JPS60501952A

JPS60501952A - 強心剤として有用なピリジニル−２−ピリミジンアミン類およびそれらの製造方法

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Publication number: JPS60501952A
Application number: JP59502757A
Authority: JP
Inventors: レツシヤー，ジヨージ・ヨーフ; シン，ボールデヴ
Original assignee: スタ−リング・ドラッグ・インコ−ポレ−テッド
Priority date: 1983-07-25
Filing date: 1984-06-29
Publication date: 1985-11-14
Also published as: IT8421939A0; IL72307A0; EP0150206A1; FI851112A0; NZ208818A; DK127385A; FI73988C; KR850001192A; FI73988B; EP0150206A4; IT1176419B; WO1985000604A1; DK127385D0; PH20211A; US4512993A; IL72307A; IT8421939A1; AU561765B2; FI851112L; AU3153084A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】強心剤として有用なピリジニル−２−ピリミジンアミン類およびそれらの製造方法本発明は強心剤として有用なピリジニル−２−ピリミジンアミン類に関する。

４−（４−ｅｌ）シ＝ル）　２−ピリミジンアミン（化合物査号４ＣＬ）およびＮ−メチル−４−６４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン（化合物番号４ｇ）は、ラットのプＪラジーナン誘発浮腫に対する抗炎症作用について試顎したとき活性である報告されたが、ラットのアジュノミント誘発浮腫に対して試放したときには不活性であると述べられている。カラジーナン誘発浮腫に対して活性でめると報告された他の化合物は４−（３−ピリジニル）−２−ヒ０リミジ／アミン（４Ｃ）、５−メチル−４−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン（４ｐ）、および４−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミンのＮ−アセチルおよびＮ−プロピオニル誘導体（４Ａおよび４乙）であつ起。結局上記刊行物に開示された化合物の抗炎症作用（（関する論文は伏のように結論づけられた。

［ラットのアジエバン）％発浮腫に対して試験した化合物はどれもこれ以上の調を研究を正当化するのに十がな活性しにル全示さなかった。追加の試験に基づくと、これらの化合物はカラジーナン誘発浮腫実験において一連の偽陽性を示したものと考えられる。ＡＢｅｎｒｂｅｔｔらの化合物４ａおよび４ｇは３−ジメチルアミノ−１−（４−ピリジニル）−２−プロはノー１−オンをそれぞれグアニジンまたは１−メチルグアニジンと反応させることにより製造された。化合物４ｅは３−ジメチルアミノ−１−（３−ピリジニル）−２−ゾロＲンー１−オンをグアニジンと反応させることにより、また化合物４ｐは２−ジメチルアミノ−３ −メチル−１−（４−ピリジニル）−２−プロメノー１−オンをグアニジンと反応させることによりつくられた。

２−（４−または３−ピリジニル）−４−ピリミジンアミン異性体類は米国特許第４０８６２３３号および再発行特許第３００２４号（米国特許第４０３２５２３号の再発行）の各明細書中に抗アレルギー剤として開示されている。Ｎ−アセチル−２−（４−ピリジニル）−４−ピリミジンアミンおよび他のＮ　−アルカノイル化合吻は米国特肝第４１１８５７１号明細薔に中間体として開示されている。

本発明は式Ｉまたは式■：（１）　（ＩＩ）し式中、ＰＹは４−またば３−ヒ°リジニル基、もしくは１個まだは２個の低級アルキル置換基をもつ４−または３−ピリジニル基であり、ＱおよびＱ′は各々水垢原子またはメチル基であり、ＮＢはジメチルアミノ４４たは１〜−（２−ヒドロ斤ジエチル）メチルアミン基であり、そしてＮＢ’ｉｑアミノ基、ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基またはプロピオニルアミノ基である〕でそれぞれ表わされる４−ＰＹ−５−Ｑ−２−ピリミジンアミンまたはｓ−ＰＭ−４−Ｑ’Ｌ２−ピリミジンアミン、もしくはこれらの酸付加塩に関する。式■および弐Ｈの化合物は標準の薬理学的評価方法で測定して強心剤として有用である。

好適な具体的化合物としてはＰＹが４−ピリジニル基または３−ピリジニル基であり、Ｑ′が水垢であり、Ｑ′がメチル基であり、ＮＢが上記定義通りでめり、ＮＥ’がアミノ基である式１または式Ｈの化合物である。

本明細書中で用いる、例えばＰＹの置換基としての゛低級アルキル基′”という用語は１〜４個の炭素原子を有する直鎖寸たは分枝鎖のアルキル基を意味し、メチル基、エチル基、ループロ上０ル基、イノプロピル基、ループチル暴、２−メチル基およびイノブチル基によって例示さ几る。。

本明細書中で絹いる、例えば弐Ｉの化合物のピＩＪ　ミジン環の４−置換基としての、捷たは式■の化合物のピリミジン環の５−置換基としての記号”ＰＹ″″ は４−または３−ピリジニル基もしくは１個または２個の低級アルキル置俣基盆もつ４−または３〜ピリジニル基を意味し、２−メチル−４＝ピリジニル基、２．６−シメチルー４−ピリジニル基、３−メチル−４−ピリジニル基、２−メチル−３−ピリジニル４．６−メｆ）’−−３−ピリジニル基（別名２−メチル− ５−ヒ°リジニル基）、２，３−ジメチル−４−ｅ　リ）ニル基、２−エチル− ４−ｅ　ｌ）　）ニル基、２−イノプロピル−４−ピリジニル基、２−ｎ−ブチル−４−ピリジニル基、２，６−ジエチル−４−ヒ°リシニル基、２゜４６−ジエチル−３−ピリジニル基、２，６−ジイソプロピル−４−ピリジニル泰などによシ例示される。

式Ｉまたは式■で表わされる本発明化合物は遊離塩基および酸付加塩の両方の１６体において有用であり、両形体とも本発明の範囲内に含まれる。酸付加塩は単に使用上都合のよい形体であって、実際上塩形体の使用は塩基形体の使用に本来等しいものである。酸付加塩の製造に用いられる酸は好ましくは遊離塩基と組み合わせた場合に薬学的に受容される塩を生ずるものであり、すなわちその塩の陰イオンが塩の投薬用量で動物に’Ｆｒして比較的無毒性でらって、本発明の強心活性化合物の遊離塩基に本来備わっている有益な強心符性が陰イオンに起因する副作用によって害されない塩を生ずるものである５不発明の実施に際しては遊離塩基または塩酸付加塩を使用することが有利であるが、本発明の範囲内の適当な薬学的に受容される塩は硫酸、燐酸、スルファミン酸などの鉱酸；および酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホノ酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−４ルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸などの有機酸から誘導されるものであり、ぐれそれ硫酸塩、燐酸塩、スルファミノ酸塩、酢醪塩、クエン酸塩、　乳酸ｉ、酒石「酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、およびキナ酸塩でりる。

目１１記塩基性化合物の峨付訓塩は適当な酸全含有する水溶液、水性アルコール溶液または他の適切な溶媒にその遊離塩基を溶解し、仄いてその溶液を蒸発させて塩ｒ単離することにより製５　１８表昭ＧＯ−５０１９５２（３）造されるか、あるいは遊離塩基と酸とを有機溶媒中で反応させることにより製造され、この場合には塩が直接分離忌れるがまだは溶液の濃縮によって得られる。

前記塩基性化合物の薬学的に受答される塩は好適であるけれども、酸付加塩は全て不発明の範囲内に含まれる。全ての酸付加塩は、たとえ４定の塩それ自体が例えば精製または同定目的のためにのみ形成される場合やイオン交換法により薬学的に受容される塩を製造する際の中間体として使わ几る場合のような中間生成物としてのみ望まれるとしても、遊離塩基源として有用であ′る。

本発明化合物の分子構造は赤外線、核磁気共鳴、および買置スにクトルにより、元素分析の計算値と実測値との一致により、およびそれらの製造方法によシ得られた証拠に泰づいて定められた。

合や、不発明化合物を製造しかつ使用する方法が一般的に記述され、こうして薬品化学の分野に精通した人々は次の通りに同じものを製造して１更用することができるだろう。

式Ｉの化合物は１．１−ジメチルグアニジ／またはｌ−メチル−１−（２−ヒドロキシエチル）グアニジン（好ましくは硫酸塩や炭酸塩などのその酸付加塩）を３−ジメチルアミノ−２−Ｑ−１−ｐｙ−２−プロにノー１−オンと反応させることによシ製造された。グアニジン塩が硫酸または塩酸のようなＪ虫酸から誘導される場合、その反応は低級アルカノール中のアルカリ低級アルコキッド（好ましくは還流エタノールまたはメタノール中のナトリウムエトキ／ドマたはメトキント″）のような塩基の存在下に行われる。塩基を使用することができるが、炭酸塩または酢酸塩のような弱酸のグアニジン塩が使用される場合には塩基は不必要である。他の溶媒、例えば九−プロ・ぐノール、２−プロ・ξノール、ｐ−ジオキサン、テトラヒト°品フラン、ジメチルホルムアミドゝ、１，２−ジメトキンエタンなども１更哨できる。

中間体の３−ジメチルアミノ−２−Ｑ−１−ＰＹ−２−プロ４ンーｌ−オン類は一般に却られて寂り、既知手段により例えばＢｅｎｎｅｉｔらのＪ、　Ｍｇ４　Ｃｈｅｍ、　２Ｌ　６２３〜６２８　（１９７８）に記載されたようにじ丁製造される。

ＮＢ’がアミノ基捷たはジメチルアミノ基である式１１の化合物はグアニジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルグアニジンまたはその塩（例えば硫岐塩または炭酸塩）を３− ジメチルアミノ−２−ｐｙ−３−Ｑ′−２−プロペン−１−アールとツノｌ］熱すること（でより構造された。この反応Ｉａ　ｍｒｌ記グアニジンまたけその塩孕３−ジメチルアミノ−２−Ｑ−１−ＰＹ−２−ゾロに／−１−オンと反応させることによる式Ｉの化合物の製造について光に堪べたようにして行うことができる。

中間体の３−ジメチルアミノ−２−ＰＹ−３−Ｑ’−２−プロペン−１−アール類は一般に知られており、既知手段（１９７７年１月１８日付米国特計第４００４０１２号明軸簀）により製造される。

ＮＢ’がアセチルアミノ基またはプロピオニルアミノ全である弐１１の化合物はへＢ′がアミン壷でめる式■の化合物をアセチル化剤またはプロピオニル化剤（好ましくは無水酢酸捷たけ無水プロピオン酸）と反応させることにより、好適にはこれらの反応剤を非プロトン性溶媒（例えばピリジノ、Ｐ−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドゝ、１，２−ジメトキ７エタンなど）中で加熱することにより都合よく装造される。

次の実施例は本発明をこれらに限定すること々く不発明をさらに例示するだろう。

Ａ、４−ＰＹ−５−Ｑ−２−ピリミジンアミ／＠Ａ−ＩＮ’、Ｎ−ジメチル−４ −（３−ピリジニル）−２−ぎリミジンアミンエタノ′−ル２０Ｏｍｉ中に溶解しまたナトリウム２，３ｇ　’ｆｒｙ含有ス含有液に１，１−ジメチルグアニジン硫酸塩１３．６９および３−−／：メチルアミノー１−（３−ピリジニル゛）−２−ブロー？ンーｌ−オノ１７．６ｇを加え、この混合物を３時間速流１−でその後冷却させた。固形分を濾過して除さ、ｐ液は蒸発乾固した。筏留物をイソプロピルアルコールに溶解し、この溶液を酢酸で酸性化して濾過し／こ。ｒ液を蒸発乾固してエーテルに溶解した。エーテル層（ゲ脱色用古性炭で処理し、５％板酸水素カリウド水浴液で数回洗い、仄にエタノール性塩化水系で処理して十分攪拌し２、分離した固不を巣めた。この固体は最小量の温メタノールに浴解し、続いてエタノールを加えて冷却することにより再結晶した。沈殿した生成物を果のて乾燥し、Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン・二塩酸塩９．２ｇ勿伺だ。融点２３０〜２４１℃。

Ａ−２，Ｎ−（２−ヒト８０キノエチル）−１Ｎ−メチル−４８エタノール３００＋＋＋ｌ中に浴解したナトリウム５ｇを含有する浴液にＮ−（２−ヒト９０キンエチル）−Ｎ−メチルグアニジン硫酸塩２０ｇおよび３−ジメチルアミン−１−（４−ヒ°リジニル）−２−プロＲンー１−オンＬ７．６ｇを加え、この混合物を蒸気浴上で攪拌しながら７５分間加熱した。反応混合物は酢酸では性化し、次に水酸化アンモニウムで塩基性となし、得られた浴液を蒸発乾固した。残留物をエーテルで抽出し、その後温めた酢酸イソプロピルで抽出した。合わせた抽出吻は冷却し、分離した固体を集めた。この固体を塩化メチレンに浴解し、脱色用活性炭で処理して濾過しだ。Ｆ液を蒸発乾固し、残留物をイノプロピルアルコールに浴解し、このアルコール溶液は無水エタノール中の過剰の塩化水素で処理した。分離した固体を果め、イノフ、　ｈｏルアルコール、温酢酸イノプロぎル２よびエーテルで順次洗い、乾燥してＮ−（２−ヒト９０キンエチル）−Ｎ−メチル＝４−（４−ピリジニル）−２−ヒ°リミジンアミン・二塩酸塩２２．５ｊ９を得た。融点１９１〜１９５℃。

上記中間体のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｎ−メチルグアニジン硫酸塩は次のようにして製造した。メチルイノチオ尿素硫酸塩８３．６　ｇおよびＮ−（２−ヒドロキシエチル）メチルアミン９０ｇを含有する混合物を、もはやメチルメル力プタノが発生しなくなるまで真空下に蒸気浴上で加熱した。残存する１ｍ１体ハ温イノプロピルアルコール、温無水エタノール２よひエーテルと共に順次沸騰させ、果めで結晶質のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルグアニジン硫酸塩９１Ｊ’を得た。

Ａ−３，Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル） −２−ヒ°リミジ／アミン・二塩酸塩・半水和吻実流側Ａ−２に記載の方法に従って、無水エタノール３００１１１Ｊ中のナトリウム５．５ｇ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルグアニジン硫酸塩２２ｇ、３−ジメチルアミン−１−（３−ピリジニル）−２−プロペン−１−オフ１７．６ｇおよび還流時間９０分を用いることにより製造した。融点２０１〜２０５℃。

Ａ−４，Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−（４−ヒ０リジニル）−２−ピリミジンアミン無水エタノール５００　ｍｌに３−ジメチルアミノ−１−（４−ピリジニル）− ２−プロパン−１−オン２６．４９．１，１−ジメチルグアニジン硫酸塩１９．１　ｇおよびナトリウムメトキ／ｌ−゛７．６ｇを加えた。この反応混合＃Ｊ（ ’Ｊ：３時間還流し、仄いて室温まで冷却でせて濾過しだ。Ｐ液を蒸発させてエタノールの大部分を除き、その後数容童のエーテルで処理した。生じた沈殿物を濾過して除き、Ｆ液は真空製編して粘稠な橙色油状物２３．６　ｇを得た。

この油状物はエーテル２ｏｍｌｔ使ってシリカゲルの尿〔直径１２．７ｃＴｒＬ（５インチ）；高さ７．６２ｃｍ　（３インチ）〕へ移した。この床１４　、：ｃ　−チルで溶出し、エーテル画分（全ての両分は単一のスポノｌｆ含む）を合わせて蒸発乾固した。粘稠な沈留柚状物を冷やしてガラス棒で引っかくことにより結晶化させた。この１体を砕いて小容量の無水エーテルで細かくすりつぶし、果ので真空デフケータ−内で乾燥することによりノリ力ゲル処理からの最後の痕跡量の溶媒を除き、吸湿性のＮ、Ｎ−ジメチル−４−（４−ピリジニル）−２− ピリミジ／アミン１６．３　！ｊを得た。融点４４〜４７℃。

Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−（４−ぎリジニル）−２−ピリミジンアミンの酸付加塩は、水性メタノール約２０ｍ１中のへ、Ｎ−ジメチル−４−（４−ピリジニル） −２−ピリミジンアミン１！ｊの混合物へ適当な酸（例えばメタンスルホン酸、残像ば、濃燐ハ）ヲ加えて約２〜３のｐＨとなし、この混合物を部分蒸発後に冷却し、沈殿した塩（それぞれニメタンスルボン酸塩、硫酸塩、燐酸塩）を集めることにより都合よく装造される。また、酸付加塩は等モル量ずつのＮ、Ｎ−ジメチル−４−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミンと適当な販（例えば乳酸または塩酸）と全攪拌しながら水に祉〃口して、水浴液中でｉＮ　、　ｉ’Ｊ　 −ジメチル−４−（４−ピリジニル）−２ピリミジンアミンの乳酸塩または塩酸塩？それぞれつくることにより水溶液中で都合よく製造さ几る。

Ａ−５，Ｎ、Ｎ、５−トリメチル−４−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン実施例Ａ−４に記載の方法に使って、ｒ：　、　ＩＮ−ジメチルグアニジン硫酸塩１３．６ｇ、　３−ジメチルアミン−２−メチル−１−（４−ピリジニル）− ２−プロにノー１−オン２０．９　＆、ナトリワムメトキント８５．４ｇ、無水エタノール３８０ｍ１Ｊ、−よひ速流時間１７時間を用いることにより表題生成吻９．５ｇを得た。融点１１４〜１１６℃。

Ｎ、Ｎ、５−）ジメチル−４−（４−ピリジニル）−２−ヒ０リミジンアミンの酸付加塩：ホ、′水性メタノールボワ２０ｍ１中のべ。

１Ｎ、５−トリメチル−４−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン１ｇの混合物へ適当な駿（例えはメタンスルポン酸、濃硫酸、濃燐酸）を加えて約２〜３のｐＨとなし、この混合物を部分蒸発後に冷却し、沈殿した塩（そ几−でれニメタンスルホン酸塩、硫酸塩、燐酸塩）全集のることによりそＩＮ合よく蚊遣される。また、酸付加塩は等モル量ずつのＮ　、　Ｎ　、　５−ト’）メチル−４− （４−ピリジニル゛）−２−ピリミジンアミノと適当な酸（例えば乳酸または塩酸）とを攪拌しながら水に４加して、水溶液中でＮ’　、　Ｎ　、　５−　トリメチル−４−（４−ピリジニル）−２′−ピリミジンアミンの乳酸塩または塩酸塩ｒそれぞれつくることにより水溶液中で都合よく製造さｒしる。

実施例バー１の方法＆″Ｃ従うが、１，１−ジメチルグアニジノ硫酸塩および３ −ジメチルアミン−１−（３−ピリジニル）−２−プロ間／−１−オノの代わりに青モル慮ずっの適当なグアニジン誘導体と３−ジメチルアミン−２−Ｑ〜１− ＰＹ−２−プロー＜　ノー１−オンを用いることによバ来雁ｙすＡ−６ないしバー９の対応する４−ＰＹ−５−Ｑ−２−ピリミジンアミン胡が得られ乞と予期される。

ｐ、−６，Ｎ、−（２−ヒト９０キンエチル）−Ｎ−メチル−４−（２−メチル −３−ヒ０リジニル）−２−ピリミジンアミンＮ−（２−ヒト９０キンエチル）−＋Ｎ−メチルグアニジ／睡酸塩と３−ジメチルアミン−１−（２−メチル−３−ヒ０リジニル）−２−ゾロに／−１−オンとを使用する。

１２Ｎ、Ｎ−ジメチルグアニジン硫酸塩と３−ジメチルアミン−２−メチル−１−（５−メチル−３−２リジニル）−２−プロはノー１−オンとを使用する。

Ａ−８，４−（３−エチル−４−ヒ０リジニル）−Ｎ、ヘージメチルー２−ピリミジンアミン１．１−ジメチルグアニジン硫丁鼓塩と１−（３−エチル−４−ヒ０リジニル） −３−ジメチルアミン−２−プロペ／−１−オンとを使用する。

Ａ−ｇ、Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−（２，６−シメチルー４−ピリジニル）−２− ピリミジンアミン１．１−ジメチルグアニジン硫酸塩と３−ジメチルアミノ−１ −（２，６−シメチルー４−ピリジニル）−２−プロ（ノー１−オンとを使用する。

３−ジメチルアミノ−２−（４−ピリジニル）−２−プロにノー１−アール２０ｇ、グアニジン炭酸塩２５！！およびエタノール１００ｍ／！を含む混合物を４時間還流し、真空下に濃縮して溶媒を除去した。残留物は氷冷した水の中で攪拌し、結晶質生成物を集め、水で抗い、乾燥して５−（４−ヒ０リジニル）、−２ −ヒ０＋）ミジンアミン１２．１＃を得た。融照２１０〜２１２℃。

５−（４−ピリジニル）−２−ピリミジ／アミンの酸付加塩は、水性メタノール約２０ｒｎｌ！中の５−（４−ヒ°リジニル）−２−ピリミジンアミン１ｙの混合物へ適当な緻（例えばメタ〜ス／Ｊホン敢、濃硫酸、濃燐ｉ設）を刃口えて６２〜３の、ｎＨとなし、この混合物を部分蒸発恢冷却し、沈殿した塩（それぞれニメタンスルホン岐塩、硫酸塩、燐酸塩）を果めることしてより都合よく製造される。また、酸付加塩は等モル量ずつの５−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミンと適当な酸（例えば乳酸または塩酸）とを攪拌しながし、水へ添加して、水溶液中でそれぞれ５−（４−ピリジニル）−２−ピリミジ／アミンの乳酸塩まだは塩酸塩をつくることにより水溶液中で都合よく製造さ４しる。

Ｂ−２１〜、Ｎ−ジメチル−５−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン実施例Ｅ−１に記載の方法に従って、３−ジメチルアミノ−２−（４−ピリジニル）−２−プロペン−１−アール１７．６　、Ｖ、１．１−ジメチルグアニジン硫酸塩２７．２＆、ナ）　ｌ）ラムメトキシド１０．８　ｇ、エタノール１００　ｍｌ　、およびエタノールからの生成物の再結晶を用いることにより表題生成物５．８ｇを得側融点１７６〜１７８℃。

Ｂ−３，Ｎ、ｆｌｌ−ジメチル−５−（３−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン３−ジメチルアミノ−２−（３−ピリジニル）−２−プロ（ノー１−アール１７ｇ、１，１−ジメチルグアニジノＴｊＡ蔽塩１３．６ｇ１ナトリウムメトキント ″′１６Ｉおよびメタノール！５００　ｍ、Ｉ　を含む混合物を３時間還流し、次いで室温で一晩放直した。この戊応混合物を真空下に蒸発させて溶媒ケ商さ、残留物に水忙刃口えた。

固体を集めて水で洗い、乾燥した。この固体を５１Ｎ塩該に俗解４し、溶液は珪藻土を通して濾過し、１戸液をイノプロピルアルコールで処理して冷却した。分離した生成物を集め、イノプロピルアルコールおよびエーテルで１１貝次洗い、乾誠してＮ、Ｎ−ジメチル−５−（３−ピリジニル）〜２−ピリミジンアミン・塩酸塩４ｇを倚だ。融点２９５℃（分解）。

Ｂ−４４−メチル−５−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン３一ジメチルアミノー３−メチルー２−（４−ヒ０リジニル）−２−プロはノー１−アール１５．６ｇ、グアニジン炭酸塩１７．７＆、ナトリウムメトキント’ ５．４＆、ｔ、＝よび無水エタノール１５ｏｍｌを含む混合物を室温で６時間攪拌し、次いで蒸気浴上で約２０分間加熱して冷却した。この反応混合物を真空下に蒸発きせ、得られた固体残留物は水と共にスラリー化した。この混合ｖｌケ酢酸で酸性化して冷蔵庫内に一晩入れた。分離した固体を業め、真空炉内６０℃で乾燥し、温エタノールから再佑晶し、９５Ｃで真空乾燥１．て４−メチル−５− （４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン９．６ｇｘ得だ。融点２１５〜２１７℃。

Ｂ−５，Ｎ　−Ｃ５−（４−ピリジニル）−２−ヒ°リミジニル〕アセトアミドゝ５−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン１７．２ｇ、無水酢酸６１．２．！ｉ’およびビリジ７２００ｍ１を含む混合物？２時間還流して冷却した。分離した固体を集め、エタノールとエーテルで１１貝仄洗って乾燥し／ζ。この固体はジメチルホルムアミドかう再結晶し、エタノールとエーテルで１唄次洗い、乾探１〜てＮ−〔５−（４−ヒｌ）ジニル）−２−ヒ０−ノミジニル〕アセトアミド１０ｇを得た。融点２６１〜２６４℃。

Ｂ−６，Ｎ−、（５−（４−ピリジニル）−２−ピリミジニル〕プロパンアミド８５−（４−ピリジニル）−２−ピリミジ７アミ７１７ｇ、無水プロピオン酸７８ｇおよびクロロホルム５００　ｍｌを含む混合物を９０分間還流し、その後は明らかな反応が何も起こらなかった。この反応混合物にピリジン３ｏｍｌｔ加えて速流を４時間続け、その後は明らかな反応が何も起こらなかった。次にクロロホルムを真空下に除き、ピリジン２００ｍ１を加えてこの反応混合物を４０時間還流′し、冷却した。分離した固体を集め、酢酸エチルで洗って乾燥した。Ｆ液は真空蒸兄させ、得られた残留物を１Ｍ水で処理し、集め、少量の水で洗って乾燥゛した。固体ケ合わせ、ジメチルホルムアミドから再結晶し、エタノールとエーテルでＩＩＡｐ洗い、乾燥してＮ−〔５−（４−ピリジニル）−２−ピリミジニル〕プロパンアミ）９．５ｇを得た。融点２２０〜２２３℃。

ヘーＣ３−（４−ピリジニル）−２−ヒ°リミジニル〕プロパンアミドゝの酸付加塩は、水性メタノール約２Ｑｍｌ中ＯＮ−［：５−（４−ピリジニル）−２− ピリミジニル〕プロ・シンアミｌ−゛ｉｇの混合物へ適当な酸（例えばメタンスルホン歌、濃硫酸、濃燐酸）を加えて幻２〜３のｐｋｉとなし、この混合物を品分蒸発陵冷却し、沈殿した塩（そ汎ぞれニメタンスルホ／酸塩、（ｍｍ塩、燐酸塩）を巣めることにより都合よく製造される。また　酸付加塩は等モル量ずつのＮ−４：５−（４−ピリジニル）−２−ｇリミジニル〕プロパンアミドと適当な酸（例えは乳酸ぽたは塩酸）とを攪拌しながら水（ｌ′Ｃ加えて、水浴液中でで扛ぞ７′ＬｉＶ　−（５−（４−ヒ’））ニル）−２−ヒｌ）ミジニル〕プｏパノアミドの乳酸塩または塩駿塩をつくることにより水浴液中で都合よく製造される。

実施例Ｂ−ｔ−１：たばＢ−２の方法に従うが、３−ジメチルミノ−２−（４− ピリジニル）−２−プロ被ンー１−アールおよびｌ、ｌ−ジメチルグアニジン硫酸塩またはグアニジ７炭ｎ塩の代わシに等モル量ずつの適当な３−）メチルアミノ−３−Ｑ’−２−ＰＹ−２−プロペ／−１−アールとグアニジン誘導体とを用いることにより、実施例Ｂ−７ないしＢ　−１１の対応する化合物が得られると予期さ几る。

３−ジメチルアミノ−２−（３−ピリジニル）−２−プロペ／−１−アールとグアニジン炭酸塩とを１更用する。

Ｂ−８，５−（２−メチル−３−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン３一ジメチルアミノー２−（２−メチル−３−ピリジニル）−２−プロにノーｌ −アールとグアニジン炭酸塩とを１吏川する。

：１３−９．　５−（２−メチル−４−ぎリジニル）−２−ピリミジンアミン３−ジメチルアミノ−２−（２−メチル−４−ピリジニル）−２−プロズンー１ −アールとグアニジン硫酸塩とを１史用する。

Ｂ−１０，４−メチル−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン３一ジメチルアミノー３−メチルー２−（５−メチル−３−ピリジニル）−２− プロズンーーｉ−アールトクアニジン硫酸塩とを使用する。

Ｂ　−１１，、Ｎ　、　Ｎ−ジメチル−５−（２，６−シメチルー４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン３−ジメチルアミノ−２−（２，６−ジ、メチル− ４−ピリジニル）−２−−ｊロペン−１−アニールと１．１−ジ）ｆルクアニジン硫酸塩を使用する。

式Ｉおよび式■の化合物または薬学的に受容されるその酸付加塩の強心剤としての有用性は、標４薬理学的試、物方法でのそれらの有効性、例えばネコやモルモットの摘出した心房および乳頭４の収縮力を有意に増加させることおよσ／または麻酔をかけたイヌの心拍数と血圧の変化を低くまたは厳小１ζしつつ心臓収縮力を有意に増加させることにより立証される。これらの試馴方法の詳細な記述は１９７８年２月７日付米国特許第４０７２７４６号に示される。

ネコまたａモルモットの個出した心房および乳割胚々′こよる試衰方法の場合、式１および弐Ｈの化合物または薬学的に受容されるその酸付加塩はｉｏ　、　３０　、１００および／または３００　ｔｔｊｉ／ｍｌの用量で乳頭筋収縮力の有意な増加、すなわち２５％以上（ネコ）もしくは３０％以上（モルモソ］・）の増加金もたらし、また右心房収縮力の有意な増加、すなわち２５チ以上（イ・コ）もしくは：３０チ以上（モルモット）の増力口ｔもたらしつつ右心房拍動数をそれより低いパーセントだけ増力口させることが児出さえした。モルモット組織の対照の活動緊張がより低いために、拍動ｆｌ’ｂ’よひ収縮力応答の対照１直からの変化百分率はわずか（て（すなわち５チ）高められる。こうして、強心作、田はネコでの試？（に２いて２６％またはそれ以上の乳頭筋収縮力もしくは右心房収縮力の増加により錐かめられるが、モルモットによるｔ＜Ｍでの強心作用は３１チまたはそれ以上の乳頭筋状、薄力もしくは右心房収縮力の増力口により示される。例えは、この方；去によりネコまたはモルモットを用いて前記用量の１つまたはそれ以上で拭、恢した場合、本発明化合物は表Ａに示すごとく乳頭筋収縮力（ＰＭＦ”）および右心房収縮力（ＲＡＦ）をそれぞれ増加させることが見出された。

Ａ−１ネコ　１００　４８　５７　１０４　３／４Ａ−２ネコ　３０　２０　２６　３８　３１５１００　４４　５１　６６　３１５Ａ−３モルモット　３０　１０　：う２　５６　６／８１００　１９　１１８　１２７　６／８Ａ−４イ、コ　３０　３０　３４　６３　３１５１．００　３０　１０７　１７９　３，１５Ａ−５モルモット　１００　０　３６　６８　３／４Ｂ−１ネコ　３０　８　２６　２６　２／３１００　１２　４０　７９　２／３Ｂ−２モルモット　１００　４１　２７９　５］、　３１５Ｂ−３ネコ　１０ｔ）　３３　５７　６３　２．／’２Ｂ−４モルモット　１０　２０　５０　８４　３１５３０　４９　９６　１４７　３１５１．００　６０　１９１　１９８　３１５Ｂ−５ネコ　１００　１．５　３１．　５４　２７５Ｂ−（３不７１　３００　１５　５８　３６　２．／２９ａ）　右心房拍動数ｂ）　右心房収縮力Ｃ）　乳頭筋収縮力ｄ）　試料の数前記の麻酔をかけたイヌによる試、験刀法の場合、式Ｉまた二式■の化合物は３．０および７／または１０．０　ｍｇＡｇの用量を静脈日に投与したとき心臓収縮力の有意な増加、すなわち２５％ぼたにそれ以上の増加、もしくは心拍数２よび血圧のより低い変化をともなう心臓収縮性をもたらすことか見出さ汎た。例えば、この方法により前記用量の１つまたはそれ以上で試験した場合、実施例Ｂ− ２、Ｂ−５およびＢ−５の化合物は心臓収絹力を約３０〜９０％増加させ、かつ心拍数および血圧をそルより低い・ミーセント変化さぜることがわかつ７Ｌ強心性組成物は薬学的に受容すれる個体２よび、その活性５ｚ分としての式ｌまたｌＤ、式ｎの強心性化合物もしくは薬学げｊに受容されるその酸付加塩を含む。この唖の治療を８姿としている患者の心臓収縮性を高める力云は、強心的に有効な量の式１１記化合物またはその塩４μ辿常燻々の投与・多体（剤形）で社目的にあるいは非経口的に投与されるたろう。

狂口投与のだめの固体組成物には１モ縮錠剤、火剤、粉末剤および顆粒剤が含まれる。この種の！４体肴成物において、活（寸、化合物のうち少なくとも１イ組ま床粉、炭酸力ルンウノ・、ンヨ偏または乳糖のような少なくとも１種の不活荘希釈剤と混合される。

これらの組成物はまた不活性希釈剤以外の追刃口の物質（例えばステアリン酸マグネ７ウムやタルクなどの滑沢剤）を含んでいてもよい。

経口投与のための液体組成物には当技術分野で普通に使われる不活性希釈剤（例えば水および液状・ξラフイン）を含有する薬学的に受荏される乳剤、溶液剤、懸濁剤、／ロソプ剤およびエリキシル剤が含まれる。不活性希釈Ｍｉｉのほかに、この種の組成物は湿潤剤、懸濁化剤、甘味料、風味剤、香料および防腐剤のような補佐剤を含んでいてもよい。本発明によれば、経口投与のだめの配合物にはまた前記活性成分および任意に希釈剤葦たは賦形剤を含有するゼラチンのような吸収されやすい物質のカプセルが含まれる。

非経口投与のための不発明表剤には無菌の水性、水性−有機性および有機性の溶液剤、懸濁剤ならびに乳剤が含まれる。有機溶剤または懸濁化媒体の例としてはプロピレンダリコー乞ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルがある。これらの組成ｗはまた安定化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤２よび分散助剤のような補佐剤を含むことができる。

それらは例えば細菌保持フィルターを通す濾過、組成物中への滅菌剤の混入、照射または加熱によシ滅酌ざｎる。そルらはまた使用直前に滅菌水または他の注射可能な滅菌媒体中に溶解しうる無菌の固体組成物の形で装造される。

前記組成物中の活１生成分のパーセント、ならびに心臓収縮性を高める方法は適当な投与量が得られるように変えられる。呑定の患者への投与量は判断基準として投与経路、治療期間、患者のサイズや状態、活性成分の効力２よびそｉｚへの供者の応答を考慮して臨床医の判断により変化しうる。こうして、活性成分の有効投与量は全ての判断基準を考慮しかつ患者になり代゛わって最善の判断をくだす臨床医によって決定される。

＠発明者　シン、ポールデヴ　アメユ９メリ力合衆国ニューヨーク州１２０６１．　イースト・グリーンブ゛ンシブルー・マウンテイン・トレイル　３

Claims

【特許請求の範囲】１　式Ｉまたは式■：〔式中、ＰＹは４−捷たは３−ヒ°リジニル基、もしくは１個または２個の低級アルキル置換基をもっ４−または３−ピリジニル基であり、ＱおよびＱ′は各々水木原子ま７ヒはメチル基であり、ＮＢはジメチルアミノ基またはＮ−（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ基であり、そしてＮＢ’（４アミン基、ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基ま念（はプロピオニルアミノ基でめる〕で表わさｎる化合物またはその酸付加塩。２　ＰＹが４−ピリジニル基または３＝ビリジニ、ル基でのり、Ｑが水素原子である悄水の範囲第１項記載の化合靭。３　式■においてＰＹか４−ピリジニル基であり、Ｑが水素原子であり、Ｎ１３がジメチルアミノ基でめる請求の範囲第１項記載の化合物。４　式ＩＶＣｋ−いてＰＹが３−ピリジニル基であり、Ｑが水素原子でめシ、ＮＢがジメチルアミノ基である晴丙〈の範囲第１項記載の化合物。５　式■においてＰＭが３−ヒ０リジニル基でりり、Ｑが水素原子であり、ＮＢがＮ−（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ基である槓水の範囲第１・項記載の化合物。３６　式■においてＰＹが４−ピリジニル基であり、Ｑ′がメチル基でめり１．ＮＢ’がアミノ基である積木の範囲第１項記載の化合物。７　請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法であって、ａ）ｌ’、ｌ−ジメチルグアニジンま°たは１−メチル−１−（２−ヒドロキシエチル）グアニジン、もしくは前記グアニジンの酸付加塩と３−ジメチルアミノ基ド−Ｑ−１−，ｐｙ −２−プロにノー１−オンとを加熱して式１の化合物を製造するか、あるいはｈ）グアニジンまたはＮ、Ｎ−ジメチルグアニジ／、もしくは＠紀グアニジンの酸付加塩と３−ジメチルアミン−２−Ｐ　Ｙ　−３−Ｑ’−２−プロはノー１− アールとを加熱してＮＢ’がアミノ基またはジメチルアミン基で必る式１１の化合物を製造［７、所望によりＮＥ’がアミン基である′得られた式Ｈの化合物をアセチル化削またはプロピオニル化剤と反応式せてＮＢ′がアセチルアミノ基またはプロピオニルアミノ丞でめる式■の化合物ｆｍ造し、そして心安に応じて遊離Ｉ′Ｍ丞の形で得られた（ヒ合吻をそのタス付加塩に転化することからなる力よ。８　薬学的に受答す几る不活性担体２よひ活１王吸分としての謂不の範囲第１〜６項のいずｎかｌ填に記４・χの化合物互た汀薬学的に受答さｎるその＋７伺）用塩の強心的に有効な量を含有してなる心臓収節性を高めるための５虫也・性組截吻。９　請求の範囲第１〜６項のい丁１か１項に記載の化合セカまたは薬学的に受答さ！しるその酸付加塩からなる、心ｊ禽収嬬住オ高める必要がある患者の心臓収縮性を経口投与または非、注口投与により高めるだめの化合物。