DE2113438A1

DE2113438A1 - Anti-microbial nitrofuryl-triazolo -(4,3-b) - pyridazine derivs - used for treating urinary system infections

Info

Publication number: DE2113438A1
Application number: DE19712113438
Authority: DE
Inventors: Herbert Dr Phil Berger; Rudi Dr Phil Gall; Hartmut Dr Rer Nat Merdes; Winfriede Dr Med Vet Sauer; Wolfgang Dr Med Voemel
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1971-03-19
Filing date: 1971-03-19
Publication date: 1972-09-21

Abstract

Cpds.: (where X is -O- or -S-; n is 0 or 1; Het is triazolo 4,3-b -pyridazine system and R1 and R2 are 5-7C cycloalkyl or opt. satd. lower hydrocarbyl opt. substd. by OH, SH, alkoxy or alkylmercapto, morpholino, furyl or opt. alkylated amino gps., and R1 and R2 together with N can form an opt. -OH, -COOH or (hydroxy)alkyl gp. - substd. piperidine, piperazine, pyrrolidine or morpholine ring and opt. one of R1 and R2 can be H) and their non-toxic salts, are esp. active against Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa and Proteus mirabilis.

Description

Nitrofuryl-triazolo[4,3-b]pyridazinderivate Aus der DOS 1.670.095 sind Nitrofuryl-triazolo[4,3-bipyridazinderivate bekannt, welche durch eine gegebenenfalls acylierte Aminogruppe substituiert sind und antimikrobielle Eigenschaften, insbesondere eine antibakterielle Aktivität im Urin aufweisen. Es wurde nun gefunden, daß man die Harnwirksamkeit von Nitrofuryltriazolo[4,3-b]pyridazinderivaten in einem für'den Fachmann unerwarteten und überraschenden Ausmaß steigern kann wenn man die obengenannte Aminogruppe mit variablen Alkylresten substituiert. Nitrofuryl-triazolo [4,3-b] pyridazine derivatives From DOS 1.670.095 Nitrofuryl-triazolo [4,3-bipyridazine derivatives are known, which by an optionally acylated amino group are substituted and have antimicrobial properties, in particular have antibacterial activity in the urine. It has now been found that one the urinary activity of nitrofuryltriazolo [4,3-b] pyridazine derivatives in one for'den A person skilled in the art can increase unexpected and surprising extent if one of the above Amino group substituted with variable alkyl radicals.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach Nitrofuryltriazolo[4,3-b]pyridazinderivate der allgemeinen Formel I in welcher X ein Sauerstoff oder Schwefelatom, n die Zahlen 0 oder 1, Het das Triazolo[4,3-b]pyridazinsystem und und R2 einen Cycloalkylrest mit 5-7 Kohlenstoffatomen oder einen gesättigten oder ungesättigten niederen Kohlenwasserstoffrest darstellt, welche gegebenenfalls durch Hydroxyl-, Mercapto-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylmercapto-, Morpholino-, Furyl- oder gegebenenfalls alkylierte Aminogruppen substituiert sein können, wobei die beiden Reste R1 und R2 zusammen mit dem Sttckstoffatom auch einen gegebenenfalls durch eine Erydroxyl-, Carboxyl-, Alkyl oder Hydroxyalkylgruppe substituicrtcn Piperidin-, Piperazin-, Pyrrolidin- oder Morpholinring bilden können und wobei gegebenenfalls einer der Reste R1 und R2 auch Wasserstoff sein kann, deren physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung derselben, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit antimikrobieller Wirkung. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel 1.The present invention accordingly relates to nitrofuryltriazolo [4,3-b] pyridazine derivatives of the general formula I in which X is an oxygen or sulfur atom, n is the number 0 or 1, Het is the triazolo [4,3-b] pyridazine system and R2 is a cycloalkyl radical with 5-7 carbon atoms or a saturated or unsaturated lower hydrocarbon radical, which is optionally substituted by hydroxyl , Mercapto, lower alkoxy, lower alkyl mercapto, morpholino, furyl or optionally alkylated amino groups can be substituted, the two radicals R1 and R2 together with the material atom also optionally by an erydroxyl, carboxyl, alkyl or hydroxyalkyl group substiticrtcn piperidine, piperazine, pyrrolidine or morpholine ring and where optionally one of the radicals R1 and R2 can also be hydrogen, their physiologically tolerable salts, processes for producing the same, and their use for producing drugs with antimicrobial action. The invention also relates to medicaments containing compounds of the general formula 1.

Das Triazolo[4,3-b]pyridazinrinsystem ist in der Formel I vorzugsweise in der 3- bzw 6-Stellung substituiert.The triazolo [4,3-b] pyridazinrin system is preferred in formula I substituted in the 3- or 6-position.

Dineuen Verbindungen besitzen erfindungsgemäß besonders interessante antimikrobielle Eigenschaften, insbesondere gegenüber Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomanas aeruginosa und Proteus mirabilis. Da diese Verbindungen überraschenderweise eine extrem hohe antibakterielle Aktivität im Harn aufweisen, sind sie zur Behandlung von Harnweg-Infektionen hervorragend geeignet.According to the invention, new compounds have particularly interesting ones antimicrobial properties, especially against Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomanas aeruginosa and Proteus mirabilis. As these compounds surprisingly have extremely high antibacterial activity in the urine, they are used for treatment excellent for urinary tract infections.

Als besonders wirksam hat sich 3- (5-Nitro-2-furyl) -6-dimethylamino-striazolp [4, 3-b] pyridazin erwiesen, welches gegen Coli-Bakterien im- Rattenharn eine mehr als 30-fach höhere Wirkung als Nitrofurantoin aufweist. Bemerkenswert ist außerdem die niedrige Toxizität der Verbindungen 1.3- (5-Nitro-2-furyl) -6-dimethylamino-striazolp has proven to be particularly effective [4, 3-b] pyridazine proved to be effective against coliform bacteria in rat urine is 30 times more effective than nitrofurantoin. It is also noteworthy the low toxicity of the compounds 1.

Die neuen Verbindungen I werden in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt, daß man a).Verbindungen der allgemeinen Formel II in welcher X, n und Het die obengenannte Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom darstellt, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III in welcher A4 und R5 Wasserstoff oder die Reste R1 und R darstellen, und Y Wasserstoff oder eine Formylgruppe sein wann, umsetzt und für den Fall, daß R4 und/oder R5 Wasserstoff ist, die Aminogruppe gewünschtenfalls durch einen oder zwei der Reste R1 und R2 substituiert b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV in welcher X, n, Het, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben, nitriert, oder c) Verbindungen der allgemeinen Formel V in welcher X, n, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und R3 Wasserstoff, eine Hydroxy-oder eine.Aminogruppe darstellt, cyclisiert, oder d) für den Fall, daß n=l sein soll, Verbindungen der allgemeinen Formel VI oder VI' in welcher R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben, mit Aldehyden der allgemeinen Formel VII, in welcher X die oben angegebene Bedeutung hat, ;cbzw. mit einem reaktiven Derivat derselben kondensiert und gewünschtenfalls anschließend in deren physiologisch verträgliche Salze überführt.The new compounds I are prepared in a manner known per se by adding a) compounds of the general formula II in which X, n and Het have the abovementioned meaning and Hal represents a halogen atom, with compounds of the general formula III in which A4 and R5 represent hydrogen or the radicals R1 and R, and Y can be hydrogen or a formyl group, and in the event that R4 and / or R5 is hydrogen, the amino group, if desired, by one or two of the radicals R1 and R2 substituted b) compounds of the general formula IV in which X, n, Het, R1 and R2 have the abovementioned meaning, nitrated, or c) compounds of the general formula V in which X, n, R1 and R2 have the meaning given above and R3 represents hydrogen, a hydroxy or an amino group, cyclizes, or d) in the event that n should be l, compounds of the general formula VI or VI ' in which R1 and R2 have the meaning given, with aldehydes of the general formula VII, in which X has the meaning given above,; cbzw. condensed with a reactive derivative thereof and, if desired, then converted into their physiologically acceptable salts.

Die Umsetzung der Verbindungen II mit Verbindungen III erfolgt üblicherweise in einem polaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur. Man kann jedoch in vielen Fällen auf ein Lösungsmittel verzichten und die Verbindungen II in einem Überschuß des Amins III zur Reaktion bringen. Als polares Lösungsmittel verwendet man beispielsweise einen niederen Alkohol, wie Methanol oder einen cyclischen Äther, wie Dioxan.The reaction of the compounds II with compounds III usually takes place in a polar organic solvent, preferably at an elevated temperature. In many cases, however, you can do without a solvent and the compounds React II in an excess of the amine III. As a polar solvent for example, a lower alcohol such as methanol or a cyclic one is used Ether, like dioxane.

Wenn Y in den Verbindungen III eine Formylgruppe darstellt, so wird diese während der Reaktion abgespalten, so daß diese im Endprodukt nicht mehr auftritt.If Y in the compounds III represents a formyl group, then these split off during the reaction so that this no longer occurs in the end product.

Die Substitution der primären oder sekundären Aminogruppe erfolgt in üblicher Weise1 zum Beispiel mit entsprechenden Halogeniden der Reste R1 und R2 Für den Fall, daß R1 und/oder R2 ein Methylqlrest sein soll, kann auch Formaldehyd als Alkylierungsmittel eingesetzt werden.The primary or secondary amino group is substituted in the usual way1, for example, with the corresponding halides of the radicals R1 and R2 In the event that R1 and / or R2 should be a methyl group, formaldehyde can also be used are used as alkylating agents.

Die Nitrierung der Verbindungen IV erfolgt mit konzentrierter Salpetersäure in Anwesenheit von einem dehydratisierenden Mittel, wie z.B. konzentrierter Schwefelsäure oder Acetanhydrid, möglichst bei niedrigen Reaktionstemperaturen. Eventuell in das Molekül eingeführte Acetylgruppen können anschließend in einfacher Weise durch saure Hydrolyse wieder abgespalten werden.Compounds IV are nitrated with concentrated nitric acid in the presence of a dehydrating agent such as concentrated sulfuric acid or acetic anhydride, if possible at low reaction temperatures. Possibly in the Acetyl groups introduced in the molecule can then be replaced in a simple manner by acidic Hydrolysis can be split off again.

Die als-Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel V erhält man, für den Fall, daß R3 Wasserstoff ist, in üblicher Weise durch Kondensation der entsprechenden Aldehyde mit 6-ubstituierten 3-Hydrazinopyridazinen. Die oxydative Cyclisierung wird durch milde Oxydationsmittel bewirkt, wobei sich Bleitetracetat und Eisen-(III)-chlorid besonders bewährt haben. Die Reaktion wird in polaren organischen Lösungsmitteln wie z.B. Eisessig oder Alkohol bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.The compounds of the formula V used as starting materials are obtained one, in the case that R3 is hydrogen, in the usual way by condensation of the corresponding 6-substituted aldehydes 3-hydrazinopyridazines. The oxidative cyclization is effected by mild oxidizing agents, whereby Lead tetracetate and iron (III) chloride have proven particularly effective. The reaction will in polar organic solvents such as glacial acetic acid or alcohol at room temperature or carried out with heating.

Die Verbindungen der Formel V, in denen R3 eine Aminogruppe darstellt, werden durch Kondensation der entsprechenden Imidoäthermit entsprechend 6-substituierten 3-Hydrazino-pyridazinen erhalten.The compounds of the formula V in which R3 represents an amino group, are correspondingly 6-substituted by condensation of the corresponding imidoethers 3-hydrazino-pyridazines obtained.

Die Cyclisierung kann in diesem Fall durch einfaches Erhitzen in einem indifferenten Lösungsmittel, oder durch Behandlung mit wässrigen Mineralsäuren teilweise schon bei Raumtemperatur bewirkt werden.The cyclization can in this case by simply heating in one indifferent solvent, or partially by treatment with aqueous mineral acids can be effected at room temperature.

Die Cyclisierung von Verbindungen der Formel V, in denen R3 eine Hydroxylgruppe bedeutet, wird vorzugsweise durch Erhitzen mit wasserbindenen Mitteln wie Essigsäureanhydrid oder Polyphosphorsäure durchgeführt. Sie kann in vielen Fällen jedoch bereits durch Kochen in höhersiedenden, inerten Lösungsmitteln wie Toluol oder Xylol erfolgen.Die Verbindungen V,in denen R3 eine Hydroxygruppe darstellt, werden durch Acylierung der entsprechenden Hydrazinopyridazine mit den korrespondierenden Carbonsäuren bzw. mit reaktiven Derivaten derselben hergestellt.The cyclization of compounds of formula V in which R3 is a hydroxyl group means is preferably by heating with water-binding agents such as acetic anhydride or polyphosphoric acid. In many cases, however, it can already be through Cooking in higher-boiling, inert solvents such as toluene or xylene Compounds V in which R3 represents a hydroxyl group are obtained by acylation the corresponding hydrazinopyridazines with the corresponding carboxylic acids or made with reactive derivatives thereof.

Als reaktives Derivat der in der Reaktion .d) verwendeten Aldehyde VII verwendet man z.B. Diacylderivate, vorzugsweise Diacetate, welche mit den Verbindungen VI beispielsweise in Acetanhydrid umgesetzt werden können.As a reactive derivative of the aldehydes used in reaction .d) VII are used, for example, diacyl derivatives, preferably diacetates, which with the compounds VI, for example, can be converted into acetic anhydride.

Als physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen 1 kommen beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Tartrate, Citrate oder Acetate infrage, die in an sich bekannter Weise (z.B. durch Neutralisation mit entsprechenden Säuren) hergestellt werden. Verbindungen der Formel I, welche in den Resten R1 und/ oder R2 Carboxylgruppen enthalten, bilden mit den basischen Gruppen des Moleküls innere Salze. Für den Fall, daß die sauren Gruppen jedoch überwiegen, können diese zur Herstellung pharmakologisch unbedenklicher Salze mit anorganischen oder organischen Basen, wie z.B. Alkali- oder Erdalkalihydroxyden oder Carbonaten, bzw. mit Aminen neutralisiert werden.Physiologically harmless salts of the compounds 1 come, for example the hydrochlorides, sulfates, phosphates, tartrates, citrates or acetates in question in a manner known per se (e.g. by neutralization with appropriate acids) getting produced. Compounds of the formula I which are in the radicals R1 and / or R2 contain carboxyl groups, form internal groups with the basic groups of the molecule Salts. In the event that the acidic groups predominate, however, these can be used for Production of pharmacologically safe salts with inorganic or organic salts Bases, such as alkali or alkaline earth hydroxides or carbonates, or with amines be neutralized.

In vielen Fällen ist es vorteilhaft, die gewünschten Substituenten erst nach Herstellung des Nitrofuryl-triazolo-pyridazinsystems aus weniger empfindlichen Substituenten herzustellen. So läßt sich eine Hydroxygruppe z. B. durch Hydrolyse einer Acyloxygruppe bzw. In many cases it is advantageous to have the desired substituents only after preparation of the nitrofuryl-triazolo-pyridazine system from less sensitive ones To produce substituents. So can a hydroxy group z. B. by hydrolysis an acyloxy group or

eines Halogenatoms oder durch Diazotieren und Verkochen einer Aminogruppe herstellen. Eine Aminogruppe wird während der Reaktion vorzugsweise durch Acetylierung geschützt oder nachträglich durch Aminolyse eines Halogensubstituenten eingeführt, Umgekehrt können Acylamino bzw. Acyloxygruppen in üblicher Weise durch nachträgliches Acylieren von Amino- bzw Hydroxylgruppen hergestelit werden Der Alkoxyrest läßt sich am einfachsten durch Alkoholyse eines Halogensubstituenten einführen.of a halogen atom or by diazotizing and boiling off an amino group produce. An amino group is preferably obtained by acetylation during the reaction protected or subsequently introduced by aminolysis of a halogen substituent, Conversely, acylamino or acyloxy groups can be added in the customary manner Acylation of amino or hydroxyl groups can be produced. The alkoxy radical can be most easily introduced by alcoholysis of a halogen substituent.

Die Substanzen I können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser 'zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- oder Borat-Puffer, Äthanol. Dimethylsulfoxyd, Komplexbildner (wie Athylendiamintetraessigsäure), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche kette, feste hochmolekulare Polynlere (wie Polyäthylenglykole). Für die orale Applikation gesignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe ellthalten. Für die äußerliche Anwendung können die erfindungsgemäßen Substanzen I auch in Form von Pudern und Salben verwendet werden; sie werden dazu z. B. mit pulverförmigen, physiologisch vertrEglichen Verdünnungsmitteln bzw. üblichen Salbengrundlagen Vermischt.The substances I can be used orally and parenterally in liquid or solid form be applied. The preferred injection medium is water, which is the usual additives for injection solutions such as stabilizers and solubilizers and / or contains buffers. Such additives are z. B. tartrate or borate buffer, Ethanol. Dimethyl sulfoxide, complexing agents (such as ethylenediaminetetraacetic acid), high molecular weight Polymers (such as liquid polyethylene oxide) to regulate viscosity. Solid carriers are z. B. starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly dispersed silica, higher molecular fatty acids (such as stearic acid), gelatine, agar-agar, calcium phosphate, Magnesium stearate, animal and vegetable chain, solid high molecular weight polymers (such as polyethylene glycols). Preparations suitable for oral administration can if desired, keep flavors and sweeteners. For external use The substances I according to the invention can also be used in the form of powders and ointments will; they are z. B. with powdery, physiologically compatible diluents or the usual ointment bases mixed.

In den folgenden Beispielen wird die Erfindung näher erläutert.The invention is explained in more detail in the following examples.

Beispiel 1 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(dimethyhlol-amino)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin 2 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-amino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin, in 10 ml Dimethylformamid suspendiert, werden mit 37 g 37 %iger, wässriger Formaldehyd-Lösung 1 Stunde bei 80-85°C gerührt, mit Kohle versetzt und heiß abgesaugt. Man erhält aus dem erkalteten Filtrat 0,7 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(dimethylol-amino)-s-triazolo-[4,3-b1pyridazin als gelbes Pulver, welches bei 600C getrocknet wird; Fp. 301ïC ; (Zers.). Example 1 3- (5-Nitro-2-furyl) -6- (dimethylol-amino) -s-triazolo [4,3-b] pyridazine 2 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6-amino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine, in 10 ml of dimethylformamide suspended, with 37 g of 37% aqueous formaldehyde solution for 1 hour Stirred 80-85 ° C, mixed with charcoal and sucked off hot. One obtains from the cooled down Filtrate 0.7 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (dimethylol-amino) -s-triazolo- [4,3-b1-pyridazine as a yellow powder, which is dried at 60 ° C; M.p. 301 ° C; (Decomposition).

Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-amino-striazolo[4,3-b]pyridazin wird wie folgt hergestellt: 6 g 3-Hydrazino-6-chlor-pyridazin löst man in 20 ml Äthanol und 20 ml Wasser, gibt 3 ml Eisessig zu, erhitzt bis zur Lösung auf dem Dampfbad, gibt 4 g Furan-2-aldehyd zu, erhitzt weitere 10 Minuten auf dem Dampfbad, saugt nach dem Abkühlen das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht mit einer Mischung von Wasser-Äthanol 1:1 und schließlich mit Äther und erhält so 8,8 g rohes 3-Furfurylidenhydrazino-6-chlor-pyridazin; Fp. 222/2250C. Anschließend trägt man 4 g 3-Furfurylidenhydrazino-6-chlor-pyridazin bei 700C in eine Lösung von 25 g Eisen-IX-chlorid-hexahydrat in 80 ml Dioxan unter Rühren ein, läßt 3 Stunden bei 75-800C nachrühren, verdampft dann das Dioxan im Vakuum, reibt den Eindampfrückstand mit 70 ml Wasser an, saugt nach Stehen in der Kälte das feste Produkt ab und trocknet es bei 800C im Vakuum, wobei 3 g rohes 3-(2-Furyl)-6-chlor-s-triazolo-[4,3-b]pyridazin anfallen; P'p. 174 bis 1780C, 29,9 g 3-(2-FuryL)-6-chLor-s-triazolo-c4,3-b7 pyridazin rührt man mit 300 ml bei 0 bis -5°C gesättigter, wäseriger Ammoniaklösung s Stunden bei 125-130°C im Autoklaven, saugt das ausgefallene Produkt nach dem Erkalten ab, wäscht dieses mit Wasser und erhält nach dem Trocknen 23,9 g einer festen Substanz, welche man in 300 ml Methanol in der Hitze löst', mit Aktivkohle behandelt und heiß filtriert. Nach Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man 22,3 g rohes 3-(2-Furyl)-6-amino-s-Triazolo-[4,3-b]pyridazin, (Fp. 214/126°C), welches man in 223 ml Acetanhydrid 30 Minuten unter Rückflu-ß kocht. Bei 0 bis -5 0C tropft man in die erhaltene Suspension in ca. 30 Minuten einer bei -1.00C bereitete Mischung von 50 ml konzentrierter Schwefelsäure und 3,15 g 100%iger Salpetersäure, läßt noch 1 Stunde bei.00C bis -50C nachrühren, gießt anschließend auf Eis, saugt das ausgefallene gelbe rohe 3-(5-Niro-2-furyl)-6-acetamido-s-traziolo[4,3-b] pyridazin ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Die Ausbeute beträgt 22,17 g; Fp. 296/298°C (Zers.) 10 g der So erhaltenen Substanz kocht man mit 50 ml Eisessig und 50 ml 5n Salzsäure 1 Stunde unter Rückfluß, dampft im Vakuum ein; reibt den Rückstand mit 50 ml Wasser an, versetzt bis zur deutlich basischen Reaktion mit konzentrierter wässriger Ammoniak-Lösung, rührt gut durch, saugt das Ungelöste ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet bei 800C im Vakuum. Man erhält 8 g rohes 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-amino-s-triazolo [4,3-b]pyridazin; Fp. 310-315°C (Zers.).The 3- (5-nitro-2-furyl) -6-aminostriazolo [4,3-b] pyridazine used as the starting material is prepared as follows: 6 g of 3-hydrazino-6-chloropyridazine are dissolved in 20 ml Ethanol and 20 ml of water, add 3 ml of glacial acetic acid, heat until it dissolves on the Steam bath, add 4 g of furan-2-aldehyde, heat for another 10 minutes on the steam bath, After cooling, the precipitated crystals are filtered off with suction and washed with a mixture of water-ethanol 1: 1 and finally with ether and thus receives 8.8 g of crude 3-furfurylidenehydrazino-6-chloropyridazine; M.p. 222 / 2250C. 4 g of 3-furfurylidene hydrazino-6-chloropyridazine are then carried at 700C in a solution of 25 g of iron (IX) chloride hexahydrate in 80 ml of dioxane Stir in, leave to stir for 3 hours at 75-800C, then the dioxane evaporates in the Vacuum, rubs the evaporation residue with 70 ml of water, sucks after standing in the Cool the solid product and dry it at 80 ° C. in vacuo, leaving 3 g of crude 3- (2-furyl) -6-chloro-s-triazolo- [4,3-b] pyridazine attack; P'p. 174 to 1780C, 29.9 g of 3- (2-FuryL) -6-chloro-s-triazolo-c4,3-b7 pyridazine The mixture is stirred with 300 ml of aqueous ammonia solution saturated at 0 to -5 ° C. for s hours at 125-130 ° C in the autoclave, the precipitated product sucks off after cooling, wash this with water and obtained after drying 23.9 g of one solid substance, which is dissolved in 300 ml of methanol in the heat, with activated charcoal treated and filtered hot. Evaporation of the filtrate in vacuo gives 22.3 g of crude 3- (2-furyl) -6-amino-s-triazolo- [4,3-b] pyridazine, (m.p. 214/126 ° C), which it is refluxed for 30 minutes in 223 ml of acetic anhydride. Drips at 0 to -5 0C a mixture prepared at -1.00C is added to the suspension obtained in about 30 minutes of 50 ml of concentrated sulfuric acid and 3.15 g of 100% nitric acid, still leaves Stir for 1 hour at 00C to -50C, then pour onto ice, suck the precipitated yellow crude 3- (5-Niro-2-furyl) -6-acetamido-s-traziolo [4,3-b] pyridazine, washes off with water and dry. The yield is 22.17 g; M.p. 296/298 ° C (dec.) 10 g of the substance thus obtained are boiled with 50 ml of glacial acetic acid and 50 ml of 5N hydrochloric acid 1 hour under reflux, evaporated in vacuo; rub the residue with 50 ml of water on, mixed with concentrated aqueous ammonia solution until the reaction is clearly basic, stirs well, sucks off the undissolved material, washes with water and dries on 800C in vacuum. 8 g of crude 3- (5-nitro-2-furyl) -6-amino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine are obtained; M.p. 310-315 ° C (dec.).

B e i s p i e l 2 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(2-hydroxyäthyl-amino)-s-triazolo[4,3-b]-pyridazin 2, 32 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-chlor-s-triazolo[4,3-b]pyridazin, in einer Mischung aus 25 ml Dioxan und 25 ml Methanol suspendiert, versetzt mn mit 12,4 g ß-Aminoäthanol, kocht 1 Stunde, unter Rückfluß, saugt nach dem Erkalten das angefallene Kristallisat ab, wäscht mit Dioxan-Methanol (1:1) und kristallisiert aus 200 ml 80 %igem, wässrigem Dioxan unter Zusatz von Aktivkohle um, wobei 0,85 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(2-hydroxyäthyl-amino)-s-triazolo-[4,3-b]pyridazin als hellgelbes Pulver erhalten werden Fp. 284-2850C, Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-chlor-striazolo[4, 3-b]pyridazin wird durch oxydative Cyclisierung von 1-(5-Nitrofurfuryliden)-2-(3-chlor-6-pyridazinyl)-hydrazin [Fp.250-254°] mit Bleitetraazetat in 79 %iger Ausbeute erhalten. For example, 2 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (2-hydroxyethyl-amino) -s-triazolo [4,3-b] pyridazine 2.32 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6-chloro-s-triazolo [4,3-b] pyridazine, in a mixture suspended from 25 ml of dioxane and 25 ml of methanol, mixed with 12.4 g of ß-aminoethanol, boils for 1 hour, under reflux, sucks the resulting crystals after cooling off, washed with dioxane-methanol (1: 1) and crystallized from 200 ml of 80% aqueous Dioxane with the addition of activated charcoal, with 0.85 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (2-hydroxyethyl-amino) -s-triazolo- [4,3-b] pyridazine obtained as a pale yellow powder melting point 284-2850C, That as the starting product 3- (5-Nitro-2-furyl) -6-chloro-striazolo [4, 3-b] pyridazine used is oxidative Cyclization of 1- (5-nitrofurfurylidene) -2- (3-chloro-6-pyridazinyl) hydrazine [mp 250-254 °] obtained with lead tetraacetate in 79% yield.

Fp. (DMF) 222-226°C.Mp (DMF) 222-226 ° C.

In analoger Weise erhält man aus jeweils 2,32 g,3-(5-Nitro-2-furyl)-6-chlor-s-triazolo[4,3-b]pyridazin durch Umsetzung mit 15,6 g Diäthylamin 0,9 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-diäthylamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin, Fp. 22'2-2240C (Dioxan), durch Umsetzung mit 18,2 g Morpholin 2 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-morpholino-s-triazolo [4, 3-b] Pyridazin; Fp. 286-2880C (Dioxan/Wasser 4:1), durch Umsetzung mit 6,2 g Pyrrolidin 2 g 3-(5-Nitro-2-furyl>-6-(N-pyrrolidinyl)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin, welches nach Umkristallisation aus 50 ml Dimethylformamid winter Kohlezusatz bei 294-296°C schmilzt.In an analogous manner, 2.32 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6-chloro-s-triazolo [4,3-b] pyridazine are obtained from each by reaction with 15.6 g of diethylamine, 0.9 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6-diethylamino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine, M.p. 22'2-2240C (dioxane), by reaction with 18.2 g of morpholine, 2 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6-morpholino-s-triazolo [4, 3-b] pyridazine; M.p. 286-2880C (dioxane / water 4: 1) by reacting with 6.2 g Pyrrolidine 2 g 3- (5-nitro-2-furyl> -6- (N-pyrrolidinyl) -s-triazolo [4,3-b] pyridazine, which after recrystallization from 50 ml of dimethylformamide winter added coal Melts 294-296 ° C.

durch Umsetzung mit 17,4 ml 33 %igem, wässrigem Äthylamin in 40 ml Dioxan-Methanol (1:1) 1,45 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-äthylaminos-triazolo[4,3-b]pyridazin, welches nach Umkristallisation aus 170 ml 80 %igem wässrigem Dioxan unter Kohlezusatz bei 294-296°C schmilzt.by reaction with 17.4 ml of 33% strength aqueous ethylamine in 40 ml Dioxane-methanol (1: 1) 1.45 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6-ethylaminos-triazolo [4,3-b] pyridazine, which after recrystallization from 170 ml of 80% aqueous dioxane with the addition of charcoal melts at 294-296 ° C.

Beisp~iel 3 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(bis-ß-hydroxy-äthyl)-amino-s-triazolo-[4,3-b]-pyridazin 2,32 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-chloro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin, in 20 ml heißem Pyridin gelöst, erhitzt man mit 2,38 g Diäthanolamin 1 Stunde auf l000C, dampft dann die Lösung im Vakuum ein, reibt den Rückstand mit Wasser an und kristallisiert das Ungelöste (2,5 g) aus 40 ml 80 %igem, wässrigem Dioxan unter Kohlezusatz um, -wobei 1, 3 g 3- (5-Nitro-2-furyl) -6- (bis-ß-hydroxy-äthyl}-aminos-triazolo[4,3-b]pyridazin als gelbes Pulver erhalten werden. Example 3 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (bis-β-hydroxy-ethyl) -amino-s-triazolo- [4,3-b] -pyridazine 2.32 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6-chloro-s-triazolo [4,3-b] pyridazine, in 20 ml of hot Dissolved pyridine, heated with 2.38 g of diethanolamine for 1 hour at 1000C, evaporated then the solution in vacuo, the residue rubbed with water and crystallized the unsolved (2.5 g) from 40 ml of 80% aqueous dioxane under Addition of charcoal to, -which 1, 3 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (bis-ß-hydroxy-ethyl} -aminos-triazolo [4,3-b] pyridazine can be obtained as a yellow powder.

Fp. 214-216°C.Mp 214-216 ° C.

B e i s p i e l 4 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-allylamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin 1,3 g 3 (5-Nitro-2-furyl) -6-chlor-s-triazolo[4;3-b]pyridazin, in 25 ml heißem Dioxan gelöst, versetzt man mit 10 ml Methanol, gibt bei ca. 65°C 1,9 ml Allylamin zu, rührt 2 Stunden bei dieser Temperatur nach, saugt dann noch warm das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht mit Dioxan und Wasser und kristallisiert aus 10 ml Dimethylformamid um, wobei man 0,77 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-allylamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin erhält; Fp. 288°C (Aufschäumen). For example 4 3- (5-nitro-2-furyl) -6-allylamino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine 1.3 g of 3 (5-nitro-2-furyl) -6-chloro-s-triazolo [4; 3-b] pyridazine, in 25 ml of hot dioxane dissolved, 10 ml of methanol are added, 1.9 ml of allylamine are added at approx. 65 ° C, stirs for 2 hours at this temperature, then sucks the precipitated while still warm Crystals from, washed with dioxane and water and crystallized from 10 ml of dimethylformamide to, 0.77 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6-allylamino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine receives; Mp. 288 ° C (foaming).

B e i s p i e l 5 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-dimethylamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin 2 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-chlor-s-triazolo[4,3-b]pyridazin werden in 30 ml N,N-Dimethylformamid 11 Stunden unter Rückfluß gekocht. For example 5 3- (5-nitro-2-furyl) -6-dimethylamino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine 2 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6-chloro-s-triazolo [4,3-b] pyridazine are dissolved in 30 ml of N, N-dimethylformamide Boiled under reflux for 11 hours.

Dann kühlt man ab und saugt die ausgefallenen Kristalle ab. Man erhält so 1,8 g (66 % d.Th.) dünnschichtchromatographisch einheitliches 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-dimethylamino-s-triazolo[4,3-b]-pyridazin; Fp. 282-2840c.It is then cooled and the crystals which have precipitated out are filtered off with suction. You get thus 1.8 g (66% of theory) 3- (5-nitro-2-furyl) -6-dimethylamino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine which is uniform by thin layer chromatography; M.p. 282-2840c.

In analoger Weise erhält man: 3-(5-Nitro-2-thienyl)-6-dimethylamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin; Fp. 306-3080c.In an analogous manner, the following is obtained: 3- (5-nitro-2-thienyl) -6-dimethylamino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine; M.p. 306-3080c.

Das- als Ausgangsprodukt verwendete 3(5-Nitro-2-thenyl) -6-chlor-striazolo[4,3-b]pyridazin wird wie folgt hergestellt: 3-Hydrazino-6-chlor-pyridazin wird mit 5-Nitro-Z-thiophenaldehyd umgesetzt und das erhaltene 3-(5-Nitro-2-thenyliden)-hydrazino- 6-chlor-pyridazin (Fp. 306-308°C Z.) mit Bleitetracetat in Eisessig cyclisiert. Man erhält 3-(5-Nitro-2-thienyl)-6-chlor-striazolo[4,3-b]pyridazin vom Fp. 215-217°C.The 3 (5-nitro-2-thenyl) -6-chloro-striazolo [4,3-b] pyridazine used as the starting product is prepared as follows: 3-hydrazino-6-chloropyridazine is mixed with 5-nitro-Z-thiophenaldehyde implemented and the obtained 3- (5-nitro-2-thenylidene) -hydrazino- 6-chloro-pyridazine (Mp. 306-308 ° C.) cyclized with lead tetracetate in glacial acetic acid. 3- (5-Nitro-2-thienyl) -6-chloro-striazolo [4,3-b] pyridazine is obtained of m.p. 215-217 ° C.

B e i s p i e l 6 3-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-6-dimethylamino-a-triazolo[4,3-b]-pyr idaz in 1,5 g 3-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-6-chlor-s-triazolo[4,3-b]-pyridazin werden in 15 ml Dimethylformamid 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt, mit Kohle versetzt, filtriert und abgekühlt. Man erhält so 0,5 g 3-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-6-dimethylamino-striazolo[4, 3-b]pyridazin in orangegelben Kristallen, die papierchromatographisch einheitlich sind und bei 23S2390 schmelzen. EXAMPLE 6 3- [2- (5-Nitro-2-furyl) vinyl] -6-dimethylamino-a-triazolo [4,3-b] -pyr idaz in 1.5 g of 3- [2- (5-nitro-2-furyl) vinyl] -6-chloro-s-triazolo [4,3-b] pyridazine are heated under reflux for 10 hours in 15 ml of dimethylformamide, charcoal is added, filtered and cooled. This gives 0.5 g of 3- [2- (5-nitro-2-furyl) vinyl] -6-dimethylamino-striazolo [4, 3-b] pyridazine in orange-yellow crystals that are uniform by paper chromatography are and melt at 23S2390.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-6-chloro--triazolo[4,3-b]pyridazin, Fp. 212-215°C wird wie folgt hergestellt: 6-Hydroxy-3-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-s-triazolo[4,3-b]pyridazin, Fp. 3130C (Zers.) (vgl. DOS 1,545.598) wird mit Phosphoroxychlorid in üblicher Weise umgesetzt.The 3- [2- (5-nitro-2-furyl) vinyl] -6-chloro - triazolo [4,3-b] pyridazine used as the starting product, Mp. 212-215 ° C is prepared as follows: 6-Hydroxy-3- [2- (5-nitro-2-furyl) vinyl] -s-triazolo [4,3-b] pyridazine, Melting point 3130C (decomp.) (Cf. DOS 1,545,598) with phosphorus oxychloride in the usual way implemented.

Beispiel 7 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-dimethylamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin 5 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-chlor-s-triazolo[4,3-b]pyridazin werden in 100 ml Dimethylformamid bei 500 gelöst. Dann leitet man 3 g gasförmiges Dimethylamin ein, rührt 30 Minuten nach, kühlt ab und isoliert die abgeschiedenen Kristalle. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid unter Kohlezusatz erhält man 4,3 g (82 % d.Th.) 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-dimethylamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin vom Fp. 283-285°C. Der Misch-Schmelzpunkt mit der nach Beispiel 5 hergestellten Verbindung ist ohne Depression. Example 7 3- (5-Nitro-2-furyl) -6-dimethylamino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine 5 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6-chloro-s-triazolo [4,3-b] pyridazine are dissolved in 100 ml of dimethylformamide solved at 500. Then 3 g of gaseous dimethylamine are passed in and the mixture is stirred for 30 minutes after, cools and isolates the deposited crystals. After recrystallization from dimethylformamide with the addition of carbon, 4.3 g (82% of theory) of 3- (5-nitro-2-furyl) -6-dimethylamino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine are obtained of m.p. 283-285 ° C. The mixed melting point with that prepared according to Example 5 Connection is without depression.

In analoger Weise erhält man mit ß-Methylamino-äthanol 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(N-methyl-N-ß-hydroxyäthyl)-amino-striazolo [4,3-b] pyridazin; Fp. 248-250°C mit Piperidin 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-piperidino-s-triazolo [4,3-b]pyridazin; Fp. 235-238°, mit 4-Hydroxypiperidin 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(4-hydroxy-piperidino)-s-triazolo[4,3-b]-Pvridazin; Fp. 261-263° mit 4-Methylpiperidin 3-(5-Nitro-2-furyl) -6- (8-methvl-piperidincs-triazolqI4, 3-b] -pyridazin; Fp. 220-222° mit N-Methylpiperazin 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-s-triazolo[4,3-b]-pyridazin; Fp. 249-250°, mit 4-ß-Hydroxyäthylpiperazin 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(4-ß-hydroxyäthyl-1-piperazinyl)-s-triazolo-[4,3-b]pyridazin; Fp. 231-233°, mit 4-ß-Hydroxyäthylpiperidin 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(4-ß-hydroxyäthyl-piperidino)-s-triazolo-[4,3-b] pyridazin; Fp. 178-181°, mit 4-Carboxypiperidin 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(4-carboxy-piperidino)-s-triazolo [4,3-b]-Pyridazin; Fp. 2750 (Zers.), mit N,N-Dimethylamino-äthylendiamin 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(ß-N, N-dimethylaminoäthyl)-amino-s-triazolo-[4,3-b] pyridazin; Fp. 250-255° (Zers.) mit N,N-Diäthylaminoäthylendiamin 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(ß-N, N-diäthylaminoäthyl)-amino-s-triazolo-[4,3-b]pyridazin, Fp. 217-221°, mit 3-N, N-Diäthylaminopropylamin 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(γ-N,N-diäthylaminopropyl)-amino-s-triazolo-[4, 3-b]Pvridazin; Fp. 195-197°, mit Py-Methoxypropylamin 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(γ-methoxypropyl)-amino-s-triazolo[4,3-b]-pyridazin, Fp. 248-250°.In an analogous manner, with ß-methylamino-ethanol, 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (N-methyl-N-ß-hydroxyethyl) -amino-striazolo is obtained [4,3-b] pyridazine; Mp. 248-250 ° C. with piperidine 3- (5-nitro-2-furyl) -6-piperidino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine; Mp 235-238 °, with 4-hydroxypiperidine 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (4-hydroxy-piperidino) -s-triazolo [4,3-b] -pvridazine; Mp. 261-263 ° with 4-methylpiperidine 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (8-methvl-piperidine-triazoleqI4, 3-b] pyridazine; Mp 220-222 ° with N-methylpiperazine 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (4-methyl-1-piperazinyl) -s-triazolo [4,3-b] pyridazine; Mp. 249-250 °, with 4-ß-hydroxyethylpiperazine 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (4-ß-hydroxyethyl-1-piperazinyl) -s-triazolo- [4,3-b] pyridazine; Mp. 231-233 °, with 4-ß-hydroxyethylpiperidine 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (4-ß-hydroxyethylpiperidino) -s-triazolo- [4,3-b] pyridazine; Mp. 178-181 °, with 4-carboxypiperidine 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (4-carboxy-piperidino) -s-triazolo [4,3-b] pyridazine; M.p. 2750 (dec.), with N, N-dimethylamino-ethylenediamine 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (β-N, N-dimethylaminoethyl) -amino-s-triazolo- [4,3-b] pyridazine; Mp. 250-255 ° (decomp.) With N, N-diethylaminoethylenediamine 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (ß-N, N-diethylaminoethyl) -amino-s-triazolo- [4,3-b] pyridazine, melting point 217-221 °, with 3-N, N-diethylaminopropylamine 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (γ-N, N-diethylaminopropyl) -amino-s-triazolo- [4,3-b] pvridazine; Mp. 195-197 °, with Py-methoxypropylamine 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (γ-methoxypropyl) -amino-s-triazolo [4,3-b] -pyridazine, Mp. 248-250 °.

mit y-Hydroxypropylamin 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(γ-hydroxypropyl)-amino-s-triazolo[4,3-b]-pyridazin; Fp. 258-2600, (Zers.) mit Methylamin 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-methylamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin Fp. 306°, mit Cyclohexylamin 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-cyclohexylamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin Fp. 2860, mit Cyclopentylamin 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-cyclopentylamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin Pp. 2830, mit ß-Morpholinoäthylamin.with γ-hydroxypropylamine 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (γ-hydroxypropyl) -amino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine; M.p. 258-2600 (dec.) With methylamine 3- (5-nitro-2-furyl) -6-methylamino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine Mp. 306 °, with cyclohexylamine 3- (5-nitro-2-furyl) -6-cyclohexylamino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine M.p. 2860, with cyclopentylamine 3- (5-nitro-2-furyl) -6-cyclopentylamino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine Pp. 2830, with ß-morpholinoethylamine.

3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(ß-morpholinoäthyl)-amino-z-triazolo[4,3-b]-pyridazin; Fp. 260-262° (Zers.) mit γ-Morpholinopropylamin 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(γ-morpholinopropyl)-amino-s-triazolo[4,3-b] pyridazin; Fp. 229-231°C, mit Furfurylamin 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-furfurylamino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin; Fp. 293° Zers.3- (5-nitro-2-furyl) -6- (β-morpholinoethyl) -amino-z-triazolo [4,3-b] pyridazine; Mp. 260-262 ° (decomp.) With γ-morpholinopropylamine 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (γ-morpholinopropyl) -amino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine; Mp 229-231 ° C., with furfurylamine 3- (5-nitro-2-furyl) -6-furfurylamino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine; M.p. 293 ° dec.

Beispiel 8 3-Dimethylamino-6-(5-nitro-2-furyl)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin 2,8 g 3-Dimethylamino-6-(2-furyl)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin werden in 28 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und bei -10°C mit einer Mischung aus 1,02 ml 100 %iger Salpetersäure in 28 ml konzentrierter Schwefelsäure nitriert. Wach einstündigem Nachrühren gießt man auf Eis, stellt die Lösung mit Ammoniak neutral un saugt das Ausgeschiedene ab. Aus wässrigem Dimethylformamid erhält man dünnschichtchromatographisch einheitliche, braune Kristalle von 3-Dimethylamino-6-(5-nitro-2-furyl)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin, die bei 197-201° unter zersetzung schmelzen. Im Massenspektrum wird das gewünschte Molgewicht bestätigt. Example 8 3-Dimethylamino-6- (5-nitro-2-furyl) -s-triazolo [4,3-b] pyridazine 2.8 g of 3-dimethylamino-6- (2-furyl) -s-triazolo [4,3-b] pyridazine are concentrated in 28 ml Dissolved sulfuric acid and at -10 ° C with a mixture of 1.02 ml of 100% nitric acid nitrated in 28 ml of concentrated sulfuric acid. After stirring for one hour, pour one on ice, the solution is neutral with ammonia and sucks the precipitated away. From aqueous dimethylformamide, thin-layer chromatography gives uniform, brown crystals of 3-dimethylamino-6- (5-nitro-2-furyl) -s-triazolo [4,3-b] pyridazine, which melt at 197-201 ° with decomposition. In the mass spectrum, the desired Molecular weight confirmed.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Dimethylamino-6-i2-furyl)-striazolo[4'3-b]pyridazin wird wie folgt hergestellt: 3-(2-Furyl)-6-hydrazino-pyridazin wird mit überschüssigem Chlorameisensäureäthylester zum Tricarbäthoxyderivat (Fp. 109-111°) umgesetzt und durch Behandlung mit verdünnter Natronlauge zum 3-Hydroxy-6-(2-furyl)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin (Fp. 325° Zers.) cyclisiert. Dann setzt man mit Phosphoroxychlorid zur Chlorverbindung (Fp. 208-211°) um, die im Autoklaven mit wässrigem Dimethylamin das gewünschte Ausgangsprodukt liefert (Fp. 136-139°).The 3-dimethylamino-6-i2-furyl) -striazolo [4'3-b] pyridazine used as the starting material is made as follows: 3- (2-Furyl) -6-hydrazino-pyridazine is with excess ethyl chloroformate to give the tricarbethoxy derivative (melting point 109-111 °) converted and treated with dilute sodium hydroxide solution to give 3-hydroxy-6- (2-furyl) -s-triazolo [4,3-b] pyridazine (M.p. 325 ° decomp.) Cyclized. Then one sets with phosphorus oxychloride to the chlorine compound (Mp. 208-211 °), which in the autoclave with aqueous dimethylamine, the desired starting product provides (m.p. 136-139 °).

Claims

1. Nitrofuryl-triazolo [4,3-b] pyridazine derivatives of the general formula I. in which X is an oxygen or sulfur atom, n is the number 0 or 1, Het is the triazolo [4,3-bJ pyridazine system and R1 and R2 is a cycloalkyl radical with 5-7 carbon atoms or a saturated or unsaturated lower hydrocarbon radical, which is optionally replaced by hydroxyl , Mercapto, lower alkoxy, lower alkyl mercaptotl, morpholino, furyl or optionally alkylated amino groups can be substituted, the two radicals R1 and R, together with the nitrogen atom, also optionally by a hydroxyl, carboxyl, alkyl or hydroxyalkyl group substituted piperidine, piperazine, pyrrolidine or morpholine ring and where optionally one of the radicals R1 and R2 can also be hydrogen, as well as their pharmacologically acceptable salts.

2. Process for the preparation of nitrofuryl-triazolo 04,3-4 pyridazine derivatives of the general formula I. in which X is an oxygen or sulfur atom, n is the number 0 or 1, Het is the triazolo [4,3-b] pyridazine system and R1 and R2 is a cycloalkyl radical having 5-7 carbon atoms or a saturated or unsaturated lower hydrocarbon radical, which is optionally substituted by hydroxyl -Mercapto-, lower Aikoxy-, 'lower Aikylmercapto-, morpholino, furyl or optionally alkylated amino groups can be substituted, the two radicals R1 and R2 together with the nitrogen atom also optionally by a hydroxyl, carboxyl, alkyl or hydroxyalkyl group-substituted piperdine, piperazine, pyrrolidine or morpholine, and optionally one of the radicals R1 and R2 can also be hydrogen, as well as their pharmacologically acceptable salts, characterized in that a) compounds of the general formula II in which X, n and Het have the abovementioned meaning and Hal represents a halogen atom, with compounds of the general formula III in which R4 and R5 represent hydrogen or the radicals R1 and R2 and Y can be hydrogen or a formyl group, or b) compounds of the general formula IV in which X, n, Het, R1 and R2 have the abovementioned meaning, nitrated, or c) compounds of the general formula V in which X, nr R1 and R2 have the meaning given above and R3 represents hydrogen, a hydroxy or an amino group, cyclized or d) in the event that it should be zero, compounds of the general formula VI or VI ' in which R1 and R2 have the meaning given, with aldehydes of the general formula VIA, in which X has the meaning given above, or condensed with a reactive derivative thereof and, if desired, then converted into their physiologically acceptable salts.

3. Use of nitrofuryl-triazolo [4,3-b] pyridazine derivatives of general formula I, as well as their pharmacologically acceptable salts for the preparation of drugs with an antimicrobial effect.

4. Medicines with antimicrobial effects consisting of a physiological compatible carrier and at least one compound of formula I or one pharmacologically acceptable salt thereof.

5. Medicament according to claim 4, characterized in that the Carrier made from starch and / or lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, silica, Fatty acids, gelatin, agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate; an animal or vegetable fat or oil or a solid high molecular weight polymer.