747A (en) | Triazolopyridinone compounds process for the preparation thereof and pharmaceutical preparations containing them | |
| CS255874B2 (cs) | Způsob výroby derivátů substituovaného 3-fenyliminothiazolidinu | |
| EP1015457B1 (en) | 1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepine derivatives as ampa/kainate receptor inhibitors | |
| CS239947B2 (en) | Processing of new benzazepin derivatives | |
| CZ337295A3 (en) | Naphthyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| FI102276B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-N,N-dialkyylisulfa moyyli-1H-6,7,8,9-tetrahydro£g|indoli-2,3-dioni-3-oksiimien valmistami seksi | |
| NZ242562A (en) | An octahydro-3-[(2-pyridylthio)methyl]-1-methyl-6-hydroxy-benzo[g]quinoline derivative, preparation and pharmaceutical compositions | |
| FI71554B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5- s-trans-amino-3,4,5,6-tetrahydro-1h-cyklohept/c d/indol- 6-lderivat och av deras syraadditionssalter | |
| US3706830A (en) | 2,4-benzodiazepines used as antihypertensive agents |