JPS59101466A - 強心薬として有用なピリジン誘導体およびその製法 - Google Patents
強心薬として有用なピリジン誘導体およびその製法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ペーカーら（： Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ 、 Ｄｉ ５
ｐｏｓ、 、 第１０巻。
ｐｏｓ、 、 第１０巻。
Ａ２，１６８ １７２頁（１９８２））は、中でも、６
−メトキシー（３，４’−ビピリジ／）−５−アミン。
−メトキシー（３，４’−ビピリジ／）−５−アミン。
別名、ろ−アミノー２−メトキシ−５−（４−ピリジニ
ル）ピリジンを示している。
ル）ピリジンを示している。
Ｐ、ナントカーナミルスキーら［Ｐｏ１．Ｊ、Ｐｈａｒ
ｍａ−ｃｏｌ、Ｐｈａｒｍ、 ３０ 、Ａ５．７０７−
１２Ｋ（１９７８年）〕は［Ｇａｎｃｅｒｏ ５ｔａｔ
ｉｃｓ ｌ 、 ３−シアノ−５−（ビリジルー４−
）ピリド−２−オンの合成といくつかの化学的転位」の
標題の論文において。
ｍａ−ｃｏｌ、Ｐｈａｒｍ、 ３０ 、Ａ５．７０７−
１２Ｋ（１９７８年）〕は［Ｇａｎｃｅｒｏ ５ｔａｔ
ｉｃｓ ｌ 、 ３−シアノ−５−（ビリジルー４−
）ピリド−２−オンの合成といくつかの化学的転位」の
標題の論文において。
６−シメチルアミノー２−（４−ピリジニル）アクロレ
インをマロンニトリルおよびナトリウムメトキサイドと
メタノール中で室温において反応させて６−ジアツー２
−メトキシ−５−（４−ピリジニル）ピリジンを生成さ
せることを示している。
インをマロンニトリルおよびナトリウムメトキサイドと
メタノール中で室温において反応させて６−ジアツー２
−メトキシ−５−（４−ピリジニル）ピリジンを生成さ
せることを示している。
この論文においてはまた１本特許願において６−ジアツ
ー２−メトキシ−５−（４−ピリジニル）ピリジンをつ
くる中間体として開示されろ、５−クロロ−２−メトキ
シ−５−（４−ピリジニル）ピリジンが示されている。
ー２−メトキシ−５−（４−ピリジニル）ピリジンをつ
くる中間体として開示されろ、５−クロロ−２−メトキ
シ−５−（４−ピリジニル）ピリジンが示されている。
本国特許第４，５４７，３６６号はピリジニルメチル低
ｉ ７ ＃ ＃ルケトンをエトキメチレンマロノニトリ
ルと低級アルカノール例えばエタノール中で反応させて
１．２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキツー５−（ピ
リジニル）ニコチンニトリル。別名。
ｉ ７ ＃ ＃ルケトンをエトキメチレンマロノニトリ
ルと低級アルカノール例えばエタノール中で反応させて
１．２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキツー５−（ピ
リジニル）ニコチンニトリル。別名。
６−ジアツー６−メチルー５−（ピリジニル）−２（１
）１）−ビリジノン、を生成させろことを示している。
）１）−ビリジノン、を生成させろことを示している。
米国特許給３，６５５，６７９号は、中でも、２−アリ
ールアセト−アセトアルデヒドをエチルシアノアセテー
トとメタノール中でピペリジンの存在下において反応さ
せて、アリールがフェニルまたは置換フェニルテするメ
チル５−アリール−２−ヒドロキシ−６−メチルニコチ
ネートを生成させろことを示している。
ールアセト−アセトアルデヒドをエチルシアノアセテー
トとメタノール中でピペリジンの存在下において反応さ
せて、アリールがフェニルまたは置換フェニルテするメ
チル５−アリール−２−ヒドロキシ−６−メチルニコチ
ネートを生成させろことを示している。
米国特許第４，３１２，８７５号は、中でも１強心薬と
して５−（ピリジニル）−６−（低級アルキル）−２（
ＩＨ）−ビリジノン並びに対応する低級アルキル１．２
−ジヒドロ−５−（ピリジニル） −２−オキソ−６−
（低級アルキル）ニコチネートヲ示している。
して５−（ピリジニル）−６−（低級アルキル）−２（
ＩＨ）−ビリジノン並びに対応する低級アルキル１．２
−ジヒドロ−５−（ピリジニル） −２−オキソ−６−
（低級アルキル）ニコチネートヲ示している。
本発明は式Ｉ
をもつ２−（Ｒ，Ｏ） −５−Ｑ−５−ＰＹ−６−Ｒ−
ピリジンまたはそれの酸付加塩にあり１式中。
ピリジンまたはそれの酸付加塩にあり１式中。
Ｒ１末メチルまたはエチルであり、Ｒは水素また１
は低級アルキルであり、Ｑは水素、ブロモ、クロロ、ま
たはＧＯＯＲ／、ここでＲ′が低級アルキルであり、Ｐ
Ｙｋま４（また１マ５）−ピリジニルあるいは１個また
は２個の低級アルキル置換基をもっ４（または５）−ピ
リジニルである。式■の化合物は標準的薬学評価方法に
よって測定して１強心桑どして有用である。好ましい具
体化は、Ｒがメチル・Ｑが水素、ＰＹが４（または５）
−ピリジニル、Ｒがメチルまたはエチル、である式１の
化合物であるう特に好ましい具体化は、２−メトキシ−
６−メチル−５−（４−ピリジニル）ピリジンまたはそ
の上記塩類である。
たはＧＯＯＲ／、ここでＲ′が低級アルキルであり、Ｐ
Ｙｋま４（また１マ５）−ピリジニルあるいは１個また
は２個の低級アルキル置換基をもっ４（または５）−ピ
リジニルである。式■の化合物は標準的薬学評価方法に
よって測定して１強心桑どして有用である。好ましい具
体化は、Ｒがメチル・Ｑが水素、ＰＹが４（または５）
−ピリジニル、Ｒがメチルまたはエチル、である式１の
化合物であるう特に好ましい具体化は、２−メトキシ−
６−メチル−５−（４−ピリジニル）ピリジンまたはそ
の上記塩類である。
心臓伸縮性（ｃａｒｄｉａｃ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉ
ｔｙ）増大用の強心薬組成物は、薬学的に許容できる担
持体、および、その活性成分として強心楽曲に有効量の
式Ｉの化合物から成り１式中、Ｒ□・Ｒ，ＱおよびＰＹ
は上記の意味をもつ。この組成物の好ましい具体化は、
活性成分が、Ｒ４がメチル、Ｑが水素。
ｔｙ）増大用の強心薬組成物は、薬学的に許容できる担
持体、および、その活性成分として強心楽曲に有効量の
式Ｉの化合物から成り１式中、Ｒ□・Ｒ，ＱおよびＰＹ
は上記の意味をもつ。この組成物の好ましい具体化は、
活性成分が、Ｒ４がメチル、Ｑが水素。
ＰＹが４（または６）−ピリジニル、Ｒがメ５チルまた
はエチル、である式Ｉの化合物である組成物である。特
に好ましい具体化シよ、活性成分が２−メトキシ−６−
メチル−５−（４−ピリジニル）ピリジンまたはそれの
上記塩である。
はエチル、である式Ｉの化合物である組成物である。特
に好ましい具体化シよ、活性成分が２−メトキシ−６−
メチル−５−（４−ピリジニル）ピリジンまたはそれの
上記塩である。
心臓伸縮性増大の治療を必要とする患者において心臓伸
縮性を増大させる方法は、経口的または非経口的に固体
または液体の投与形態でこの種の患者に対して、薬学的
に許容できる担持体と活性成分として強心薬的に有効量
の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその酸付加塩
どから成る組成物を投与することから成り；式中、Ｒ，
、ＦｔおよびＰＹは上記定義の通りであり、Ｑは水素、
ブロモ、クロロまた）’ＩＣ０ＯＲ／でＲ′が低級アル
キルであり、あるいはＱはＲが水素であるどきてのみシ
アンである。好ましくかつ特に好ましい本方法の具体化
は、活性成分が直ぐ前後に記載したそれぞれの好ましく
かつ特に好ましい組成物の活性成分と同じものである場
合である。
縮性を増大させる方法は、経口的または非経口的に固体
または液体の投与形態でこの種の患者に対して、薬学的
に許容できる担持体と活性成分として強心薬的に有効量
の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその酸付加塩
どから成る組成物を投与することから成り；式中、Ｒ，
、ＦｔおよびＰＹは上記定義の通りであり、Ｑは水素、
ブロモ、クロロまた）’ＩＣ０ＯＲ／でＲ′が低級アル
キルであり、あるいはＱはＲが水素であるどきてのみシ
アンである。好ましくかつ特に好ましい本方法の具体化
は、活性成分が直ぐ前後に記載したそれぞれの好ましく
かつ特に好ましい組成物の活性成分と同じものである場
合である。
本明細書において例えばＲまたはＲ′の意味の一つとし
であるいは式■中のＰＭの一つの置換基どして用いられ
る術語「低級アルキル」は直鎖または分枝鎖として配列
することができる１個から４個の炭素原子をもつアルキ
ル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、二級ブチル、三級ブチルおよびイ
ソブチルを例に挙げることができる。
であるいは式■中のＰＭの一つの置換基どして用いられ
る術語「低級アルキル」は直鎖または分枝鎖として配列
することができる１個から４個の炭素原子をもつアルキ
ル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、二級ブチル、三級ブチルおよびイ
ソブチルを例に挙げることができる。
ＰＹが１個または２個の低級アルキル置換基をもつ４−
ピリジニルである式Ｉ中のＰＹの例は次の通りである＝
２−メチル−４−ピリジニル雷２゜６−シメチルー４−
ピリジニル、６−メチル−４−ピリジニル、２，５−ジ
メチル−４−ピリジニル。
ピリジニルである式Ｉ中のＰＹの例は次の通りである＝
２−メチル−４−ピリジニル雷２゜６−シメチルー４−
ピリジニル、６−メチル−４−ピリジニル、２，５−ジ
メチル−４−ピリジニル。
２．６−シ）チル−４−ヒリシニル、２−エチルー４−
ピリジニル、２−イソプロピル−４−ピリジニル・２−
ｎ−ブチル−４−ピリジニル、２．６−ジエチル−４−
ピリジニル５２，６−ジイツブロビルー４−ピリジニル
、なトカある。
ピリジニル、２−イソプロピル−４−ピリジニル・２−
ｎ−ブチル−４−ピリジニル、２．６−ジエチル−４−
ピリジニル５２，６−ジイツブロビルー４−ピリジニル
、なトカある。
式Ｉの化合物は遊離塩基形および酸付加塩形の両者にお
いて有用であり、そして画形とも本発明の範囲内にある
。酸付加塩は単純には使用上より便利な形であり、そし
て実際においては、塩形の使用が本来的に塩基形の使用
と等しくなっている。
いて有用であり、そして画形とも本発明の範囲内にある
。酸付加塩は単純には使用上より便利な形であり、そし
て実際においては、塩形の使用が本来的に塩基形の使用
と等しくなっている。
酸付加塩をつくるのに使用できる酸は好ましくは、遊離
塩基と組合わされるときに薬学的に許容できる塩、すな
わち、その塩の薬学的投与においてアニオンが動物器官
に対して比較的無害である塩を生成して、遊離塩基（１
１において固有の有利な強心薬組成物がそれらのアニオ
ンに帰せられろ副次効果によって損なわれないようにす
る酸を含む。本発明を実施する際には、遊離塩形を使用
することが便利であるが、しｈ化、本発明の領域の中に
ある適切な薬学的に許容できろ塩は塩酸・臭化水素酸、
硫酸、燐酸、およびスルファミン酸のような鉱酸；およ
び酢酸・クエン酸、乳酸、ｎ石酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸Ｉｐ−）ルエン
スルホン酸、シクロへキシルスルノアミン酸・キニン酸
、などのような有機酸−から誘尋されるものであって、
塩酸塙、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、スルファミノ
酸塩。
塩基と組合わされるときに薬学的に許容できる塩、すな
わち、その塩の薬学的投与においてアニオンが動物器官
に対して比較的無害である塩を生成して、遊離塩基（１
１において固有の有利な強心薬組成物がそれらのアニオ
ンに帰せられろ副次効果によって損なわれないようにす
る酸を含む。本発明を実施する際には、遊離塩形を使用
することが便利であるが、しｈ化、本発明の領域の中に
ある適切な薬学的に許容できろ塩は塩酸・臭化水素酸、
硫酸、燐酸、およびスルファミン酸のような鉱酸；およ
び酢酸・クエン酸、乳酸、ｎ石酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸Ｉｐ−）ルエン
スルホン酸、シクロへキシルスルノアミン酸・キニン酸
、などのような有機酸−から誘尋されるものであって、
塩酸塙、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、スルファミノ
酸塩。
酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩・メタンスルホ
ン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
シクロヘキシルスルファミン酸塩。
ン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
シクロヘキシルスルファミン酸塩。
およびキニン酸塩、をそれぞれ与える。
上記塩基性化合物（【）の酸付加塩は適切な酸を含む無
水アルコール溶液あるいはその他の適当溶剤中に遊離塩
基を＃解してその溶液を蒸発させろことによるか、ある
いは遊離塩基と酸を有機溶剤中で反応させることによる
か、のいずれかによってつくられ、後者の場合には、塩
は直接に分離するかあるいは溶液の濃縮によって得るこ
とができる。
水アルコール溶液あるいはその他の適当溶剤中に遊離塩
基を＃解してその溶液を蒸発させろことによるか、ある
いは遊離塩基と酸を有機溶剤中で反応させることによる
か、のいずれかによってつくられ、後者の場合には、塩
は直接に分離するかあるいは溶液の濃縮によって得るこ
とができる。
式Ｉの上記塩基性化合物の薬学的に許容できる塩は好ま
しいけれども、酸付加塩はすべて本発明の領域内にある
。酸付加塩はすべて、たとえ特別な塩そのものが例文ば
塩が精製または同定の目的のみで形成されろどしても、
あるいは塩がイオン交換法によって薬学的に許容できる
塩をつくる際の中間体として使用されるとしても、遊離
塩基形の源として有用である。
しいけれども、酸付加塩はすべて本発明の領域内にある
。酸付加塩はすべて、たとえ特別な塩そのものが例文ば
塩が精製または同定の目的のみで形成されろどしても、
あるいは塩がイオン交換法によって薬学的に許容できる
塩をつくる際の中間体として使用されるとしても、遊離
塩基形の源として有用である。
式■の化合物の分子構造は赤外線スペクトル。
核磁気共鳴スペクトルおよびマススペクトルによって提
供される証拠に基づきかつ７ｃ素分析についての計算値
および測定値の対応によって選定された。
供される証拠に基づきかつ７ｃ素分析についての計算値
および測定値の対応によって選定された。
Ｑが水素、ブロモ、クロロまたはシアノである式ｌの化
合物は対応する２−ブロモ（またはクロロ）−５−Ｑ−
５−ＰＹ−６−Ｒ−ピリジンをアルカリ金属メトキサイ
ドまたはエトキサイド、好ましくはナトリウムまたはカ
リウムのメトキサイドまたはエトキサイド、と加熱して
対応する２−メトキシ（またはエトキシ）−ろ−Ｑ−５
−ＰＹ−６−Ｒ−ピリジンをつくることによって調製さ
れるっ中間体の２−ブロモ（またはクロロ）−６−Ｑ−
５−ＰＹ−６−Ｒ−ピリジンは米国特許第４．２９７．
ろ６０および４，５５１．９４１各号において中間体と
して開示されかつ特許請求されている。
合物は対応する２−ブロモ（またはクロロ）−５−Ｑ−
５−ＰＹ−６−Ｒ−ピリジンをアルカリ金属メトキサイ
ドまたはエトキサイド、好ましくはナトリウムまたはカ
リウムのメトキサイドまたはエトキサイド、と加熱して
対応する２−メトキシ（またはエトキシ）−ろ−Ｑ−５
−ＰＹ−６−Ｒ−ピリジンをつくることによって調製さ
れるっ中間体の２−ブロモ（またはクロロ）−６−Ｑ−
５−ＰＹ−６−Ｒ−ピリジンは米国特許第４．２９７．
ろ６０および４，５５１．９４１各号において中間体と
して開示されかつ特許請求されている。
Ｑがｃｏｏａ’で、Ｒが低級アルキルである式ｌの化合
物は、式ＰＹ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒのケトンを式Ｒ
″０ＧＨ＝Ｃ，（ＣＮ ） −ＧＯＯＲ／−ｃ−Ｒ’が
低級７ ／ｌ／ キル好ましくはエチルまたはメチルで
ある低級アルキルα−シアノ−β−（Ｒ２Ｏ）−２−プ
ロペノエートと式Ｒ−０）１ の低級アルカノールの存
在下で加熱することによって調製されろ、ＱがＧＯＯＲ
’でＲが水素である式Ｉの化合物もまたこの手順による
がＰＭ−ＯＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｆｔの代りに式（Ｃ）］
３）２Ｎ−Ｃ）１＝Ｃ（ＰＹ）−０ｆうＯのモル当量の
α−ＰＹ−β−ジメチル了ミノアクコミノアクロレイン
ことによって調製される。
物は、式ＰＹ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒのケトンを式Ｒ
″０ＧＨ＝Ｃ，（ＣＮ ） −ＧＯＯＲ／−ｃ−Ｒ’が
低級７ ／ｌ／ キル好ましくはエチルまたはメチルで
ある低級アルキルα−シアノ−β−（Ｒ２Ｏ）−２−プ
ロペノエートと式Ｒ−０）１ の低級アルカノールの存
在下で加熱することによって調製されろ、ＱがＧＯＯＲ
’でＲが水素である式Ｉの化合物もまたこの手順による
がＰＭ−ＯＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｆｔの代りに式（Ｃ）］
３）２Ｎ−Ｃ）１＝Ｃ（ＰＹ）−０ｆうＯのモル当量の
α−ＰＹ−β−ジメチル了ミノアクコミノアクロレイン
ことによって調製される。
Ｑがシアノである式Ｉの化合物は、上記の通り２−クロ
ロ（またはブロモ）化合物からつくられるか、あるいは
上記のα−ＰＹ−β−ジメチルアミノ了クロレイフクロ
レイントリルと低級アルカノールのアルカリ金属塩およ
び該低級アルカノール（Ｅ（’−０Ｈ）の存在下で反応
させろ一般的に知られた方法によってつくられ、この反
応は上記のナントカーナミリスキーらのＰｏ１．Ｊ、Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ。
ロ（またはブロモ）化合物からつくられるか、あるいは
上記のα−ＰＹ−β−ジメチルアミノ了クロレイフクロ
レイントリルと低級アルカノールのアルカリ金属塩およ
び該低級アルカノール（Ｅ（’−０Ｈ）の存在下で反応
させろ一般的に知られた方法によってつくられ、この反
応は上記のナントカーナミリスキーらのＰｏ１．Ｊ、Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ。
Ｐｈａｒｍ、３０．７０７（１９７８）により、３−シ
アノ−２−メトキシ−５−（４−ピリジニル）ピリジン
の調製において特定的に示されてい７）つ以下の実施例
はさらに本発明を解説するものであるが、それを限定す
るものではない。
アノ−２−メトキシ−５−（４−ピリジニル）ピリジン
の調製において特定的に示されてい７）つ以下の実施例
はさらに本発明を解説するものであるが、それを限定す
るものではない。
１．２−メトキシ−６−メチル−５−（４−ピリジニル
）ピリジンｉ別名、６−メトキシ＝２−メチル−［３，
４’−ビピリジン〕２１５’の２−クロロ−６−メチル
−５−（４−ピリジニル）ピリジン、２７２のナトＩＪ
ウムメトキサイドおよび３００ ｍｌのメタノールを含
む混合物を約１１６時間還流させ、反応混合物を次に真
空で加熱して溶剤を溜去した。残留物を５００ｒｎ６の
水の中に取り上げ、この溶液を脱色用木炭で以て処理し
、混合物を沖過し、ｒ液を冷却し、その除油が分離し、
これは放置すると固化した。この固体を捕集し５真空浴
中で室温にお℃・て乾燥して融点８５−９０°Ｃの２−
メトキシ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）ピリジ
ン１４ｇ−が生成した。
）ピリジンｉ別名、６−メトキシ＝２−メチル−［３，
４’−ビピリジン〕２１５’の２−クロロ−６−メチル
−５−（４−ピリジニル）ピリジン、２７２のナトＩＪ
ウムメトキサイドおよび３００ ｍｌのメタノールを含
む混合物を約１１６時間還流させ、反応混合物を次に真
空で加熱して溶剤を溜去した。残留物を５００ｒｎ６の
水の中に取り上げ、この溶液を脱色用木炭で以て処理し
、混合物を沖過し、ｒ液を冷却し、その除油が分離し、
これは放置すると固化した。この固体を捕集し５真空浴
中で室温にお℃・て乾燥して融点８５−９０°Ｃの２−
メトキシ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）ピリジ
ン１４ｇ−が生成した。
２−メトキシ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）ピ
リジンの酸付加塩は２ｚの２−メトキシ−６−メチル−
５−（４−ピリジニル）ピリジンの約４０１＋Ｌ／ｊの
無水メタノール中の混合物へ僅かにモル当量過剰の適切
な酸、例えばメタンスルホン酸、濃硫酸、濃燐酸、乳酸
を約２−３０ＰＨへ添加し、この混合物を部分蒸発後冷
凍し、沈澱した塩例えばジメタンスルホン酸塩、硫酸塩
、燐酸塩・乳酸塩・全それぞれ捕集する、ことによって
便利につくられる。
リジンの酸付加塩は２ｚの２−メトキシ−６−メチル−
５−（４−ピリジニル）ピリジンの約４０１＋Ｌ／ｊの
無水メタノール中の混合物へ僅かにモル当量過剰の適切
な酸、例えばメタンスルホン酸、濃硫酸、濃燐酸、乳酸
を約２−３０ＰＨへ添加し、この混合物を部分蒸発後冷
凍し、沈澱した塩例えばジメタンスルホン酸塩、硫酸塩
、燐酸塩・乳酸塩・全それぞれ捕集する、ことによって
便利につくられる。
２、６−ブロモー２−メトキシ−５−（４−ピリジニル
）ピリジン、別名、５−ブロモ−６−メトキシー（３，
４’−ビピリジン３１４ｇ−０６−プロモー２−クロロ
−５−（４−ピリジニル）ピリジン、１０．８ｙ−のナ
トリウムメトキサイドおよび１５０属のメタノールを含
む混合物を攪拌しながら６時間還流させ熱時Ｖｃ濾過し
た。Ｆ液を水で稀釈して冷却した。分離した生成物を捕
集し、水で洗い、乾凍し、脱色用木炭を用いてシクロヘ
キサンから再結晶し、ｎ−へキサンで洗滌し、真空で６
０℃において乾凍して、融点１６８℃の６−ブロモー２
−メトキシ−５−（４−ピリジニル）ピリジン９５１が
生成した。
）ピリジン、別名、５−ブロモ−６−メトキシー（３，
４’−ビピリジン３１４ｇ−０６−プロモー２−クロロ
−５−（４−ピリジニル）ピリジン、１０．８ｙ−のナ
トリウムメトキサイドおよび１５０属のメタノールを含
む混合物を攪拌しながら６時間還流させ熱時Ｖｃ濾過し
た。Ｆ液を水で稀釈して冷却した。分離した生成物を捕
集し、水で洗い、乾凍し、脱色用木炭を用いてシクロヘ
キサンから再結晶し、ｎ−へキサンで洗滌し、真空で６
０℃において乾凍して、融点１６８℃の６−ブロモー２
−メトキシ−５−（４−ピリジニル）ピリジン９５１が
生成した。
６−ブロモー２−メトキシ−５−（４−ピリジニル）ピ
リジンの酸付加塩は、２１の３−ブロモ−２−メトキシ
−５−（４−ピリジニル）ピリジンの約４０Ｍの無水メ
タノール中の混合物へ僅かにモル当量過剰の適切な酸、
例えば、メタンスルホン酸・濃硫酸・濃燐酸、乳酸、を
約２−６のｐＨへ添加し、この混合物を部分蒸発後冷凍
し、沈澱した塩例えばジメタンスルホン酸塩＋ｔｌｆＣ
酸塩、燐酸塩・乳酸塩、をそれぞれ捕集することによっ
て。
リジンの酸付加塩は、２１の３−ブロモ−２−メトキシ
−５−（４−ピリジニル）ピリジンの約４０Ｍの無水メ
タノール中の混合物へ僅かにモル当量過剰の適切な酸、
例えば、メタンスルホン酸・濃硫酸・濃燐酸、乳酸、を
約２−６のｐＨへ添加し、この混合物を部分蒸発後冷凍
し、沈澱した塩例えばジメタンスルホン酸塩＋ｔｌｆＣ
酸塩、燐酸塩・乳酸塩、をそれぞれ捕集することによっ
て。
便利につくられろ。
ろ、メチル２−メトキシ−６−メチル−５−（４−ピリ
ジニル）ピリジン−６−カルボキシレート、別名、メチ
ル６−メドキシー２−メチル−［３，４’−ビピリジン
シー５−カルボキシレート １５１の１−（４−ピリジニル）プロパン−２−オン、
１５．５ｉｉ’のメチルエトキシ−メチレンシアノアセ
テートおよび２５０αのメタノールを含む混合物を攪拌
しながら６時間生還流させ１反応混合物を室温へ冷却し
た。赤色固体（不純物）を戸別し、Ｆ液を真空で濃縮し
て浴剤を除いた。残留物をエーテル中の５チメタノール
を溶離剤として用いてろ００？のシリカゲル上でクロマ
ドグ２フにかげた。溶離剤蒸発後に得られる固体はエー
テルメタノールから一度、そしてシクロヘキサン−エー
テルから一度、再結晶させて融点１３６−１６８℃の５
，２ｆのメチル２−メトキシ−６−メチル−５−（４−
ピリジニル）ピリジン−６−カルボキシレートが生成し
た。
ジニル）ピリジン−６−カルボキシレート、別名、メチ
ル６−メドキシー２−メチル−［３，４’−ビピリジン
シー５−カルボキシレート １５１の１−（４−ピリジニル）プロパン−２−オン、
１５．５ｉｉ’のメチルエトキシ−メチレンシアノアセ
テートおよび２５０αのメタノールを含む混合物を攪拌
しながら６時間生還流させ１反応混合物を室温へ冷却し
た。赤色固体（不純物）を戸別し、Ｆ液を真空で濃縮し
て浴剤を除いた。残留物をエーテル中の５チメタノール
を溶離剤として用いてろ００？のシリカゲル上でクロマ
ドグ２フにかげた。溶離剤蒸発後に得られる固体はエー
テルメタノールから一度、そしてシクロヘキサン−エー
テルから一度、再結晶させて融点１３６−１６８℃の５
，２ｆのメチル２−メトキシ−６−メチル−５−（４−
ピリジニル）ピリジン−６−カルボキシレートが生成し
た。
メチル２−メトキシ−６−メチル−５−（４−ピリジニ
ル）ピリジン−６−カルボキシレートの酸付加塩は約４
Ｑ ｒｕｌの無水メタノール中の２ＦＩ−のメチル−
２−メトキシ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）ピ
リジンの混合物へ僅かにモル当量過剰の適切な酸１例え
ば、メタンスルホン酸、濃酸塩・濃燐酸・乳酸・を約２
−５のｐＨまで添加し２部分蒸発後に混合物を冷凍し、
沈澱した塩例えばジメタンスルホン酸塩９硫酸塩、燐酸
塩９乳酸塩・をそれぞれ捕集することによって便利につ
くられる。
ル）ピリジン−６−カルボキシレートの酸付加塩は約４
Ｑ ｒｕｌの無水メタノール中の２ＦＩ−のメチル−
２−メトキシ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）ピ
リジンの混合物へ僅かにモル当量過剰の適切な酸１例え
ば、メタンスルホン酸、濃酸塩・濃燐酸・乳酸・を約２
−５のｐＨまで添加し２部分蒸発後に混合物を冷凍し、
沈澱した塩例えばジメタンスルホン酸塩９硫酸塩、燐酸
塩９乳酸塩・をそれぞれ捕集することによって便利につ
くられる。
４．６−ジアツー２−メトキシ−５−（４−ピリジニル
）ピリジン 既知化合物、別名、６−メトキシー［３，４’−−ビピ
リジンクー５−カルボニトリル１融点２１５−２１５℃
（分解を伴なう）、３．６Ｐが実施例２に記載の手順に
従い、７．２９−０２−クロロ−６−ジアツー５−（４
−ピリジニル）ピリジン、２．０？のナトリウムメトキ
サイド、および１５ｏばのメタノール・５時間の加熱、
脱色用木炭を使用するメタノールから一度とジメチルホ
ルムアミドから一度の再結晶、エーテルによる洗滌、お
よび７５−８０℃におけろ真空浴中での乾燥、を用いて
つくられたつ 中間体２−クロロ−５−シアノ−５−（４−ピリジニル
）ピリジン、融点２１９−２２３°Ｃ（分解を伴なう）
、１２６．２Ｐが前５己のナントヵーナミルスキーらに
よって記述されている方法に従い。
）ピリジン 既知化合物、別名、６−メトキシー［３，４’−−ビピ
リジンクー５−カルボニトリル１融点２１５−２１５℃
（分解を伴なう）、３．６Ｐが実施例２に記載の手順に
従い、７．２９−０２−クロロ−６−ジアツー５−（４
−ピリジニル）ピリジン、２．０？のナトリウムメトキ
サイド、および１５ｏばのメタノール・５時間の加熱、
脱色用木炭を使用するメタノールから一度とジメチルホ
ルムアミドから一度の再結晶、エーテルによる洗滌、お
よび７５−８０℃におけろ真空浴中での乾燥、を用いて
つくられたつ 中間体２−クロロ−５−シアノ−５−（４−ピリジニル
）ピリジン、融点２１９−２２３°Ｃ（分解を伴なう）
、１２６．２Ｐが前５己のナントヵーナミルスキーらに
よって記述されている方法に従い。
１８９、４ Ｆの６−シアン−５−（４−ピリジニル）
ピリジン、１２ｏｍｌｊのオキシ塩化燐、５．５＋ｕの
ジメチルホルムアミドおよび８時間半の還流、を用いて
得られた。
ピリジン、１２ｏｍｌｊのオキシ塩化燐、５．５＋ｕの
ジメチルホルムアミドおよび８時間半の還流、を用いて
得られた。
２−メトキシ−６−ジアツー５−（４−ピリジニル）ピ
リジンもまた前記のナントヵーナミルスキーらが記述す
る方法により、６−シメチルアミノー２−（４−ピリジ
ニル）アクロレインをマロンニドニルおよびナトリウム
メトキサイドとメタノール中で反応させることによって
つくることができろう 実施例２に記載の方法に従うが、ただしろ−ブロモー２
−クロロ−５−（４−ピリジニル）ピリジン、メタノー
ルおよびナトリウムメトキサイドの代りにそれぞれ対応
するモル当量の２−ブロモ（またはクロロ）−Ｉ−Ｑ−
５−ＰＹ−，５−Ｒ−ピリジン、メタノールまたはエタ
ノールのいずれか、およびアルカリ金属のメトキサイド
かエトキサイドのいずれかを使用して、実施例５かも２
２にわたる対応する２−メトキシ（またはエトキシ）−
”ｌ −Ｑ−５−ＰＹ−６−Ｒ−ピリジンを得ろことを
考えた。
リジンもまた前記のナントヵーナミルスキーらが記述す
る方法により、６−シメチルアミノー２−（４−ピリジ
ニル）アクロレインをマロンニドニルおよびナトリウム
メトキサイドとメタノール中で反応させることによって
つくることができろう 実施例２に記載の方法に従うが、ただしろ−ブロモー２
−クロロ−５−（４−ピリジニル）ピリジン、メタノー
ルおよびナトリウムメトキサイドの代りにそれぞれ対応
するモル当量の２−ブロモ（またはクロロ）−Ｉ−Ｑ−
５−ＰＹ−，５−Ｒ−ピリジン、メタノールまたはエタ
ノールのいずれか、およびアルカリ金属のメトキサイド
かエトキサイドのいずれかを使用して、実施例５かも２
２にわたる対応する２−メトキシ（またはエトキシ）−
”ｌ −Ｑ−５−ＰＹ−６−Ｒ−ピリジンを得ろことを
考えた。
５．２−エトキシ−５−（４−ピリジニル）ピリジン。
２−ブロモ−５−（４−ピリジニル）ピリジン。
エタノールおよびナトリウムエトキサイドを使用。
６．２−メトキシ−５−（５−ピリジニル）ピリジン。
２−クロロ−６−（３−ピリジニル）ピリジン−メタノ
ールおよびカリウムメトキサイドを使用。
ールおよびカリウムメトキサイドを使用。
７．５−（５−エチル−４−ピリジニル）−２−メトキ
シピリジン。
シピリジン。
２−クロロ−５−（５−エチル−４−ピリジニル）ピリ
ジン、メタノールおよびナトリウムメトキサイドを使用
。
ジン、メタノールおよびナトリウムメトキサイドを使用
。
８．２−メトキシ−６−メチル−５−（４−ピリジニル
）ピリジン。
）ピリジン。
２−クロロ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）ピリ
ジン、メタノールおよびナトリウムメトキサイドを使用
。
ジン、メタノールおよびナトリウムメトキサイドを使用
。
９２−エトキシ−６−ニチルー５−（４−ピリジニル）
ピリジン。
ピリジン。
２−クロロ−６−ニチルー５−（４−ピリジニル）ピリ
ジンｔエタノールおよびナトリウムエトキサイドを使用
。
ジンｔエタノールおよびナトリウムエトキサイドを使用
。
１０．２−メトキシ−（５−ｎ−プロピル−５−（４−
ピリジニル）ピリジン。
ピリジニル）ピリジン。
２−クロロ−（５−ｎ−プロピル−５−（４−ピリジニ
ル）ピリジン、メタノール、およびナトリウムメトキサ
イドを使用。
ル）ピリジン、メタノール、およびナトリウムメトキサ
イドを使用。
１１．６−ｎ−ブチル−２−メトキシ−５−（４−ピリ
ジエル）ピリジン。
ジエル）ピリジン。
６−ｎ−ブチル−２−クロロ−５−（４−ピリジニル）
ピリジ／、メタノール、およびナトリウムメトキサイド
を使用。
ピリジ／、メタノール、およびナトリウムメトキサイド
を使用。
１２．６−エチル−２−メトキシ−５−（２−メチル−
４−ピリジニル）ピリジン。
４−ピリジニル）ピリジン。
２−クロロ−６−ニチルー５−（２−メチル−４−ピリ
ジニル）ピリジン、メタノール、およびナトリウムメト
キサイドを使用。
ジニル）ピリジン、メタノール、およびナトリウムメト
キサイドを使用。
１６．６−エチル−２−メトキシ−５−（６−ピリジニ
ル）ピリジン。
ル）ピリジン。
２−クロロ−６−ニチルー５−〔６−ピリジニル）ピリ
ジン、メタノール・およびナトリウムメトキサイドを使
用。
ジン、メタノール・およびナトリウムメトキサイドを使
用。
１４．６−クロロ−２−メトキシ−６−メチ−ルー５−
（４−ピリジニル）ピリジン。
（４−ピリジニル）ピリジン。
２．３−ジクロロ−６−メチル−５−（４−ピリジニル
）ピリジン・メタノールおよびナトリウムメトキサイド
を使用。
）ピリジン・メタノールおよびナトリウムメトキサイド
を使用。
１５．５−クロロ−２−メトキシ−６−メチル−５−（
５−ピリジニル）ピリジン。
５−ピリジニル）ピリジン。
２、ろ−ジクロロ−６−メチル−５−（ろ−ピリジニル
）ピリジン・メタノール伊およびナトリウムメトキサイ
ドを使用。
）ピリジン・メタノール伊およびナトリウムメトキサイ
ドを使用。
１６．５−クロロ−６−メチル−２−メトキシ−５−（
２−メチル−４−ピリジニル）−ピリジン。
２−メチル−４−ピリジニル）−ピリジン。
２．６−ジクロロ−６−ニチルー５−（２−メチル−４
−ピリジニル）ピリジン、メタノール、およびナトリウ
ムメトキサイドを使用。
−ピリジニル）ピリジン、メタノール、およびナトリウ
ムメトキサイドを使用。
１７．３−ブロモー２−メトキシ−６−メチル−５−（
４−ピリジニル）ピリジン。
４−ピリジニル）ピリジン。
６−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−５−（４−ピリ
ジニル）ピリジン、メタノール、およびナトリウムメト
キサイドを使用。
ジニル）ピリジン、メタノール、およびナトリウムメト
キサイドを使用。
１８．６−クロロ−２−エトキシ−６−ニチルー５−（
４−ピリジニル）ピリジン。
４−ピリジニル）ピリジン。
２．３−ジクロロ−６−ニチルー５−〔４−ピリジニル
）ピリジン、エタノールおよびナトリウムエトキサイド
を使用。
）ピリジン、エタノールおよびナトリウムエトキサイド
を使用。
１９、り−７’ロモー６−インプロビル−２−メトキシ
−５−（４−ピリジニル）ピリジンっ５−フロモー２−
クロロ−６−イツプロビルー５−（４−ピリジニル）ピ
リジン・メタノール・およびナトリウムメトキサイドを
使用。
−５−（４−ピリジニル）ピリジンっ５−フロモー２−
クロロ−６−イツプロビルー５−（４−ピリジニル）ピ
リジン・メタノール・およびナトリウムメトキサイドを
使用。
２０．６−クロロ−２−メトキシ−６−メチル−５−（
２，６−シメチルー４−ピリジニル）ピリジン。
２，６−シメチルー４−ピリジニル）ピリジン。
２．３−ジクロロ−６−メチル−５−（２，６−シメチ
ルー４−ピリジニル）ピリジン、メタノールおよびナト
リウムメトキサイドを使用。
ルー４−ピリジニル）ピリジン、メタノールおよびナト
リウムメトキサイドを使用。
２１．６−ジアツー２−メトキシ−５−（６−ピリジニ
ル）ピリジン。
ル）ピリジン。
２−クロロ−３−シアノ−５−（ろ−ピリジニル）ピリ
ジン、メタノールおよびナトリウみメトキサイドを使用
。
ジン、メタノールおよびナトリウみメトキサイドを使用
。
２２．２−エトキシ−３−シアノ−５−（２−メチル−
４−ピリジニル）ピリジン。
４−ピリジニル）ピリジン。
２−クロロ−ろ−シアノ−５−（２−メチル−４−ピリ
ジニル）ピリジン、エタノールおよびナトリウムエトキ
サイドを使用。
ジニル）ピリジン、エタノールおよびナトリウムエトキ
サイドを使用。
実施例乙に記載の方法に従い、ただし１−（４−ピリジ
ニル）−２−プロパン、メチルエトキシメチレンシアノ
アセテート、およびメタノールの代りに、それぞれ、対
応するモル当量の１−ＰＹ−２−アルカノンまたはβ−
ジメチルアミノ−α−ＰＹ−アクロレイン、低級アルキ
ルエトキシメチレンシアノアセテート、および低級アル
カノールを使用して、実施例２５−２７の、対応する低
級アルキル２−メトキシ（また１まエトキシ）−５−Ｐ
Ｙ−６−Ｆｔ−ピリジンが得られることを考えた。
ニル）−２−プロパン、メチルエトキシメチレンシアノ
アセテート、およびメタノールの代りに、それぞれ、対
応するモル当量の１−ＰＹ−２−アルカノンまたはβ−
ジメチルアミノ−α−ＰＹ−アクロレイン、低級アルキ
ルエトキシメチレンシアノアセテート、および低級アル
カノールを使用して、実施例２５−２７の、対応する低
級アルキル２−メトキシ（また１まエトキシ）−５−Ｐ
Ｙ−６−Ｆｔ−ピリジンが得られることを考えた。
２６、エチル２−エトキシ−６−ニチルー５−（４−ピ
リジニル）ピリジン−ろ−カルボキシレートっ １−（４−ピリジニル）−２−ブタノン−エチルエトキ
シメチレンシアノアセテートおよびエタノールを使用。
リジニル）ピリジン−ろ−カルボキシレートっ １−（４−ピリジニル）−２−ブタノン−エチルエトキ
シメチレンシアノアセテートおよびエタノールを使用。
２４、メチル２−メトキシ−６−ｎ−プロピル−５−（
５−ピリジニル）ピリジン−５−カルボキシレート。
５−ピリジニル）ピリジン−５−カルボキシレート。
１−（５−ピリジニル）−２−ペンタノン、メチルエト
キシメチレンシアノアセテート、およびメタノールを使
用。
キシメチレンシアノアセテート、およびメタノールを使
用。
２５、メチル２−メトキシ−６−メチル−５−（２−メ
チル−４−ピリジニル）ピリジン−６−カルボキシレー
ト。
チル−４−ピリジニル）ピリジン−６−カルボキシレー
ト。
１−（２−メチル−４−ピリジニル）−２−プロパノン
１メチルエトキシメチレンシアノ−アセテートおよびメ
タノールを使用。
１メチルエトキシメチレンシアノ−アセテートおよびメ
タノールを使用。
２６、メチル２−メトキシ−５−（４−ピリジニル）ピ
リジン−６−カルボキシレート。
リジン−６−カルボキシレート。
β−ジメチルアミノα−（４−ピリジニル）アクロレイ
ン、メチルエトキシメチレンシアノアセテートおよびメ
タノールを使用。
ン、メチルエトキシメチレンシアノアセテートおよびメ
タノールを使用。
２７、 ：ｒ−チル２−エトキシ−５−（３−ピリジ
ニル）ピリジン−６−カルポキシレートっβ−ジメチル
アミン−α−（５−ピリジニル）アクロレイン、エチル
エトキシメチレンシアノアセテートおよびエタノールを
使用。
ニル）ピリジン−６−カルポキシレートっβ−ジメチル
アミン−α−（５−ピリジニル）アクロレイン、エチル
エトキシメチレンシアノアセテートおよびエタノールを
使用。
強心系どしての５式Ｉの化合物あるいはそれの薬学的に
許容できろ酸付加塩の有用性は標準の薬学的試験方法に
おけるそれらの有効性によって示され１例えば、隔離さ
れた猫またはモルモットの心房および乳頭筋の伸縮力の
著しい増大をおこさせろこと、および／または心拍数お
よび血圧の変化が低くあるい）工極微である麻酔をかけ
た犬の心臓伸縮力の顕著な増大をひきおこすことにおい
て示されろうこれらの試験方法の詳細記述は米国特許第
４，０７２，７４６号に現われている。
許容できろ酸付加塩の有用性は標準の薬学的試験方法に
おけるそれらの有効性によって示され１例えば、隔離さ
れた猫またはモルモットの心房および乳頭筋の伸縮力の
著しい増大をおこさせろこと、および／または心拍数お
よび血圧の変化が低くあるい）工極微である麻酔をかけ
た犬の心臓伸縮力の顕著な増大をひきおこすことにおい
て示されろうこれらの試験方法の詳細記述は米国特許第
４，０７２，７４６号に現われている。
隔離した猫′まだシエモルモットの心房および乳頭筋の
試験方法によって試験するどきには、１０゜５０および
／または１００μｆ／ｒｎＪ３の投与量におゆる式Ｉの
化合物またＶ工それの薬学的に許容できろ酸付加塩か乳
頭筋力におけろ顕著な増加、すなわち、２５％以上（猫
）あるいは６０％以上（モルモット）の増加をおこさせ
、右心房力において２５チ以上（猫）あるいは６０チ以
上（モルモット）の顕著な増加をひきおこし、一方、右
心拍数ではヨリ低いパーセンテージの増加をひきおこす
ことが知見されたつモルモット組織の対照標準活性テン
ショｙ （ｃｏｎｔｒｏｌ ａｃｔｉｖｅ ｔｅｎｓｉ
ｏｎｓ ）が低いので。
試験方法によって試験するどきには、１０゜５０および
／または１００μｆ／ｒｎＪ３の投与量におゆる式Ｉの
化合物またＶ工それの薬学的に許容できろ酸付加塩か乳
頭筋力におけろ顕著な増加、すなわち、２５％以上（猫
）あるいは６０％以上（モルモット）の増加をおこさせ
、右心房力において２５チ以上（猫）あるいは６０チ以
上（モルモット）の顕著な増加をひきおこし、一方、右
心拍数ではヨリ低いパーセンテージの増加をひきおこす
ことが知見されたつモルモット組織の対照標準活性テン
ショｙ （ｃｏｎｔｒｏｌ ａｃｔｉｖｅ ｔｅｎｓｉ
ｏｎｓ ）が低いので。
心拍と力の応答の両方の対照標準値（ｃｏｎｔｒｏｌｖ
ａｌｕｅｓ ）からのパーセント変化は僅かに、すなわ
ち、５チ上げられる。かくして１強心薬的活性度は猫の
試験におけろ・２６チおよびそれ以上の乳頭筋力または
右心房力の増大で以て確かめられるが。
ａｌｕｅｓ ）からのパーセント変化は僅かに、すなわ
ち、５チ上げられる。かくして１強心薬的活性度は猫の
試験におけろ・２６チおよびそれ以上の乳頭筋力または
右心房力の増大で以て確かめられるが。
モルモット試験における相当する活性度は５１％または
それ以上の乳頭筋力増または右心房力漕で以て示される
。例えば、猫においてこの方法により上記投与水準にお
いて試験するとき、実施例２の化合物、すなわち、６−
ブロモ−２−メトキシ−５−（４−ピリジニル）ピリジ
ン、は乳頭筋力と右心房力において、１０μグ／Ｍでは
４８慢ど２８チ、６０μか包では７８％と５１％の増加
をそれぞれおこさせることが発見されたつモルモットに
おいてこの方法によって試験するどきには、実施例１の
化合物、すなわち、２−メトキシ−６−メチル−５−（
４−ピリジニル）ピリジンは乳頭筋力と右心房力におい
て、１０μｍ／ｍ６では３６チと１５％、３０μＰＬで
＋−ｚ１１０％と２５％。
それ以上の乳頭筋力増または右心房力漕で以て示される
。例えば、猫においてこの方法により上記投与水準にお
いて試験するとき、実施例２の化合物、すなわち、６−
ブロモ−２−メトキシ−５−（４−ピリジニル）ピリジ
ン、は乳頭筋力と右心房力において、１０μグ／Ｍでは
４８慢ど２８チ、６０μか包では７８％と５１％の増加
をそれぞれおこさせることが発見されたつモルモットに
おいてこの方法によって試験するどきには、実施例１の
化合物、すなわち、２−メトキシ−６−メチル−５−（
４−ピリジニル）ピリジンは乳頭筋力と右心房力におい
て、１０μｍ／ｍ６では３６チと１５％、３０μＰＬで
＋−ｚ１１０％と２５％。
１００μｆ／／ｒｎｌでは２７３チと１１６係の増加を
それぞれおこさせることが見出され１実施例５の化合物
、メチル２−メトキシ−６−メチル−５−（４−ピリジ
ニル）ピリジン−６−カルボキシレート、は乳頭筋力お
よび右心房力において、１０μｍ／属では４８係と６４
受、３０７１７７１では５４チと６８係、１００μ９−
／ｍｔｆ、では９５φと１０５チの増加をそれぞれおこ
させろことが見出され；実施例４の化合物、すなわち、
ろ−シアノー２−メトキシ−５−（４−ピリジニル）ピ
リジン、は乳頭筋力と右心房力において、６０．α１／
Ｍでは１０９チと６８％、１００ｐｉｉ’ｚ笛では７８
チと９７チの増加をそれぞれおこさせることが見出され
た。
それぞれおこさせることが見出され１実施例５の化合物
、メチル２−メトキシ−６−メチル−５−（４−ピリジ
ニル）ピリジン−６−カルボキシレート、は乳頭筋力お
よび右心房力において、１０μｍ／属では４８係と６４
受、３０７１７７１では５４チと６８係、１００μ９−
／ｍｔｆ、では９５φと１０５チの増加をそれぞれおこ
させろことが見出され；実施例４の化合物、すなわち、
ろ−シアノー２−メトキシ−５−（４−ピリジニル）ピ
リジン、は乳頭筋力と右心房力において、６０．α１／
Ｍでは１０９チと６８％、１００ｐｉｉ’ｚ笛では７８
チと９７チの増加をそれぞれおこさせることが見出され
た。
臨床的実際においては１式Ｉの化合物は通常は各種の投
与形態において経口的または非経口的に投与されろ。
与形態において経口的または非経口的に投与されろ。
経口的投与用の固体組成物は圧縮した錠剤、丸薬、粉末
、および粒状を含む。このような固体組成物においては
、少くとも一つの活性化合物が澱粉・炭酸カルシウム・
蔗糖および乳糖のような少くども一つの稀釈剤と混合さ
れる。これらの組成物はまた不活性稀釈剤以外の追加的
物質５例えばステアリン酸マグネシウム、メルク、など
のような潤滑剤を含むこともできる。
、および粒状を含む。このような固体組成物においては
、少くとも一つの活性化合物が澱粉・炭酸カルシウム・
蔗糖および乳糖のような少くども一つの稀釈剤と混合さ
れる。これらの組成物はまた不活性稀釈剤以外の追加的
物質５例えばステアリン酸マグネシウム、メルク、など
のような潤滑剤を含むこともできる。
経口投与用の液状組成物は、水および液状パラフィンの
ような当業において普通に用いられろ不活性稀釈剤を含
む、架剤的に許容できろエマルジョン、浴液Ｉ懸陶液、
シロップ、およびエリキシル剤・を含むっ不活性稀釈剤
のほかに、このような組成物はまた湿潤剤および懸濁化
剤、甘味剤・味付は剤、香気剤および保存剤のような補
助剤を含むこともできる５本発明によれば、経口投与用
化合物はまた該活性成分を稀釈剤または賦形剤を一緒に
含むか含まない、ゼラチンのような、−吸収性物質のカ
プセルを含む。
ような当業において普通に用いられろ不活性稀釈剤を含
む、架剤的に許容できろエマルジョン、浴液Ｉ懸陶液、
シロップ、およびエリキシル剤・を含むっ不活性稀釈剤
のほかに、このような組成物はまた湿潤剤および懸濁化
剤、甘味剤・味付は剤、香気剤および保存剤のような補
助剤を含むこともできる５本発明によれば、経口投与用
化合物はまた該活性成分を稀釈剤または賦形剤を一緒に
含むか含まない、ゼラチンのような、−吸収性物質のカ
プセルを含む。
非経口的投与用の製剤は無菌の水性・水性有機質、およ
び有機性の浴液、＠濁液および乳化液を含む。有機質の
溶剤または懸濁媒体の例は、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、お
よびエチルオレエートのような注射可能の有機エステル
である。これらの組成物もまた安定剤、保存剤、湿潤剤
、乳化剤、および分散剤のような補助剤を含むことがで
きろう それらは例えば細菌保留性フィルターによるヂ過１組成
物への無菌化剤の混入、照射、あるいは加熱、によって
無菌化することができるっそれらはまた使用直前に無菌
水あるいはある種の他の無菌の注射可能媒体の中で溶か
すことができる無菌固体組成物の形で製造することもで
きる。
び有機性の浴液、＠濁液および乳化液を含む。有機質の
溶剤または懸濁媒体の例は、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、お
よびエチルオレエートのような注射可能の有機エステル
である。これらの組成物もまた安定剤、保存剤、湿潤剤
、乳化剤、および分散剤のような補助剤を含むことがで
きろう それらは例えば細菌保留性フィルターによるヂ過１組成
物への無菌化剤の混入、照射、あるいは加熱、によって
無菌化することができるっそれらはまた使用直前に無菌
水あるいはある種の他の無菌の注射可能媒体の中で溶か
すことができる無菌固体組成物の形で製造することもで
きる。
心臓の伸縮性を増す上記組成物と方法におけろ活性成分
のパーセンテージは適切投与が得られるように変えるこ
とができろ、特別な患者へ投与される投与量は、投与経
路・治療期間・患者の太きさと状態、活性成分の効能、
およびそれに対する患者の応答・を規準どして使用する
臨床医の判断に依存して変るっ活性成分の有効投与量は
従って臨床医によりすべての規準を考慮しかつ彼の患者
に代る最良判断を用いて決定され得ろのみであろう特許
出願人 スターリング・ドラッグ・インコーボレーテ
ンド （外４名） アメリカ合衆国ニューヨーク州 イースト・グリーンブツシュ・ ブルー・マウンテン・トレイル
のパーセンテージは適切投与が得られるように変えるこ
とができろ、特別な患者へ投与される投与量は、投与経
路・治療期間・患者の太きさと状態、活性成分の効能、
およびそれに対する患者の応答・を規準どして使用する
臨床医の判断に依存して変るっ活性成分の有効投与量は
従って臨床医によりすべての規準を考慮しかつ彼の患者
に代る最良判断を用いて決定され得ろのみであろう特許
出願人 スターリング・ドラッグ・インコーボレーテ
ンド （外４名） アメリカ合衆国ニューヨーク州 イースト・グリーンブツシュ・ ブルー・マウンテン・トレイル
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式Ｉ （但し、Ｒ１がメチルまたはエチルであり、Ｒが水素ま
た１ま低級アルキルであり、Ｑが水素、ブロモ、クロロ
また）’ＩＣ０ＯＲ’、ここでＲ′が低級アルキルであ
り、ＰＹが４（または６）−ピリジニルあるいは１個ま
たは２個の低級アルキル置換基をもつ４（または６）−
ピリジニルである。）を有する２−（Ｒ，Ｑ） −５−
Ｑ−５−ＰＹ −６−Ｂ−ピリジンまたはその酸付加塩
。 ２− Ｒがメチルであり、Ｑが水素であり、Ｒがメチ
ルまたはエチルであり、ＰＹが４（または５）−ピリジ
ニルである。特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、化合物が２−メトキシ−６−メチル−５＝（４−ピ
リジニル）ピリジンである特許請求の範囲第１項に記載
の化合物。 ４、（ａ） 対応する２−ブロモまたはクロロ−５−
Ｑ−５−Ｐ Ｙ−６−Ｒ−ピリジンをアルカリ金属メト
キサイドまたはエトキサイドと一緒に加熱しく但し、Ｑ
が水素、ブロモ、クロロまたはシアノであり、Ｒが水素
または低級アルキルであり。 ＰＹが４（または６）−ピリジニルあるいは１個または
２個の低級アルキル置換基をもつ４（または６）−ピリ
ジニルである。） の化合物を生成させろか、あるいは （ｂ） 弐 ＰＹ−Ｃ）］２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒまたは
（（：Ｒ３）２Ｎ−Ｃ）］＝Ｃ（ＰＹ）−０８０の化合
物（但し、ＰＹおよびＲが前記定義の通りである。）を
。 式 Ｒ／′ＱＣ；）１＝Ｃ（ＣＮ） −０９Ｏｆ（’の
化合物（但し。 Ｒ″とＲ′が低級アルキルである。）と−緒に弐Ｒ，−
ＯＨの低級アルカノールの存在下で加熱して。 前記式■の化合物（但し、ＱがＣ０ＯＲ’ であり。 Ｒが低級アルキルおよび水素である。）を生成させるか
、あるいは （ｃｌ 上ｄ己 （Ｃ；）３３）２Ｎ−ＣＨ＝ｃ
（ＰＹ）−ＣＨＯをマロノニトリルと、低級アルカノー
ルのアルカリ金属塩および該低級アルカノールの存在下
において反応させて１式Ｉの上記化合物（但し、Ｑがシ
アンである。）を生成させ、そして、所望の場合には１
ｍられろ遊離塩基を酸付加塩へ転換させろ。 ことから成る。特許請求の範囲第１項に記載の化合物の
製造方法。 ５、心臓の伸縮力を増進させろ強心薬組成物であって；
薬学的に許容できる担持体ど、活性成分として強心楽曲
に有効量の２− （Ｒ，０）−６−Ｑ −５−ＰＹ−６
−Ｒ−ピリジン（但し、Ｒ１がメチルまたはエチルであ
り、Ｒが水素または低級アルキルであり、Ｑが水素、ブ
ロモ、クロロまたはＧＯＯＲ’。 ここでＲ′が低級アルキルであり、ＰＹが４（または５
）−ピリジニルであるかあるいは１個または２個の低級
アルキル置換基をもつ４（または６）−ピリジニルであ
る。）あるいは薬学的に許容できるそれの酸付加塩とか
ら成る強心薬組成物。 ６、Ｒ１がメチルであり、Ｑが水素であり、ＰＹが４（
または６）−ピリジニルであり、Ｒがメチルまたはエチ
ルである。特許請求の範囲第５項に記載の強心薬組成物
。 Ｚ 活性成分が２−メトキシ−６−メチル−５−（４−
ピリジニル）−ピリジンである。特許請求の範囲第５項
に記載の強心薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/440,505 US4463008A (en) | 1982-11-10 | 1982-11-10 | 2-Alkoxy-5-(pyridinyl)pyridines and cardiotonic use thereof |
| US440505 | 1989-11-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59101466A true JPS59101466A (ja) | 1984-06-12 |
Family
ID=23749024
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58211675A Pending JPS59101466A (ja) | 1982-11-10 | 1983-11-10 | 強心薬として有用なピリジン誘導体およびその製法 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4463008A (ja) |
| EP (1) | EP0109027A1 (ja) |
| JP (1) | JPS59101466A (ja) |
| KR (1) | KR840006642A (ja) |
| AU (1) | AU2102683A (ja) |
| CA (1) | CA1198113A (ja) |
| DK (1) | DK512283A (ja) |
| ES (1) | ES527108A0 (ja) |
| FI (1) | FI834084A (ja) |
| GR (1) | GR79718B (ja) |
| IL (1) | IL70084A0 (ja) |
| NO (1) | NO834084L (ja) |
| NZ (1) | NZ206136A (ja) |
| PH (1) | PH19458A (ja) |
| PT (1) | PT77633B (ja) |
| ZA (1) | ZA838143B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3685840D1 (de) | 1985-04-30 | 1992-08-06 | Dresden Arzneimittel | 3-cyan-pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung. |
| DD298781A5 (de) * | 1990-03-09 | 1992-03-12 | Inst Wirkstofforschung | Verfahren zur herstellung von 5,4'-bipyridin-1'-oxiden |
| EP2223912A4 (en) * | 2007-12-21 | 2012-04-25 | Kuraray Co | PROCESS FOR THE PREPARATION OF A 6-HALOGENO-3-ARYLPYRIDINE DERIVATIVE |
| US11958832B1 (en) | 2023-10-12 | 2024-04-16 | King Faisal University | 2-alkoxy[4,3:6,3-terpyridine]-3-carbonitriles as antimicrobial compounds |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3655679A (en) * | 1969-06-25 | 1972-04-11 | Merck & Co Inc | Certain aryl pyridine carboxylic acid derivatives |
| US4072746A (en) * | 1975-10-14 | 1978-02-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
| US4225601A (en) * | 1979-09-10 | 1980-09-30 | Sterling Drug Inc. | 3-Hydroxy or hydroxymethyl-5-(4-pyridinyl)2(1H)-pyridinones, useful as cardiotonic agents and their preparation |
| US4297360A (en) * | 1980-03-28 | 1981-10-27 | Sterling Drug Inc. | 5-(Pyridinyl)pyridine-2,3-diamines, preparation thereof and their cardiotonic use |
| US4313951A (en) * | 1979-11-26 | 1982-02-02 | Sterling Drug Inc. | 3-Substituted-6-(lower-alkyl)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and intermediates therefor |
| US4347363A (en) * | 1981-09-17 | 1982-08-31 | Sterling Drug Inc. | Process for preparing 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitriles |
-
1982
- 1982-11-10 US US06/440,505 patent/US4463008A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-10-28 IL IL70084A patent/IL70084A0/xx unknown
- 1983-11-01 ZA ZA838143A patent/ZA838143B/xx unknown
- 1983-11-03 NZ NZ206136A patent/NZ206136A/en unknown
- 1983-11-07 EP EP83111114A patent/EP0109027A1/en not_active Withdrawn
- 1983-11-07 AU AU21026/83A patent/AU2102683A/en not_active Abandoned
- 1983-11-08 FI FI834084A patent/FI834084A/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-11-08 ES ES527108A patent/ES527108A0/es active Granted
- 1983-11-09 GR GR72927A patent/GR79718B/el unknown
- 1983-11-09 CA CA000440801A patent/CA1198113A/en not_active Expired
- 1983-11-09 KR KR1019830005311A patent/KR840006642A/ko not_active Application Discontinuation
- 1983-11-09 NO NO834084A patent/NO834084L/no unknown
- 1983-11-09 PH PH29806A patent/PH19458A/en unknown
- 1983-11-09 PT PT77633A patent/PT77633B/pt unknown
- 1983-11-09 DK DK512283A patent/DK512283A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-11-10 JP JP58211675A patent/JPS59101466A/ja active Pending
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| DK512283A (da) | 1984-05-11 |
| EP0109027A1 (en) | 1984-05-23 |
| PT77633A (en) | 1983-12-01 |
| DK512283D0 (da) | 1983-11-09 |
| GR79718B (ja) | 1984-10-31 |
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| ES527108A0 (es) | 1985-07-01 |
| CA1198113A (en) | 1985-12-17 |
| PH19458A (en) | 1986-04-18 |
| FI834084A0 (fi) | 1983-11-08 |
| KR840006642A (ko) | 1984-12-01 |
| FI834084A (fi) | 1984-05-11 |
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