PL101046B1 - Sposob wytwarzania nowych benzylopirymidyn - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych benzylopirymidyn Download PDF

Info

Publication number
PL101046B1
PL101046B1 PL1975185924A PL18592475A PL101046B1 PL 101046 B1 PL101046 B1 PL 101046B1 PL 1975185924 A PL1975185924 A PL 1975185924A PL 18592475 A PL18592475 A PL 18592475A PL 101046 B1 PL101046 B1 PL 101046B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dimethylamino
methyl
water
hours
mixture
Prior art date
Application number
PL1975185924A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL101046B1 publication Critical patent/PL101046B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych benzylopirymidyn o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja grupe aminowa, ewentualnie podstawiona grupa¬ mi alkilowymi o 1—3 atomach wegla, gruce piro- lowa, pirolidynowa, piperydynowa, grupe NHR3, —N(R3)2, —NHR4, —N(R8, R4), —NR8COOR3, —NHCOOR3, —NHCONHR8 lub —NH/CONH2, R8 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe alkenylowa o 2—4 atomach wegla, R4 ozna¬ cza grupe acylowa, Z oznacza atom wodoru, chlo¬ ru, bromu, grupe pirolowa, pirolidynowa, piperydy¬ nowa, morfolinowa lub grupe R8, OR8 lub —N(R3)2 oraz soli tych zwiazków.
Grupy alkilowe, alkoksylowe, alkenylowe i alke- noksylowe moga byc proste lub rozgalezione i za¬ wieraja korzystnie niewielka liczbe atomów wegla.
Przykladami takich grup sa grupa metylowa, ety¬ lowa, propylowa, izopropylowa, III-rzed. butylowa, metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa i izopro- poksylowa, winylowa, allilowa, winyloksylowa i alliloksylowa. Grupy acylowe pochodza korzystnie od nizszych alifatycznych kwasów karboksylowych i sulfonowych. Najkorzystniejszymi grupami acy- lowymi sa grupy pochodzace od alifatycznych kwa¬ sów jednokarboksylowych o 1—4 atomach wegla, takie jak grupa formylowa, acetylowa, propionylo- wa, butyrylowa i etoksyacetylowa, oraz grupy ali¬ fatycznych kwasów sulfonowych, takie jak grupa mezylowa.
Korzystna grupe zwiazków o wzorze ogólnym 1 to 2# stanowia takie zwiazki, w których R1 i R2 ozna¬ czaja grupe aminowa, pirolowa, pirolidynowa, pi¬ perydynowa, grupe —NHR3 i —N(R8)2, R3 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe alkenylowa o 2—4 atomach wegla, a Z oznacza atom chloru lub bromu, grupe R8 lub OR3.
Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich sole otrzymuje sie w ten sposób, ze zwiazek, o wzorze ogólnym 2a lub 2b, w których to wzo¬ rach R5 oznacza nizsza grupe alkilowa lub obydwa symbole R5 razem oznaczaja nizsza grupe alkileno- wa, Y oznacza nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkilotio, nizsza grupe alkiloaminowa, niz¬ sza grupe dwualkiloaminowa, grupe benzyloami- nowa, anilinowa, N-metyloanilinowa, pirolidynowa, piperydynowa,- piperiazynowa, lub morfolinowa, a R1, R2 i Z maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z guanidyna lub sola guanidyny, i uzy¬ skany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól.
Jako przyklady grup odszczepialnych Y wymie¬ nia sie grupy eterowe, np. nizsze grupy alkoksy¬ lowe, takie jak grupa metoksylowa, etoksylowa, grupy tioeterowe, takie jak nizsze grupy alkilotio, lub grupy aminowe pochodzace od amin pierwo- rzedowych lub drugorzedowych. Przykladami ta¬ kich grup aminowych sa grupy pochodzace od pierwszorzedowych amin alifatycznych, aryloalifa- tycznych lub aromatycznych, takie jak nizsze gru¬ py alkiloaminowe, grupa benzyloaminowa, grupy aryloaminowe, takie jak grupa naftyloaminowa, 101046101046 3 4 zwlaszcza zas grupa fenyloaminowa (anilinowa), której pierscien moze byc podstawiony jedna lub kilkoma atomami chlorowca, nizszymi grupami al¬ kilowymi lub nizszymi grupami alkoksylowymi, albo grupy pochodzace od drugorzednych amin ali¬ fatycznych, aromatycznych lub heterocyklicznych, takie jak nizsze grupy N,N-dwualkiloaminowe, niz¬ sze grupy N-alkilo-N-aryloaminowe, np. grupa N- -metyla-N-fenyloaminowa (N-metyloanilinowa), któ¬ rej pierscien fenylowy moze byc podstawiony jed¬ nym lub kilkoma atomami chlorowca, nizszymi gru¬ pami alkilowymi lub nizszymi grupami alkoksylo¬ wymi oraz grupa pirolidynowa, piperydynowa, pi- perazynowa, morfolinowa. Szczególnie korzystna odszczepialna grupa aminowa jest grupa anilinowa.
Reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2a lub 2b z guanidyna mozna prowadzic znanymi metodami (np. belgijskie opisy patentowe nr 594 131, 671 982 i 746 846), np. w rozpuszczalniku takim, jak alka- nol, np. metanol, etanol, lub w dwumetyloforma- midzie, sulfotlenku dwumetylowym, N-metylopira- zolonie, w temperaturze okolo 25—200°C, korzyst¬ nie 50—170°C.
Zwiazek o wzorze ogólnym 2b moze sie w tych warunkach tworzyc równiez in situ ze zwiazku tautomerycznego o wzorze ogólnym 2c, w którym R1, R2, Z i Y maja wyzej podane znaczenie. Zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 2b i 2c moga wystepowac jako izomery cis lub trans lub jako ich miesza¬ niny.
Stosowane jako substancje wyjsciowe zwiazki o wzorze 2a, 2b (2c) mozna wytwarzac w znany spo¬ sób.
Zwiazki o wzorze 2b (2c) mozna równiez wytwa¬ rzac przez reakcje zwiazku o wzorze 3, w którym R1, R2 i Z maja znaczenie wyzej podane, ze zwiaz¬ kiem o wzorze 4, w którym Y ma znaczenie wyzej podane, przy czym kondensacje prowadzi sie w srodowisku silnie alkalicznym.
Zwiazki o wzorze 2a mozna wytwarzac ze zwiazków o wzorze 2b droga addycji alkoholu.
Do wytwarzania soli addycyjnych: z kwasami, zwlaszcza soli nadajacych sie do stosowania w preparatach farmaceutycznych, mozna stosowac uzywane zazwyczaj do tego celu kwasy nieorgani¬ czne, jak kwas solny, siarkowy, fosforowy itp., lub kwasy organiczne, jak kwas mrówkowy, octo¬ wy, bursztynowy, mlekowy, cytrynowy, maleinowy, fumarowy, winowy, metanosulfonowy, p-tolueno- sulfonowy itp.
Zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich sole maja dzialanie przeciwbakteryjne. Hamuja one bakteryj¬ na reduktaze dwuwodorofolianów i wzmagaja dzia¬ lanie przeciwbakteryjne sulfonamidów, takich jak sulfizoksazol, sulfadimetoksyna, sulfametoksazol, 4-sulfanilamido-5,6-dwumetoksy-pirymidyna, 2-sul- fanilamido-4,5-dwumetylo-pirymidyna lub sulfachi- noksalina, sulfadiazyna, sulfamonometoksyna, 2-sul- fanilamido-4,5-dwumetyloizoksazol i inne inhibitory enzymów, które biora udzial w biosyntezie kwasu foliowego, jak np. pochodne pterydyny.
Takie kompozycje jednego lub kilku zwiazków o wzorze ogólnym 1 wedlug wynalazku z sulfoni- dami mozna podawac doustnie, doodbytniczo i po- zajelitowo. Stosunek ilosci zwiazku o wzorze ogól¬ nym 1 do sulfonamidu mozna zmieniac w szerokich granicach, wynosi on np. od 1 :40 (czesci wago¬ wych) do 5 : 1 (czesci wagowych); najkorzystniej¬ szy zakres wynosi cd 1:1 do 1:5. i Tak np. tabletka moze zawierac 80 mg zwiazku o wzorze ogólnym 1 i 400 mg sulfametoksazolu, tabletka dla dzieci — 20 mg zwiazku o wzorze ogólnym 1 i 100 mg sulfametoksazolu, a syrop (na ml) — 40 mg zwiazku o wzorze ogólnym 1 i 200 mg sulfametoksazolu.
Zwiazki o wzorze ogólnym 1 odznaczaja sie duza aktywnoscia przeciwbakteryjna i wyraznym efek¬ tem synergtiisityaznyim w polaraeniu z sulfonamida¬ mi oraz dobra tolenanoja przez organizm.
Nowe zwiazki wykazuja niespodziewanie duza lepsze wlasciwosci farmokologiczne, niz znane zwiazki o zblizonej budowie i podobnym kierunku dzialania.
Takna przyklad przeprowadzono badanie porów¬ nawcze in vitro dla 3 zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku, a mianowicie: A) 2,4-dwuamino-5-l[4-chloro-3,5-bis-(dwumetylo- amino)-benzylo]-pirymidyna, B) 2,4-dwuamino-5-[4-chloro-3-(dwumetyloamino)- -5-(metyloamino)-benzylo]-pirymidyna, C) 2,4-dwuamino-5-i[4-bromo-3,5-bis-(dwumetylo- amino)-benzylo]-pirymidyna.
Jako substancje porównawcze stosowano: D) 2,4-dwuamino-5-(3,4,5-trójmetoksy-benzylo)-pi- rymidyna (Trimethoprim), E) 2,4-dwuamino-5-(4-amino-3,5-dwumetoksy-ben- zylo)-pirymidyna.
W tescie porównawczym badano minimalne ste¬ zenie hamujace (MIC) w stosunku do gonokoków.
Przebieg doswiadczenia. Po 10 mg preparatu A, B, C, D i E rozpuszcza sie w 5 ml 0,01 m HC1 i w redestylowanej wodzie sporzadza sie szereg rozcienczen o 14 róznych stezeniach w granicach 2000 (ig (ml — 0,24 jjug/ml). Z kazdego stezema po¬ biera sie 0,5 ml i miesza z 9,5 ml cieklego i ochlo¬ dzonego do temperatury 50°C agiairu Diagnostic Sensitivity Test Agar (Oxoid CM 261) zawierajace* go 7,5% krwi. Z tego otrzymuje sie w porcjach po 10 ml agaru 14 stezen w granicach 100 — 0,012 lig/ml badanych zwiazków, przy czym próbki te wylewa sie do szalek Petriego o srednicy 9 cm.
Po zakrzepnieciu z powierzchni agaru wycina sie koliste próbki o srednicy 1 cm, które zaszczepia sie 0,02 ml rozcienczonej zawiesiny bakterii Neis- seria gonbrrhoeae 1831. Z 24-godzinnej hodowli pobiera sie eza próbke i rozciera w 2 ml fizjolo¬ gicznego roztworu soli kuchennej. Z mieszaniny tej pobiera sie 0,05 ml i rozciencza 4,5 ml redestylo¬ wanej wcdy. Z uzyskanego roztworu pobiera sie 0,02 ml i przeszczepia. Po 18-godzinnej inkubacji Zwiazek A B 1 C D B MIC Gxg/ml) 1 12,5 12,5 12,5 1 100 100 | 40 45 50101} w temperaturze 37°C (+10Vo dwutlenku wegla) okresla sie minimalne stezenie hamujace (MIC).
W tablicy zebrane sa uzyskane wyniki.
Ponizsze przyklady blizej wyjasniaja wynalazek.
Temperatury sa podane w stopniach Celsjusza. J Przyklad I. Do roztworu 1,5 g sodu w 100 ml bezwodnego etanolu dodaje stie 6,33 g chlorowo¬ dorku guanidyny i 7,35 g nitrylu kwasu a-(amilino- metyleno-3,5-dwu]dwumetyloamino)-4-metylowo- dorocynamowego i ogrzewa do wrzenia pod chlód- 10 nica zwrotna przez 20 godzin. Mieszanine te roz¬ ciencza sie przez dodanie 180 ml wody i usuwa etanol pod próznia. Wytracona 2,4-dwuamino-5- -[3,5-dwu-(dwumetyloamino)-4-metylobenzylo]-pi- rymidyne odsacza sie pod próznia, przemywa wo- 15 da i przekrystalizowuje z etanolu. Temperatura topnienia wynosi 191—192°.
Substancje wyjsciowa wytwarza sie w nastepu¬ jacy sposób: Mieszanine 27 g 3,5-dwuamino-4-metylobenzoesa- 20 nu metylu, 75,6 g siarczanu dwumetylowego, 207 g suchego weglanu potasu i 1000 ml acetonu ogrzewa sie do wrzenia mieszajac pod chlodnica zwrotna przez 20 godzin. Po ochlodzeniu odsacza sie roz¬ twór od soli nieorganicznych, usuwa aceton pod 25 próznia, do pozostalosci dodaje 200 ml wody, wy¬ tracony olej ekstrahuje dwiema porcjami po 200 ml octanu etylu, roztwór w octanie etylu prze¬ mywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i od¬ parowuje. Pozostaje olej, z którego przez chroma- 30 tografie kolumnowa na zelu krzemionkowym za pomoca mieszaniny chlorku metylenu i octanu etylu (9:1) wydziela sie z 3,5-dwu-(dwumetyloami- n)-4-metylóbenzoesan metylu w postaci oleju.
Chlorowodorek topi sie w temperaturze 216°C 35 (z mieszaniny etanolu i eteru).
Zawiesine 18,8 g dwumetylosulfónu i 3,6 g wo¬ dorku sodu (50°/o dyspersja w oleju) w 80 ml sul¬ fotlenku dwumetylowego miesza sie bez dostepu wilgoci w ciagu 2 godzin w temperaturze 50°. 40 Nastepnie dodaje sie 23,6 g 3,5-dwu-(dwumetylo- , amino)-4-metylobenzoesanu metylu i miesza sie te mieszanine przez 1,5 godziny w temperaturze po¬ kojowej. Roztwór rozciencza sie przez dodanie 400 ml wody i ekstrahuje dwukrotnie-octanem etylu. tó Fazy organiczne laczy sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do sucha pod próznia. Po przekrystalizowaniu pozostalosci z me¬ tanolu uzyskuje sie 3',5'-dwu-(dwumetyloamino)- -4'-metylo-2-(metylosulfonylo)-acetofenonu o tern- 50 peraturze topnienia 161—163°.
Zawiesine 4,75 g 3',5'-dwu-(dwumetyloamino)-4'- -metylo-2-(metylosulfonylo)-acetofenonu i 0,02 g borowodorku sodu w 200 ml etanolu miesza sie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Roz- 55 twór rozciencza sie przez dodanie 100 ml wody, chlodzi, odsacza sie pod próznia wytracony alko¬ hol 3,5-dwu-(dwumetyloamino)-4-metylo-a-[(mety- losulfonylo)-inetylo]-beinzylx>wy i pnzekrystalizowuje z etanolu. Temperatura topnienia wynosi 163—164°. 60 Mieszanine 1,8 g metylami sodu,* 4,8 g £-anilino- propionitrylu i 9,0 g alkoholu 3,5-dwu-(dwumety- loamino(-4-metylo-a-[(metylosulfonylo)-metylo]-ben- zylowego w 200 ml sulfotlenku dwumetylowe¬ go miesza sie. 'bez dostepu wilgoci przez 5 godzin W 6 w temperaturze 40°. Mieszanine te wlewa sie do 250 ml wody i powstala emulsje ekstrahuje sie trzema porcjami po 300 ml octanu etylu. Fazy organiczne laczy sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostalosc stano¬ wiaca nitryl kwasu a-(ananilinometyleno)-3,5-dwu- -(dwumetyloamino)-4-metyIowodorocynaimonowego po przekrystalizowaniu z metanolu topi sie w tem¬ peraturze 151—152°.
Przyklad II. Do roztworu 1,7 g sodu w 100 ml bezwodnego etanolu dodaje sie 7,04 g chloro¬ wodorku guanidyny i 9,2 g 5'-(3-anilino-2-cyjano- allilo)-3'-{dwumetyloamino)-2'-metoksy-N-metylo- acetanilidu i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 20 godzin. Alkohol usuwa sie pod próznia, pozostalosc wprowadza sie do wody, od¬ sacza substancje stala pod próznia i przekrystali¬ zowuje z etanolu. Uzyskany 5/n[(2,4-dwuamino-5- -pirymidynylo)-metylo]-3'-(dwumetyloamino)-2'-me- toksyn-N-metyloacetanilid topi sie w temp. 220— 222°.
Substancje wyjsciowa wytwarza sie w nastepu¬ jacy sposób: Mieszanine 29,4 g 3,5-dwuamino-4-metoksybenzo- esanu metylu, 57,3 ml siarczanu dwumetylowego, 207 g suchego weglanu potasu i 1000 ml acetonu ogrzewa sie do wrzenia mieszajac pod chlodnica zwrotna przez 16 godzin. Po ochlodzeniu roztwór odsacza sie od soli nieorganicznych, usuwa aceton pod próznia, do pozostalosci dodaje sie 200 ml wody, wytracony olej ekstrahuje dwiema porcjami po 300 ml octanu etylu, roztwór w octanie etylu przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Z oleistej pozostalosci wydziela sie przez chromatografie kolumnowa na zelu krze¬ mionkowym za pomoca' mieszaniny chlorku mety¬ lenu i octanu etylu (9:1) 3-(dwumetyloamino)-4- -metoksy-5-(metyloamino)-benzoesan metylu i 3,5- -dwu-(dwumetyloamino)-4-metoksybenzoesan me¬ tylu.
Ogrzewa sie przez godzine na lazni parowej g 3-(dwumetyloamino)-4-metoksy-5-(metyloami- no)-benzoesanu metylu i 100 ml bezwodnika octo¬ wego. Nadmiar bezwodnika usuwa sie pod próznia, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z wysokowrza- cego eteru naftowego. Uzyskany 3-(dwumetyloami- no)-4-metoksy-5-(N-metyloacetamido)-benzoesan metylu topi sie w temperaturze 88—89°.
Zawiesine 7,05 g dwumetylosulfónu i 2,4 g wo¬ dorku sodowego (50°/o dyspersja w oleju) w 18 ml sulfotlenku dwumetylowego miesza sie przez 2 go¬ dziny w temperaturze 50° bez dostepu wilgoci.
Nastepnie dodaje sie 6,95 g 3-(dwumetyloamino)- -4-metoksy-5-(N-metyloacetamido)-benzdesanu me¬ tylu i mieszanine te miesza sie przez godzine w temperaturze pokojowej. Roztwór rozciencza sie przez dodanie 100 ml wody, zakwasza kwasem octowym i ekstrahuje dwukrotnie octanem etylu.
Fazy organiczne laczy sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do sucha pod próznia. Po przekrystalizowaniu pozostalosci z me¬ tanolu uzyskany 3'-(dwumetyloamino)-2'-metoksy- -N-metylo-5'-.[(metylosulfonylo)-acetylo]-acetanilid topi sie w temperaturze 174—176°,7 101 046 8 Zawiesine 10,9 g 3/-(dwumetyloamino)-2/-meto- ksy-N-metylo-5,H[(metylosulfonylo)-acetylo]-acetani- lidu i 0,40 g borowodorku sodu w 50 ml 85% wod¬ nego roztworu etanolu miesza sie przez 1,5 godziny w temperaturze 20°, zobojetnia kwasem octowym 5 i odparowuje pod próznia. Wytracony olej eks¬ trahuje sie octanem etylu, roztwór w octanie etylu odparowuje sie, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego.
Uzyskany 3,-(dwumetyloamino)-5,-i[l-hydroksy-2- 10 -(metylosulfonylo)-etylo]-2'-metoksy-N-metyloaceta- nilid topi sie w temperaturze 118—119°.
Mieszanine 10,6 g 3,-(dwumetyloamino)-5'-[l-hy- droksy-2-(metylosulfonylo)-etylo]-2'-metoksy-N-me- tyloacetanilidu, 1,8 g metylanu sodu i 4,8 g /?-ani- 15 li-nopropionitrylu w 20 ml sulfotlenku dwumetylo¬ wego miesza sie bez dostepu wilgoci przez 5 go¬ dzin w temperaturze 50°. Mieszanine te wlewa sie do 250 ml wody, wytracony olej ekstrahuje sie octanem etylu, roztwór w octanie etylu suszy sie 20 nad siarczanem sodu i odparowuje. Przez oczysz¬ czenie pozostalosci na tlenku glinu przy uzyciu benzenu uzyskuje sie 5'-(3-anilino-2-cyjanoallilo)- -3,-(dwumetyloamino)-2'-metoksy-N-metyloacetani- lid o temperaturze topnienia 176—178°. 23 Przyklad III. Do roztworu 1,7 g sodu w 110 ml bezwodnego etanolu dodaje sie 7,04 g chloro¬ wodorku guanidyny i 8,5 g nitrylu kwasu «-(ani- linometyleno)-3,5-dwu-(dwumetyloamino)-4-meto- ksywodorocynamonowego i ogrzewa do wrzenia 30 pod chlodnica zwrotna przez 20 godzin. Alkohol usuwa sie pod próznia, pozostalosc wprowadza sie do wody, odsacza staly produkt pod próznia i prze¬ krystalizowuje z etanolu. Uzyskana 2,4-dwuamino- -5-l[3,5-dwu-(dwumetyloamino)-4-metoksybenzylo]- 35 -pirymidyna topi sie w temperaturze 207—208°.
Substancje wyjsciowa wytwarza sie w nastepu¬ jacy sposób: Zawiesine 3,6 g wodorku sodu (50°/o dyspersja w oleju) i 9,4 g dwumetylosulfonu w 40 ml sulfo- 40 tlenku dwumetylowego miesza sie przez 2 godziny bez dostepu wilgoci "w temperaturze 50°. Nastep¬ nie dodaje sie 12,6 g 3,5-dwu-(dwumetyloamino)-4- -metoksybenzoesanu metylu (uzyskanego w przy¬ kladzie II) i mieszanine te miesza sie przez 2 go- 45 dziny w temperaturze pokojowej. Roztwór roz¬ ciencza sie przez dodanie 200 ml wody, ekstrahuje octanem etylu, roztwór w octanie etylu przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowu¬ je. Po przekrystalizowaniu pozostalosci z miesza- so niny octanu etylu i eteru naftowego otrzymuje sie 3/,5/-dwu-(dwumetyloamino)-4'-metoksy-2-(me- tylosulfonylo)-acetofenon, który topi sie w tempe¬ raturze 103—104°.
Zawiesine 5,04 g 3/,5/-dwu-(dwumetyloamino)-4/- 55 -metoksy-2-(metylosulfonylo)-acetofenonu i 0,20 g borowodorku sodu w 10 ml 70% wodnego roztwo¬ ru etanolu miesza sie przez 1,5 godziny w tempe¬ raturze pokojowej, chlodzi, odsacza substancje stala pod próznia i przekrystalizowuje z metanolu. 60 Uzyskany alkohol 3,5-dwu-(dwumetyloamino)-4-me- toksy-a-[metylosulfonylo)metyló]-benzylowy topi sie w temperaturze 161—162°.
Mieszanine 9,76 g alkoholu 3,5-dwu-(dwumetylo- amino-4-metoksy-ci-{(metylosulfonylo)metylo]-ben- 65 zylowego, 1,8 g metylanu sodu i 4,8 g ^-anilinopro- pionitrylu w 20 ml sulfotlenku dwumetylowego miesza sie w temperaturze 50° przez 5 godzin bez dostepu wilgoci. Mieszanine te wlewa sie do 250 ml wody, wytracony olej ekstrahuje sie octanem etylu, roztwór w octanie etylu suszy sie nad siar¬ czanem sodu i odparowuje. Przez przekrystalizo- wanie pozostalosci z wysokowrzacego eteru nafto¬ wego uzyskuje sie nitryl kwasu a-(anilinometyle- no)-3,5-dwu-(dwumetyloamino)-4-metoksywodorocy- namonowego o temperaturze topnienia 103—105°.
Przyklad IV. Do roztworu 1,7 g sodu w 110 ml bezwodnego etanolu dodaje sie 7,04 g chloro¬ wodorku guanidyny i 8,6 g nitrylu kwasu a-(anili- nometyleno)-4-chloro-3,5-dwu-(dwumetyloamino)- -wodorocynamonowego i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna, przez 20 godzin. Etanol usuwa sie pod próznia, pozostalosc wprowadza do wody, odsacza pod próznia i przekrystalizowuje pod próz¬ nia. Uzyskana 2,4-dwuamino-5-i[(4-chloro-3,5-dwu- -dwumetyloamino)benzylo]-pirymidyna topi sie w temperaturze 202—203°.
Substancje wyjsciowa wytwarza sie w nastepu¬ jacy sposób: Mieszanine 22,5 g 3,5-dwuamino-4-chlorobenzo- esanu metylu, 50 ml siarczanu dwumetylowego, 155 g suchego weglanu potasu i 750 ml acetonu ogrzewa sie do wrzenia mieszajac pod chlodnica zwrotna przez 16 godzin. Po ochlodzeniu odsacza sie sole nieorganiczne, aceton usuwa sie pod próz¬ nia, pozostalosc wprowadza do octanu etylu, roz¬ twór w octanie etylu przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Przez chroma¬ tografie kolumnowa produktu reakcji na zelu krze¬ mionkowym przy uzyciu mieszaniny chlorku me¬ tylenu i octanu etylu (9 : 1) uzyskuje sie 4-chloro- -3,5-dwu-(dwumetyloamino)-benzoesan metylu o temperaturze wrzenia 100°/0,01 mm Hg oraz 4-chlo- ro-3-(dwumetyloamino)-5-(metyloamino)-benzoesan metylu o temperaturze wrzenia 110°/0,01 mm Hg.
Zawiesine 7,05 g dwumetylosulfonu i 2,4 g wo¬ dorku sodu (50% dyspersja w oleju) w 17 ml sul¬ fotlenku dwumetylowego miesza sie w temperatu¬ rze 50° przez 2 godziny bez dostepu wilgoci. Na¬ stepnie dodaje sie 6,35 g 4-chloro-3,5-dwu-(dwume- tyloamino)-benzioasanu metylu i mieszanine te mie¬ sza przez 1,5 gcdziny w temperaturze 20°. Roz¬ twór rozciencza sie przez dodanie 200 ml wody i ekstrahuje dwukrotnie octanem etylu. Fazy orga¬ niczne laczy sie, przemywa woda i odparowuje pod próznia. Po przekrystalizowaniu pozostalosci z eta¬ nolu uzyskany 4/-chloro-3/,5,-dwu-(dwumetyloami- no)-2-(metylosulfonylo)-acetofenon topi sie w tem¬ peraturze 150°.
Zawiesine 25,45 g 4'-chloro-3',5'-dwu-(dwumety- loamino)-2-(metylosulionylo)-acetofenonu i 1,0 g borowodorku sodu w 150 ml 20% wodnego roztwo¬ ru etanolu miesza sie przez 2 godziny w tempera¬ turze pokojowej, a nastepnie chlodzi lodem. Osad odsacza sie i przekrystalizowuje z etanolu. Uzyska¬ ny alkohol 4-chloro-3,5-dwu-(dwumetyloamino)-a- -i[(metylosulfonylo)-metylo]-benzylowy topi sie w temperaturze 168°.
Mieszanine 15,7 g alkoholu 4-chloro-3,5-dwu- -(dwumetyloamino)-a-((metylosulfon^lo)metyloi-101 046 -benzylowego, 2,8 g metylenu sodu i 7,1 g (3-anili- nopropionitrylu w 31 ml sulfotlenku dwumetylo- wego miesza sie przez 5 godzin w temperaturze 50° bez dostepu wilgoci. Mieszanine te wlewa sie do 200 ml wody, wytracony olej ekstrahuje sie octanem etylu, roztwór w octanie etylu suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje pod próznia.
Przez oczyszczenie pozostalosci na tlenku glinu przy uzyciu benzenu i przekrystalizowanie z mie¬ szaniny octanu etylu i eteru naftowego uzyskuje sie nitryl kwasu a-(anilinometyleno)-4-chloro-3,5- -dwumetyloamino)-wodorocynamonowego o tempe¬ raturze topnienia 168°.
Przyklad V. Do roztworu 0,9 g sodu w 60 ml bezwodnego etanolu dodaje sie 3,7 g chlorowodor¬ ku guanidyny i 4,3 g nitrylu kwasu a-(anilinome- tyleno)-4-chloro-3-(dwumetyloamino)-5-(metyloami- no)-wodorocynamonowego i ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna przez 20 godzin. Alko¬ hol usuwa sie pod próznia, pozostalosc wprowadza sie do wody, odsacza i przekrystalizowuje z etano¬ lu. Uzyskana 2,4-dwuamino-5-{4-chloro-3-(dwume- tyloamino)-5-(metyloamino)-benzylo]-pirymidyna topi sie w temperaturze 215—216°.
Substancje wyjsciowa wytwarza sie w nastepu¬ jacy sposób: Zawiesine 2,4 g wodorku sodu (50°/o dyspersja w oleju) i 7,05 g dwumetylosulfonu w 18 ml sul¬ fotlenku dwumetylowego miesza sie przez 2 godzi¬ ny w temperaturze 50° bez dostepu wilgoci. Na¬ stepnie dodaje sie 5,77 g 4-chloro-3-(dwumetylo- amino)-5-(metyloamino)-benzoesanu metylu (uzys¬ kanego w przykladzie IV) i mieszanine te miesza sie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej.
Roztwór rozciencza. sie przez dodanie 100 ml wo¬ dy, roztwór wodny przemywa sie octanem etylu i slabo zakwasza kwasem octowym. Po 18 godzi¬ nach utrzymywania mieszaniny w temperaturze 4° odsacza sie wytracony 4-chloro-4-(dwumetylo- amino)-5-(metyloamino)-2-(metylosulfonylo)-aceto- fenon i przekrystalizowuje z etanolu. Temperatura topnienia wynosi 152°.
Zawiesine 4,85 g 4-chloro-3-(dwumetyloamino)- -5-(metyloamino)-2-(metylosulfonylo)-acetofenonu i 0,20 g borowodorku sodu w 30 ml 20% Wodnego roztworu etanolu miesza sie przez godzine w tem¬ peraturze 20°, chlodzi lodem, odsacza sie alkohol 4-chloro-3-(dwumetyloamino)-5-(metyloamino)-a- -[(metylosulfonylo)metylo]-benzylowy i przekrysta¬ lizowuje sie go z etanolu. Temp. top. wynosi 147—148°.
Mieszanine 9,48 g alkoholu 4-chloro-3-(dwumety- loamino)-5-(metyloamino)-a-i[(metylosulfonylo)-me- tylo]-benzylowego, 1,8 g metylanu scdu i 4,8 g /?-anilinopropionitrylu w 20 ml sulfotlenku dwu¬ metylowego miesza sie przez 5 godzin w tempera¬ turze 50° bez dostepu wilgoci. Mieszanine te chlo¬ dzi sie, wlewa do 200 ml wody, ekstrahuje sie wy¬ tracony olej octanem etylu, roztwór w octanie etylu suszy nad siarczanem sodu f odparowuje.
Przez oczyszczenie produktu reakcji na tlenku gli¬ nu przy uzyciu benzenu i przekrystalizowanie z etanolu uzyskuje sie nitryl kwasu «-(anilinomety- leno)-4-chloro-3-(dwumetyloamino)-5-(metyloami- np)-wodorocynamonowego o temp, top. 173—174°, Przyklad VI. Do roztworu 0,53 g sodu w 36 ml bezwodnego etanolu dodaje sie 2,16 g chlo¬ rowodorku guanidyny i 3,2 g kwasu a-(anilinome- tyleno)-3,5-dwu(2,5-dwumetylopirolilo-l)-4-metylo- cynamonowego i ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 20 godzin. Alkohol usu¬ wa sie pod próznia, pozostalosc wprowadza sie do wody, odsacza i przekrystalizowuje z mieszaniny metanolu i wody. Uzyskana 2,4-dwuamino-5-i[3,5- -dwu-(2,5-dwumetylopimlilo-l)-4-metylobenzylo]- -pirymidyna topi sie w temperaturze 205—206°.
Substancje wyjsciowa wytwarza sie w^ naste¬ pujacy sposób: Mieszanine .10,8 g 3,5-dwuamino-4-metylobenzo- esanu metylu i 30 g acetonyloacetonu ogrzewa sie przez 17 godzin w temperaturze 200° w atmosfe¬ rze azotu. Nastepnego dnia rozpuszcza sie stala mase w benzenie, roztwór benzenowy oczyszcza sie na tlenku glinu, odparowuje, a pozostalosc prze- krystalizowuje sie z metanolu. Uzyskany 3,5-dwu- -(2,5-dwumetylopirolilo-l)-4-metylobenzoesan me¬ tylu topi sie w temperaturze 163—165°.
Zawiesine 6,25 g dwumetylosulfonu i 2,4 g wo¬ dorku sodu (50% zawiesina w oleju) w 30 ml sul- 23 fotlenku dwumetylowego miesza sie przez 2 go¬ dziny w temperaturze 50° bez dostepu wilgoci.
Nastepnie dodaje sie 11,2 g 3,5-dwu-(2,5-dwumety- lopirolilo-l)-4-metylobenzoesanu metylu i miesza¬ nine te miesza sie przez 1,5 godziny w tempera- turze 20°. Roztwór rozciencza sie przez dodanie 150 ml wody, wytracony produkt reakcji ekstrahu¬ je sie octanem etylu, roztwór w octanie etylu suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje. Z po¬ zostalosci uzyskuje sie przez chromatografie ko- lumnowa na zelu krzemionkowym przy uzyciu' mie¬ szaniny chlorku metylenu i octanu etylu (9: 1) 3/,5'-dwu-(2,5-dwumetylopirolilo-l)-4'-metylo-2-(me- tylosulfonylo)-acetofenon o temp. top. 173°.
Zawiesine 1,9 g 3',5'-dwu-(2,5-dwumetylopirolilo- 40 -l)-4/-metylo-2-(metylosulfonylo)-acetofenonu i 0,40 g borowodorku sodu w 50 ml 90% wodnego roz¬ tworu etanolu miesza sie przez 3 godziny w tem¬ peraturze pokojowej, chlodzi, osad odsacza sie i przekrystalizowuje z etanolu. Uzyskany alkohol 45 3,5-dwu-2,5-dwumetylopirolilo-l/-4-metylo-a-[(me- tylosulfonylo)-metylo]-benzylowy topi sie w tem¬ peraturze 207—208°.
Mieszanine 4,95 g alkoholu 3,5-dwu-2,5-dwume- tylopirolilo-l/-4-metylo-a-[(metylosulfonylo)metylo]- 50 -benzylowego, 0,95 g metylanu sodu i 2,16 g /?-anilinopro;ionitrylu w 13 ml sulfotlenku dwu¬ metylowego miesza sie przez 5 godzin w tempera¬ turze 50° bez dostepu wilgoci. Mieszanine te wle¬ wa sie do 100 ml wody, wytracony olej ekstrahuje 55 sie octanem etylu, roztwór w octanie etylu suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje. .Przez oczyszczenie pozostalosci na tlenku glinu przy uzy¬ ciu octanu etylu i przekrystalizowanie z octanu etylu uzyskuje sie nitryl kwasu «-(anilinometyle- 60 no)-3,5-dwu(2,5-dwumetylopirolilo-l)-4-metylowodo- rocynamonowego o temperaturze topnienia 252°.
Przyklad VII. Do roztworu 0,94 g sodu w 65 ml bezwodnego etanolu dodaje sie 3,85 g chlo¬ rowodorku guanidyny i 6,6 g 5'-(3-anilino-2-cyja- 65 noallilo)-3'-(pirolilQ-l)-Q-acetotoluidydu j ogrzewa11 sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 20 go¬ dzin w atmosferze azotu. Alkohol usuwa sie pod próznia, pozostalosc wprowadza sie do wody, od¬ sacza i przekrystalizowuje z metanolu. Uzyskany N-\[a5-(2,4-dwuaminopirymidynylo-5)-3-(pirolilo-l)- -2,5-ksylilo]-acetamid topi sie w temperaturze 110°.
Substancje wyjsciowa wytwarza sie w nastepu¬ jacy sposób: Mieszanine 18 g 3,5-dwuamino-4-metylobenzoesa- nu metylu, 0,7 g kwasu p-toluenosulfonowego, 8,2 g octanu sodu, 32 g dwuetoksyczterowodorofuranu, ml lodowatego kwasu octowego, 100 ml etanolu i 100 ml wody ogrzewa sie do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna przez 3 godziny. Alkohol usuwa sie pod próznia, a pozostalosc ekstrahuje sie.octanem etylu. Roztwór w octanie etylu przemywa sie wo¬ da, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Przez oczyszczenie pozostalosci na tlenku glinu przy uzy¬ ciu octanu etylu i prizeferystalizowtanie z wysoko- wrzacego eteru naftowego uzyskuje sie 3-amino-4- -metylo-5-(pirolilo-l)-benzoesanu metylu o tempe¬ raturze topnienia 112°.
Do zawiesiny 4,6 g 3-amino-4-metylo-5-(pirolilo- -l)-benzoesanu metylu w 15 ml lodowatego kwasu octowego dodaje sie 2,1 g bezwodnika octowego.
Nastepuje samorzutnie ogrzanie mieszaniny, nastep¬ nie powstaje najpierw klarowny roztwór, a wkrót¬ ce potem zaczynaja sie wydzielac krysztaly. Ogrze¬ wa sie jeszcze przez 30 minut na lazni parowej, a nastepnie chlodzi. Krysztaly odsacza sie i prze¬ krystalizowuje z metanolu. Uzyskany 3-acetamido- -4-metylo-5-(pirolilo-l)-benzoesan metylu topi si^ w temperaturze 184—185°.
Zawiesine 1,44 g wodorku scdu (50% dyspersja w oleju) i 3,7 g dwumetylosulfonu w 20 ml sul- fotlenku dwumetylowego miesza sie przez 2 go¬ dziny w temperaturze 50° bez dostepu wilgoci.
Nastepnie dodaje sie 5,45 g 3-acetamido-4-metylo- -5-(pirolilo-l)-benzoesanu metylu i mieszanine te miesza sie przez 2 godziny w temperaturze poko¬ jowej. Roztwór rozciencza sie przez dodanie 200 ml wody, roztwór wodny przemywa sie octanem ety¬ lu, slabo zakwasza kwasem octowym i pozostawia przez noc w lodówce. Na nastepny dzien odsacza sie osad i przekrystalizowuje sie go z etanolu.
Uzyskany 5/-[(nietylosulfonylo)acetylo]-3,-(pirolilo- -l)-o-acetoluidyd topi sie w temperaturze 212—214°.
Zawiesine 1,6 g 5,-[(metylosulfonylo)acetylo]-3/- -(pirolilo-l)-acetoluidydu i 0,40 g borowodorku so¬ du w 50 ml 50% wodnego roztworu etanolu mie¬ sza sie przez 30 minut w temperaturze pokojowej.
Etanol usuwa sie pod próznia, osad odsacza sie, suszy i przekrystalizowuje z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego. Uzyskany 5M[l-hydroksy- -(2-metylosulfonylo)etylo]-3'-(pirolilo-l)-o-acetoto- luidyd topi sie w temperaturze 167—168°.
Mieszanine 1,35 g 5,-[l-hydroksy-(2-metylosulfo- nylo-etylo]-3/-(pirolilo-l)-o-acetotoluidydu, 0,43 g metylanu sodu .i 1,1 g /?-anilinopropionitrylu w eo 12 ml sulfotlenku dwumetylowego miesza sie przez godzine w temperaturze pokojowej bez dostepu wilgoci. Mieszanine te wlewa sie do 100 ml wody, wytracony olej ekstrahuje sie octanem etylu, roz¬ twór w octanie etylu przemywa sie woda, suszy w 046 t* nad siarczanem sodu i odparowuje. Przez chroma¬ tografie gazowa na zelu krzemionkowym przy uzy¬ ciu mieszaniny chlorku metylenu i octanu etylu (9:1) i przekrystalizowanie z etanolu uzyskuje sie I 5,-(3-anilino-2-cyjanoallilo)-3'-(pirolilo-l)-o-acetoto- luidyd o temperaturze topnienia 218—220°.
Przyklad VIII, Do roztworu 0,33 g sodu w ml bezwodnego etanolu dodaje sie 1,43 g chlo¬ rowodorku guanidyny i 1,9 g nitrylu kwasu a-(ani- io linometyleno)-4-metoksy-3,5-dwu)pirolilo-l)-wodo- rocynamonowego i ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 20 godzin. Alkohol usu^wa sie pod próznia, pozostalosc wprowadza sie do wo¬ dy, odsacza i przekrystalizowuje z metanolu. Uzy- skana 2,4-dwuamino-5n[4-metoksy-3,5-dwu(pirolilo- -l)-benzylo]-pirymidyna topi sie w temperaturze 182—183°.
Substancje wyjsciowa wytwarza sie w nastepu¬ jacy sposób: Mieszanine 19,6 g 3,5-dwuamino-4-metoksybenzo- esanu metylu, 100 ml lodowatego kwasu octowego i 36 g dwuetoksyczterowodorofuranu miesza sie przez 30 minut w temperaturze 100°. Lodowaty kwas octowy usuwa sie pod próznia. Z pozosta- losci uzyskuje sie po oczyszczeniu na tlenku glinu przy uzyciu benzenu i przekrystalizowaniu z me¬ tanolu 4-metoksy-3,5-dwu(pirolilo-l)-benzoesanu metylu o temperaturze topnienia 55—57°.
Zawiesine 5,8 g wodorku sodu (50% dyspersja w oleju) i 15 g dwumetylosulfonu w 80 ml sulfo¬ tlenku dwumetylowego miesza sie przez 2 godziny w temperaturze 50°~bez dostepu wilgoci. Nastepnie dodaje sie 23,6 g 4-metoksy-3,5-dwu-(pirolilo-l)- -benzoesanu metylu i mieszanine te miesza sie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Roz¬ twór rozciencza sie przez dodanie 300 ml wody, roztwór wodny zakwasza sie slabo kwasem octo¬ wym, osad odsacza sie i przekrystalizowuje z eta¬ nolu. Uzyskany 4'-metoksy-2-(metylosulfonylo)- 40 -3',5'-dwu-(pirolilo-l)-acetofenon topi sie w tempe¬ raturze 155—156°.
Zawiesine 3,4 g 4'-metoksy-2-(metylosulfonylo)- 3',5'-dwu-(pirolilo-l)-acetofenonu i 0,8 g borowo¬ dorku sodu w 70 ml 90% etanolu miesza sie przez 45 16 godzin w temperaturze pokojowej. Alkohol usu¬ wa sie pod próznia, pozostalosc wprowadza do wo¬ dy, odsacza i przekrystalizowuje z metanolu. Uzy¬ skany alkohol 4-metoksy-a-l[(metosulfonylo)-mety- lo]-3,5-dwu-(pirolilo-l)-benzylowy topi sie w tem- 50 perateze 185—186°.
Mieszanine 1,8 g alkoholu 4-metoksy-a-[(metylo- sulfonylo)metylo]-3,5-dwu-(pirolilo-l)-benzylowego, 0,41 g metylanu sodu i 1,1 g /?-anilinopropionitrylu w 12 ml sulfotlenku dwumetylowego miesza sie 55 przez 3 godziny w temperaturze pokojowej bez dostepu wilgoci, mieszanine te rozciencza sie przez dodanie 100 ml wody, wytracony olej ekstrahuje sie octanem etylu, roztwór w octanie etylu suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje. Przez oczy¬ szczenie pozostalosci na tlenku glinu przy uzyciu benzenu i przekrystalizowanie z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego .uzyskuje sie nitryl kwasu a-(anilinometyleno)-4-metoksy-3,5-dwu-(pirolilo-l)- -wodorocynamonowego o temperaturze topnienia 152°,13 M>1«« 14 Przyklad IX. Do roztworu 690 mg sodu w 100 ml bezwodnego etanolu dodaje sie 5,4 g we¬ glanu guanidyny i 3,2 g nitrylu kwasu a-(anilino- mety^eno)-3,5-dwu-(dwumetyloamino)-wodorocyna- monowego i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 20 godzin. Po dodaniu 50 ml wody odparowuje sie alkohol pod próznia. Pozostalosc pozostawia sie przez godzine w temperaturze 25°, po czym odsacza sie wytracona 2,4-dwuamino-5- -i[3,5-dwu-(dwumetyloamino)-benzylo]-pirymidyne, przemywa woda i przekrystalizowuje z mieszaniny metanolu i octanu etylu. Temperatura topnienia wynosi 198—199°.
Wytwarzanie substancji wyjsciowej.
Ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna bez dostepu wilgoci mieszajac przez 20 godzin 24,9 g 3,5-dwuaminobenzoesanu metylu, 75,6 g siarczanu dwumetylowego i 207 g bezwodnego weglanu potasu w 1000 ml czterowodorofuranu.
Po ochlodzeniu przesacza sie mieszanine reakcyjna i przesacz odparowuje sie do sucha pod próznia.
Do pozostalosci dodaje sie 200 ml wody i ekstrahu¬ je sie wytracony olej za pomoca 400 ml octanu etylu. Roztwór w octanie etylu przemywa sie 200 ml wody, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje do sucha ped próznia. Pozostalosc chromatografuje sie na 500 g zelu krzemionko¬ wego przy uzyciu mieszaniny octanu etylu i chlor¬ ku metylem* (1 : 9), uzyskujac 3,5-dwu-{dwumetylo- amino)-benzoesan metylu o temperaturze topnie¬ nia 86—88°.
Zawiesine 3,6 g wodorku sodu (50°/o dyspersja w oleju) i 9,4 g dwumetylosulfonu w 50 ml bezwod¬ nego sulfotlenku dwumetylowego miesza sie w cia¬ gu 2,5 godziny w temperaturze 50° bez dostepu wilgoci, po czym dodaje sie 11,1 g 3,5-dwu-(dwu- metyloamino)-benzoesanu metylu. Mieszanine reak¬ cyjna miesza sie przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, rozciencza przez dodanie 500 ml wody i ekstrahuje 600 ml octanu etylu. Roztwór w octa¬ nie etylu przemywa sie 300 ml wody, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje do sucha pod próznia. Po przekrystalizowaniu pozostalosci z oc¬ tanu etylu uzyskuje sie 3',5'-dwu-(dwumetyloami- no)-2-(metylosulfonylo)-acetofenon o temperaturze topnienia 151—153°.
Zawiesine 7,4 g 3',5'-dwu-(dwumetyloamino)-2- -(metylosulfonylo)-acetofenonu i 3,8 g borowodorku sodu w 100 ml etanolu miesza sie przez 20 godzin w temperaturze 25°. Po dodaniu 50 ml wody usu¬ wa sie alkohol pod próznia i ekstrahuje sia pozo¬ stala zawiesine wodna za pomoca 400 ml octanu etylu. Roztwór w octanie etylu przemywa sie 50 ml wody, suszy nad siarczanem magnezu i od¬ parowuje do sucha pod próznia. Przez przekrysta- lizowanie pozostalosci z etanolu uzyskuje sie alko¬ hol 3,5-dwu-(dwumetyloamino-a-[(metylosulfonylo)- metylo]-benzylowy o temperaturze topnienia 142— 143°.
Mieszanine 1,6 g metylanu sodu, 2,3 g /?-anilino- propionitrylu i 4,3 g alkoholu 3,5-dwu-(dwumetylo- amino)-a-[(metylosulfonylo)metylo]-benzylowego w ml bezwodnego sulfotlenku dwumetylowego miesza sie przez 4 godziny w temperaturze 50° bez dostepu wilgoci. Roztwór reakcyjny rozciencza 46 45 50 65 sie przez dodanie 250 ml wody i ekstrahuje 500 ml octanu etylu. Roztwór w octanie etylu przemy¬ wa sie 100 ml wody, suszy nad siarczanem magne¬ zu i odparowuje do sucha pcd próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml etanolu. Pozostawia sie na godzin w temperaturze 4°, po czym wykrysta¬ lizowany nitryl kwasu a-(anilinometyleno)-3,5-dwu- -(dwumetyloamino)-wodorocynamonowego odsacza sie, pnzemywia etanolem i suszy. Temperatura top¬ nienia wynosi 128—130°.
Przyklad X. Do roztworu 4,1 g sodu w 600 ml etanolu dodaje sie 32,4 g weglanu guanidyny i 17,8 g nitrylu kwasu a-(anilinometyleno)-3,5-dwu- -(metyloamino)-wodorocynamonowego i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu przez 20 godzin. Po dodaniu 500 ml wody odparowuje sie alkohol pod próznia. Pozostawia sie na 2 godziny w temperaturze 25°, po czym wy¬ tracona 2,4-dwuamino-5^[3,5-dwu-(metyloamino)- -benzylo]-pirymidyne odsacza sie, przemywa woda i przekrySrtalizowuje z metanolu. Temperatura top¬ nienia wynosi 209°.
Wytwarzanie substancji wyjsciowej: Mieszanine 134 g 3,5-dwuaminobenzoesanu me¬ tylu, 870 ml bezwodnika kwasu octowego i 870 ml bezwodnej pirydyny miesza sie przez 20 godzin w temperaturze 25°, po czym odparowuje sie do sucha pod próznia. Przez przekrystalizowanie pozo¬ stalosci z octanu etylu uzyskuje sie 3,5-dwu-(acet- amido)-benzoesan metylu o temperaturze topnienia 220—221°.
Do zawiesiny 88 g wodorku sodu (50°/o zawiesina w oleju) w 800 ml bezwodnego dwumetyloforma- midu dodaje sie, mieszajac i chlodzac lodem, roz¬ twór 191 g 3,5-dwu-(acetamido)-benzoesanu mety¬ lu w 800 ml bezwodnego dwumetyloformamidu.
Po godzinie mieszania w temperaturze 25° wkra- pla sie do tej mieszaniny, chlodzac lodem, 650 g jodku metylu. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 50 godzin w temperaturze 25°, dodaje 4000 ml wody i ekstrahuje 6 porcjami po 5000 ml oc¬ tanu etylu. Ekstrakt w octanie etylu przemywa sie 3000 ml wody, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje do sucha pod próznia. Przez przekry¬ stalizowanie pozostalosci z mieszaniny octanu etylu i cykloheksanu uzyskuje sie 3,5-dwu-(N-metylo- acetamido)-benzoesan metylu o temperaturze top¬ nienia 106°.
Zawiesine 19,2 g wodorku sodu (50% zawiesina w oleju) i 56,1 g dwumetylosulfonu w 200 ml bez¬ wodnego sulfotlenku dwumetylowego miesza sie przez 3 godziny w temperaturze 50° bez dostepu wilgoci, po czym dodaje sie 41,8 g 3,5-dwu-(N-me- tyloacetamido)-benzoesanu metylu. Mieszanine re¬ akcyjna miesza sie przez 18 godzin w temperatu¬ rze 25°, rozciencza 2000 ml wody, doprowadza lo¬ dowatym kwasem octowym do pH = 7 i ekstrahuje 9000 ml octanu etylu. Roztwór w octanie etylu przemywa sie 3000 ml wody, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje pod próznia. Przez prze¬ krystalizowanie pozostalosci z etanolu uzyskuje sie 3,,5,-dwu-(metyloamino)-2-(metylosulfonylo)- -acetofenon o temperaturze topnienia 144—146°.
Zawiesine 7,6 g borowodorku sodu i 12,8 g 3',5'- -dwu-(metyloamino)-2-(metylosulfonylo)-acetofeno-10 101046 to sie do 500 ml wody z lodem, wytracony olej eks¬ trahuje sie octanem etylu, roztwór w octanie etylu suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje. Przez oczyszczenie pozostalosci benzenem na tlenku gli¬ nu i przekrystalizowanie z etanolu uzyskuje sie nitryl kwasu a-Oanilinometylei^ tyloamino)-wodorocynamonowego o temperaturze topnienia 179—181°.
Przyklad XIV. Do roztworu 1,22 g sodu w 110 ml bezwodnego etanolu dodaje sie 5,26 g chlo¬ rowodorku guanidyny i 7,0 g nitrylu kwasu a-(ani- linometyleno)-3,5-dwu-(dwumetyloamino)-4-pipery- dynowodorocynamonowego i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu przez 24 godziny. Etanol usuwa sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem i pozostalosc wprowadza sie do wody, wytracona 2,4-dwuamino-5-[3,5-dwu(dwu- metyloamino)-4-piperydynobenzylo]-pirymidyne od¬ sacza sie, pirzemywa woda i przekrystaliziowuje z etanolu. Temperatura topnienia wynosi 216— 218°.
Substancje wyjsciowa wytwarza sie w nastepu¬ jacy sposób.
Uwodornia sie 15,45 g 3,5-dwunitro-4-piperydyno- benzoesanu metylu i[Rec, trev. chim. 73, 68 (1954)], rozpuszczonego w 200 ml metanolu, w obecnosci 1 g palladu na weglu (5-procentowego), pod nor¬ malnym cisnieniem, w temperaturze pokojowej. Po pochlonieciu teoretycznej ilosci wodoru roztwór odsacza sie od katalizatora i odparowuje. Po prze- krystalizowaniu pozostalosci z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego uzyskuje sie 3,5-dwuami- no-4-piperydynobenzoesan metylu o temperaturze topnienia 133—134°.
Mieszanine 42 g 3,5-dwuamino-4-piperydynoben- zoesanu metylu, 75 g siarczanu dwumetylowego, 232,5 g suchego weglanu potasu i 1125 ml acetonu ogrzewa sie do wrzenia mieszajac pod chlodnica zwrotna przez 20 godzin. Po ochlodzeniu roztwór przesacza sie, aceton usuwa pod próznia i pozo¬ stalosc przekrystalizowuje sie z metanolu, uzysku¬ jac 3,5-dwu-(dwumetyloamino)-4-piperydynobenzo- esan metylu o temperaturze topnienia 103—105°.
Zawiesine 2,9 g wodorku sodu (50% zawiesina w oleju) i 3,7 g dwumetylosulfónu w 20 ml sulfo- tlenku dwumetylowego miesza sie bez dostepu wil¬ goci w temperaturze 50° przez 2 godziny. Nastep¬ nie dodaje sie 6,1 g 3,5-dwu-(dwumetyloamino)-4- -(piperydynobenzoesanu metylu i mieszanine te miesza sie przez 2 godziny w temperaturze poko¬ jowej. Roztwór rozciencza sie przez dodanie 200 ml wody z lodem, wytracona substancje odsacza sie, przemywa woda i przekrystalizowuje z metanolu, uzyskujac 3',5'-dwu-(dwumetyloamino)-2-(metylo- sulfonylo)-4/-piperydynoacetofenon o temperaturze topnienia 165°.
Do zawiesiny 8,9 g 3',5'-dwu-(dwumetyloamino)- -2-(metylosulfonylo)-4'-piperydynoacetofenonu w 250 ml acetonu dodaje sie roztwór 2 g borowodor¬ ku sodu w 50 ml wody i miesza przez 4 godziny w temperaturze 20°. Po rozcienczeniu za pomoca 350 ml wody z lodem odsacza sie wytracony alko¬ hol 3,5-dwu-(d\vumetyloamino)-a-i[(metylosulfony- lo)-metylo]-4-piperydynobenzylowy i przekrystali¬ zowuje sie go z etanolu. Temperatura topnienia wynosi 179—180°.
Mieszanine 7,4 g alkoholu 3,5-dwu-(dwumetylo- amino)-a^[(metylosulfonylo)-metylo]-4-piperydyno- benzylowego, 1,64 g metylanu sodu i 4,4 g ^-anili- nopropionitrylu w 40 ml sulfotlenku dwumetylo¬ wego miesza sie przez 2 godziny w temperaturze 50° w atmosferze azotu. Mieszanine te wlewa sie do 250 ml wody, wytracony produkt ekstrahuje io sie octanem etylu, roztwór w octanie etyiu suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Przez oczysz¬ czenie pozostalosci benzenem na tlenku glinu i przekrystalizowaniu . z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego uzyskuje sie nitryl kwasu a-(anili- nometyleno)-3,5-dwu-(dwumetyloamino)-4-pipery- dyno-wodorocynamonowego o temperaturze top¬ nienia 2p0—202°.
Przyklad XV. Do roztworu 0,85 g sodu w 55 ml bezwodnego etanolu dodaje sie 3,4 g chlo- rowodorku guanidyny i 3,8 g nitrylu kwasu a-(ani- linometyleno)-4-chloro-3,5-dwu-(metyloamino)-wo- dorocynamonowego i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu przez 24 godziny. Etanol usuwa sie pod zmniejszonym cis- nieniem, pozostalosc wprowadza sie do wody, wy¬ tracona 2,4- dwuamino-5-i[4-chloro-3,5-dwu-(metylo- amino)-benzylo]-pirymidyne odsacza sie, przemywa woda i przekrystalizowuje z etanolu. Temperatura topnienia wynosi 230°.
Substancje wyjsciowa wytwarza sie w nastepu¬ jacy sposób.
Rozpuszcza sie 16 g 3,5-dwuamino-4-chloroben- zoesanu metylu w 100 ml suchej pirydyny i do¬ daje sie 40 ml bezwodnika kwasu octowego. Pozo- stawia sie na 2 godziny w temperaturze pokojowej i na dalsze 2 godziny w lodówce, po czym wy¬ tracony 3,5-dwu-(acetamido)-4-chlorobenzoesan me¬ tylu odsacza sie, przemywa octanem etylu i prze¬ krystalizowuje z etanolu. Temperatura topnienia 40 wynosi 282°.
Do zawiesiny 4,4 g wodorku sodu (50% zawiesina w oleju) w 80 ml dwumetyloformamidu wkrapla sie w temperaturze rokojowej roztwór 21,7 g 3,5- -dwu-(acetamido)-4-chlorobenzoesanu metylu w 240 45 ml dwumetyloformamidu. Po godzinie wkrapla sie 65,1 g jodku metylu i calosc miesza sie jeszcze przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Mie¬ szanine reakcyjna rozciencza sie przez dodanie 1000 ml wody, wytracony produkt ekstrahuje sie 50 octanem etylu i roztwór w octanie etylu odparo¬ wuje sie. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i oczyszcza na tlenku glinu, uzyskujac 4-chlo- ro-3?5-dwu-(N-metyloacetamido)-benzoesan metylu, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny octa- 55 nu etylu i eteru naftowego topi sie w tempera¬ turze 162—164°.
Zawiesine 3,8 g wodorku sodu (50% zawiesina w oleju) i 11,2 g dwumetylosulfónu w 40 ml sulfo¬ tlenku dwumetylowego miesza sie przez 2 godziny «o bez dostepu wilgoci w temperaturze 50°. Nastepnie dodaje sie 9,4 g 4-chloro-3,5-dwu-(N-metyloacet- amido)-benzoesanu metylu i mieszanine te miesza sie przez 3 godziny w temperaturze 80°. Roztwór rozciencza sie przez dodanie 200 ml wody z lodem, * wytracona substancje ekstrahuje sie na tlenku101046 21 22 glinu, odparowuje i pozostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu, uzyskujac 4'-chloro-3',5'-dwu-(me- tyloamino)-2-(metylosulfonylo)-acetofenon o tempe¬ raturze topnienia 165—167°.
Do zawiesiny 1,4 g 4'-chloro-3',5'-dwu-(metylo- amino)-2-(metylosulfonylo)-acetofenonu w 50 ml etanolu dodaje sie roztwór 0,40 g borowodorku so¬ du w 10 ml wody i miesza przez 4 godziny w tem¬ peraturze 20°. Etanol usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, do pozostalosci dodaje sie 100 ml wody z lodem, nierozpuszczalny alkohol 4-chloro-3,5- -dwu-(metyloamino)-cH[(metylosulfonylo)-metylo]- -benzylowy odsacza sie i przekrystalizowuje z eta¬ nolu. Temperatura topnienia wynosi 180—182°.
Mieszanine 13,2 g alkoholu 4-chloro-3,5-dwu-(me- tyloamino)-a-i[(metylosulfonylo)-metylo]-benzylowe- go, 3,6 g metylanu sodu i 9,6 g /?-anilinopropioni- trylu w 80 ml sulfotlenku dwumetylowego miesza sie przez 5 godzin w atmosferze azotu w tempera¬ turze 50°. Mieszanine te wlewa sie do 200 ml wody z lodem, wytracony olej ekstrahuje sie octanem etylu, roztwór w octanie etylu suszy sie nad siar¬ czanem sodu i odparowuje. Przez oczyszczenie po¬ zostalosci benzenem na tlenku glinu i przekrysta- lizowanie z mieszaniny octanu etylu i eteru nafto¬ wego uzyskuje sie nitryl kwasu «-(anilinometyle- no)-4-chloro-3,5-dwu-(metyloamino)-wodorocynamo- nowego o temperaturze topnienia 142—147°.
Przyklad XVI. Do roztworu 0,2 g sodu w 10 ml bezwodnego metanolu dodaje sie 4,6 g alde¬ hydu 3,5-dwu-(dwumetyloamino)-4-piperydynoben- zoesowego i 17 g /?-metoksypropionitrylu, po czym mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny. Nastepnie sporzadza sie roztwór 1,23 g sodu i 5,15 g chlorowodorku gua¬ nidyny, przesacza i wprowadza do mieszaniny reakcyjnej, po czym ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 24 godziny, oddestylowu- jac okolo polowy metanolu. Po ochlodzeniu odsa¬ cza sie wytracona 2,4-dwuamino-5-[3,5-dwu-(dwu- metyloamino)-4-piperazydynobenzylo]-pirymidyne, przemywa sie ja woda i przekrystalizowuje z eta¬ nolu. Temperatura topnienia wynosi 216—218°.
Substancje wyjsciowa wytwarza sie w nastepu¬ jacy sposób.
Do roztworu wodorku litowo-glinowego w 300 ml bezwodnego czterowodorofuranu wkrapla sie roz¬ twór 25 g 3,5-dwu-(dwumetyloamino)-4-piperydy- nobenzoesanu metylu w 150 ml bezwodnego cztero- wodorofuranu i calosc ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny. Po ochlodze¬ niu rozklada sie nadmiar wodorku litowo-glinowe¬ go ostroznie przez dodanie 100 ml octanu etylu i nastepnie 3 ml wody, po czym odparowuje sie roztwór do sucha. Pozostalosc wprowadza sie do wody, oleisty, produkt reakcji ekstrahuje sie octa¬ nem etylu, a nastepnie roztwór w octanie etylu suszy sie i odparowuje. Po przekrystalizowaniu z wysokowrzacego eteru naftowego uzyskuje sie al¬ kohol 3,5-dwu-(dwumetyloamino)-4-piperydynoben- zylowy o temperaturze topnienia 90—92°. 40 45 50 55 60 Miesza sie 12,9 g alkoholu 3,5-dwu-(dwumetyló- amino)-4-piperydynobenzylowego, 17,1 g aktywo¬ wanego dwutlenku manganu i 80 ml chloroformu przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Tlenek manganu odsacza sie, przemywa chloroformem i chloroform odparowuje sie. Po oczyszczeniu ben¬ zenem na tlenku glinu i przekrystalizowaniu z eta¬ nolu uzyskuje sie aldehyd 3,5-dwu-(dwumetyloami- no)-4-piperydynobenzoesowy o temperaturze top¬ nienia 114—116°.

Claims (4)

Zastrzezenia patentowe
1. Sposób wytwarzania nowych benzylopirymidyn o wzorze 1, w którym R1 i R* niezaleznie od sie¬ bie oznaczaja grupe aminowa, ewentualnie podsta¬ wiona grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla grupe pirolowa, pirolidynowa, piperydynowa, —NHR8, —N(R*)2, —NHR*, N(R8,R*), —NR8COOR8, —NHCOOR8, —NHCONHR8 lub —NHCONH,, R8 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik alkenylowy o 2—4 atomach wegla, R4 ozna¬ cza grupe acylowa, a Z oznacza atom wodoru, chlo¬ ru, bromu, grupe pirolowa, pirolidynowa, piperydy¬ nowa, morfolinowa albo grupe R8, OR8 lub —N(R8)t, oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2a lub 2b, w których to wzorach R5 oznacza nizszy rodnik alkilowy albo obydwa sym¬ bole R5 razem oznaczaja nizsza grape alkilenowa, Y oznacza nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkilotio, nizsza grupe alkiloaminowa, nizsza grupe dwualkiloaminowa, grupe benzyloeminowa, anilino¬ wa, N-metyloanilinowa, pirolidynowa, piperydyno¬ wa, piperazynowa lub morfolinowa, a R1, R2 i Z ma¬ ja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji z guanidyna, ewentualnie w postaci soli i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2,4-dwuamino-5n[4-chloro- -3,5-dwu-(dwumetyloamino)-benzylo]-pirymidyny, nitryl kwasu «-(anilinometyleno)-4-chloro-3,5-dwu- -(dwumetyloamino)-wodorocynamonowego poddaje sie reakcji z guanidyna, ewentualnie w postaci soli.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2,4-dwuamino-5-{4-chloro- -3-(dwumetyloamino)-5-(metyloamino)-benzylo]-pi- rymidyny, nitryl kwasu a-(anilinometyleno)-4-chlo- ro-3-(dwumetyloamino)-5-(metyloamino)-wodorocy- namonowego poddaje sie reakcji z guanidyna, ewentualnie w postaci soli.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2,4-dwuamino-5-[4-bro- mo-3,5-dwu-(dwumetyloamino)-benzylo]-pirymidy- ny, nitryl kwasu a-(anilinometyleno)-4-bromo-3,5- -dwu-(dwumetyloamino)-wodorocynamonowego poddaje sie reakcji z guanidyna, ewentualnie w po¬ staci soli.101 046 \ 7-Jf W CH2 V \ NH3 H2N WZdR 1 WZdR 2c CN V—CH2—CH ch: WZdR 2a -OR5 dR5 R1 z-) W CHO WZdR 3 k CH?—c: WZdR 2b -CN rCHY .CN CH- ^CH2Y WZdR 4 WZGraf. Z-d nr 2, zam. 67/79. nakl. 90 egz. Cena 46 il
PL1975185924A 1974-12-24 1975-12-23 Sposob wytwarzania nowych benzylopirymidyn PL101046B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1728774A CH605828A5 (pl) 1974-12-24 1974-12-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL101046B1 true PL101046B1 (pl) 1978-11-30

Family

ID=4424233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1975185924A PL101046B1 (pl) 1974-12-24 1975-12-23 Sposob wytwarzania nowych benzylopirymidyn

Country Status (25)

Country Link
JP (1) JPS5191273A (pl)
AT (1) AT344704B (pl)
AU (1) AU500102B2 (pl)
BE (1) BE836996A (pl)
BR (1) BR7508534A (pl)
CA (1) CA1059127A (pl)
CH (2) CH605828A5 (pl)
CU (1) CU34406A (pl)
DD (1) DD123603A5 (pl)
DE (1) DE2558150A1 (pl)
DK (1) DK137797B (pl)
ES (1) ES443790A1 (pl)
FI (1) FI753312A (pl)
FR (1) FR2295750A1 (pl)
GB (1) GB1492140A (pl)
HU (1) HU174324B (pl)
IL (1) IL48416A (pl)
LU (1) LU73971A1 (pl)
NL (1) NL7514269A (pl)
NO (1) NO141408C (pl)
PH (1) PH12314A (pl)
PL (1) PL101046B1 (pl)
SE (1) SE417607B (pl)
SU (1) SU612629A3 (pl)
ZA (1) ZA756964B (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR71725B (pl) * 1977-11-10 1983-06-22 Hoffmann La Roche
EP3205647B1 (en) 2009-08-17 2020-05-13 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center 2-(pyrimidin-5-yl)-thiopyrimidine derivatives as hsp70 and hsc70 modulators for the treatment of proliferative disorders
MX2016014755A (es) 2014-05-13 2017-03-27 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Moduladores de proteinas del choque termico 70 (hsp70) y metodos para fabricar y usar el mismo.

Also Published As

Publication number Publication date
CH605828A5 (pl) 1978-10-13
SE417607B (sv) 1981-03-30
AU8643375A (en) 1977-05-12
NO754372L (pl) 1976-06-25
ES443790A1 (es) 1977-12-16
PH12314A (en) 1979-01-16
ZA756964B (en) 1976-10-27
JPS5191273A (pl) 1976-08-10
BE836996A (fr) 1976-06-23
AU500102B2 (en) 1979-05-10
SU612629A3 (ru) 1978-06-25
LU73971A1 (pl) 1977-07-01
HU174324B (hu) 1979-12-28
FR2295750A1 (fr) 1976-07-23
BR7508534A (pt) 1976-12-21
CH617191A5 (en) 1980-05-14
SE7514642L (sv) 1976-06-28
DK137797C (pl) 1978-10-16
DK137797B (da) 1978-05-08
FI753312A (pl) 1976-06-25
CU34406A (es) 1978-09-08
AT344704B (de) 1978-08-10
IL48416A (en) 1980-02-29
FR2295750B1 (pl) 1980-06-20
CA1059127A (en) 1979-07-24
ATA975975A (de) 1977-12-15
IL48416A0 (en) 1976-01-30
DD123603A5 (pl) 1977-01-05
NL7514269A (nl) 1976-06-28
DE2558150A1 (de) 1976-07-01
GB1492140A (en) 1977-11-16
NO141408B (no) 1979-11-26
DK589675A (pl) 1976-06-25
NO141408C (no) 1980-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3697512A (en) 5-benzyl pyrimidines intermediates
JPS62265272A (ja) 新規置換２、４−ジアミノ−５−ベンジルピリミジン類、その製法およびそれを含有する抗菌剤
US4039543A (en) Benzylpyrimidines
US4515948A (en) 2,4-Diamino-5-(4-amino and 4-dimethylamino-3,5-dimethoxy benzyl)pyrimidines
PL101046B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych benzylopirymidyn
DE2443682C2 (de) Neue 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine
US3931181A (en) 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidines
BR0110805B1 (pt) Processo para a preparação de compostos de anilina
US3288792A (en) Method of preparing 2, 4-diamino-6-alkylpyrido (2, 3-d) pyrimidines
DE2452889C2 (de) Neue Benzylpyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3855265A (en) 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore, and method
US4024145A (en) Benzylpyrimidine derivatives
US4087528A (en) 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidines
US3991050A (en) Preparation of β-Amino-α-benzylacrylonitriles
US3850927A (en) 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore,and method
EP0003212B1 (de) 2.4-Diamino-5-benzylpyrimidine und diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Herstellung
US4075209A (en) Process for preparing substituted 2,4-diaminopyrimidines and isoxazole intermediate
FI57400C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2,4-diamino-5-bensylpyrimidiner
KR800000774B1 (ko) 벤질 피리미딘 유도체의 제조방법
US4076810A (en) Benzylpyrimidine antibacterial composition
PT2387557E (pt) Processo para a preparação de n-[5-(3-dimetilaminoacriloil)- 2-fluorofenil]-n-metil-acetamida
SU346857A1 (ru) Способ получения анилидов диацилоксибензойноикислоты
AT356117B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 2,4- diamino-5-benzylpyrimidinen
US4014875A (en) Process of making di or tribromomethanesulfonamides
CH605827A5 (en) 2,4-diamino-5-(3,5-dialkoxy-4-halo-benzyl)-pyrimidines