DE2443682A1 - Neue benzylpyrimidine - Google Patents

Neue benzylpyrimidine

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DE2443682A1
DE2443682A1 DE19742443682 DE2443682A DE2443682A1 DE 2443682 A1 DE2443682 A1 DE 2443682A1 DE 19742443682 DE19742443682 DE 19742443682 DE 2443682 A DE2443682 A DE 2443682A DE 2443682 A1 DE2443682 A1 DE 2443682A1
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ethyl acetate
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Description

Df. Ing. A, van der Werft 19 Cä_ Dr. Franz Lederei ' L bep< PÄTENTANWXLTI
RAN 4440/152
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Neue Benzylpyrimidine
Die Erfindung "betrifft neue Benzylpyrimidine der Formol
-TV
1 2
in der R und R unabhängig voneinander C, --Alkyl,
C, --Alkoxy, 0? ,-Alkenyl oder G„ ^-Alkenyloxy; Z Nitro, Amino, Pyrrolo, Pyrrolidino, Piperidino, -IHR4, -N(R4)2, -NHR5, -N(R4,R5), -NR4COOR4, . -NHCOOR4, -NIICONHR5, -NHCSNHR5, -N , -N=N-N(R4) 2, -N(NO)R4 oder-NR^-NH2; R4 O^-Alkyl oder C2 --Al-
&rn/l5.7.1974
509812/1101
5 3
kenyl, R^ Acyl; R Wasserstoff, C1 ,-Alkyl
oder Cp ,-Alkenyl; A ein an eines der Ringstickstoffatome gebundenes Sauerstoffatom und η 0 oder 1 bedeuten,
und deren Salze.
Die hier verwendeten Ausdrücke "Cn ," und "C0 ?" be-
1-3 2-3
zeichnen Gruppen mit 1-3 bzw. 2-3 Kohlenstoffatomen. Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl- und Alkenyloxygruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele solcher Gruppen sind Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Aethoxy, Propoxy und Isopropoxy; Vinyl, Allyl, Vinyloxy und Allyloxy. Acylrcuto können sich von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Carbonsäuren oder Thiocarbonsäuren oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren ableiten. Bevorzugte Acylreste sind C, .-aliphatisch^ Monocarbonsäuren reste, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und Aethoxyacetyl; monocyclische Aroyl- und Arylsulfonylreste, wie Benzoyl, Toluoyl, Tosyl; und aliphatische Sulfonsäurereste wie Me.Syl. Beispiele von heteroaromatischen Säuren sind Pyridincarbonsäuren, wie Nicotinsäure; und Thiophencarbonsäuron; Beispiele von Thiocarbonsäuren sind Thioessigsäure und Thiopropionsäure.
Kino bevorzugte Gruppe von Verbindungen 'der Formol I
1 2
sind diejenigen, in denen R und R C, ,,-Alkyl, C, -,-Alkoxy,
C9 „-Alkenyl oder C9 „-Alkenyloxy; Z Nitro, Amino,. Pyrrolo, Pyrrolidino, Piperidino, -NHR4, -N(R4)2, -NffiT, -N(R4,R5),
-NR4COOR4, -NHCOOR4, -NHCONHR5, oder -NHCSNHR3; R4 Cn ,-Alkyl
5 3
oder C0 „-Alkenyl; R Acyl, R Wasserstoff, C1 ,-Alkyl oder
C, „-Alkenyl bedeuten.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen Z Nitro, Amino, -NHR4, -N(R4) , -NHR5, -NR4COOR4, -NHCOOR4 oder -N, darstellt und R , R , R und R die oben angegebene
-509812/1101 SADOKiNAL
Bedeutung ha"ben.
Von diesen Verbindungen sind diejenigen, in denen R 2
und R C1 ,-Alkoxy, insbesondere Methoxy oder Aethoxy darstellen, bevorzugt. Weiterhin sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen Z Amino und η = O ist.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können erfindungsgemass dadurch erhalten werden, dass man
a) . eine Verbindung der Formeln
CN ΙΙβ
Hb
worin Z Nitro, Amino, Pyrrolo, Pyrrolidino, Pipe-
ridino, -KHR4, -N(r4)2, -NHR5, -N(R4,R5), -NR4COOR^,' ,tNHGOOH4, -NHOONHR^ -NHGSNHR? oder -NR5NH2; R6 nieder-Alkyl oder beide R^ zusammen nieder-Alkylen; Y eine Abgangsgruppe und R-R dasselbe wie oben bedeuten,
mit Guanidin umsetzt, oder
56981 2/1101
b) eine Verbindung der Formel
III
worin X Chlor, Brom, Alkylmercapto, Alkyl-Bulfonyl oder Amino und mindestens ein X
11 2 nicht Amino ist und Z , R und R dasselbe
wie oben bedeuten,
mit Ammoniak umsetzt, oder
c) in einer Verbindung der Formel
IV
worin X"1 Chlor, Brom oder Hydroxy, und R , R^ sowie Z dasselbe wie oben bedeuten, den Substituenten X^· reduktiv entfernt, oder
d) eine Verbindung der Formel I, in der Z = Amino ist und
1 2
R , R , A und η die genannte Bedeutung haben, diazotiert
und danach mit NaN-, oder einem Amin der Formel NH(R.)2 oder mit einem Alkalisulfit umsetzt, oder
509812/1101
eine Verbindung der Formel I, in der Z = MHR ist und
R"% R , A und η die genannte Bedeutung haben,mit salpetriger Säure behandelt, oder
f) eine durch Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe oder eine Gruppe -KBR umwandelbare Gruppe Z in einer Verbindung der Formeln
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Vc
1 2
worin R und R die obige Bedeutung haben
2
und die Gruppen Z untereinander verschieden
sein können,
in die Aminogruppe oder eine Gruppe -MHR umwandelt, oder
die Gruppe Z in einer Verbindung der Formel
Ia
worin Z5 eine Gruppe -KHR5 oder -KHCOOR4 darstellt und R , R , R und R die genannte Bedeutung haben,
alkyliert oder alkenyliert, oder
h) eine Verbindung der Formel I, in der Z = -K(ITO)R4 ist und R , R ,A,R und η die genannte Bedeutung haben, mit Zn/CH,COOH reduziert, oder
i) eine Verbindung der Formel I, in der η = 0 ist, der K-Oxydation unterwirft, und
eine so erhaltene Verbindung der Formel I gewünsohtenfalla in ein
Salz überführt.
509812/1101
Gemäss Variante (a) des erfindungsgemässen "Verfahrens wird eine Verbindung der Formel Ha oder Hb mit Guanidin kondensiert. In der Verbindung der Formel Hb stellt das Symbol Y eine Abgangsgruppe dar. Repräsentative Beispiele für solche Abgangsgruppen sind Aetherreste, z.B. niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy, Aethoxy, Thioätherreste, wie niedere Alkylthiogruppen,·oder von primären oder sekundären Aminen abgeleitete Aminogruppen. Beispiele solcher Aminogruppen sind a) von primären aliphatischen, aryl-aliphatischen oder aromatischen Aminen abgeleitete Gruppen, wie Niederalkylamino, Benzylamino, Arylamino, wie Naphthylamine, insbesondere aber Phenylamino (Anilino), dessen Phenylring gegebenenfalls ein- oder mehrfach halogen-, niederalkyl- oder niederalkoxysubstituiert sein kann, oder b) von sekundären aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Aminen abgeleitete Gruppen, wie N,N-Di-niederalkylamino, N-niederalkyl-N-arylamino, z.B. N-Methyl-N-phenylamino (N-Methylanilino), dessen Phenylring gegebenenfalls ein- oder mehrfach halogen-, niederalkyl- oder niederalkoxysubstituiert sein kann, Pyrrolidino, Piperidino, Piperazino, Morpholino. Eine speziell bevorzugte Amino-Abgangsgruppe ist die Anilinogruppe.
Die Reaktion der Verbindung Ha bzw. Hb mit Guanidin kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden (siehe z.B. die belgischen Patentschriften No. 594 131, 671 982 und 746 846), z.B. in einem Lösungsmittel wie einem Alkanol, z.B. Methanol, Aethanol, oder in Dimethylformamid, Dimethylsulfojcid, N-Methylpyrazolon, bei ungefähr 25° bis 200°,
vorzugsweise 50° bis 17O0C.
Die Verbindung der Formel Hb kann sich unter diesen Reaktionsbedingungen aus der tautomeren Verbindung
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1 2 1
worin R9R5Z und Y obige Bedeutung haben^
in situ "bilden« Die Verbindungen der Formeln Hb und lic können als eis- oder trans-Isomere oder als Gemische derselben vorliegen»
Die Verfahrensvariante (a) führt zu Verbindungen der
1 1
Formel I9 in der η = 0 istp Z einen Rest Z darstellt und R ,
2 1
R und Z die genannte Bedeutung haben„
G-emäss Verfahrensvariante (b) wird eine Verbindung der Formel III mit Ammoniak umgesetzt ? wobei der Brom=>„ Chlor·=», Alky !mercapto= oder Alkylsulfonyl=substituent im Pyrimidinrest des Moleküls durch eine Aminogruppe ersetzt wird» Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in alkanolischer, insbesondere methanolischer Lö~ sungj ζ«,!» wird als Reaktionspartner methanolisches Ammoniak verwendet» Die Reaktionstemperatur liegt zweckmässigerweise zwischen etwa 80° und 20O0C9 insbesondere zwischen etwa 100° und 15O0C. Da
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diese Temperaturen über dem Siedepunkt des Methanols liegen, wird die Reaktion in einem geschlossenen System, beispielsweise in einem Autoklaven durchgeführt.
Man erhält so Verbindungen der Formel I, wobei η = 0
1
ist, Z einen wie oben definierten Rest Z darstellt und R und R
die genannte Bedeutung haben.
Die Entfernung eines Brom- oder Ohlor-Substituenten aus einer Verbindung IV (VerfahrensVariante (c)) kann durch Behandlung mit Reduktionsmitteln wie Jodwasserstoff oder katalytisch erregtem Wasserstoff, z.B. Pd in Alkohol ; oder mit Zn/Eisessig oder amalgamiertem Zn/NaOH erfolgen. Palls X1 Hydroxy ist, setzt man beispielsweise eine Verbindung IV mit l-Phenyl-5-chlortetrazol um und hydriert den so erhaltenen 1-PhenyItetrazol-5-yl-äther über Pd/C.Alternativ setzt man zunächst die Verbindung der Formel IV mit Bromcyan in Gegenwart von Triäthylamin um und hydriert das Reaktionsprodukt über Palladiumkohle. Dabei· werden Verbindungen der Formel I erhalten, worin η = 0 ist, Z Amino, Pyrrolo, Pyrrolidino, Piperidino, -MR4, -N(R4)2, -KHR5, -M4COOR4, -N(R4,R5), -NHCOOR4, -KHCOMiR5, -NHCSNHR5 oder -NR5NH2 darstellt und R1 - R5 die obige Bedeutung haben.
Die Diazotierung in der Verfahrensvariante d) kann in an sich bekannter Weise mittels salpetriger Säure bzw. Nitrit und Säure erreicht werden. Als Lösungsmittel kommen für diese Reaktion wässrige Salzsäure in Betracht. Das so erhaltene Diazoniumsalz wird in zweiter Stufe, zweckmässig ohne weitere Isolierung mit Natriumazid (zwecks Herstellung von Verbindungen mit Z = -N_) oder mit einem Amin NH(R )„ (zwecks Herstellung von Verbindungen mit Z = -N=N-N(R4)2 oder mit einem Alkalisulfit, (zwecks Herstellung von Verbindungen mit Z = -NH-NH2) umgesetzt.
Die Umsetzung gemäss Verfahrensvariante e) kann in der bei d) für die Diazotierung beschriebenen Weise durchge-
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führt werden und liefert Verbindungen mit Z = -N(NO)R .
Beispiele von Gruppen Z , die gemäss Verfahrensvariante
(f) durch Reduktion in eine Aminogruppe überführt werden, sind Nitro, Carbobenzoxyamino, -NH-NH-Aryl und -N=N-Aryl.
Die reduktive Umwandlung solcher Gruppen in eine Aminogruppe kann durch katalytische Hydrierung, z.B. mittels H2 und Palladium auf Kohle in einem Alkohol, z.B. Methanol,bei 10-500C, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Hydrolytisch in die Aminogruppe bzw. in die Gruppe -NHR4 umwandelbare Gruppen Z aind beispielsweise die Gruppen -NHR-', -N=CHR7, -N=C(R7) und -N=CHOR4, -NHCOOR4, -NR4COOR4, -N(R4,R5)
7
und PhthalimidOjWObei R Alkyl, Alkenyl oder Aryl darstellt.
Die Hydrolyse dieser Gruppen wird zweckmassig in saurem Medium, z.B. mit wässrigen oder wässrig-alkoholischen Mineralsauren, wie Salzsäure, durchgeführt. ISine alkalisch hydrolysierbare Gruppe Z sind die Gruppen -NR4COOR4,-NH-COOR4 und -NHCHO.Die alkalische Hydrolyse kann mit wässrigem oder wässrig-alkoholi schem (methanolischem) Alkali erfolgen. Die Phthalimidogruppe kann, vorzugsweise, durch Hydrazinolyse in die Aminogruppe umgewanielt werden.
Die Gruppen Z ", welche den Pyrinidinring substituieren,
sind zweckmässig hydrblysierbare Gruppen, wie Acetamino oder Pormylamino; die Phthalimido- oder die Carbobenzoxyaminogruppe.
Die Verfahrensvariante (f) führt somit zu Verbindungen
der Formel I, in denen η = 0 ist, Z Amino oder -NHR^ darstellt
12 4
und R ,R und R die genannte Bedeutung haben.
Die Alkylierung oder Alkenylierung gemäss Verfahrensvariante (g) kann mit Alkyl- oder Alkeny!halogeniden, wie Methyljodid oder Allylbromid, in Gegenwart einer BaSe8, wie Natriummethylat oder Natriumhydrid, durchgeführt werden.
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Als Lösungsmittel können "beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid verwendet werden. Die Verfahrensvariante (g) führt zu Verbindungen der Formel I, worin η = 0 ist, Z einen Rest -N(R4,R5) oder -NR4COOR4 darstellt und H1, Il , ITund R5 die genannte Bedeutung haben.
Die Reduktion gemäss Verfahrensvariante (h) liefert Verbindungen der Formel I, worin η = 0 ist, Z -N(Alkyl)-NH0 oder
12 -N(Alkenyl)-NH2 darstellt und R und R die genannte Bedeutung
haben.
Die N-Oxydation (Variante i) kann nach an sich bekannten Methoden unter Verwendung üblicher N-Oxydationsmittel durchgeführt werden. Besonders bevorzugt sind Perbenzoesäuren, und ganz speziell m-Chlor-perbenzoesäure.
Die N-Oxydation kann z.B. in inerten Lösungsmitteln, wie chlorierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Chloroform, Methylenchlorid, oder in Alkoholen, wie Methanol oder Aethanol, oder in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Wasser oder auch in Dioxan durchgeführt werden.
Die Reaktionstemperatur liegt zweckmässig in einem Bereich zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, zweckmässig zwischen ungefähr 10 und ungefähr 600C. Bevorzugt ist.der Bereich von ungefähr 10 bis ungefähr 200C.
Die erhaltenen N-Ox±de können aus dem Reaktionsgemisch auf übliche Art isoliert werden. Bei Verwendung von m-Chlorperbenzoesäure oder Perbenzoesäure als N-Oxydationsmittel hat es sich als zweckmässig erwiesen, die Reaktionslösung mit einer schwach alkalischen wässrigen Lösung (z.B. mit wässriger Natriumbicarbonatlösung) auszuschütteln und den erhaltenen wässrigen Extrakt zunächst zwecks Ausfällung der überschüssigen Säure sauer zu stellen und nach Abfiltrieren
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der letzteren das Piltrat neutral oder schwach basisch zu stellen,
Die N-Oxydation führt in der Regel zu Gemischen von Nn- und N,-Oxiden der Formeln
bzw.
I-b
I-c
Die Trennung und Reinigung dieser isomeren Reaktionsprodukte kann durch Chromatographie, Z0B. Ciiulenchromatographie, und/oder Umkristaliisation, vorzugsweise aus polaren Lösungsmitteln f wie Alkoholen^ Wasser etc» bewerkstelligt werden«,
Die in den Verfahrensvarianten verwendeten Ausgangsstoffe können, soweit ihre Herstellung nicht bekannt oder im folgenden beschrieben ist, in Analogie zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahren beziehungsweise gemäss den nachstehend angegebenen Methoden hergestellt werden.
509812/1 101
Ausgangsmaterial,
lib Hc
οι ο co
Ha
hergestellt aus
CHO + CH2
.CN
CH2Y
Reaktion
Kondensation in stark alkalischem Milieu ■
Alkoholaddition
Literatur
Belgische Patentschriften No. 594 131, 746
III
tOH)
HO
Halogenierung Belgische Patent K)
gegebenenfalls schrift 4>-
anschliessende No. 565 002 -P-
Umsetzung mit CO
Mercaptanen und CD
Alkali OO
ro
CH2CH
CN
COOR
1) Kondensation mit Guanidin in ,alkalischem Milieu
2) Austausch des Hydroxyls gegen Br oder Cl mit Phosphor(oxy)halogeniden
DOS 2003578
O CD OO
co cn co ro
2U3682
Für die Herstellung von Säureadditionssalzen, insbesondere von in pharmazeutischen Präparaten brauchbaren Salzen, kommen die üblicherweise für diesen Zweck verwendeten anorganischen Säuren, wie Salzsäure,. Schwefelsäure, Phosphorsäure, etc. oder organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure etc. in Betracht.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind antibakteriell wirksam. Sie hemmen die bakterielle Dihydrofolat-Reduktase und potenzieren die antibakterielle V/irkung von Sulfonamiden, wie z.B. Sulfisoxazol, Sulfadimethoxin, SuIfamethoxazöl, 4-Sulfanilamido-5,6-dimethoxy-pyrimidin, 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-pyrimidin oder Sulfachinoxalin, Sulfadiazin, Sulfamonomethoxin, 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazol und · anderen Inhibitoren für Enzyme, die an der Folsäurebiosynthese beteiligt sind, wie z.B. Pteridinderivate.
Für solche Kombinationen einer oder mehrerer der erfindungsgemässen Verbindungen I mit Sulfonamiden kommt in der Humanmedizin orale, rectale und parenterale Applikation in Frage. Das Verhältnis von Verbindung I zu Sulfonamid kann innerhalb eines weiten Bereiches variieren; es beträgt z.B. zwischen 1:40 (Gewichtateile) und 5:1 (Gewichtsteile); bevorzugte Verhältnisse sind 1:1 bis 1:5.
So kann z.B. eine Tablette 80 mg einer erfindungsgemässen Verbindung I und 400 mg SuIfamethoxazöl, eine Kindertablette 20 mg einer erfindungsgemässen Verbindung I und 100 mg Sulfamethoxazol; Sirup (pro 5 ml) 40 mg Verbindung I und 200 mg Sulfamethoxazöl enthalten.
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Die Verbindungen der Formel I zeichnen aich durch eine hohe antibakterielle Wirksamkeit bzw. einen ausgeprägten synergistischen Effekt in Kombination mit Sulfonamiden und gute Verträglichkeit aus.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind Gelsiusgraden angegeben. DMSO bedeutet Dimethylsulfoxid, THP Tetrahydrofuran.
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Beispiel 1
Eine Lösung von 1,16 g Natrium in 3ΟΌ ml absolutem Aettianol wurde mit 9,1 g Guanidin-carbonat und 5,9 g 4'-(3-Anilino-2-cyanoallyl)-2·,6·-dimethoxyacetanilid versetzt und 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und der Alkohol im Vakuum entfernt. Das ausgefallene a-(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-2',6'-dimethoxyp-acetotoluidid wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol-Essigester umkristallisiert. Smp. 278-279°.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 31,5 g 4-Acetamido-3,5-dimethoxytoluol in 2 1 Pyridin-Wasser (1:1) wurde unter Rühren bei 80° im Laufe.von 30 Minuten portionenweise mit 142 g Kaliumpermanganat versetzt. Die Mischung wurde 1 1/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der Braunstein wurde abgesaugt und mit 500 ml heissem Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum bei 60° zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 200 ml Wasser gelöst, die Lösung mit 2 N Natronlauge bis zur stark alkalischen Reaktion versetzt und mit zweimal 500 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterphasen wurden verworfen und die wässerige Lösung mit konz. Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Die ausgefallene 4-Acetamido-3,5-dimethoxybenzoesäure wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol-Essigester umkristallisiert. Smp. 237-238°.
Eine Lösung von 20,4 g 4-Acetamido-3,5-dimethoxybenzoesäure in 500 ml abs. Methanol wurde mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Nach 18 Stunden Stehen bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Eiswasser und mit 2 N Natronlauge bis zur stark alkalischen Reaktion versetzt. Die entstandene Emulsion wurde
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mit zweimal 500 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterphasen wurden mit zweimal 200 ml Wasser gewaschen, vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 400 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde mit 40 ml abs. Pyridin und 40 ml Acetanhydrid versetzt, 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend im "Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 300 ml Wasser versetzt und mit zweimal 600 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterphasen wurden mit zweimal 200 ml Wasser gewaschen, vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der zurückgebliebene 4-Acetamido-3,5-dimethoxybenzoesäuremethylester wurde aus Essigester umkristallisiert, onp. 183-184°.
Eine Suspension von 30,1 g Dimethyl3ulfon und 11,5 Γ, Natriumhydrid (50$ige Dispersion in OeI) in 80 ml DimethyI-3ulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 3 Stunden bei 50° gerührt. Darauf wurden 20,3 g 4-Acetamido-3,5-dimethoxybenzoesäuremethylester hinzugegeben und die Mischung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 1 Liter Wasser verdünnt und mit dreimal 1 Liter Essigester extrahiert. Die Essigesterphasen wurden mit zweimal 300 ml Wasser gewaschen, vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigester wurde 2',6'-Dimethoxy-4'-[(methylsulfonylj-acetylj-acetanilid vom Smp. 206-207° erhalten.
Eine Suspension von 10,1 g 2',6·-Dirnethoxy-4'-[(methylsulfonyl)-acetyl]-acetanilid und 4,85 g Natriumborhydrid in 400 mlAethanol wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 100 ml Wasser versetzt und der Alkohol im Vakuum entfernt. Das ausgefallene 4'-[l-Hydroxy~2-(methylsulfonyl)-äthyl]-2',6'-dimethoxyacetanilid wurde abgesaugt
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und aus Methanol-Essigester umkristallisiert. Smp. 193-195°.
Eine Mischung von 3,78 g Natriummethylat, 5,1g
ß-Anilinopropionitril.und 9,8 g 4'-[l-Hydroxy-2-(methylsulfonyl)· äthyl]-2'f6'-dimethoxyacetanilid in 40 ml Dimothylsulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 4 Stunden bei 50° gerührt. Die Mischung wurde in 400 ml Wasser gegossen und die entstandene Emulsion mit dreimal 500 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterphasen wurden mit zweimal 200 ml Wasser gewaschen, vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Essigester umkristallisiert: 4'-(3-Anilino-2-cyanoallyl)-2',6'-dimethoxyacetanilid vom ;Jmp. 165-167°.
Beispiel 2
Eine Lösung von 10,1 g a-(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-2',6'-dimethoxy-p-acetotoluidid in 600 ml 1 N Salzsäure wurde 5 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol-Aethanol umkristallisiert, und lieferte2,4-Diamino-5-(4-amino-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin-dihydrochlorid vom Smp. 286° (Zers.).
Beispiel 3
Eine Lösung von 1,38 g Natrium in 300 ml absolutem Aethanol wurde mit 10,8 g Guanidin-carbonat und 7,5 g 4'-(3-Anilino-2-cyanoallyl)-2',6'-dimethoxy-N-methylacetanilid versetzt und 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der Alkohol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in einer Mischung von 100 ml Wasser und 20 ml Essigester aufgenommen. Nach 1 Stunde' Rühren bei Raumtemperatur wurde das ausgefallene oc-(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-2',ö'-dimethoxy-N-methyl-p-acetotoluidid abge-
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saugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol-Essigester urakristallisiert. Smp. 262-264°.
Herstellung des Ausgangsinaterials:
Eine Suspension von 12,0 g Natriumhydrid (50$ige Dispersion in OeI) in 50 ml absolutem Dimethylformamid wurde unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss im Laufe von 30 Minuten mit einer Lösung von 46,0 g 4-Acetamido-3,5-dimethoxytoluol in 200 ml absolutem Dimethylformamid versetzt. Nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurden unter Rühren und Eiskühlung im Laufe von 20 Minuten 31 »2 ml Methyl j odid zugetropft. Die Mischung wurde 70 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 300 ml Wasser versetzt und die entstandene Suspension mit zweimal 500 ml Essigester extrahiert. Der Essigesterextrakt wurde mit 300 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum eingedampft. Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigester ergab 3,5-Dimethoxy-4-(N-methylacetamido)-toluol vom Smp. 160-161°.
Eine Lösung von 42,4 g 3,5-Dimethoxy-4-(N-methylacetamido) -toluol in 2 1 Pyridin-Wasser (1:1) wurde unter Rühren bei 80° im Laufe von 1 Stunde portionenweise mit 180 g Kaliumpermanganat versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Der Braunstein wurde abgesaugt und mit 1 Liter heissem Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 500 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 250 ml Essigester extrahiert. Der Essigesterextrakt wurde verworfen und die wässerige Phase mit konz. Salzsäure bis zur stark sauren Reaktion versetzt. Die ausgefallene 3,5-Dimethoxy-4-(N-methylacetamido)-benzoesäure wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol
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unkristallisiert. Snip. 293-295°.
Eine suspension von 35,8 g 3,5-Dinethoxy-4-(N-nethylacetaraido)-benzoesäure in 500 ml absolutem Methanol wurde mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt, wobei allmählich Lösung eintrat. Nach 20 Stunden Stehen bei Raumtemperatur wurde die Lösung in Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 200 ml Eiswasser und mit konz. Natronlauge bis zur stark alkalischen Reaktion versetzt und die entstandene Emulsion mit zweimal 500 ml Essigester extrahiert. Die Essiges tefphasen wurden mit zweimal 100 ml Wasser gewaschen, vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand lieferte nach Umkristallisation aus Essigester-Cyclohexan 3,5-D.imethoxy-4-(N-methylacetamido)-benzoesäuremethylester vom Smp. 115-116°.
Eine Suspension von 35,7 g Dimethylsulfon und 12,0 g Natriumhydrid (50?bige Dispersion in OeI) in 100 ml absolutem Dirnethylsulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 3 Stunden bei 50° gerührt und anschliessend mit 34,0 g 3,5-Dimethoxy-4-(N-methylacetamido)-benzoesäuremethylester versetzt. Nach 2 1/4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde mit 1 Liter Wasser verdünnt. Die Lösung wurde mit 3 N Salzsäure sauer gestellt und mit zweimal 1 Liter Essigester extrahiert. Die Essigesterphasen wurden mit zweimal 200 ml Wasser gewaschen, vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Essigester unkristallisiert, wobei 2',6'-Dimethoxy-N-methy1-4'-[(methylsulfonyl)-acetyl]-acetanilid vom Smp. 141-142° erhalten wurde.
Eine Suspension von 20,9 g 2' , 6'-Dimethoxy-IT-methyl-4'-[ (methylsulfonyl)-acetyl]-acetanilid und 9,5 g Natriumborhydrid in 300 ml Aethanol wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 300 ml Wasser verdünnt und der
SAD ORIGINAL
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Alkohol im Vakuum entfernt. Die entstandene Suspension wurde mit zweimal 1 Liter Essigester extrahiert. Die Essigesterphasen wurden mit zweimal 200 ml Wasser gewaschen, vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Umkristallisation des Rückstandes aus Essigester ergab 4'-[l-Hydroxy-2-(methylsulfonyl)-äthyl]-2',6·-dimethoxy-N-methylacetanilid vom Smp. 175-177°.
Eine Mischung von 3,24 g Natriummethylat, 8,75 g
ß-Anilinopropionitril und 14,9 g 4'-[i-Hydroxy-2-(methylsulfonyl)-äthylj-21,ö'-dimethoxy-N-methylacetanilid in 60 ml absolutem Dimethylsulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 4 Stunden bei 50° gerührt. Die Lösung wurde in 600 ml Wasser gegossen und die entstandene Emulsion mit zweimal 400 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterphasen wurden mit zweimal 150 ml Wasser gewaschen, vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Essigester umkristalllisiert, worauf 4'-(3-Anilino-2-cyanoallyl)~2',6'-dimethoxy-N-methylacetanilid vom Smp. 202-204° erhalten wurden.
•Beispiel 4
Eine Lösung von 6,9 g Natrium in 1 Liter absolutem Methanol wurde mit 54 g Guanidin-carbonat und 31,0 g 4-Amino-oc-(anilinomethylen)-3,5-dimethoxyhydrozimtsäurenitril versetzt und 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. 500 ml Wasser wurden hinzugegeben und der Alkohol im Vakuum entfernt. Nach 2 Stunden Stehen bei Raumtemperatur wurde das auskristallisierte 2,4-Diamino-5-(4-amino-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Smp. 215-216°.
Herstellung des Ausgangsmaterials: 509812/1 101
13,8 g Natrium wurden in 900 ml GH-OH gelöst. Zu dieser Lösung wurden 46,8 g 3-Hydroxy-5-keto-3-cyclohexencarbonsäure zugegeben. Dieses Gemisch wurde gerührt, mit einem kalten Bad zwischen -4° und -8° gehalten und mit einer aus 27,9 g Anilin, 450 ml Wasser, 72 ml HGl konz. und 21,0 g Natriumnitrit in 90 ml Wasser hergestellten Phenyldiazoniumchloridlösung im Laufe von 30 Minuten versetzt.Das Ganze wurde noch 1.Stunde bei -5° bis -10° gerührt. Das ausgefallene, rote Reaktionsprodukt wurde abgenutscht und mit ca. 1000 ml Wasser gewaschen, Smp. 218°.
60 g so erhaltene 3-Hydroxy-5-keto-4-phenylazo-3-cyclohexen-carbonsäure, 200 ml Methanol, 1200 ml Benzol und 5 g p-Toluolsulfonsäure wurden zusammen am Wasserabscheider 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wurde die Lösung mit 500 ml 5$iger Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstandwurde in Essigester gelöst und durch eine Aluminiumoxid-Säule, 500 g, Aktivitätsstufe I, gereinigt. Nach Eindampfen des Essigesters hinterblieb ein festes Produkt vom Smp. 144° (aus Benzol-Petroläther).
54,8 g so erhaltener 3-Hydroxy-5-keto-4-phenylazo-3-cyclohexen-carbonsäuremethylester, 12,0 g Acetamid und 2,0 g Bromsuccinimid wurden in 600 ml Chloroform gerührt und tropfenweise mit 32,0 g Brom(gelöst in 400 ml Chloroform) versetzt. Die Reaktionstemperatur wurde unter 35° gehalten. Bald begann die Ausscheidung von Acetamid·ΗΒγ. Man rührte noch 30 Minuten bei Zimmertemperatur weiter, filtrierte das Acetamid»HBr ab und dampfte zur Trockene ein. Der Rückstand
wurde in wenigAethanol aufgenommen, abgenutscht und mit
Aethanol gewaschen. Smp. 216-218°.
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Eine Mischung von 27,2 g des wie vorstehend beschrieben erhaltenen 3,5-Dihydroxy-4-phenylazo-benzoesäuremethylesters, 150 ml Methanol und 64 g Dimethylsulfat wurde unter Rühren im Laufe von 45 Minuten mit einer Lösung von 23 g NaOH in 50 ml Wasser versetzt. Mit einem kalten Bad sorgte man dafür, dass die Temperatur 55° nicht überstieg. Eswurde noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, mit Eiswasser gekühlt, abgenutscht und aus 400 ml Aethanol umkristallisiert. Rote Kristalle vom Smp. 130-132°.
12 g so erhaltener 3,5--Dimethoxy-4-phenylazo-benzoesäuremethylester wurden in 400 ml Aethanol gelöst und nach Zugabe vo.n 0,80 g Pd/Kohle, unter normalem Druck und bei Zimmertemperatur hydriert. Unter leichter Erwärmung wurden in 1 l/2 Stunden 2 Mole Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysatorwurde abgetrennt und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Das gebildete Anilin wurde mit Wasserdampf abdestilliert. Nach Kühlung wurde der als wässerige Suspension zurückgebliebende 4-Amino-3,5-dimethoxy-benzoesäuremethylester abgenutscht, getrocknet und aus Cyclohexan umkristallisiert. Smp. 115-116°.
Eine Suspension von 214 g Dirnethylsulfon und 78,2 g Natriumhydrid (50%ige Dispersion in OeI) in 400 ml absolutem Dimethylsulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss und Stickstoff 3 Stunden bei 50° gerührt. In die auf 30° abgekühlte Mischung wurden 137 g 4-Amino-3,5-dimethoxybenzoesäuremethylester gegeben, worauf die Temperatur auf 50° anstieg. Nach ca. 1 Stunde Rühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur entstand ein Brei, der nach 3 Stunden Stehen unter Zugabe von Eis in 2 1 Wasser gelöst wurde. Die Lösung wurde mit Eisessig auf pH 6-7 eingestellt. Nach 1 Stunde Rühren unter Eiskühlung wurde das auskristallisierte 4'-Amino-3',5'-dimethoxy-2-(methylsulfonyl)-acetophenon abgesaugt, mit
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Wasser gewaschen, getrocknet und aus Essigester umkristallisiert. Smp. 166-167°.
Eine Suspension von 123 g 4'-Amino-3f,5'-dimethoxy-2-(methylsulfonyl)-acetophenon und 68 g Natriumborhydrid in 1,5 1 Alkohol wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde mit 1,5 1 Wasser verdünnt. Der Alkohol wurde im Vakuum abgedampft und der 4-Amino-3,5-dimethoxy-oc-[(methylsulfonyl)-methyl]-benzylalkohol abgesaugt,mit Wasser gewaschen und getrocknet. Smp. 178-179°.
Eine Mischung von 8,64 g Natriummethylat, 14,6 g ß-Anilinopropionitril und 22,0 g 4-Amino-3,5-dimethoxy-a-[(methylsulfonyl)-methyl]-benzylalkohol in 50 ml absolutem Dimethylsulfoxid wurde unter Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluss 1 Stunde bei 50° gerührt. Die Lösung wurde in 500 ml Eiswasser gegossen und die entstandene Emulsion mit zweimal 500 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterphasen wurden mit zweimal 250 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 60 ml Essigester gelöst. Nach 20 Stunden Stehen bei Raumtemperatur wurde das auskristallisierte 4-Amino-a-(anilinomethylen)-3,5-dimethoxyhydrozimtsäurenitril abgesaugt, mit wenig Essigester gewaschen und getrocknet. Smp. 150-151°.
Beispiel 5
Eine Lösung von 360 mg Natrium in 100 ml absolutem Aethanolwurde mit 2,8 g Guanidin-carbonat und 2,0 g 4-(3-Anilino-2-cyanoallyl)-2,6-dimethoxy-carbanilsäureäthylester versetzt und 20 Stunden unter Rückfluss gekocht.- Die Lösung wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und der Alkohol im Vakuum entfernt. Nach 1 Stunde Stehen bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in ca. 200 ml
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siedendem Aethanol gelöst. Die Lösung wurde an 100 g Kieselgel (Merck) mit Aethanol-ßssigester (1:1) chromatographiert, wobei 4-[(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-methyl]-2,6-dimethoxy-carbanilsäureäthylester erhalten wurde. Smp. 228° (Zers., aus Aethanol).
Herstellung des Ausgangsmaterials:
Eine auf 0° abgekühlte Lösung von 12,0 g 4'-Amino-3',5'-dimethoxy-2-(methylsulfonyl)~acetophenon in 100 ml absolutem Pyridin wurde unter Rühren mit 5,06 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach 20 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Pyridin im "Vakuum entfernt und der Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen. Der ausgefallene 2,6-Dimethoxy-4-[(methylsulfonylj-acetyll-carbanilsäureüthylester wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. Smp. 192-193°O
Eine Suspension von 12,1 g 2,6-Dimethoxy-4-[(methylsulfonyl)-acetyl]-carbanilsäureäthylester und 5,3 g Natriumborhydrid in 150 ml Aethanol wurde 70 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Alkohol· wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 150 ml Wasser versetzt. Nach 1 Stunde Stehen bei Raumtemperatur wurde der auskristallisierte 4-[l-Hydroxy-2-(methylsulfonyl)-äthyl]-2,6-dimethoxy-carbanilsäureäthylester abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. 3mp. 168-170°.
Eine Mischung von 4,42 g Natriumäthylat, 5,1 g
ß-Anilinopropionitril und 10,0 g 4-[l-Hydroxy-2-(methylsulfonyl)-äthyl]~2,6-dimethoxy-carbanilsäureäthylester in 150 ml Dimethylsulfoxid wurde 2 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss bei 50° gerührt. Die Lösung wurde in 1,5 1 Wasser gegossen und die entstandene Emulsion mit zweimal 1 Liter Essigester extrahiert. Die Essigesterphasen wurden mit zweimal 500 ml Wasser
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gewaschen, vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid-Essigester (3:1) an 800 g Kieselgel (Merck) chromatographiert. Es wurde 4-(3-Anilino-2-cyanoallyl)-2,6-dimethoxy-carbanilsäureäthylester erhalten. Smp. 150-151° (aus Alkohol).
Beispiel 6
Eine Suspension von 1,04 g 4-[(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-methyl]-2,6-dimethoxy-carbanilsäureäthylester in einer Mischung von 50 ml 4 N Ratronlauge und 50 ml Aethanol wurde 18 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei allmählich Lösung eintrat. Der Alkohol wurde im Vakuum entfernt. Nach 1 Stunde Stehen bei Raumtemperatur wurde das auskristallisierte 2,4-Diamino-5-(4-amino-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Smp. 215-216°.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 1,5 g 2,4-Diamino-5-(4-amino-3,5-dimethoxy-benzyl)-6-chlorpyrimidin in 15,5 ml Eisessig wurde eine Lösung von 0,1 g Quecksilber(II)Chlorid in 2 ml Wasser und 1,5 g Zinkpulver zugegeben und das Ganze über Nacht unter Rückfluss gerührt und gekocht. Am nächsten Tag wurde heiss filtriert, das Zinkpulver mit 5 ml Essigsäure gewaschen und die vereinigten Filtrate unter Rühren bei einer Temperatur unter 200C zu 40 ml Ammoniak konz. getropft. Es wurde noch eine Stunde bei 200C gerührt, die feste Ware abgenutscht, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Das 2,4-Diamino-5-(4-amino-3,5-djjnethoxybenzyl)pyrimidin schmolz bei 214°.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: 509812/1101
138 g 4-Amino-3,5-dimethoxy-a-[ (methylsulfonyl)-methyl]-■benzylalkohol in 250 ml Dimethylsulfoxid wurden mit 9,75 g Natriumamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 1/4 Stunden "bei Raumtemperatur gerührt und darauf in 2 1 Wasser gegossen. Die entstandene Fällung wurde mit 2 1 Essigester extrahiert, die Wasserphase mit 2 1 Essigester extrahiert, die Essigesterphasen zweimal mit je 1 1 Wasser ionenfrei gewaschen,über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 40° zur Trockene eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde in 250 ml Methylalkohol heiss gelöst, die Lösung mit 150 ml Wasser versetzt und 18 Stunden bei 4° stehen gelassen. Der auskristallisierte 4-Amino-3,5-dimethoxybenzaldehyd wurde abgesaugt, mit einer Mischung von 40 ml Methylakohol und 20 ml Wasser ionenfrei gewaschen und im Vakuum bei 50° getrocknet. Schmelzpunkt 90-93°.
Eine Mischung von 18,1 g 4-Amino-3,5-dimethoxybenzaldehyd, 11,3 g Cyanessigsaureathylester und 3 Tropfen Piperidin wurde in einem offenen Gefäss 1 Stunde auf 12O0C erwärmt, wobei das entstandene Wasser entwich. Der Rückstand wurde aus Essigester-Petroläther umkristallisiert. Der 4-Amino-alpha-cyano-3,5-dimethoxyzimtsäureäthylester schmolz bei 134-1360C.
13»8 g 4-Amino-alpha-cyano-3,5-dimethoxyzimtsäureäthylester wurden in 5OO ml Aethanol in Gegenwart von 3 g Palladium-Kohle bei Raumtemperatur und 1 Atü hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wurde die Reaktion abgebrochen. Der Katalysator wurde abgetrennt, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand chromatographisch gereinigt. 10,8 g 4-Amino-alpha-cyano-3,5-dimethoxyhydrozimtsäureäthylester wurden isoliert, der nach Umkristallisieren aus Essigester-Petroläther bei 77-780C schmolz.
Zu einer Lösung von 1,15 g Natrium in 50 ml Aethanol wurden 13,9 g 4-Amino-alpha-cyano-3,5-dimethoxyhydrozimtsäure-
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äthylester und eine aus 1,15 g Natrium in 50 ml Aethanol und 5 g Guanidin-hydrochlorid bereitete Guanidin-Lösung gegeben. Es wurde eine Stunde unter·Rückfluss gerührt, zur Trockene eingedampft, der Rückstand in wenig Wasser gelöst, die Lösung filtriert, mit EssigSäure leicht sauer gestellt und mit Natriumbicarbonat alkalisch gestellt. Das ausgefallene 2,6-Diamino-5-(4-amino-3,5-dimethozybenzyl)-4-pyrimidinol wurde abgenutscht und aus Aethanol-Wasser umkristallisiert. Smp.·267-2690C.
Zu einer Suspension von 2,9 g 2,6-Diamino-5-(4-amino-3,5-dimethoxy-benzyl)-4-pyrimidinol in 15 ml Phosphoroxychlorid wurden unter Rühren tropfenweise 2,5 g Dimethylanilin gegeben. Die Mischung wurde dann im Laufe einer Stunde auf Siedehitze gebracht und 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. 8 bis ml Phosphoroxychlorid wurden unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rest unter Rühren auf 80 g Bis gegossen. Man liess 6 Tage bei Zimmertemperatur stehen und gab dann portionsweise 35 ml Ammoniak konz. zu. Nach zweistündigem Stehen wurde die feste Ware abgenutscht,getrocknet und aus Dimethylformamid-Aether umkristallisiert. Das 2,4-Diamino-5-(4-amino-3,5-dimethoxybenzyl)-6-chlorpyrimidin schmolz bei 222-2240C.
Beispiel 8
Eine Lösung von 0,53 g Natrium in 36 ml absolutem Aethanol wurde mit 2,16 g G-uanidin-hy dro chlorid und 3,4 g alpha-(Anilinomethylen)-3,5-dimethoxy-4-(pyrrol-l-yl)hydrozimtsäurenitril versetzt und 20 Stunden unter Stickstoff und unter Rühren gekocht. Das Aethanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen,, abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. Das 2,4-Diamino-5-[3,5-dimethoxy-4-(pyrrol-1-yl)benzyl]pyrimidin schmolz bei 220°.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: 509812/1101
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Zu einer Lösung von 10,5 g 4-Amino-3,5-dimethoxybenzoesäure-methylester in 50 ml Eisessig wurde bei Zimmertemperatur und unter Rühren ein Gemisch von 9 g Diäthoxytetrahydrofuran und 5 ml Eisessig zugetropft. Es wurde noch 30 Min. bei 1000C gerührt, mit Eis gekühlt, abgenutscht , getrocknet und aus Gyclohexan umkristallisiert. Der 3,5-Dimethoxy-4-(pyrrol-1-yl)-benzoesäuremethylester schmolz bei 145-1460C.
Eine Suspension von 2,9g Natriumhydrid (50 folge Dispersion in OeI) und 3,8 g Dimethylsulfon in 20 ml absolutem Dimethylsulfoxid wurde unter Peuchtigkeitsausschluss und Stickstoff 2 Stunden bei 500C gerührt. Das Heizen wurde unterbrochen und 5,2 g-3?5-Dimethoxy-4-(pyrrol-l-yl)benzoesäuremethylester zugegeben, worauf die Temperatur auf 670C anstieg. Es wurde noch zwei Stunden gerührt, mit 200 ml Eiswasser verdünnt, die wässerige Lösung mit 50 ml Essigester ausgeschüttelt, über Kohle filtriert, mit Eisessig sauer gestellt und über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Das ausgefallene 3',5'-Dirnethoxy-2-(methylsulfonyl)-4'-(pyrrol-l-yl)acetophenon schmolz nach Umkristallisieren aus Essigester-Petroläther bei 1800C.
Eine Suspension von 1,5 4 g 3* ,5 '-Dimethoxy-2-(methylsulf onyl)-4'-(pyrrol-l-yl) acetophenon in 20 ml Aethanol und 20 ml Wasser wurde mit einer Lösung von 0,4 g Natriumborhydrid in 5 ml Wasser (unter Zusatz von 0,1 g Natriumhydroxid) versetzt. Es wurde noch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Eis gekühlt, mit 50 ml Wasser verdünnt und abgenutscht. Nach Umkristallisieren aus Aethanol schmolz der 3,5-Dimethoxyalpha-[(methylsulfony1)methylj-4-(pyrrol-l-yl)b enzylalkohol bei 1920C.
Eine Mischung von 2,45 g Natriummethylat, 9,75 g 3,5-Dimethoxy-alpha-[(methylsulfonyl)methyl]-4-(pyrrol-l-yl)benzylalkohol und 6,6 g ß-Anilinopropionitril in 75 ml absolutem Dimethylsulfoxid wurde unter Stickstoff und Feuchtigkeitsausschrluss
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1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, in 250 ml eiskaltes Wasser gegossen, mit 3mal 200 ml Essigester extrahiert, der Essigester mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Reinigen über Aluminiumoxid und Umkristallisieren aus Aethanol schmolz das alpha-(Anilinomethylen)-3,5-dimethoxy-4-(pyrrol-l-yl)hydrozimtsäurenitril "bei 182-1840Q.
Beispiel 9
Eine Lösung von 0,53 g Natrium in 36 ml Aethanol wurde mit 2,16 g G-uanidin-hydrochlorid und 3,2 g 4-Amino-alpha-(anilinomethylen)-3,5-diäthoxy-hydrozimtsäurenitril versetzt und 20 Stunden unter Stickstoff und unter Rühren gekocht. Das Aethanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Das 2,4-Diamino-5-(4-amino-3,5-diäthoxybenzyl)pyrimidin schmolz bei 200-2020C.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Zu einer Mischung von 54,4 g 3i5-Dihydroxy-4-(phenylazo)-benzdesäuremethylester, 400 ml Methanol und 86 g Diäthylsulfat wurde eine Lösung von 50 g Natriumhydroxid in 200 ml Wasser zugetropft, wobei die Temperatur zwischen 400G und 450C gehalten wurde.'Es wurde noch zwei Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt, zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Wasser.und Essigester geschüttelt, die organische Phase abgetrennt, mit Natriumcarbonat-Lösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch chromatographische Trennung und Kristallisation aus Methanol konnte der 3,5-Diäthoxy-4-(phenylazo)benzoesäuremethylester vom Smp. 920C isoliert werden.
6,56 g 3,5-Diäthoxy-4-(phenylazo)-benzoesäuremethylester wurden in 100 ml Aethanol gelöst und nach Zugabe von0,4 g EL/fcohle
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unter normalem Druck und bei Zimmertemperatur hydriert. Unter leichter Erwärmung wurden 2 Mole Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wurde abgetrennt und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Das gebildete Anilin wurde mit Wasserdampf abdestilliert. Nach Kühlung wurde der als wässerige Suspension zurückgebliebene 4-Amino-3»5-diäthoxybenzoesäuremethylester abgenutscht, getrocknet und aus Cyclohexan umkristallisiert. Smp. 90-920C.
Eine Suspension von 3«,76 g Dimethylsulfon und 2,88 g Natriumhydrid (50 folge Dispersion in OeI) in 20 ml absolutem Dimethylsulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss und Stickstoff 2 Stunden bei 500C gerührt. Das Heizen wurde unterbrochen und 4,78 g 4-Amino-3»5-diäthoxy-benzoesäuremethylester zugegeben. Das Ganze wurde eine Minute auf 900C aufgeheizt, dann 1 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt, mit 100 ml Eiswasser verdünnt, die wässerige Lösung mit 50 ml Essigester geschüttelt, über Kohle filtriert, mit Eisessig sauer gestellt, abgenutscht .und das 4'-Amino-3' f5'-diäthoxy-2-(methy!sulfonyl)acetophenon aus Essigester umkristallisiert. Smp. 161-1630C.
Eine Suspension von 26 g 4!-Amino-3',5'-diäthoxy-2-(methylsulfonyl)-acetophenon in 350 ml Aethanol und 350 ml Wasser wurde mit einör Lösung von 7»0 g Natriumborhydrid in 90 ml Wasser (unter Zusatz von 0,5 g Natriumhydroxid) versetzt. Es wurde 17 Stunden bei Zimmertemperatur weitergeriihrt, mit Eis gekühlt, mit 500 ml Wasser verdünnt und abgenutscht. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmolz der 4-Amino-3,5-diäthoxyalpha-[(methylsulfonyl)methyl]benzylalkohol bei 166-1680C.
Eine Mischung von 0,82 g Natriummethylat, 3»0 g 4-Amino-3,5-diäthoxy-alpha-[(methy!sulfonyl)methyl]benzylalkohol und 2,2 g ß-Anilinopropionitril in 12,5 ml absolutem Dimethylsulfoxid wurde unter Stickstoff und Feuehtigkeitsausschluss 5 Stunden bei 550C gerührt, in 100 ml Wasser gegossen, mit 3mal 100 ml
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Easigester extrahiert, der Essigester mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Reinigen über Aluminiumoxid und Umkristallisieren aus Essigester-Petroläther schmolz das 4-Amino-alpha-(anilinomethylen)-3,5-diäthoxy-hydrοzimtsäurenitril "bei 179-181° 0.
Beispiel 10
Eine Lösung von 0,26 g Natrium in 20 ml Aethanol wurde mit 1,08 g Guanidin-hydrοchlorid und 1,9 g 2',6'-Di(allyloxy)-4 '--(3*-anilino-2-cyanoallyl)acetanilid versetzt und 20 Stunden unter Stickstoff und unter Rühren gekocht. Das Aethanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen", abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Das 2,6-Di(allyloxy)-alpha-(2,4-diamino-5-pyrimidinyl)-p-acetotoluidid schmolz bei 176-1770C
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 27 g 3»5-Dihydroxy-4-(phenylazo)benzoesäuremethylester, 250 ml Eisessig und 21 g Eesigsäureanhydrid wurde 3 Stunden bei 1000C gerührt, wobei volle Lösung eintrat. Diese Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Methanol aufgenommen, nochmals zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Dimethylformamid-Methanol umkristallisiert. Der 3-Acetoxy-5-hydroxy-4-(phenylazo) benzoesäuremethylester schmolz bei 1620C.
30 g 3-Acetoxy-5-hydroxy-4-(phenylazo)benzoesäuremethylester wurden in 500 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 3 g Pd/Kohle unter normalem Druck und bei Zimmertemperatur hydriert, Unter leichter Erwärmung wurden 2 Mole Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wurde abgetrennt und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Das gebildete Anilin wurde mit Wasserdampf abdestilliert. Nach Kühlung wurde der als wässerige Suspension zurück-
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gebliebene 4-Acetamido-»3,5«dihydroxybenzoesäuremethylester abgenutscht, getrocknet und aus Essigester-Petroläther umkristallisiert. Smp. 202-2030C.
• Ein Gemisch von 11,25 g 4-Aeetamido-3,5-dihydroxybenzoesäuremethylester, 12,1 g Allylbromid, 15 g trockenem Kaliumcarbonat und 100 ml Aceton wurde 17 Stunden am Rückflusskühler gekocht und gerührt. Das Aceton wurde durch Destillation entfernt, der Rückstand in Wasser-Essigester aufgenommen, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der zurückgebliebene 4-Acetamido-3,5~diallyloxybenzoesäuremethylester schmolz, nach Umkristallisieren aus Essigester-Petroläther, bei 135-1370C
Eine Suspension von 3»76 g Dimethylsulfon und 2,9 g Natriumhydrid (50 folge Dispersion in OeI) in 20 ml absolutem Dimethylsulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss und Stickstoff 2 Stunden bei 500C gerührt. Das Heizen wurde unterbrochen und 3,0 g 4-Acetamido-3»5-diallyloxybenzoesäuremethylester zugegeben, worauf die Temperatur auf 580C anstieg. Es wurde noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, mit 200 ml Eiswasser verdünnt, die wässerige Lösung mit 50 ml Essigester extrahiert, über Kohle filtriert, mit Eisessig sauer gestellt und 2 Stunden im Kühlschrank stehen gelassen. Das ausgefallene 2',6'-Bis-(allyloxyi^'-CCmethylsulfonylJacetyljacetanilid schmolz, nach Umkristallisieren aus Methanol, bei 196-1970C
Eine Suspension von 1,7 g 2' ,ö'-BisiallyloxyjH-'-Kmethylaulfonyl)acetyl]acetanilid in 20 ml Aethanol und 20 ml Wasser wurde mit einer Lösung von 0,40 g Natriumborhydrid in 5 ml Wasser (unter Zusatz von 0,1 g Natriumhydroxid) versetzt. Es wurde noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, abgenutscht, getrocknet und aus Essigester-Petroläther umkristallisiert. Das 2',6 '-Bis(allyloxy)-4 '-[l-hydroxy-2-(methylsulfonyl)äthyl] acet-
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anilid schmolz bei 1620C.
Eine Mischung von 1,4 g Natriummethylat, 3,75 g ß-Anilinopropionitril und 6,3 g 2',6'-Bis(allyloxy)-4'-[l-hydroxy-2-(methylsulfonyl)äthyl]acetanilid in 43 ml absolutem Dimethylsulfoxid wurde unter Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluss 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, in 200 ml Wasser gegossen, mit Essigester extrahiert, der Essigester mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Reinigen über Aluminiumoxid und Umkristallisieren aus Aethanol, schmolz das 2',6'-Bis(allyloxy)-4'-(3-anilino-2-cyanoallyl)-acetanilid bei 176-1780C.
Beispiel 11
Eine Mischung von 6,5 g Natriummethylat, 21,6 g Guanidincarbonat und 12,8 g a-(4-Amino-3,5-dimethoxybenzyl)-4-morpholinoacrylnitril in 120 ml abs. DMSO wurde 60 Std. bei 120° gerührt. Anschliessend wurde mit 1,2 1 Wasser verdünnt und mit 2x2 1 Essigester extrahiert. Die Essigester-Phasen wurden mit 2x1 1 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand lieferte nach Umkristallisation aus Methanol 2,4-Diamino-5-(4-amino-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin vom Smp. 215-2160C.
Herstellung des Ausgangsmaterials:
Eine Mischung von 8,1 g (0,15 Mol) Natriummethylat und 21,0 g (0,15 Mol) ß-Morpholinopropionitril in.100 ml abs. DMSO wurde unter Rühren bei 60° im !Laufe von 10 Min. mit einer Lösung von 18,1 g (0,1 Mol) 4-Amino-3,5-dimethoxybenzaldehyd in 50 ml abs. DMSO versetzt. Nach 30 Min. Rühren bei 60° wurde das Reaktionsgemisch in 1,5 1 Wasser gegossen und das ausgefallene Produkt mit 2x1 1 Essigester extrahiert. Die Essigesterphasen
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wurden mit 2x500 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand (35g) wurde mit 40 ml Alkohol zerrieben und nach 2 Std. Stehen bei 4° wurde das a-(4-Amino-3,5-dimetho:xybenzyl)-4-morpholinoacrylnitril abgesaugt, mit wenig eiskaltem Alkohol gewaschen und getrocknet. Smp. 128-1290C.
Beispiel 12
Eine Lösung von 1,3 g Natrium in 200 ml abs. Alkohol wurde mit 10,3 g Guanidin-carbonat und 5 g 4-Amino-3,5-dimethoxy-oc-(äthoxymethyl)-zimtsäurenitrilversetzt und 48 Std. unter Rückfluss gekocht. Nach Zugabe von 200 ml Wasser wurde der Alkohol im Vakuum entfernt und darauf mit 2x500 ml Essigester extrahiert. Das unlösliche Material wurde abgetrennt und verworfen. Die Essigester-Phasen wurden mit 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Essigester-Methanol (3:1) an 90 g Kieselgel (Merck) chromatographiert,„wobei 2,4-Diamino-5-(4-amino-3 >5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin vom Smp. 215-216° (aus Methanol)erhalten wurde.
Herstellung des Ausgangsmaterials:
Eine Lösung von 4,6 g Natrium in 400 ml abs. Alkohol wurde mit 18,1 g 4-Amino-3*5-dimethoxybenzaldehyd und 19,8 g ß-Aethoxypropionitril versetzt und 20 Std. unter Rückfluss gekocht und anschliessend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung von 1,2 1 Essigester und 300 ml Wasser unter Durchschütteln gelöst. Nach dem Abtrennen der Phasen wurde der Essigesterextrakt mit 300 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Essigester-Methylenchlorid (l:9) an 1 kg Kieselgel (Merck) chromatographiert, wobei 4-Amino-3,5-dimethoxy-a-(äthoxymethyl)-
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zimtsäurenitril erhalten wurde. Smp. 54-55° aus Alkohol-Wasser.
'Beispiel 13
Eine Lösung von 1,84 g Natrium in 200 ml abs. Alkohol wurde mit 14,4 g Guanidin-carbonat und 8,9 g 4'-(3-Anilino-2-cyanoallyl)-2',6'-dimethoxyformanilid versetzt und 20 Std. unter Rückfluss gekocht. 200 ml Wasser wurden hinzugegeben und der Alkohol im Vakuum entfernt. Nach 2 Std. Stehen bei Raumtemperatur wurde das auskristallisierte 2,4-Diamino-5-(4-amino-3»5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Smp. 215-216°.
Herstellung des Ausgangsmaterials:
Eine auf 10° abgekühlte Lösung von 18,1 g (0,1 Mol) 4-Amino-3,5-dimethoxybenzaldehyd in 210 ml Ameisensäure (98 fo) wurde unter Rühren tropfenweise mit 70 ml Acetanhydrid versetzt, so dass die Temperatur des Reaktionsgemisches 15° nicht überstieg. Darauf wurde die Lösung noch 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt, mit 80 ml Wasser versetzt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das so erhaltene 2',6'— Dimethoxy-4'-formyIformanilid wurde mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Smp. 159-160°.
Eine Mischung von 2,7 g Natriummethylat, 3»65 g ß-Anilinopropionitril und 4,2 g 2',6'-Dimethoxy-4'-formyIformanilid in 30 ml abs. DMSO wurde 30 Min. bei 50° gerührt. Die Lösung wurde in 500 ml Wasser gegossen und die entstandene Emulsion mit 2x500 ml Essigester extrahiert. Die Essigester-Phasen wurden mit 2x300 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet.und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand lieferte nach Umkristallisation aus Essigester 4'-(3-Anilino-2-cyanoallyl)-2',6'-dimethoxyformanilid vom Smp. 186-187°.
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Beispiel 14
Eine Lösung von 2,75 g 2,4-Diamino-5-(4-amino-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin in 50 ml Methanol wurde mit 10 ml IN Salzsäure versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde durch Erwärmen gelöst und die Lösung im Vakuum "bei 60° auf ca. 20 ml eingedampft. Nach 2 Std. Stehen bei Raumtemperatur wurde das ausgefallene 2,4-Diamino-5-(4-amino-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin-hydrοchlorid abgesaugt,mit Methanol gewaschen und getrocknet. Smp. 296°(Zers.).
Beispiel 15
Eine Lösung von 7 g 2,4-Diamino=5~(4-amino-3,5-dimethoxybenzyl)pyrimidin-dihydrochlorid in 60 ml 1 N Salzsäure und 40 ml Wasser wurde unter Rühren und Eiskühlung im Laufe von 5 Min. mit einer Lösung von 1,52 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser versetzt. Nach 30 Min. Rühren bei 0° wurde eine Lösung von 1,43 g Natriumazid in 20 ml Wasser hinzugegeben. Die Lösung wurde 2 Std. bei 0° gerührt und darauf bis zur alkalischen Reaktion mit Soda versetzt. Nach 1 Std. Rühren bei 0° wurde das ausgefallene 2,4-Diamino-5-(4-azido-3,5-dimethoxybenzy 1)-pyrim'idin abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Smp. 152°(Zers.).
Beispiel 16
Eine Lösung von 7 g 2,4-Diamino-5-(4-amino-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin-dihydrochlorid in 60 ml 1 N Salzsäure und 40 ml Wasser wurde unter Rühren und Eiskühlüng im Laufe von 5 Min. mit einer Lösung von 1,52 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser versetzt. Die Lösung wurde 30 Min. bei 0° gerührt; darauf wurden 14,6 g Diäthylamin hinzugegeben. Nach 2 Std. Rühren unter Eiskühlüng wurde das ausgefallene 2,4-Diamino-5-[4-(3,3-diäthyl-l-triazeno)-3,5-dimethoxybenzyl]-pyrimidin
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abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Smp. 196-197° (Zers.).
Beispiel 17
Eine Mischung von 8,7 g 4-[(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-methyl]-2,6-dimethoxycarbanilsäureäthylester und 1,44 g Natriumhydrid (50 $ige Dispersion in OeI) in 75 ml abs. Dimethylformamid wurde 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und darauf, mit 4,26 g Methyljodid versetzt. Nach 3 Std. Rühren bei Raumtemperatur wurde das Dimethylformamid im Vakuum bei 60° entfernt und der Rückstand in einer Mischung von 500 ml Essigester und 150 ml Wasser gelöst. Nach dem Abtrennen der Phasen wurde die wässerige Phase mit 500 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterextrakte wurden mit 300 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Umkristallisation des Rückstandes aus Alkohol lieferte 4-[(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-methyl]-2,ö-dimethoxy-N-methylcarbanilsäureäthylester vom Smp. 187-188°.
Beispiel 18
Eine Mischung von 12 g 4-[(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-methyl]-2,6-dimethoxycarbanilsäureäthylester und 2 g Natriumhydrid (50 folge Dispersion in OeI) in 100 ml abs. Dimethylformamid wurde 4 Std. bei Raumtemperatur gerührt und darauf mit 6,5 g Aethyljodid versetzt. Nach 30 Min. Rühren bei Raumtemperatur wurde das Dimethylformamid im Vakuum bei 60° entfernt. Der Rückstand wurde in 250 ml Wasser aufgenommen und das ausgefallene Produkt mit 2x600 ml Essigester extrahiert. Die Essigester-Phasen wurden mit 2x300 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Essigester-Alkohol (3:1) an 350 g Kieselgel (Merck) chromatographiert, wobei N-Aethyl-4-[(2,4-diamino-5-pyrimidinyl)-methyl]-2,6-dimethoxycarbanilsäureäthylester vom Smp. 165-167°
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(aus Essigester) erhalten wurde.
Beispiel 19
Eine Lösung von 414 mg Natrium in 100 ml abs. Alkohol wurde mit 3,24 g Guanidin-carbonat und 2 g a-(Anilinomethylen)-4-(dimethylamino)-3f5-dimetho2yhydrozimtsäurenitril versetzt und 20 Std. unter Rückfluss gekocht. Nach Zugabe von 50 ml Wasser wurde der Alkohol im Vakuum entfernt. Das ausgefallene 2,4-Diamino-5-[ 4- (dimethylamine) -3»5-dimethoxybenzyl] -pyrimidin wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Smp. 218-219°.
Herstellung des Ausgangsmaterials:
Zu einer Suspension von 40 g 4-Amino-3,5-dimethoxybenzoesäuremethylester und 130 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 1,7 1 wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden unter Rühren bei Raumtemperatur im Laufe von 30 Minuten 48 g Dimethylsulfat zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 600 ml Wasser versetzt und das ausgefallene Produkt mit 2 χ 600 al Eesigester extrahiert. Dio Eesigester-Phasen wurden mit 2 χ 300 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid-Essigester (9:1) an 1,5 kg Kieselgel (Merck) chromatographiert, wobei 4-(Dimethylamine)-3,5-dimethoxybenzoesäuremethylester vom Smp. 71-72° (aus Cyclohexan) erhalten wurde.
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Eine Suspension von 21,6 g Dimethylsulfon und 7,7 g Natriumhydrid (50 f* Dispersion, in OeI) in 80 ml abs. DMSO wurde unter Eeuchtigkeitsausschluss und Stickstoff 3 Std. bei 50° gerührt. In das auf 30° abgekühlte Reaktionsgemisch wurden 15,6 S 4- (Dimethylamine) -3,5-dimeth.oxyb enzo esäur emethyle st er gegeben, Nach 4 Std. Rühren bei Raumtemperatur wurden 500 ml Wasser hinzugefügt und die Lösung mit Eisessig neutral gestellt, Das ausgefallene 4'-(Dimethylamino)-3',5 '-dimethoiy-2-(methylsuiLfonyl)-acetophenon wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Essigester-Cyclohexan umkristallisiert. Smp. 111-112°.
Eine Suspension von 24 g 4'-(Dimethylamine )-3' ,5'-dime- ■ thoxy-2-(methylsulfonyl)-acetoph.enon und 12,1 g Natriumborhydrid in 260 ml Alkohol wurde 16 Std. bei Raumtemperatur gerührt, wobei Lösung eintrat. Nach. Zugabe von. 260 ml Wasser wurde der Alkohol im Vakuum abgedampft. Der ausgefallene 4- (Dirnethylamino) -3,5-dimethoxy-a- [ (methylsulf onyl) -methyl] benzylalkohol wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Essigester umkristallisiert. Smp. 147-148°.
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Eine Mischung von 3,3 g Hatriummethylat, 8,9 g ß-Anilino-. propionitril und 15,7 g 4-(Dimethylajnlno)-3,5-dimethoxy-a-[(me thy !sulfonyl) -methyl]-benzylalkohol in 40 ml abs. DMSO wurde 2 Std. unter Stickstoff bei 50° gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 400 ml Wasser gegossen und die entstandene Emulsion mit 2x400 ml Essigester extrahiert. Die Essigester-Phasen wurden mit 2x200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, ümkristallisation des Rückstandes aus Essigester lieferte oc-(Anilinomethylen)-4-(dimethylamino)-3,5-dimethoxyhydrozimtsäurenitril vom Smp. 130-132°.
Beispiel 20
Eine Lösung von 1,29 g (56 mMol) Natrium in 200 ml abs. Alkohol wurde mit 10 g (56 mMöl) G-uanidin-carbonat und 6 g (18,6 mMol) a-(Anilinomethylen)-3,5-dimethoxy-4-(methylamino)-hydrozimtsäurenitril versetzt und 20 Std. unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wurden 200 ml Wasser hinzugegeben und der Alkohol im Vakuum abgedampft. Fach 2 Std. Stehen bei Raumtemperatur wurde das ausgefallene 2,4-Diamino-5-[3,5-dimethoxy-4-(methylamino)benzyl]-pyrimidin ■ abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Smp. 204°.
Herstellung des Ausgangsmaterials:
Eine Lösung von 50,6 g 4-Amino-3,5-dimethoxybenzoesäureme.thylester in 1 1 abs. Pyridin wurde unter Rühren und Ej,skUhlung im Laufe von 30 Min. mit 82 g Carbobenzoxychlorid versetzt und 20 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Pyridin
wurde Jm Vakuum abgedampft und der Rückstand alt 1 1 Wasser und 3 N Salzsäure bis zur stark sauren Reaktion versetzt.
Di» entstandene !»ulsion wurde alt 2x1,5 1 £ssigester extrahiert,
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Der Essigesterextrakt wurde mit 2x800 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Essigester umkristallisert, wobei 2,6-D:ünethoxy-4-(methoxycarbonyl)-carbanilsäurebenzylester vom Smp. 132-133° erhalten wurde.
Eine Suspension von 34,2 g 2,6-Dimethoxy-4-(methoxycarbonyl)-carbanilsäurebenzylester und 5,8 g Natriumhydrid (50 folge Dispersion in OeI) in 300 ml abs. Dimethylformamid, wurde 4 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Lösung wurde unter Rühren und Eiskühlung mit 17 g Methyljodid versetzt. Nach 1 Std. Rühren bei Raumtemperatur wurde das Dimethylformamid im Vakuum bei 60° entfernt. Zum Rückstand wurde 1 1 Wasser gegeben und die Emulsion mit 2x2 1 Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit 2x1 1 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand ergab nach Umkristallisation aus Alkohol 2,6-Dimethoxy-4- (methoxycarbonyl) -N-methylcarbanilsäurebenzylester; Smp. 130-131°.
Eine Suspension von 33,5 g 2,6-Dimethoxy-4-(methoxycarbonyl)-N-methylcarbanilsäurebenzylester in 1 1 Methanol wurde in Gegenwart von 1,5 g Palladium-Kohle (5$) bis zum Abklingen der Wasserstoffaufnähme-hydriert. Die Suspension wurde zur Siedehitze, erwärmt und filtriert. Das'Piltrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert; dabei wurde 3,5-Dimethoxy-4-(methylamino)-benzoesäuremethylester vom Smp. 49-51° erhalten»
Eine Suspension von 44,2 g Dimethylsulfon und 16 g Natriumhydrid (50 #ige Dispersion in OeI) in 150 ml abs. DMSO wurde unter Feuchtigkeitsausschluss und Stickstoff 4 Std. bei 50° gerührt. 30,4 g 3,5-Dimethoxy-4-(methylamino)benzoesäuremethylester wurden hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 10 Min. bei 80° und 30 Min. bei 25° gerührt und darauf in 600 ml
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Wasser gelöst. Die Lösung wurde durch Zugabe von Eisessig neutral gestellt. Das ausgefallene 3 ' ,5 '-DimethoxyH-'-Cmethylamino)-2-(methylsulfonyl)-acetophenon wurde abgesaugt, mit
Wasser gewaschen, getrocknet und aus Essigester umkristallisiert. Smp. 98-99°.
Eine Suspension von 31 g 3',5'-Dime+hoxy-41-(^ethylamino) -2- (methylsulfonyl) -acetophenon und 16,3 g Natriumborhydrid in 600 ml Aethanol wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die lösung wurde mit 600 ml Wasser verdünnt und der Alkohol im Vakuum abdestilliert. Der auskristallisierte 3,5-Dimethoxy~4-(methylamino)-a-[(methylsulfonyl)-methyl]-benzylalkohol wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Smp. 141-142°.
Eine Mischung von 2,7 g Natriummethylat, 7,3 g ß-Anilinopropionitril und 12 g 3,5-Dimethoxy-4-(methylajnino)-a-[ (methylsulfonyl)-methyl]-benzylalkohol in 100 ml abs. DMSO wurde 30 Min. unter Stickstoff bei 50° gerührt und darauf in 1 1 Wasser gegossen. Die entstandene Emulsion wurde mit 2x1 1 Essigester extrahiert. Der Essigesterextrakt wurde mit 2x500 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigeeter ergab a-(Anilinomethylen)-3,5-dimethoxy-4-(methylamino)-hydrozimtsäurenitril; Smp. 150-152°.
Beispiel 21
Eine Lösung von 2,9g 2,4-Diamino-5-[3»5-dimethoxy-4-(methylamino)-benzyl]-pyrimidin in 40 ml 1 N Salzsäure wurde unter Rühren und Eiskühlung mit einer Lösung von 830 mg Natriumnitrit in 10 ml Wasser tropfenweise versetzt. Nach 3 Std. Rühren bei Raumtemperatur wurde bis zur alkalischen Reaktion Natriumcarbonat hinzugefügt. Das ausgefallene 2,4-Diamino-5-[3,5-dimethoxy-4-(methylnitrosamino)-benzyl]-pyrimidin wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Smp«, 249-250° (Zers.).
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Beispiel 22
Eine Lösung von 4,3 g Natrium in 1 1 abs.
Alkohol wurde mit 33,6 g G-uanidin-carbonat und 21 g
α-(Anilinomethylen)-4-(äthylamino)-3,5-dimethoxyhydrozimtsäurenitril versetzt und 20 Std. unter Rückfluss gekocht. Fach dem Abkühlen wurde 1 1 Wasser hinzugegeben und der Alkohol im Vakuum entfernt. Das ausgefallene 2,4-Diamino-5-[4-(äthylamino)-3,5-dimethoxybenzyl]-pyrimidin wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert; Smp. 186-188°.
Herstellung des Ausgangsmaterials:
Eine Suspension von 103 g 2,6-Dimethoxy-4-(methoxycarbonyl)-carbanilsäurebenzylester und 17,3 g Natriumhydrid (50 folge Dispersion in OeI) in 1 1 abs. Dimethylformamid wurde 4 Std. bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend unter Rühren und Eiskühlung mit 56,2 g Aethyljodid versetzt. Nach 30 Min. Rühren bei Raumtemperatur wurde das Dimethylformamid im Vakuuum bei 60° entfernt. Zum Rückstand wurde 1 1 Wasser gegeben und darauf wurde mit 2x1,5 1 Essigester extrahiert. Der Essigesterextrakt wurde -mit '2x700 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand lieferte aus Alkohol umkristallisiert N-Aethyl-2,6-dimethoxy-4-(methoxycarbonyl)-carbanilsäürebenzylester; Smp. 85-86°.
Eine Suspension von 77,5 g N-Aethyl-2,6-dimethoxy-4-(methoxycarbonyl)-carbanilsäurebenzylester in 1 1 Methanol wurde in G-egenwart von 2 g Palladium-Kohle (5 f°) bis zum Abklingen der Wasserstoffaufnähme hydriert. Die Suspension wurde zur Siedehitze erwärmt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand ergab nach Umkristallisation aus Cyclohexan 4-(Aethylamino)-3,5-dimethoxybenzoesäure~
5098 12/1101
methy!ester vom Smp. 50-51°.
Eine Suspension von 58,4 g Dimethylsuifon und 21,2 g Natriumhydrid (50- $ige Dispersion in OeI) in 200 ml abs. DMSO wurde unter Feuchtigkeitsausschluss und Stickstoff 4 Std. bei 50° gerührt. 42,6 g 4-(Aethylamino)-3,5-dimethoxybenzoesäuremethylester wurden hinzugegeben, das Reaktionsgemisch 10 Min. bei 80° gerührt und darauf in 1 1 Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Eisessig neutral gestellt. Das ausgefallene 4!-(Aethylamino)-3',5'-dimethoxy-2-(methylsulfonyl·)-acetophenon wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Essigester umkristallisiert. Smp. 129-130°.
Eine Suspension von 48 g 4'-(Aethylamino)-3',5'-dimethoxy-2-(methylsulfonyl)-acetophenon und-23,8 g Natriumborhydrid in 1 1 Alkohol wurde 20 Std. bei Raumtemperatur gerührt, wobei Lösung eintrat. Fach Zugabe von 1 1 Wasser wurde der Alkohol im Vakuum abgedampft. Der auskristallisierte 4-(Aethylamino)-3,5-dimethoxy-a-[(methylsulfonyl)-methyl]-benzylalkohol wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Smp. 121-122°.
Eine Mischung von 8,9 g Natriummethylat, 24,1 g ß-Anilinopropionitril und 41,5 g 4-(Aethylamino)-3,5-dimethoxy-a- . [(methylsulfonyl)-methyl]-benzylalkohol in 200 ml abs. DMSO wurde unter Stickstoff 20 Min. bei 50° gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 2 1 Wasser gegossen und die entstandene Emulsion mit 2x1 1 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand ergab aus Essigester umkristallisiert a-(Anilinomethylen)-4-(äthylamino)-3,5-dimethoxy-hydrozimtsäurenitril; Smp. 128-130°.
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Beispiel 25
Eine Lösung von 1,95 g Natrium in 500 ml abs. Alkohol wurde mit 15,3 g Guanidin-carbonat und 9,3 g 4-Amino-a-(anilinomethylen)-3,5-dimethylhydrozimtsäurenitril versetzt und 40 Std. unter Rückfluss gekocht. 500 ml Wasser wurden hinzugefügt und der Alkohol im Vakuum entfernt - Das ausgefallene 2,4-Diamino-5-(4-amino-3,5-dimethyXbenzyl)-pyrimidin wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert; Smp. 258-260°.
Herstellung des Ausgangsmaterials:
Eine Suspension von 33 g Dimethylsulfon und 11 g Natriumhydrid (50?£ige Dispersion in OeI) in 160 ml abs. DM80 wurde unter Feuchtigkeitsausschluss und Stickstoff 3 Std. bei 50° gerührt. Darauf wurden 18 g 4-Amino-3,5-dimethylbenzoesäuremethylester hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch, wurde 30 Min. bei 80° und 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und in 400 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Eisessig neutral gestellt und das ausgefallene 4 '-Amino-3 ' ,5 '-dimethyl-^-(methylsulfonyl)-acetophenon abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Essigester umkristallisiert. Smp. 179-180°.
Eine Suspension von 16,5 g 4'-Amino-3 ' ,5 '-di Cmethylsulfonyli-acetophenon und 10,6 g Natriumborhydrid in 500 ml Alkohol wurde 20 Std. bei Raumtemperatur gerührt, wobei Lösung eintrat. Nach Zugabe von 500 ml Wasser wurde der Alkohol im Vakuum abgedampft und mit 2x1 1 Essigester extrahiert. Die Essigester-Phasen wurden mit 2x500 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aether lieferte 4-Amino-3,5-dimethyl a-[(methylsulfonyl)-methyl]-benzylalkohol vom Smp. 146-148°.
Eine Lösung von 14,6 g 4-Amino-3,5-dimethyl-a-[(methyl-509812/1101
sulfonyl)-methyl]-benzylalkohol in 50 ml a"bs. DMSO wurde mit 1,17 g Natriumamid versetzt, 2 Std. bei" Raumtemperatur gerührt, mit 500 ml Wasser verdünnt und mit 2x500 ml Bssigester extrahiert. Die Essigester-Phasen wurde 2x mit 200 ml Wasser im Vakuum eingedampft. Umkristallisation des Rückstandes aus Cyclohexan ergab 4-Amino-3,5-dimethy!benzaldehyd; Smp. 75-76°.
Eine Mischung von 1,38 g Natriummethy lat und 3,8 g 4-Amino-3,5-dimethy!benzaldehyd in 30 ml abs. DMSO wurde unter Rahren und Stickstoff bei 55° in Laufe von 10 Min. mit einer Lösung von 3,72 g ß-Aniünopropionitril in 30 ml abs. DMSO versetzt und 1 Std. bei 70° gerührt. Die Lösung wurde in 1 1 Wasser gegossen und die entstandene Emulsion mit 2x500 ml Essigester extrahiert. Die Essigester-Phasen wurden mit 2x300 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand lieferte nach Umkristallisation aus Essigester 4-Amino-a-(anilinomethylen)-3,5-dimethylhydrozimtsäurenitril, Smp. 165-167°.
Beispiel 24
Eine Lösung von 0,69 g Natrium in 100 ml abs. Alkohol wurde mit 5,4 g G-uanidin-carbonat und 3 g a-(Anilinomethylen)-4-(dimethylamino)-3,5-dimethylhydrozimtsäurenitril versetzt und 20 Std. unter Rückfluss gekocht. 200 ml Wasser wurden hinzugegeben und der Alkohol im Vakuum abgedampft. Das auskristallisierte 2,4-Diamino-5-[4-(dimethylamine)-3,5-dimethylbenzyl]-pyrimidin wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert; Smp. 162-163°.
Herstellung des Ausgangsmaterials:
Zu einer Suspension von 18 g 4-Amino-3,5-dimethylbenzoesäuremethylester und 69 g Kaliumcarbonat in 1 1 abs. Tetrahydrofuran wurden unter Rühren bei Raumtemperatur im Laufe von
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20 Min. 50,4 g (0,4 Mol) Dimethylsulfat zugetropft. Das Reaktionsgemisch, wurde IS 3td. unter Rühren und Rückfluss gekocht, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 500 ml Wasser versetzt und mit 2x500 ml Essigester extrahiert. Die Essigester-Phasen wurden mit 2x150 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid an 500 g Kieselgel (Merck) chromatographiert, wobei 4-(Dimethylamino)-3,5-dimethylbenzoesäuremethylester als farbloses OeI erhalten wurde.
Eine Suspension von 24,5 g Dimethylsulfon und 9,1 g Natriumhydrid (50 ^ige Dispersion in OeI) in 50 ml abs. DMSO wurde unter Feuchtigkeitsausschluss und Stickstoff 3 Std. bei 50° gerührt und mit 16 g 4-(Dimethylamine)-3,5-dimethylbenzoesäuremethylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 45 Min. bei 80° gerührt, abgekühlt und in 300 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Eisessig neutral gestellt. Das ausgefallene 4'-(Dimethylamino)-3',5'-dimethyl-2-(methylsulfonyl)-acetophenon wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert; Smp. 132-133° .
Eine Suspension von 12 g 4'-(Dimethylamino)-3',5'-dimethyl-2-(methylsulfonyl)-acetophenon und 6,6 g Natriumborhydrid in 300 ml Alkohol wurde 20 Std. bei Raumtemperatur gerührt, wobei Lösung eintrat. Fach Zugabe von 300 ml Wasser wurde der Alkohol im Vakuum entfernt. Der auskristallisierte 4-(Dimethylamino )-3,5-dimethyl-a-[ (methylsulfonyl)-methyl]-benzylalkohol wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, Smp. 133-134°.
Eine Mischung von 1,3 g Matriummethylat, 3,5 g ß-Anilinopropionitril und 4,8 g 4-(Dimethylamine)-3,5-dimethy1-a-[ (methylsulfonyl)-methyl]-benzylalkohol in 30 ml abs. DMSO wurde 30 Min. bei 50° gerührt. Die Reaktionslösung wurde in
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1 1 Wasser gegossen und mit 2x500 ml Essigester extrahiert. Die Essigester-Phasen wurden mit 2x300 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Umkristallisation des Rückstandes aus Essigester ergab
α-(Anilinomethylen)-4-(dimethylamine)-3»5-dimethylhydrozimtsäürenitril vom Smp. 195-196°.
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Claims (14)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    1 2
    in der R und R unabhängig voneinander C-^ --Alkyl, C1 „-Alkoxy, C0 „-Alkenyl oder C0 ,-Alkenyloxy; Z Nitro, Amino, Pyrrolo, Pyrrolidino, Piperidino, -NHR4, -N(R4) , -NHR5, -N(R4, R5), -NR4COOR4, -NHCOOR4, .-NHCONHR5, -NHCSNHR3, -N , -N=N-N(R4) g, .-N(NO)R4 oder-NR^-NH0; R4 Cn ,-Alkyl oder C0 ,- -Alkenyl, RJ Acyl; R^ Wasserstoff, C^^-Alkyl oder Cp^,-Alkenyl; A ein an eines der Ringstickstoffatome gebundenes Sauerstoffatom und η 0 oder 1 bedeuten,
    und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) eine Verbindung der Formeln
    Ha
    OR
    5 0 9 812/1101
    -52- 2U3682
    worin Z Nitro, Amino, Pyrrolo, Pyrrolidino, Piperidino, -KHR4, -N(R4)2, -HER5, -N(R4,R5), -M4COOR4, -MiGOOR4, -MCOHHR5, -NHCSKER5 oder -NR5M2; R6 nieder-Alkyl oder beide R" zusammen nieder-Alkylen;
    1 5 Y eine Abgangsgruppe und R -Er dasselbe wie
    oben bedeuten,
    mit Guanidin umsetzt, oder b) eine Verbindung der Formel
    worin X Chlor, Brom, Alkylmercapto, Alkyl- sulfonyl oder Amino und mindestens ein X nicht Amino ist und Z1, R1 und R2 dasselbe wie oben bedeuten,
    mit Ammoniak umsetzt, oder
    c) in einer Verbindung der Formel
    509812/1101
    Ri
    CH2
    R2
    1 12
    worin X Chlor, Brom oder Hydroxy, und R , R
    -sowie Z dasselbe wie oben bedeuten, den Substituenten X reduktiv entfernt, oder
    d) eine Verbindung der Formel I, in der Z = Amino ist und R , 2
    R f A und η die genannte Bedeutung haben, diazotiert und danach mit NaEL,oder einem Amin der Formel HH(R )p oder mit einem Alkalisulfit umsetzt, oder
    e) eine Verbindung der Formel I, in der Z = KEiR ist und
    1 2
    R , R , A und η die genannte Bedeutung haben, mit salpetriger Säure behandelt, oder
    f) eine durch Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe
    Λ Ο
    oder eine G-ruppe -UHR umwandelbare Gruppe Z in einer Verbindung der Formeln
    NH2
    509812/1101
    1 2
    worin R und R die obige Bedeutung haben und die Gruppen Z2 untereinander verschieden sein können,
    in die Aminogruppe oder eine G-ruppe -NHR umwandelt, oder g) die G-ruppe Z* in einer Verbindung der Formel
    5 09812/1101
    worin Z eine Gruppe -UHR5 oder -NHCOOR4 darstellt und R , R , R^ und R die genannte Bedeutung haben, alkyliert oder alkenyliert, oder
    h) eine Verbindung der Formel I, in der Z = -IT(EO)R ist und
    1 2 & R ,R ,A,R und η die genannte'Bedeutung haben, mit Zn/CH-COOH
    reduziert, oder
    i) eine Verbindung der.Formel I, in der η = Ό ist, der
    N-Oxydation unterwirft,
    und eine so erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von yer_ bindungen der Formel I, worin η = 0 ist; Z Nitro, Amino, Pyrrolo, Pyrrolidino, Piperidino, -NHR4, -N(R4)2, -NHR5, -N.(R4,R5), -NR4COOR4, -NHCOOR4, -NHCONHR3, -NHCSNHR3; und
    1 "ί
    R-Er dasselbe wie in Anspruch 1 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formeln Ha oder Hb, worin Z1 die obige Bedeutung besitzt; R nieder-Alkyl und R -R5 dasselbe wie in Anspruch 1 bedeuten, mit Guanidin umsetzt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin η = 0 ist, Z Nitro; Amino, Pyrrolo, Pyrrolidino, Piperidino, -NHR4, -N(R4) g, -NHR5,
    -N(R4,R5), -NR4COOR4, -NHCOOR4, -NHCONHR3 oder -NHCSNHR3;
    1 5
    und R -R^ dasselbe wie in Anspruch 1 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III, worin X in 2-Steilung Amino und X in 4-Steilung Chlor oder Brom ist und Z die obige Bedeutung hat, üt Ammoniak umsetzt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin η = 0 ist und Z einen Rest Z darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel IV, worin X Chlor oder Brom
    509812/1 101
    12 1
    ist und R , R und Z dasselbe wie in Anspruch 1 bedeuten,
    den Substituenten X reduktiv entfernt.
  5. 5 . Verfahren nach Ansprach 1, «ur Herstellung von
    Verbindungen der Formel I, worin η = O ist, Z Amino oder -MHR und R ,R undffdasselbe wie in Anspruch 1 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss Verfahrensvariante f) verfährt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von
    4 5
    Verbindungen der Formel I,worin η = 0 ist, Z -N(R ,R )
    oder -NR4COOR4 darstellt, und R1, R , R und R5 dasselbe wie in Anspruch 1 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss Verfahrensvariante g) verfährt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I worin η = 1 ist, Z Nitro, Amino, Pyrrolo, Pyrrolino, Piperidino, -EHR4, -N(R4)2, -NHR5, -N(R4,R5) -NR4COOR4, -NHCOOR4, -NHCONHR3 oder -NHCSNHR3 und R3^R5' dasselbe wie in Anspruch 1 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, in der η = 0 ist und Z die obige Bedeutung hat, der N-Oxydation unterwirft.
  8. 8. Verfahren nach den Ansprüchen 1-7» dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in der R
    ρ
    und R C., ,-Alkoxy, Z Amino und η = 0 sind.
  9. 9. Verfahren nach den Ansprüchen 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,4-Diamino-5-(4-amino-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin oder Salze davon herstellt.
    5 0 9 8 12/1101
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von antibakteriell wirksamen Präparaten, dadurch, gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I gemäss Definition in Anspruch 1 oder ein Säureadditionssalz davon, gegebenenfalls zusammen mit einem antibakteriell wirksamen Sulfonamid, mit nicht-toxischen, inerten, therapeutisch verträglichen festen oder flüssigen Trägerstoffen vermischt.
    509812/1 101
  11. 11. Antibakteriell wirksame· Präparate, enthaltend eine Verbindung der Formel I gemäss Definition in Anspruch 1 oder ein Säureadditionssalz davon, gegebenenfalls zusammen mit einem antibakteriell wirksamen Sulfonamide mit nicht-toxischen, inerten, therapeutisch verträglichen festen oder flüssigen Trägerstoffen.
    5098Ί2/1101
  12. 12. Verbindungen der Formel
    1 2
    in der R und R unabhängig voneinander C1 --Alkyl,
    C1 „-Alkoxy, C0 „-Alkenyl oder C,, „-Alkenyloxy; Z Nitro, Amino, Pyrrolo, Pyrrolidino, Piperidino, -NHR4, -N(R4)2, -NHR5, ~N(R4,R5), -NR4COOR4, -NHCOOR4, -NHCONHR5, -NHCSNHR5, -N3, -N=N-N(R4)2, -N(NO)R4 oder-NR5-NH2; R4 C-^-Alkyl oder C2-5- -Alkenyl, R5 Acyl; R^ Wasserstoff, C1 --Alkyl oder C2_^-Alkenyl; A ein an eines der Ringstickstoffatome gebundenes Sauerstoffatom und η 0 oder 1 bedeuten, und deren Salzen.
    1 2
  13. 13. Verbindungen gemäss Anspruch 12, wobei R und R
    ., „-Alkoxy, Z = Amino und N = O sind.
  14. 14. 2,4~Diamino-5-(4-amino-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin und Salze davon.
    509812/1 101
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