Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzylpyrimidinen der allgemeinen Formel
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worin R1 und R2 C1 G-Alkyl oder C2 ,-Alkenyl bedeuten, Z ein an eines der Ringstickstoffatome gebundenes Sauerstoffatom darstellt, und A Trifluormethyl oder eine der Gruppen
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oder
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darstellt, worin R6 Oxo und R7 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, oder C1-6-Alkoxy; oder R6 Hydroxyimino und R7 C1-6-Alkyl; oder R6 zusammen mit R7 Nitrilo; R8 und R9 Wasserstoff oder Cl s-Alkyl mit Rl Hydroxy, C1 C1-6-Alkoxy, oder -N(R3, R4); oder R9 und Rl C1-6-Alkoxy oder C1-6-Alkylthio;
oder R9 zusammen mit Rl C2 3-Alkylendioxy oder C2-Alkylendi- thio; und R3 und R4 Wasserstoff, C1 o-Alkyl oder C, s-Alkan- oyl darstellen, und Säureadditionssalzen solcher Verbindungen.
Der Ausdruck C1-6-Alkyl bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen wie Methyl, Äthyl und Propyl. Der Ausdruck C2-3-Alkenyl bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte, olefinisch ungesättigte Kohlenwasserstoffreste wie Allyl.
Der Ausdruck C1-6-Alkanoyl bzw. C2-3-Alkylenkettige oder verzweigte Alkancarbonsäurereste wie Formyl und Acetyl.
Der Ausdruck #C2-3-Alkylendioxy# bzw. #C2-3-Alkylen- dithio bezieht sich auf Gruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen.
Die Gruppe (a) umfasst insbesondere die Reste Cyano, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-Hydroxyimino-C1-6-alkyl, Formyl und C1-6-Alkylcarbonyl.
Die Gruppe (b) umfasst insbesondere die Reste Cl s-AI- kyl-di-C1-6-alkoxymethyl, C1-6-Alkyl-C2-3-alkylendioxymethyl, C1-6-Alkyl-di-C1-6-alkylthiomethyl, C1-6-Alkyl-C2-3-alkylendithiomethyl, gegebenenfalls C-mono- oder -di-C1-6-alky- liertes Hydroxymethyl, gegebenenfalls C-mono- oder -di-C1-6- -alkyliertes C1-6-Alkoxymethyl, gegebenenfalls C-mono- oder -di-C1-6-alkyliertes Aminomethyl, gegebenenfalls C-monooder -di-C1-6-alkyliertes C1-6-Alkylaminomethyl, gegebenenfalls C-mono- oder -di-C1-6-alkyliertes Di-C1-6-alkylaminomethyl.
Eine im Rahmen der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Formel I sind diejenigen in denen RÚ und Rê C1-6-Alkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl darstellen. Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I in denen Al C-mono- oder di-C1-6-alkyliertes Hydroxymethyl; oder gegebenenfalls Cmono- oder -di-C1-6-alkyliertes Cl s-Alkoxymethyl; oder C1-6-Alkylcarbonyl darstellt.
Die Benzylpyrimidine der Formel I und ihre Salze werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel
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der N-Oxidation unterwirft, und gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.
Die N-Oxydation kann nach an sich bekannten Methoden unter Verwendung üblicher N-Oxydationsmittel durchgeführt werden. Besonders bevorzugt sind Perbenzoesäuren, und ganz speziell m-Chlor-perbenzoesäure.
Die N-Oxydation kann z.B. in inerten Lösungsmitteln.
wie chlorierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Chloroform, Methylenchlorid, oder in Alkoholen, wie Methanol oder Ätha nol, oder in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Wasser oder auch in Dioxan durchgeführt werden.
Die Reaktionstemperatur liegt zweckmässig in einem Bereich zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, zweckmässig zwischen ungefähr 10 und ungefähr 60 C. Bevorzugt ist der Bereich von ungefähr 10 bis ungefähr 20 C.
Die erhaltenen N-Oxyde können aus dem Reaktionsgemisch auf übliche Art isoliert werden. Bei Verwendung von m-Chlor-perbenzoesäure oder Perbenzoesäure als N-Oxydationsmittel hat es sich als zweckmässig erwiesen, die Reaktionslösung mit einer schwach alkalischen wässrigen Lösung (z.B. mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung) auszuschütteln und den erhaltenen wässrigen Extrakt zunächst zwecks Ausfällung der überschüssigen Säure sauer zu stellen und nach Abfiltrieren der letzteren das Filtrat neutral oder schwach basisch zu stellen.
Die N-Oxydation führt in der Regel zu Gemischen von N1- und N3-Oxyden der Formeln
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Die Trennung und Reinigung dieser isomeren Reaktionsprodukte kann durch Chromatographie, z.B. Säulenchromatographie, und/oder Umkristallisation, vorzugsweise aus polaren Lösungsmitteln, wie Alkoholen, Wasser usw. bewerkstelligt werden.
Die Ausgangsstoffe können, soweit sie nicht bekannt oder im folgenden beschrieben sind, in Analogie zu den nachstehend angegebenen Methoden hergestellt werden.
Für die Herstellung von Säureadditionssalzen, insbesondere von in pharmazeutischen Präparaten brauchbaren Salzen, kommen die üblicherweise für diesen Zweck verwendeten anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, usw. oder organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw. in Betracht.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind antibakteriell wirksam. Sie hemmen die bakterielle Dihydrofolat Reduktase und potenzieren die antibakterielle Wirkung von Sulfonamiden, wie z.B. Sulfosoxazol, Sulfadimethoxin, Sulfamethoxazol, 4-Sulfanilamido-5,6-dimethoxy-pyrimidin, 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-pyrimidin oder Sulfachinoxalin, Sulfadiazin, Sulfamonomethoxin, Isosulfisoxazol und anderen Inhibitoren für Enzyme, die an der Folsäurebiosynthese beteiligt sind, wie z.B. Pteridinderivate.
Für solche Kombinationen einer oder mehreren der erfindungsgemässen Verbindungen I mit Sulfonamiden kommt in der Humanmedizin orale, rectale und parenterale Applikation in Frage. Das Verhältnis von Verbindung I zu Sulfonamid kann innerhalb eines weiten Bereiches variieren; es beträgt z.B. zwischen 1: 40 (Gewichtsteile) und 5:1 (Gewichtsteile); bevorzugte Verhältnisse sind 1:1 bis 1: 5.
So kann z.B. eine Tablette 80 mg einer erfindungsgemässen Verbindung I und 400 mg Sulfamethoxazol, eine Kindertablette 20 mg einer erfindungsgemässen Verbindung I und 100 mg Sulfamethoxazol; Sirup (pro 5 ml) 40 mg Ver bindung T und 200 mg Sulfamethoxazol enthalten.
Beispiel
Eine Suspension von 3,18 g cc-(2,4-Diamino-5-pyrimidi- nyl)-2,6-dimethoxy-p-toluylsäuremethylester in 50 ml Dioxan wurde unter Rühren mit 2,4 g 3-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach 5 Minuten (kein Oxidationsmittel mehr feststellbar) wurden weitere 1,2 g 3-Chlorperbenzoesäure zugegeben.
Nach 30 Minuten wurde die braungefärbte Lösung (keine Peroxide: kein Oxidationsmittel) zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 200 ml einer Mischung von Chloroform-Propanol-konz.-Ammoniak (80: 20: 2) versetzt. Das ausgefallene Ammonium-Salz der Chlorbenzoesäure (ca. 3,5 g) wurde abgetrennt, mit Chloroform gewaschen und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand (ca. 3,0 g) wurde mit obengenanntem System an 90 g Silicagel chroma tographiert. Das rascher wandernde - (2',4'-Diamino-5'-pyri- midinyl)-2,6-dimethoxy-p-toluylsäuremethylester.3 -Oxid wurde aus Methanol umkristallisiert. Smp. 251-2530.
Das langsamer wandernde 0C-(2',4'-Diamino-5'-pyrimidi- nyl)-2,6-dimethoxy-p-toluylsäuremethylester- 1 '-Oxid (Rf 0,1) wurde aus Methanol umkristallisiert. Smp. 258-259" (Zers.).
Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen hergestellt:
Eine Mischung von 271 g 2,6-Dimethoxyterephthalsäure - 1 -mono-methylester, 1,2 1 abs. Benzol, 100 ml Thionylchlorid und 30 ml Dimethylformamid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand 2-mal in ca. 100 ml abs. Benzol gelöst und das Lö sungsmittel wieder im Vakuum entfernt. Der Rückstand ergab nach Umkristallisieren aus 7 1 heissem n-Heptan 260 g Säurechlorid vom Smp. 100-101 C. Nach Einengen der Mutterlaugen wurden weitere 20 g Säurechlorid (Smp. 90-950) erhalten.
40 g Säurechlorid wurden in 400 ml über Natrium getrocknetem Xylol gelöst. Unter Begasung mit N2 wurden 4 g 5% Pd/BaSO4 und 0,4 ml Chinolin-Schwefel-Regulator zugegeben, die Suspension weitere 10 Minuten mit N2 ausgeblasen und danach wurde unttr Rühren bei 110 Wasserstoff durchgeleitet. Der Verlauf der Reaktion wurde durch Titrieren des entstandenen HCl verfolgt. Nach ca. 2 Stunden (90% der theoretischen Menge HCI freigesetzt) wurde die Reaktion abgebrochen, die Suspension unter N2 abgekühlt und der Katalysator abgenutscht. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand in 150 ml Benzol aufgenommen und mit 500 ml ca. 37% Natriumbisulfit-Lösung 2 Stunden geschüttelt. Die Benzol-Phase wurde abgetrennt und die wässerige Phase mit 100 ml Benzol gewaschen.
Die zurückgebliebene wässerige Lösung wurde auf 5 abgekühlt und anschliessend mit ca. 20% NaOH-Lösung auf ca. pH 10 gestellt. Der ausgefallene Aldehyd (und anorganische Salze) wurde abgenutscht. Das feste Material wurde in 400 ml Benzol und 700 ml Wasser aufgenommen, die Benzol-Lösung abgetrennt und die wässerige Phase 2-mal mit je 10 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzol-Auszüge wurden mit 2 X 50 ml Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft; 2,6-Dimethoxy-4-formyl-benzoesäuremethylester, Smp. 113.1140.
Aus einer Lösung von 0,9 g Natrium-Metall in 15 ml abs.
MeOH wurde das Lösungsmittel unter N2 und Feuchtigkeitsausschluss abgedampft. Das zurückgebliebene Natriummethylat wurde in einer Lösung von 25,2 g 8.Morpholinopro.
pionitril in 28 ml über Molekularsieb getrocknetem Dimethylsulfoxid suspendiert und auf 70" erwärmt. Bei dieser Tem peratur wurde eine Lösung von 30 g 2,6-Dimethoxy-4-formyl-benzoesäuremethylester in 45 ml wasserfreiem Dimethyl sulfoxid innerhalb von 30 Minuten zugetropft und anschliessend 30 Minuten bei 75" weitergerührt. Nach dieser Zeit konnte praktisch kein Aldehyd mehr nachgewiesen werden.
Die Lösung wurde auf + 5 abgekühlt und tropfenweise mit ca. 30-40 ml Wasser versetzt, angeimpft und ca. 3 Stunden weitergerührt. Das kristalline Produkt wurde abgenutscht, mit ca. 15 ml auf 0 abgekühltem Methanol gewaschen und aus Methanol umkristallisiert.
Der 4-(2-Cyano-3-morphoiinoallyl)-2,6-dimethoxybenzoe- säuremethylester hat einen Smp. von 137-138".
8,6 g Anilin wurden unter Kühlung mit 7,6 ml konz. HCI versetzt. Anschliessend wurden 32 g 4-(2-Cyano-3-morpholino-allyl)-2,6-dimethoxybenzoesäuremethylester und 100 ml Isopropanol zugegeben. Die Suspension wurde 30 Minuten unter Rühren am Rückfluss erwärmt. Etwa l/3 bis die Hälfte des Lösungsmittels wurde abgedampft, 20 ml Wasser zugegeben, das kristalline Produkt abgenutscht, mit wenig kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Methanol lieferte 4-(3-Anilino-2-cyanoallyl)-2,6-dimethoxy benzoesäure-methylester vom Smp. 193-1940.
In einem 2 I-Kolben mit Magnetrührung und Rückflusskühler wurden unter Feuchtigkeitsausschluss 8 g Na-Metall in 200 ml abs. Methanol gelöst.
Zu dieser Lösung wurden 24,7 g Guanidin.HC1 zugegeben und die Suspension bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt.
Das Natriumchlorid wurde abgenutscht und mit ca. 10 ml kaltem abs. Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde mit 46 g 4-(3 -Anilino-2-cyanoallyl)-2,6-dimethoxybenzoesäuremethyl- ester und 1000 ml Isopropanol versetzt und die Suspension unter Rühren 50 Stunden am Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, abgekühlt und die ausgefallenen Kristalle abgenutscht.
Nach Kristallisation aus ca. 4 1 Methanol unter Zugabe von ca. 1 g Kohle wurde sc-(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-2,6- -dimethoxy-p-toluylsäuremethylester vom Smp. 250-2510 erhalten.
The present invention relates to a process for the preparation of new benzylpyrimidines of the general formula
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where R1 and R2 are C1 G-alkyl or C2, -alkenyl, Z is an oxygen atom bonded to one of the ring nitrogen atoms, and A is trifluoromethyl or one of the groups
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or
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represents in which R6 is oxo and R7 is hydrogen, C1-6-alkyl, or C1-6-alkoxy; or R6 is hydroxyimino and R7 is C1-6-alkyl; or R6 together with R7 nitrilo; R8 and R9 hydrogen or Cl s-alkyl with Rl hydroxy, C1 C1-6-alkoxy, or -N (R3, R4); or R9 and Rl C1-6-alkoxy or C1-6-alkylthio;
or R9 together with Rl C2 3-alkylenedioxy or C2-alkylenedithio; and R3 and R4 represent hydrogen, C1-o-alkyl or C, s-alkanoyl, and acid addition salts of such compounds.
The term C1-6-alkyl denotes straight-chain or branched saturated aliphatic hydrocarbon groups such as methyl, ethyl and propyl. The expression C2-3-alkenyl relates to straight-chain or branched, olefinically unsaturated hydrocarbon radicals such as allyl.
The expression C1-6-alkanoyl or C2-3-alkylene-chain or branched alkanecarboxylic acid residues such as formyl and acetyl.
The expression # C2-3-alkylenedioxy # or # C2-3-alkylenedithio refers to groups with 2 or 3 carbon atoms.
Group (a) includes in particular the radicals cyano, C1-6-alkoxycarbonyl, N-hydroxyimino-C1-6-alkyl, formyl and C1-6-alkylcarbonyl.
Group (b) comprises in particular the radicals Cl s-alkyl-di-C1-6-alkoxymethyl, C1-6-alkyl-C2-3-alkylenedioxymethyl, C1-6-alkyl-di-C1-6-alkylthiomethyl, C1-6-alkyl-C2-3-alkylenedithiomethyl, optionally C-mono- or -di-C1-6-alkylated hydroxymethyl, optionally C-mono- or -di-C1-6- alkylated C1-6-alkoxymethyl , optionally C-mono- or -di-C1-6-alkylated aminomethyl, optionally C-mono- or -di-C1-6-alkylated C1-6-alkylaminomethyl, optionally C-mono- or -di-C1-6-alkylated di -C1-6-alkylaminomethyl.
A subgroup of compounds of the formula I which is particularly preferred in the context of the present invention are those in which RÚ and Rê are C1-6-alkyl, in particular methyl or ethyl. Also preferred are those compounds of the formula I in which Al C-mono- or di-C1-6-alkylated hydroxymethyl; or optionally C-mono- or -di-C1-6-alkylated C 1 s -alkoxymethyl; or C1-6 alkylcarbonyl.
The benzylpyrimidines of the formula I and their salts are obtained according to the invention by a compound of the formula
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subjected to the N-oxidation, and optionally converted a base obtained into an acid addition salt.
The N-oxidation can be carried out according to methods known per se using conventional N-oxidation agents. Perbenzoic acids are particularly preferred, and especially m-chloro-perbenzoic acid.
The N-oxidation can e.g. in inert solvents.
such as chlorinated hydrocarbons, e.g. Chloroform, methylene chloride, or in alcohols such as methanol or Etha nol, or in dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, water or in dioxane.
The reaction temperature is suitably in a range between room temperature and the boiling point of the solvent, suitably between approximately 10 and approximately 60 C. The range from approximately 10 to approximately 20 C. is preferred.
The N-oxides obtained can be isolated from the reaction mixture in a customary manner. When using m-chloro-perbenzoic acid or perbenzoic acid as the N-oxidizing agent, it has proven to be useful to shake out the reaction solution with a weakly alkaline aqueous solution (e.g. with aqueous sodium bicarbonate solution) and to acidify the resulting aqueous extract first to precipitate the excess acid and after filtering off the latter, to make the filtrate neutral or weakly basic.
The N-oxidation usually leads to mixtures of N1 and N3 oxides of the formulas
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The separation and purification of these isomeric reaction products can be carried out by chromatography, e.g. Column chromatography, and / or recrystallization, preferably from polar solvents such as alcohols, water, etc. can be accomplished.
Unless they are known or are not described below, the starting materials can be prepared in analogy to the methods given below.
For the production of acid addition salts, in particular salts that can be used in pharmaceutical preparations, the inorganic acids usually used for this purpose, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc. or organic acids, such as formic acid, acetic acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, maleic acid, Fumaric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc. into consideration.
The compounds of the formula I and their salts have an antibacterial effect. They inhibit the bacterial dihydrofolate reductase and potentiate the antibacterial effect of sulfonamides, such as Sulfosoxazole, sulfadimethoxine, sulfamethoxazole, 4-sulfanilamido-5,6-dimethoxy-pyrimidine, 2-sulfanilamido-4,5-dimethyl-pyrimidine or sulfachinoxaline, sulfadiazine, sulfamonomethoxine, isosulfisoxazole and other inhibitors for enzymes that are involved in the synthesis of folic acid, such as Pteridine derivatives.
For such combinations of one or more of the compounds I according to the invention with sulfonamides, oral, rectal and parenteral administration is possible in human medicine. The ratio of compound I to sulfonamide can vary within a wide range; it is e.g. between 1: 40 (parts by weight) and 5: 1 (parts by weight); preferred ratios are 1: 1 to 1: 5.
E.g. a tablet 80 mg of a compound I according to the invention and 400 mg sulfamethoxazole, a children's tablet 20 mg of a compound I according to the invention and 100 mg sulfamethoxazole; Syrup (per 5 ml) contains 40 mg compound T and 200 mg sulfamethoxazole.
example
A suspension of 3.18 g of methyl cc- (2,4-diamino-5-pyrimidinyl) -2,6-dimethoxy-p-toluic acid in 50 ml of dioxane was admixed with 2.4 g of 3-chloroperbenzoic acid while stirring. After 5 minutes (no more oxidizing agent detectable) a further 1.2 g of 3-chloroperbenzoic acid were added.
After 30 minutes the brown colored solution (no peroxides: no oxidizing agent) was evaporated to dryness and the residue was treated with 200 ml of a mixture of chloroform-propanol-concentrated ammonia (80: 20: 2). The precipitated ammonium salt of chlorobenzoic acid (about 3.5 g) was separated off, washed with chloroform and the solvents removed in vacuo. The residue (approx. 3.0 g) was chromatographed on 90 g of silica gel using the above system. The faster moving - (2 ', 4'-diamino-5'-pyrimidinyl) -2,6-dimethoxy-p-toluic acid methyl ester.3 oxide was recrystallized from methanol. M.p. 251-2530.
The more slowly migrating OC- (2 ', 4'-diamino-5'-pyrimidinyl) -2,6-dimethoxy-p-toluic acid methyl ester-1' oxide (Rf 0.1) was recrystallized from methanol. M.p. 258-259 "(dec.).
The raw material was produced as follows:
A mixture of 271 g of 2,6-dimethoxyterephthalic acid - 1-mono-methyl ester, 1.2 l abs. Benzene, 100 ml of thionyl chloride and 30 ml of dimethylformamide were refluxed for 2 hours with exclusion of moisture. The solution was evaporated to dryness in vacuo and the residue was dissolved twice in approx. 100 ml abs. Dissolved benzene and the solvent removed again in vacuo. After recrystallization from 7 l of hot n-heptane, the residue gave 260 g of acid chloride with a melting point of 100-101 ° C. After concentrating the mother liquors, a further 20 g of acid chloride (melting point 90-950) were obtained.
40 g of acid chloride were dissolved in 400 ml of xylene dried over sodium. While gassing with N2, 4 g of 5% Pd / BaSO4 and 0.4 ml of quinoline-sulfur regulator were added, the suspension was blown out with N2 for a further 10 minutes and then hydrogen was passed through with stirring at 110 ° C. The course of the reaction was followed by titrating the HCl formed. After about 2 hours (90% of the theoretical amount of HCl released) the reaction was terminated, the suspension was cooled under N2 and the catalyst was suction filtered. The filtrate was concentrated to dryness in vacuo, the residue was taken up in 150 ml of benzene and shaken with 500 ml of approx. 37% sodium bisulfite solution for 2 hours. The benzene phase was separated off and the aqueous phase was washed with 100 ml of benzene.
The remaining aqueous solution was cooled to 5 and then adjusted to approx. PH 10 with approx. 20% NaOH solution. The precipitated aldehyde (and inorganic salts) was filtered off with suction. The solid material was taken up in 400 ml of benzene and 700 ml of water, the benzene solution was separated off and the aqueous phase was extracted twice with 10 ml of benzene each time. The combined benzene extracts were washed with 2 × 50 ml of water, dried over MgSO4 and evaporated to dryness in vacuo; 2,6-Dimethoxy-4-formyl-benzoic acid methyl ester, m.p. 113.1140.
From a solution of 0.9 g of sodium metal in 15 ml of abs.
MeOH, the solvent was evaporated off under N2 and with exclusion of moisture. The remaining sodium methylate was in a solution of 25.2 g of 8.Morpholinopro.
Suspended pionitrile in 28 ml of dimethyl sulfoxide dried over molecular sieves and heated to 70 ". At this temperature, a solution of 30 g of methyl 2,6-dimethoxy-4-formyl-benzoate in 45 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide was added dropwise within 30 minutes and then 30 minutes Stirred for minutes at 75 ". After this time, practically no more aldehyde could be detected.
The solution was cooled to +5, about 30-40 ml of water were added dropwise, the mixture was seeded and stirring was continued for about 3 hours. The crystalline product was filtered off with suction, washed with approx. 15 ml of methanol cooled to 0 and recrystallized from methanol.
The methyl 4- (2-cyano-3-morphoiinoallyl) -2,6-dimethoxybenzoate has a melting point of 137-138 ".
8.6 g of aniline were concentrated with 7.6 ml with cooling. HCI offset. Then 32 g of 4- (2-cyano-3-morpholino-allyl) -2,6-dimethoxybenzoic acid methyl ester and 100 ml of isopropanol were added. The suspension was heated to reflux with stirring for 30 minutes. About 1/3 to half of the solvent was evaporated off, 20 ml of water were added, the crystalline product was suction filtered, washed with a little cold methanol and dried. Recrystallization from methanol gave 4- (3-anilino-2-cyanoallyl) -2,6-dimethoxybenzoic acid methyl ester with a melting point of 193-1940.
In a 2 l flask with magnetic stirrer and reflux condenser, 8 g of Na metal in 200 ml of abs. Dissolved methanol.
24.7 g of guanidine.HC1 were added to this solution and the suspension was stirred at room temperature for 30 minutes.
The sodium chloride was suction filtered and with about 10 ml of cold abs. Methanol washed. The filtrate was admixed with 46 g of 4- (3-anilino-2-cyanoallyl) -2,6-dimethoxybenzoic acid methyl ester and 1000 ml of isopropanol and the suspension was refluxed for 50 hours while stirring. The reaction mixture was concentrated and cooled, and the precipitated crystals were suction filtered.
After crystallization from approx. 4 l of methanol with the addition of approx. 1 g of charcoal, methyl sc- (2,4-diamino-5-pyrimidinyl) -2,6-dimethoxy-p-toluic acid with a melting point of 250-2510 was obtained.