PL99159B1 - Sposob wytwarzania nowych benzylopirymidyn - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych benzylopirymidyn Download PDFInfo
- Publication number
- PL99159B1 PL99159B1 PL1974195308A PL19530874A PL99159B1 PL 99159 B1 PL99159 B1 PL 99159B1 PL 1974195308 A PL1974195308 A PL 1974195308A PL 19530874 A PL19530874 A PL 19530874A PL 99159 B1 PL99159 B1 PL 99159B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- formula
- compound
- radical
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych benzylopirymidyn o wzorze 1, w którym R1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja rodniki alkilowe o 1—3 atomach wegla, grupy alkoksylowe o 1—3 atomach wegla, rodniki alkenylowe o 2—3 5 atomach wegla lub grupy alkenyloksylowe o 2—3 atomach wegla, Z oznacza grupe aminowa, pirolowa, pirolidynowa, piperydynowa, -NHR4, -N(RJ), -NHR5, -N(R4,R5), -NR4COOR*, -NHCOOR4, -NHCONHR3, -NHCSNHR3, lub -NR3-NH2, R4 oznacza rodnik 10 alkilowy o 1—3 atomach wegla lub rodnik alkeny- lowy o 2—3 atomach wegla, R5 oznacza grupe acy- lowa, a R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla lub rodnik alkenylowy o 2—3 atomach wegla, oraz soli tych zwiazków. 15 Rodniki alkilowe, grupy alkoksylowe, rodniki alkenylowe i grupy alkenyloksylowe moga byc proste lub rozgalezione. Przykladami takich grup sa rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropy¬ lowy, grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksy- 2o Iowa i izopropoksylowa, rodnik winylowy, allilowy, grupa winyloksylowa i alliloksylowa. Grupy acy- lowe moga sie wywodzic od alifatycznych, alifa¬ tycznych aralifatycznych, aromatycznych lub hete- roaromatycznych kwasów karboksylowych lub kwa- 25 sów tiokarboksylowych albo od alifatycznych lub aromatycznych kwasów sulfonowych. Korzystnymi grupami acylowymi sa grupy alifatycznych kwa¬ sów jednokarboksylowych o 1—4 atomach wegla w lancuchu, takie jak grupa formylowa, acetylowa, 30 propionylowa, butyryIowa i etoksyacetylowa; mo- nocykliczne grupy aroiloksylowe i arylosulfonylowe, takie jak grupa benzoilowa, toluoilowa, tozylowa i grupy alifatycznych kwasów sulfonowych, takie jak grupa mezylowa. Przykladami kwasów hetero- aromatycznych sa kwasy pirydynokarboksylowe, takie jak kwas nikotynowy i kwasy tiofenokarbo- ksylowe. Przykladami kwasów tiokarboksylowych sa kwas tiooctowy i kwas tiopropionówy.Korzystna grupa zwiazków o wzorze 1 sa zwiazki, w których Z oznacza grupe pirolowa.Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa te zwiazki, w których R1 i R2 oznaczaja grupy alkoksylowe o 1—3 atomach wegla, zwlaszcza grupe metoksylo¬ wa, lub etoksylowa, a takze zwiazki, w których Z oznacza grupe aminowa.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole otrzymuje sie w ten sposób, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub grupe hydroksylowa, a R1, R2 i Z maja zna¬ czenie wyzej podane, podstawnik X usuwa sie re¬ dukcyjnie i tak otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól.Usuwanie podstawnika bromowego lub chloro¬ wego ze zwiazku o wzorze 2 mozna prowadzic droga traktowania srodkiem redukujacym, takim jak jodowodór lub katalitycznie wzbudzony wodór, np. Pd w alkoholu, lub Zn/ kwas octowy lodowaty lub amalgamowany zn/NaOH. W przypadku, gdy X oznacza grupe hydroksylowa, poddaje sie na przy- 99 1593 klad zwiazek o wzorze 2 reakcji z l-fenylo-5-chlo- ro-tetrazolem i uwodornia tak otrzymany eter l-fenylotetrazolilowy-5 nad palladem osadzonym na weglu. Mozna tez zwiazek o wzorze 2 najpierw poddawac reakcji z bromocyjanem w obecnosci trójetyloaminy i uwodorniac produkt reakcji nad palladem osadzonym na weglu. Otrzymuje sie przy tym zwiazki o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe aminowa, pirolowa, pirolidynowa, piperydynowa, -NHRS -N(R4)2, -NHR*, -NR^COOR*, -N(R*,R5), -NHCOOR4, -NHCONHR3, -NHCSNHR* lub -NR3NH2 a Ri-R5 maja znaczenie wyzej podane.Stosowane substancje wyjsciowe, o ile ich wy¬ twarzanie nie jest znane lub ponizej nie jest opi¬ sane, mozna wytwarzac analogicznie do sposobów opisanych w przykladach ewentualnie wedlug me¬ tod podanych ponizej.Material wyjsciowy zwiazek o wzorze 2 Wytwa¬ rzanie zwiazku o wzorze 3 Reakcja 1) kondensa¬ cja z gua¬ nidyna w srodowisku alkalicz¬ nym 2) wymiana grupy hy¬ droksylo¬ wej na Br lub Cl za pomoca (tleno)ha- logenków fosforu Litera¬ tura DOS 2003578 Sole addycyjne nowych zwiazków z kwasami, zwlaszcza sole stosowane w preparatach farmace¬ utycznych, mozna wytwarzac przy uzyciu stosowa¬ nych zwykle do tego celu kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosfo¬ rowy itd. lub kwasów organicznych, takich jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas bursztynowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas metanosul- fonowy, kwas p-toluenosulfonowy itd.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole wykazuja dzialanie przeciwbakteryjne. Hamuja one bakteryjna reduk- toze dwuwodorofolianów i poteguja dzialanie prze¬ ciwbakteryjne sulfonamidów, jak np. sulfizoksazolu, sulfadimetoksyny, sulfametoksazolu, 4-sulfanilami- .do-S^-dwumetoksypirymidyny, 2-sulfanilamido-4,5- -dwumetylopirymidyny lub sulfahinoksaliny, sulfa- diazyny, sulfamonometoksyny, 2-sulfanilamido-4,5- -dwumetyloizoksazolu i innych inhibitorów enzy¬ mów, które uczestnicza przy biosyntezie kwasu foliowego, jak np. pochodne pterydyny.Mieszaniny jednego lub wiecej zwiazków o wzo¬ rze 1 z sulfonamidami stosowane sa w medycynie doustnie, doodbytniczo i pozajelitowo. Stosunek ilosci zwiazków o wzorze 1 do sulfonamidu moze sie zmieniac w szerokim zakresie, wynosi np. 1: 40 czesci wagowych do 5:1 czesci wagowych, korzy¬ stnymi proporcjami sa 1: 1 do 1:5. I tak mozna •np. otrzymac tabletke zawierajaca 80 mg zwiazku o wzorze 1 i 400 mg sulfametoksazolu, tabletke dziecieca zawierajaca 20 mg zwiazku o wzorze 159 4 1 i 100 mg sulfametoksazolu; syrop (pro 5 ml) za¬ wierajacy 40 mg zwiazku o wzorze 1 i 200 mg sulfametoksazolu.Zwiazki o wzorze 1 wyrózniaja sie silnym dzia- laniem przeciwbakteryjnym wzglednie wybitnym efektem synergistycznym w kombinacji z sulfona¬ midami i dobra przyswajalnoscia.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze nowe . zwiazki posiadaja znacznie korzystniejsze wlasciwosci far- makologiczne, niz znane zwiazki o zblizonej bu¬ dowie i tym samym kierunku dzialania.Ponizej podaje sie wyniki porównawczych prób przeprowadzonych w celu okreslenia wspólczyn¬ nika Q inhibitowania reduktazy dwuwodórofolio- lf wej (DHFR) z Escherichia coli i z watroby szczura przez zwiazki otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku i przez dwa znane zwiazki A i B.W celu podkreslenia znaczenia wspólczynnika Q przy oznaczaniu aktywnosci srodków przeciwbakte- M ryjnych wyjasnia sie, ze zarówno u bakterii, jak i w organizmach ssaków, w tym i czlowieka, enzym dwuwodorofoliowa reduktaza odgrywa kluczowa role w metabolizmie komórkowym. W literaturze opisano szczególowo, ze reduktazy dwuwodorofol- jj iowe z róznych organizmów sa przez pewne zwiazki inhibitowane w bardzo róznym stopniu. Takie inhi¬ bitory, które inhibituja enzym pochodzacy zarówno z bakterii, jak i od ssaków (np. aminopteryna lub metotreksat) nie powinny byc oczywiscie stosowane ^ jako srodki przeciwbakteryjne, poniewaz sa one toksyczne równiez i dla gospodarza. Rozwazane zwiazki wykazuja jednak wyrazna selektywnosc w inhibitowaniu enzymu bakteryjnego (E. coli).Miara tej selektywnosci jest stosunek pomiedzy gj inhibitowaniem enzymu ssaków (z watroby szczura) i enzymu z E.coli. Zgodnie z tym, zwiekszony wspól¬ czynnik Q swiadczy o lepszej selektywnosci i ma znaczenie przy charakteryzowaniu tych zwiazków jako srodków przeciwbakteryjnych.Oznaczanie wspólczynnika Q inhibitowania re¬ duktazy dwuwodorofoliowej (DHFR) z E.coli i z wa¬ troby szczura (ICso watroby szczura/ ICso E.coli).Oczyszczanie dwuwodorofoliowej reduktazy z E.coli i z watroby szczura, jak równiez próbe enzy¬ mu prowadzono w sposób opisany przez Burchall i Hitchings, Mol. Pharmacol. 1, 126-136 (1965).[Próbe prowadzono w szczególach nastepujaco: Stosowane objetosci 30 ml w temperaturze 37°C.Mieszanina reakcyjna zawierala 50 milimoli buforu fosforanowego, wartosc pH = 7,0, 0,1 milimola NADPH, 33 mikromole /?-merkaptoetanolu, 0,06 mi¬ limola dwuwodorofolianu, inhibitor (to jest zwiazek A lub B albo jeden ze zwiazków 1—13 omówionych nizej) w róznych stezeniach, zdemineralizowana wode i tyle enzymu, aby uzyskac A&ao wynoszaca okolo 0,06 na 1 minute (zmniejszenie okolo 14,6 mi- kromoli dwuwodorofolianu w ciagu 1 minuty).Zmniejszenie absorpcji o 340 mikromoli zarejestro¬ wano w okresie 3—5 minut. Próby kontrolne za- w wieraly albo kompletna mieszanine reakcyjna w obecnosci 10"4 M trójmetoprimu albo 10-* M amino- pteryny albo zawieraly mieszanine reakcyjna bez dwuwodorofolianu.Stezenie zwiazków dajace zahamowanie reduk- u tazy dwuwodorofoliowej okreslano graficznie ste-99158T sujac dla kazdego inhibitora wyniki przy 4—6 ste¬ zeniach. Wyniki podano w tablicy, w której sym¬ bole R1, R2 i Z oznaczaja podstawniki we wzorze 1: wylewa do 2 litrów wody. Powstaly osad ekstra¬ huje sie 2 litrami octanu etylu, faze wodna ekstra¬ huje sie 2 litrami octanu etylu, fazy octanu etyiu Zwiazek 1 nr testu ¦ A B 1 2 3 ¦ ' • 4 • 5 6 ' ¦ 7 8 . R1 K OCH3 OCHs OC2H5 R2 H CCH3 OCH3 J5 ,, OC2H5 Z -NH2 H -NH2 -NH-CCOC2H5 -N(CH3)2 -NHC2H5 -NHCHs wzór 4 wzór 5 wzór 4 ICoo [M] E.coli 4 X 10-6 6 X lO"8 2,5X10-8 1 X 10-7 3 X lO-8 1,8 X lO"8 1,3 X lO-8 6,5 X lO"9 iXio-7 1,8 X lO"9 [ IC50 [M] watroba szczura 1 X lO'4 X lO"4 7 X lO"4 1.3 X10"3 iXio-3 5 X lO"4 1X 10-3 7X10"4 5Xio-« ;. 1.4 X lO"4 Q :¦ :] 1 8 400 . 28 000 | 13 000 33 000 28 000 | 77 000 100 000 50 000 78 000 Wyniki podane w' tablicy swiadcza o tym, ze zwiazki 1—13 maja wyzszy wspólczynnik Q niz zwiazki A i B, to jest 2,4-dwuamino-5(4-aminoben- zylo)-pirymidyna i 2,4-dwuamino-5-(3,5-dwumeto- ksybenzylo)-pirymidyna. Im wiekszy jest wspól- 30 czynnik Q, tym lepsze jest selektywne inhibitowa- nie DHFR bakterii E.coli i tym bezpieczniejsze jest stosowanie danego zwiazku inhibitujacego jako srodka przeciwbakteryjnego u ssaków. Zgodnie z tym, zwiazki 1—13 sa jako srodki przsciwbakte- 35 ryjne korzystniejsze niz zwiazki A i B, a ich wyz¬ szosc jest tak znaczna, ze nie mozna jej bylo ocze¬ kiwac na podstawie znanego stanu techniki.Ponizsze przyklady wyjasniaja wynalazek. Tem¬ peratury sa podane w stopniach Celsjusza. DMSC 40 oznacza sulfotlenek dwumetylowy, THF oznacza czterowodorofuran.Przyklad I, Do roztworu 1,5 g 2,4-dwuami- no-5-(4-amino-3r5-dwumetoksy-b2nzylo)-6-chloropi- rymidyny w 13,5 ml kwasu octowego lodowatego 45 dodaje sie roztwór 0,1 g chlorku rteciowego w 2 ml wody i 1,5 g pylu cynkowego i calosc przez noc miesza i gotuje,pod chlodnica zwrotna. Nastepnego dnia.,saczy sie na goraco, pyl cynkowy przemywa ml kwasu octowego i polaczone przesacze wkra- 50 pla, mieszajac, w temperaturze ponizej 20°C do 40 ml stezonego amoniaku. Miesza sie jeszcze ,w ciagu 1 godziny w temperaturze 20QC, stala, sub¬ stancje odsacza, przemywa woda, suszy i przekry- stalizowuje z metanolu, otrzymujac 2,4-dwuamiho- 55 -5-(4-amino-3,5-dwumetoksybenzylo)-pirymidyne o temperaturze topnienia 214°C, z wydajnoscia 0,95 g (1%).Substancje wyjsciowa wytwarza sie w sposób na¬ stepujacy: 60 138 g alkoholu 4-amino-3,5-dwumetoksy-a-[(me- tylosulfonylo)-metylo]-benzylowego w 250 ml sul- fotlenku dwumetylowego zadaje sie 9,75 amidku sodu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 1/4 godziny w temperaturze pokojowej, po czym ^ przemywa dwukrotnie porcjami po 1 litrze wody do stanu pozbawionego jonów, suszy nad siarcza¬ nem magnezu, saczy i odparowuje do sucha w tem¬ peraturze 40°C pod obnizonym cisnieniem.Krystaliczna pozostalosc rozpuszcza sie na goraco w 250 ml alkoholu metylowego, roztwór zadaj.e . 150 ml wody i odstawia ha przeciag 18 godzin w temperaturze 4°C. Wykrystalizowany 4-amino-. -3,5-dwumetoksybenzaldehyd odsacza sie, przemywa mieszanina zlozona z 40 ml alkoholu metylowego i 20 ml wody do stanu wolnego od jonów i suszy ped obnizonym cisnieniem w temperaturze 50°C.Otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 90—93°C z wydajnoscia 73 g (80,7%).Mieszanine 18,1 g 4-amino-3,5-dwumetoksyben- zaldehydu, 11,3 g estru etylowego kwasu cyjanó- octowego i 3 kropli piperydyny ogrzewa sie w otwartym naczyniu w ciagu 1 godziny w tempera-. N turze 120°C, przy czym powstala woda ulatnia sie.., Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego, Ester etylowy., kwasu 4-amino-a-cyjno-3,51 dw^metoksycynamono-., wego topnieje w temperaturze 134—136°C. Wydaj-., nosc wynosi 23 g (83,5%). 1338 g estru etylowego kwasu 4-amino-a-cyjano- -3,5-dwumetoksycynamonowego uwodornia sie w " 500 ml etanol", w obecnosci 3 g palladu osadzonege* na wegluw temperaturze pokojowej pod Cisnie- " nierrfl atn. Po pochlonieciu teoretycznej ilosci wo-' doru przerywa sie reakcje. Katalizator oddziela sie,s przesacz zateza pod obnizonym cisnieniem, a pozo¬ stalosc oczyszcza chromatograficznie.Wyodrebnia sie 10,8 g estru etylowego kwasu 4-amino-a-cyjano-3,5 dwumetoksywodorocynamono- wego, który po przekryfctalizowaniu z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego topnieje w tempera¬ turze 77—78°C. Wydajnosc wynosi 10,8 g (78%).Do roztworu 1,15 g sodu w 50 ml etanolu dodaji sie 13,9 g estru etylowego kwasu 4-amino-a-cyjano- -3,5-dwumetoksywodorocynamonowego i roztwórt mim * guanidyny przygotowany z 1,15 g sodu w 50 ml etanolu i 5 g chlorowodorku guanidyny. Miesza sie w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna, zateza do sucha, pozostalosc rozpuszcza w niewielkiej ilosci wody, roztwór saczy, lekko zakwasza kwasem octowym i alkalizuje kwasnym weglanem sodu.Wytracony 2,6-dwuamino-5- benzylo)-4-pirymidynol odsacza sie i przekrystalizo- wuje z mieszaniny etanol-woda, otrzymujac pro¬ dukt o temperaturze topnienia 267—269°C, z wydaj¬ noscia 10,2 g (70%).Do zawiesiny 2,9 g 2,6-dwuamino-5-(4-amino- -3,5-dwumetoksybenzylo)-4-pirymidynolu w 15 ml tlenochlorku fosforu dodaje sie, mieszajac, kropla¬ mi 2,5 g dwumetyloaniliny. Mieszanine nastepnie w ciagu 1 godziny doprowadza sie do stanu wrzenia i gotuje w ciagu 4 godzin pod chlodnica zwrotna.Oddestylowuje sie pod obnizonym cisnieniem a—9 ml tlenochlorku fosforu, a reszte, mieszajac wylewa na 80 g lodu. Odstawia sie na przeciag 6 dni w temperaturze jxkojewej i dodaje potem porcjami 35 ml stezonego amoniaku. Po dwugo¬ dzinnym odstaniu odsacza sie stala substancje, suszy i przekrystalizowuje z mieszaniny dwumety- loformamidu i eteru, otrzymujac z^rdwuamino- -M4-amino-3,5-dwuiaetoksybenzolo)-6-chloropiry- midyne o temperaturze topnienia 222—224QC, z wy¬ dajnoscia 1,9 g (02%), Przykla d II. Postepujac analogicznie do przy¬ kladu I z 3,4 g 2,4-dwuamino-5-(4-dwumetyloami- no*3,5-dwumetoksybenzylo)-6-chloro-pirymidyny o- trzymuje sie 2,24 g (74%) 2,4-dwuamino-5-(4-dwu- metyloamino- 3,£-dwumetoksy-benzylo) -pirymidyny o temperaturze topnienia 218—219°C (z metanolu).P r z y k l ad III. Postepujac analogicznie do przykladu I z 3,24 g 2,4-dwuamino-5-(4-metyloami- no-3,5-dwumetoksy-benzylo)-6-chloropirymidyny o- trzymuje sie 2,1 g (72,5%) 2,4-dwuamino-5-(4-me- tyloaminQ-3,5-dwumetoksybenzylo) -pirymidyny o temperaturze topnienia 204°C (z etanolu).Przyklad IV. Postepujac analogicznie do przy¬ kladu I z 3,9G g 2;4-dwuamino-5i-(4-etóksykarbo- nylo-metyloamino-SiS^dwumetoksy-benzyloJ-ft-chlo- ropirymidyny otrzymuje sie 2,75 g (76%) 2,4-dwu- amino*5- (4^toksyfc»rbonylo-inetyIoamino-3,5-dwu- metoksybeiizylo)-pirymidyny o temperaturze top¬ niec 187—188*C (z etanpfci).Przyklad V. Postepujac analogicznie do przy¬ kladu I z 3,25 g 2,4-dwuamino-5-(4 acetamino-3,5- -dwumetoksybenzyloM-chloropirymidyny otrzymu¬ je sie 2,57 g (81%) M-dwuamino-5-(4-acetamino- -3,5-dwa«netoksybenzylo)-pirymi4yny o temperatu¬ rze : topnienia 278—27»°C.Przyklad VI. Postepujac analogicznie do przy¬ kladu I z 3,6 g 2,4-dwuamino-5-(3,5-dwumetoksy- -4-pirolobenzylo)-6-chloro-pirymidyny otrzymuje sie 2,67 g (82%) 2,4-dwuamino-5-(3,5-dwumetoksy-4-pi- rolobenzylo)-pirymidyny o temperaturze topnie¬ nia 220°C.Przyklad VII. Postepujac analogicznie do przykladu I z 2,78 g 2,4-dwuamino-5-(4-amino-3,5- -dwumetylobenzylo)-6-chloropirymidyny otrzymuje io sie 1,65 g (68%) 2,4-dwuamino-5-(4-amino-3,5*dwu- metylo-benzolo)-pirymidyny o temperaturze topnie¬ nia 258—260°C. PL PL
Claims (2)
1. Zastrzezenia patentowe 15 1. Sposób wytwarzania nowych benzylopirymidyn o wzorze 1, w którym R1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja rodniki alkilowe o 1—3 atomach wegla, grupy alkoksylowe o 1—3 atomach wegla, rodniki 20 alkenylowe o 2—3 atomach wegla lub grupy alke- nyloksylowe o 2—3 atomach wegla, Z oznacza; gru¬ pe aminowa, pirolowa, pirolidynowa, piperydynowa, -NHR*, -N(R*)2, -NHR5, -N(R*,R«), -NR*COOR*, -NHCOOR4, -NHCONHR*, NHCSNHR*, lub -NR»- 25 -NH2, R4 oznacza rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla lub rodnik alkenylowy o 2—3 atomach wegla, R5 oznacza grupe acylowa, a R* oznacza atom wo¬ doru, rodnik; alkilowy o 1—3 atomach wegla lub rodnik alkenylowy o 2—3 atomach we$*, oraz ich 30 soli, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub grupe hydroksylowa* a R1, R* i Z maja znaczenie wyzej podane, podstawnik X usuwa sie redukcyjnie i tak otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie prze¬ je prowadza sie w s$l.
2. Sposób wytwarzania nowych benzylopirymidyn o wzorze 1, w którym R1 i R* niezaleznie od siebie oznaczaja rodniki alkilowe o 1—3 atomach wegla, grupy alkoksylowe o 1—3 atomach wegla, rodniki 4(r alkenylpwe o 2—3 atomach wegla, lub grupy alke¬ nyloksylowe o 2—3 atomach wegla, Z oznacza grupe aminowa, pirolowa, pirolidynowa, piperydynowa, -NHR*, -N(R4)2, -NHR*, -N(R*,R«), -NR*COOR*, -NHCOOR*, -NHCONHR* lub NHCSNHR*, R« ozna- *& cza rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla lub rodnik alkenylowy o 2—3 atomach wegla, R» ozna¬ cza grupe acylowa, a R* oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, lub rodnik alkenylowy o 2—3 atomach wegla, oraz ich soli, 50 znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w któ¬ rym X oznacza atom chloru lub bromu, a R1,R* i Z maja znaczenie wyzej podane, podstawnik X usuwa sie redukcyjnie i tak otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól.99159 J—NH2 *)—NH2 WZdR 2 R1 z._(/ s^_ch2ch; WZdR 3 -CN XOOR R2 /= —w WZÓR 4 WZÓR 5 PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1305773A CH591456A5 (pl) | 1973-09-12 | 1973-09-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL99159B1 true PL99159B1 (pl) | 1978-06-30 |
Family
ID=4388903
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1974195308A PL99159B1 (pl) | 1973-09-12 | 1974-09-06 | Sposob wytwarzania nowych benzylopirymidyn |
| PL1974173909A PL97757B1 (pl) | 1973-09-12 | 1974-09-06 | Sposob wytwarzania nowych benzylopirymidyn |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1974173909A PL97757B1 (pl) | 1973-09-12 | 1974-09-06 | Sposob wytwarzania nowych benzylopirymidyn |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6042238B2 (pl) |
| AR (2) | AR207764A1 (pl) |
| AT (1) | AT338797B (pl) |
| BE (1) | BE819773A (pl) |
| BR (1) | BR7407614D0 (pl) |
| CA (1) | CA1037476A (pl) |
| CH (1) | CH591456A5 (pl) |
| CU (1) | CU34115A (pl) |
| DD (2) | DD122785A5 (pl) |
| DE (1) | DE2443682C2 (pl) |
| DK (1) | DK135683B (pl) |
| ES (7) | ES429949A1 (pl) |
| FI (1) | FI58638C (pl) |
| FR (1) | FR2242984B1 (pl) |
| GB (3) | GB1484483A (pl) |
| HK (1) | HK181A (pl) |
| HU (1) | HU170427B (pl) |
| IE (1) | IE40523B1 (pl) |
| IL (1) | IL45510A (pl) |
| LU (1) | LU70878A1 (pl) |
| NL (1) | NL155827B (pl) |
| NO (1) | NO140858C (pl) |
| PH (1) | PH10643A (pl) |
| PL (2) | PL99159B1 (pl) |
| SE (1) | SE419443B (pl) |
| SU (3) | SU577987A3 (pl) |
| YU (3) | YU217874A (pl) |
| ZA (1) | ZA745317B (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4515948A (en) * | 1973-09-12 | 1985-05-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2,4-Diamino-5-(4-amino and 4-dimethylamino-3,5-dimethoxy benzyl)pyrimidines |
| EP0001633A1 (en) * | 1977-10-18 | 1979-05-02 | The Wellcome Foundation Limited | Processes for preparing tri-heterocyclic substituted methanes and their conversion into further intermediates useful in the preparation of pharmacologically active compounds |
| CH639273A5 (de) * | 1978-09-12 | 1983-11-15 | Hoffmann La Roche | Diuretische mittel. |
| DE3250132C2 (de) * | 1981-11-09 | 1997-01-16 | Mallinckrodt Veterinary Inc | Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzyl-pyrimidinen und neue Zwischenprodukte des Verfahrens |
| CH658246A5 (de) * | 1981-11-09 | 1986-10-31 | Wellcome Found | Verfahren zur herstellung von substituierten 2,4-diamino-5-benzylpyrimidinen. |
| GB2180836A (en) * | 1985-09-27 | 1987-04-08 | William James Stephen Barker | Sunscreen |
| JPH0431685Y2 (pl) * | 1987-06-01 | 1992-07-30 | ||
| CA1300166C (en) * | 1987-12-03 | 1992-05-05 | Alfredo Guerrato | Process for the preparation of a benzoic acid ester |
| US4900859A (en) * | 1987-12-03 | 1990-02-13 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for 4-dimethylamino-3,5-dimethoxybenzaldehyde |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1103931B (de) * | 1957-02-21 | 1961-04-06 | Wellcome Found | Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Diamino-5-benzylpyrimidinderivaten |
| US3485840A (en) * | 1964-11-12 | 1969-12-23 | Hoffmann La Roche | 2,4-diamino - 5 - (2',4',5'-substituted benzyl) pyrimidines,intermediates and processes |
-
1973
- 1973-09-12 CH CH1305773A patent/CH591456A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1974
- 1974-01-01 AR AR255569A patent/AR207764A1/es active
- 1974-08-06 YU YU02178/74A patent/YU217874A/xx unknown
- 1974-08-19 ZA ZA00745317A patent/ZA745317B/xx unknown
- 1974-08-21 CA CA207,509A patent/CA1037476A/en not_active Expired
- 1974-08-21 IL IL45510A patent/IL45510A/xx unknown
- 1974-09-02 FI FI2561/74A patent/FI58638C/fi active
- 1974-09-03 NL NL7411685.A patent/NL155827B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-09-04 DK DK468374AA patent/DK135683B/da unknown
- 1974-09-06 PL PL1974195308A patent/PL99159B1/pl unknown
- 1974-09-06 PL PL1974173909A patent/PL97757B1/pl unknown
- 1974-09-09 SE SE7411382A patent/SE419443B/xx unknown
- 1974-09-09 PH PH16253A patent/PH10643A/en unknown
- 1974-09-09 IE IE1870/74A patent/IE40523B1/xx unknown
- 1974-09-10 JP JP49103536A patent/JPS6042238B2/ja not_active Expired
- 1974-09-10 LU LU70878A patent/LU70878A1/xx unknown
- 1974-09-10 DD DD190238A patent/DD122785A5/xx unknown
- 1974-09-10 DD DD181015A patent/DD116824A5/xx unknown
- 1974-09-10 FR FR7430568A patent/FR2242984B1/fr not_active Expired
- 1974-09-11 ES ES429949A patent/ES429949A1/es not_active Expired
- 1974-09-11 SU SU7402058406A patent/SU577987A3/ru active
- 1974-09-11 NO NO743271A patent/NO140858C/no unknown
- 1974-09-11 HU HUHO1718A patent/HU170427B/hu not_active IP Right Cessation
- 1974-09-11 BE BE148396A patent/BE819773A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-09-11 GB GB47894/76A patent/GB1484483A/en not_active Expired
- 1974-09-11 GB GB39617/74A patent/GB1484481A/en not_active Expired
- 1974-09-11 AT AT735174A patent/AT338797B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-09-11 CU CU34115A patent/CU34115A/es unknown
- 1974-09-11 GB GB47893/76A patent/GB1484482A/en not_active Expired
- 1974-09-12 DE DE2443682A patent/DE2443682C2/de not_active Expired
- 1974-09-12 BR BR7614/74A patent/BR7407614D0/pt unknown
-
1975
- 1975-04-25 ES ES437007A patent/ES437007A1/es not_active Expired
- 1975-04-25 ES ES437008A patent/ES437008A1/es not_active Expired
- 1975-04-25 ES ES437013A patent/ES437013A1/es not_active Expired
- 1975-04-25 ES ES437009A patent/ES437009A1/es not_active Expired
- 1975-04-25 ES ES437012A patent/ES437012A1/es not_active Expired
- 1975-04-25 ES ES437011A patent/ES437011A1/es not_active Expired
- 1975-06-20 SU SU752145937A patent/SU609465A3/ru active
- 1975-06-20 SU SU7502145932A patent/SU571189A3/ru active
- 1975-06-30 AR AR259408A patent/AR211387Q/es unknown
-
1980
- 1980-11-27 YU YU3016/80A patent/YU37154B/xx unknown
- 1980-11-27 YU YU3015/80A patent/YU37153B/xx unknown
-
1981
- 1981-01-08 HK HK1/81A patent/HK181A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2057131C1 (ru) | Производные n-(пирроло[2,3-d]пиримидин-3-илацил)-l-глутаминовой кислоты, или их таутомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения | |
| CA2010588C (en) | Substituted pyrimidine derivatives, their uses and a process for the preparation thereof | |
| JPH05178841A (ja) | ピリミジン誘導体 | |
| AU6010500A (en) | Pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors | |
| US3993656A (en) | 1,8-Naphthyridine compounds | |
| KR20090055043A (ko) | 펜옥시 다이아미노피리미딘 유도체의 합성 방법 | |
| PL99159B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych benzylopirymidyn | |
| SK4592000A3 (en) | Novel carboxylic acid derivatives which carry amide side chains, production of said carboxylic acid derivatives and their use as endothelin receptor antagonists | |
| US4183932A (en) | Fused quinazolinones and preparation thereof | |
| NO161620B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 8-alkyltio-2-piperazino-pyrimido (5,4-d) pyrimidin-derivater. | |
| SU591149A3 (ru) | Способ получени производных триазолоизохинолина | |
| US4302587A (en) | 6-(1-Methylhydrazino)isocytosine | |
| US5990118A (en) | Purine compounds and xanthine oxidase inhibitors | |
| US5670456A (en) | Compounds | |
| US3920655A (en) | Nitroimidazolyl benzoquinazolines | |
| JP4501015B2 (ja) | アミノピリミジン化合物の製造方法 | |
| DE2452889A1 (de) | Neue benzylpyrimidine | |
| US4203980A (en) | Benzylpyrimidine derivatives | |
| JP2003518102A (ja) | ブチンジオール誘導体 | |
| US3825542A (en) | 2-hetro substituted 4(3h)-quinazolinones | |
| US3951967A (en) | 7-Mercapto(or thio)-benzothiadiazine products | |
| US3772272A (en) | 4,6-diaryl-pyrimidin-2(1h)-ones | |
| US3186992A (en) | Derivatives of 4-oxo-6-quinazoline-sulfonamide | |
| Pochat et al. | Synthesis and experimental anti-tumor activities of 6-alkyl (or aryl) thio 5-deazapteridines | |
| US4379786A (en) | N-Aryl-N-(4,5,6,7-tetrahydro-1H-1,3, diazepin-2-yl)ureas as antihypertensives |