Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzylpyrimidinen der allgemeinen Formel
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worin Rl und R2 C1 4-Alkyl oder C2a-Alkenyl bedeuten, und Säureadditionssalzen solcher Verbindungen.
Unter dem Ausdruck C14-Alkyl sind sowohl geradkettige wie verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen wie Methyl, Äthyl und Propyl zu verstehen. Der Ausdruck C2-Alkenyl bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte, olefinisch ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, wie Allyl.
Eine im Rahmen der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen R1 und R2 Cl¯s-Alkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl darstellen.
Die Benzylpyrimidine der Formel I und ihre Salze werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel
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worin Rl und R2 die obige Bedeutung besitzen, zum Nitril dehydratisiert, und gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.
Die Dehydratisierung eines Säureamids der Formel II kann durch Behandlung mit wasserabspaltenden Mitteln, wie POL3, SOL3, P2O oder Polyphosphorsäure erreicht werden.
Als Lösungsmittel kommen inerte organische Lösungsmittel, z.B. Pyridin in Betracht, doch kann das Dehydratisierungsmittel sich selbst als Lösungsmittel dienen.
Die verwendeten Ausgangsstoffe können, soweit sie nicht bekannt oder im folgenden beschrieben sind, in Analogie zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Für die Herstellung von Säureadditionssalzen, insbesondere von in pharmazeutischen Präparaten brauchbaren Salzen, kommen die üblicherweise für diesen Zweck verwendeten anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, etc. oder organischen Säuren, wie Ameisen säure, Essigsäure, Bemsteinsäure, Milchsäure, Citronensäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure etc. in Betracht.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind anti bakteriell wirksam. Sie hemmen die bakterielle Dihydrofolat
Reduktase und potenzieren die antibakterielle Wirkung von
Sulfonamiden, wie z.B. Sulfisoxazol, Sulfadimethoxin, Sulfamethoxazol, 4.Sulfanilamido-5,6-dimethoxy-pyrimidin, 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-pyrimidin oder Sulfachinoxalin, Sulfadiazin, Sulfamonomethoxin, Isosulfisoxazol und anderen Inhibitoren für Enzyme, die an der Folsäurebiosynthese beteiligt sind, wie z.B. Pteridinderivate.
Für solche Kombinationen einer oder mehrerer der erfindungsgemässen Verbindungen I mit Sulfonamiden kommt in der Humanmedizin orale, rectale und parenterale Applikation in Frage. Das Verhältnis von Verbindung I zu Sulfonamid kann innerhalb eines weiten Bereiches variieren; es beträgt z.B. zwischen 1:40 (Gewichtsteile) und 5:1 (Gewichtsteile); bevorzugte Verhältnisse sind 1:1 bis 1:5.
So kann z.B. eine Tablette 80 mg einer erfindungsgemässen Verbindung I und 400 mg Sulfamethoxazol, eine Kindertablette 20 mg einer erfindungsgemässen Verbindung I und 100 mg Sulfamethoxazol; Sirup (pro 5 ml) 40 mg Verbindung I und 200 mg Sulfamethoxazol enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. DMSO wird als Abkürzung für Dimethylsulfoxid; THF für Tetrahydrofuran verwendet.
Beispiel
Eine Suspension von 8,0 g a-(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)- -2,6-dimethoxy-p-toluamid in 25 ml trockenem Pyridin wurde mit 4,0 g Phosphoroxychlorid tropfenweise bei 20-30" versetzt. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in 150 ml Wasser gegossen, das ausgefallene a-(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-2,6-dimethoxy-p-toluni- tril abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid-Methanol umkristallisiert. Smp. 270-272".
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 195 g ,6-Dimethoxy-4-methylbenzamid in 2,51 Wasser und 1,71 Pyridin wurde unter Rühren bei 800 im Laufe einer Stunde portionsweise mit 630 g Kaliumpermanganat versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der Braunstein wurde abgetrennt, mit 1 1 heissem Wasser gewaschen und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 11 Wasser aufgenommen, das Ausgangsmaterial abgesaugt und das Filtrat mit konz. Salzsäure bis zur stark sauren Reaktion versetzt.
Die ausgefallene 3,5-Dimethoxy-terephthalamidsäure wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Smp.
> 300".
Eine Lösung von 50 g 3,5-Dimethoxy-terephthalamidsäure in 500 ml Methanol wurde mit Salzsäuregas gesättigt, 3 Stunden unter Rückfluss und Weitereinleitung von Salzsäure gekocht und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 200 ml einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung kräftig geschüttelt, die feste Ware abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Der 3,5-Dimethoxy-terephthalamidsäuremethylester schmilzt bei 259-261".
Eine Suspension von 2,4 g Natriumhydrid (50%ige Dispersion in öl) und 7,05 g Dimethylsulfon in 18 ml absolutem Dimethylsulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss und Stickstoff 2 Stunden bei 50 gerührt. Die Heizung wurde unterbrochen und 5,95 g 3,5-Dimethoxy-terepthalamidsäure methylester zugegeben, worauf die Temperatur auf 65" anstieg. Es wurde noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit 100 ml Wasser verdünnt, die wässerige Lösung zwei mal mit je 50 ml Essigester geschüttelt, über Kohle filtriert und mit Eisessig auf pH=6-7 eingestellt. Das ausgefallene 2,6-Dimethoxy-4- [(methylsulfonyl)acetyl]benzamid wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid-Äther umkristallisiert. Smp. 228-2300.
Eine Suspension von 37 g 2,6-Dimethoxy-4-[(methylsulfo- nyl)acetyl]benzamid in 50 ml Äthanol und 155 ml Wasser wurde mit einer Lösung von 1,55 g Natriumborhydrid in 30 ml Wasser (unter Zusatz 0,1 g Natriumhydroxyd) versetzt.
Es wurde noch zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Eis gekühlt und der Feststoff abgesaugt. Nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid-Äthanol schmolz das 4-[1 -Hydroxy-2-(methylsulfonyläthylj -2,6-dimethoxybenzamid bei 258 unter Zersetzung.
Eine Mischung von 3,1 g Natriummethylat, 16 g 4-[1 Hydroxy-2-(methylsulfonyl)äthyl]-2,6-dimethoxybenzamid und 8,2 g gss-Anilinopropionitril in 35 ml absolutem Dimethylsulfoxyd wurde unter Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluss 5 Stunden bei 50" gerührt. Die Lösung wurde in 400 ml Wasser gegossen und die entstandene Emulsion mit 3 X 200 ml Essigester extrahiert.
Die Essigesterphasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Dimethylformamid-Wasser umkristallisiert. Das 4-(3-Anilino-2-cyanoallyl)-2,6-dimethoxybenzamid schmolz bei 226-228".
Eine Lösung von 0,83 g Natrium in 55 ml absolutem Äthanol wurde mit 3,52 g Guanidinhydrochlorid und 4,1 g 4'- (3-Anilino-2-cyanoallyl)-2,6-dimethoxybenzamid versetzt und 20 Stunden unter Stickstoff und unter Rühren gekocht.
Die Mischung wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und der Äthanol unter Vakuum entfernt. Das ausgefallene a-(2,4-Di- amino-5-pyriraidinyl)-2,6-dimethoxy-p-toluamid wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid Methanol umkristallisiert. Smp. 288-290".
The present invention relates to a process for the preparation of new benzylpyrimidines of the general formula
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wherein R1 and R2 are C1 4-alkyl or C2a-alkenyl, and acid addition salts of such compounds.
The term C14-alkyl is to be understood as meaning both straight-chain and branched, saturated aliphatic hydrocarbon groups such as methyl, ethyl and propyl. The term C2-alkenyl relates to straight-chain or branched, olefinically unsaturated hydrocarbon radicals, such as allyl.
A subgroup of compounds of the formula I which is particularly preferred in the context of the present invention are those in which R1 and R2 represent Cl¯s-alkyl, in particular methyl or ethyl.
The benzylpyrimidines of the formula I and their salts are obtained according to the invention by a compound of the formula
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in which R1 and R2 have the above meanings, dehydrated to the nitrile, and optionally a base obtained is converted into an acid addition salt.
The dehydration of an acid amide of the formula II can be achieved by treatment with dehydrating agents such as POL3, SOL3, P2O or polyphosphoric acid.
Inert organic solvents, e.g. Pyridine is contemplated, but the dehydrating agent can serve itself as a solvent.
The starting materials used can, if they are not known or are described below, be prepared in analogy to the processes described in the examples.
For the production of acid addition salts, in particular salts that can be used in pharmaceutical preparations, the inorganic acids usually used for this purpose, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc. or organic acids such as formic acid, acetic acid, succinic acid, lactic acid, citric acid,
Maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc. into consideration.
The compounds of the formula I and their salts are anti-bacterial. They inhibit the bacterial dihydrofolate
Reductase and potentiate the antibacterial effect of
Sulfonamides, e.g. Sulfisoxazole, sulfadimethoxine, sulfamethoxazole, 4th sulfanilamido-5,6-dimethoxy-pyrimidine, 2-sulfanilamido-4,5-dimethyl-pyrimidine or sulfachinoxaline, sulfadiazine, sulfamonomethoxine, isosulfisoxazole and other inhibitors for enzymes that are involved in folic acid synthesis, such as Pteridine derivatives.
For such combinations of one or more of the compounds I according to the invention with sulfonamides, oral, rectal and parenteral administration is possible in human medicine. The ratio of compound I to sulfonamide can vary within a wide range; it is e.g. between 1:40 (parts by weight) and 5: 1 (parts by weight); preferred ratios are 1: 1 to 1: 5.
E.g. a tablet 80 mg of a compound I according to the invention and 400 mg sulfamethoxazole, a children's tablet 20 mg of a compound I according to the invention and 100 mg sulfamethoxazole; Syrup (per 5 ml) contain 40 mg of compound I and 200 mg of sulfamethoxazole.
The following examples illustrate the invention. DMSO is short for dimethyl sulfoxide; THF used for tetrahydrofuran.
example
To a suspension of 8.0 g of a- (2,4-diamino-5-pyrimidinyl) -2,6-dimethoxy-p-toluamide in 25 ml of dry pyridine was added 4.0 g of phosphorus oxychloride dropwise at 20-30 " After stirring for 3 hours at room temperature, the mixture was poured into 150 ml of water, and the precipitated a- (2,4-diamino-5-pyrimidinyl) -2,6-dimethoxy-p-tolunitrile was filtered off with suction, washed with water and recrystallized from dimethylformamide-methanol. Mp. 270-272 ".
The starting material was prepared as follows:
A solution of 195 g of 6-dimethoxy-4-methylbenzamide in 2.5 l of water and 1.71 of pyridine was admixed in portions with 630 g of potassium permanganate over the course of one hour while stirring at 800. The mixture was refluxed for 2 hours. The brownstone was separated off, washed with 1 liter of hot water and the filtrate was evaporated to dryness in vacuo. The residue was taken up in 1 liter of water, the starting material was filtered off with suction and the filtrate was treated with conc. Hydrochloric acid is added until it becomes strongly acidic.
The precipitated 3,5-dimethoxy-terephthalamic acid was separated off, washed with water and dried. M.p.
> 300 ".
A solution of 50 g of 3,5-dimethoxy-terephthalamic acid in 500 ml of methanol was saturated with hydrochloric acid gas, refluxed for 3 hours with further introduction of hydrochloric acid and evaporated to dryness in vacuo. The residue was shaken vigorously with 200 ml of a 5% strength sodium bicarbonate solution, the solid goods were suction filtered, washed with water and recrystallized from methanol. The 3,5-dimethoxy-terephthalamic acid methyl ester melts at 259-261 ".
A suspension of 2.4 g of sodium hydride (50% dispersion in oil) and 7.05 g of dimethyl sulfone in 18 ml of absolute dimethyl sulfoxide was stirred at 50 for 2 hours with exclusion of moisture and nitrogen. The heating was interrupted and 5.95 g of methyl 3,5-dimethoxy-terepthalamic acid were added, whereupon the temperature rose to 65 ". The mixture was stirred for a further hour at room temperature and diluted with 100 ml of water, the aqueous solution twice with 50% each ml of ethyl acetate, filtered through charcoal and adjusted to pH = 6-7 with glacial acetic acid. The precipitated 2,6-dimethoxy-4- [(methylsulfonyl) acetyl] benzamide was filtered off with suction, washed with water and recrystallized from dimethylformamide-ether. 228-2300.
A suspension of 37 g of 2,6-dimethoxy-4 - [(methylsulfonyl) acetyl] benzamide in 50 ml of ethanol and 155 ml of water was mixed with a solution of 1.55 g of sodium borohydride in 30 ml of water (with the addition of 0.1 g sodium hydroxide).
The mixture was stirred for a further two hours at room temperature, cooled with ice and the solid filtered off with suction. After recrystallization from dimethylformamide-ethanol, the 4- [1-hydroxy-2- (methylsulfonylethyl] -2,6-dimethoxybenzamide melted at 258 with decomposition.
A mixture of 3.1 g of sodium methylate, 16 g of 4- [1 hydroxy-2- (methylsulfonyl) ethyl] -2,6-dimethoxybenzamide and 8.2 g of gss-anilinopropionitrile in 35 ml of absolute dimethyl sulfoxide was left under nitrogen and with exclusion of moisture for 5 hours stirred at 50 ". The solution was poured into 400 ml of water and the resulting emulsion was extracted with 3 × 200 ml of ethyl acetate.
The ethyl acetate phases were washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was recrystallized from dimethylformamide-water. The 4- (3-anilino-2-cyanoallyl) -2,6-dimethoxybenzamide melted at 226-228 ".
A solution of 0.83 g of sodium in 55 ml of absolute ethanol was mixed with 3.52 g of guanidine hydrochloride and 4.1 g of 4'- (3-anilino-2-cyanoallyl) -2,6-dimethoxybenzamide and under nitrogen and for 20 hours cooked with stirring.
The mixture was diluted with 100 ml of water and the ethanol removed under vacuum. The precipitated a- (2,4-di-amino-5-pyriraidinyl) -2,6-dimethoxy-p-toluamide was filtered off with suction, washed with water and recrystallized from dimethylformamide methanol. M.p. 288-290 ".