JPS61210086A - 強心薬として有用な１、６−ナフチリジン−２（ｉｈ）−オン類およびその製造方法 - Google Patents

強心薬として有用な１、６−ナフチリジン−２（ｉｈ）−オン類およびその製造方法

Info

Publication number
JPS61210086A
JPS61210086A JP61006190A JP619086A JPS61210086A JP S61210086 A JPS61210086 A JP S61210086A JP 61006190 A JP61006190 A JP 61006190A JP 619086 A JP619086 A JP 619086A JP S61210086 A JPS61210086 A JP S61210086A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
formula
compound
pyridinyl
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP61006190A
Other languages
English (en)
Inventor
ジヨージ・ヨー・レツシヤー
ボールデヴ・シン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
STWB Inc
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of JPS61210086A publication Critical patent/JPS61210086A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 」Ｉｕばυ髪１船化　　　　　　　　　　・不発−は１
，６−ナフチリジン−２（１）１）−オン類。
強心薬としてのそれらの用途、それらのｉ遣方法ならび
に中間体に関する。
従来の技術 ハウニス（Ｈａｗｅｓ　）およびゴレツキー（Ｇｏｒｅ
ｃｋｉ）のジャーナル・オン・メディカル・ケミストリ
ー（Ｊ、Ｍｅｄ、（：ｈｅｍ）　１６　、８４９−８５
３（１９７５）は。
４−アミノニコチノニトリルと６−ピリジニル酢酸エチ
ルと７縮合させることによる。６−（ろ−ビリジニル）
−１，６−ナフチリジン−２（ｌ）ｉ）−オンの互変異
性体である２−ヒドロキシ−６−（６−ピリジニル）−
１，６−ナフチリジンの製造ン開示している。前記の２
−ヒドロキシ−６−（６−ピリジニル）−１，６−ナフ
チリジンは、有効な利尿系である２−アミノ−６−（５
−ピリジニル）−１，６−ナフチリジンの製造用中間体
である。有効な利尿系としてはさらに２−アミノ−６−
（２−フリル）−１，６−ナフチリジンおよび２−アミ
ノ−６−（２−チエニル）−１，６−ナフチリジンが示
されている。
米国特許第４４１５５８０号は１強心系としての５−（
低級アルキ／Ｌ／）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ
）−オン類（Ｉ）、ならびに５−（低級プルカメイル）
−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンとジ（低級アル
キル）ホルムアミジンキシルルキル）アセタールとを反
応させて５−（低級アルカノイル）　−６−（２−（ジ
低級アルキルアミノ）エテニル〕−２（１）１）　　ビ
リジノン（ＩＩ）を製造し、（■）とホルムアミジンま
１こはアンモニアまたは七の塩とＹ反応させてＣＩ）Ｙ
ｍ造することによるそれらの製造ｆ：ｙａ−開示してい
る。
米国特許第４４１２０７７号は１強心系としての５−（
低級アルカノイル）−６−（低級アルキル）−２（１）
−ピリジノン類（Ｉ）、ならびに２−（低級アルカノイ
ル）−１−（低級アルキル）エテナミン（Ｕ）と２−プ
ロピン酸低級アルキルとを反応させることによるそれら
の製造法ケ開示している。
不発明者らによる係属中の特願昭６０−１５２１５８号
は１強心系としての用途を有する５−フェニル−および
所定の５−（置換フェニル）　−１、６−ナフチリジン
−２（１）ｉ）−オン類ならびにそれらの製造法を開示
している。
」」１９３（靴 本発明は式Ｉ： 〔式中、２は水素原子、シアノ基またはカルボキシ基で
あり、Ｑは２（または６）−７ラニル基。
２（または５）−チエニル基、４（または３）−ピリジ
ニル基もしくは１個または２個のメチル置換基馨有する
４（または６）−ピリジニル基である〕で表わされる３
−Ｚ−５−Ｑ−１，６−ナフチリジン−２（１）１）−
オン類またはそれらの酸付加塩もしくは陽イオン塩に関
する。２が水素原子またはシアノ基である式Ｉの化合物
は、標準薬理学的評価方法により測定した場合に強心系
として有用である。２がカルボキシ基である式■の化合
物は、２が水素原子である式■の化合物の製造用中間体
として有用である。
心臓収縮性ｙ！−増大させるための強心組成物は薬学的
に受答される担体および、活性成分として。
強心作用を示す量の式Ｉの３−Ｚ−５−Ｑ、−１，６−
ナフチリジン−２（１）１）−オン〔但しＺは水素原子
またはシアノ基であり、Ｑは２（または６）−フラニル
基、２（または３）−チエニル１４（ｕｓは６）−ピリ
ジニル基もしくは１個または２個のメチル置換基ン有す
る４（または５）−ピリジニル基である〕またはその薬
学的に受容される酸付加塩または陽イオン塩ン含有する
。強心作用を示す童ｆ）３−Ｚ−５−Ｑ−１，６−ｆフ
ｆＵ　ジン−２（１Ｈ）−オンを固体または液体の剤層
で経口的あるいは非経口的に投与することにより、この
桟の治療を必要とする患者の心臓収縮性ン増大させろこ
とができる。
式ｔＵ： で表わされる５−ｚ−ｓ−（Ｑ−ｃｏ）−６−メチル−
２（１Ｈ）−ピリジノンとジ（低級アルキル）ホルムア
ミジン せることにより。
式■： 〔式中、Ｚが水素原子またはシアン基であるときＱは２
（または６）−フラニル基もしくは２（または６）−チ
エニル基であり、Ｚがシアノ基であるときのみＱは４（
または３）−ピリジニル基もしくは１個または２（１の
メチル置換基を有する４（または６）−ピリジニル基で
あり、セして比。
およびａ、は各々低級アルキル基である〕で表わｇｔｔ
７）３−Ｚ−５−（Ｑｌ−ＵＯ）−６−（２−（−／低
１ｔ７＃キルアミノ）エテニ／’　）　−２（１）−ピ
リジノンを製造する。
次に、　式ＩＩノ３−Ｚ−５−（Ｑｌ−Ｃ（Ｊ）　−６
−（２−（−／低級アルキルアミノ）エテニル）−２（
１）−ピリジノンとホルムアミジンまたはアンモニアま
たはその塩とを反応させることにより１式Ｉの６−Ｚ−
５−Ｑ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン〔但
しＺが水素原子またはシアノ基であるときＱは２（また
は６）−フラニル基もしくは２（または５）−チエニル
基であり、Ｚがシアノ基であるときのみＱは４（または
６）−ピリジニル基もしくは１個または２個のメチル置
換基を有する４（または３）−ピリジニル基である〕を
製造することができる。
特定方法は、１，２−ジヒドロ−３−（Ｑ−カルボニル
）−６−メチＡ／−：２−オキソニコチノニトリルとジ
メチルホルムアミドジメチルアセクールとｔ反応させて
１，２−ジヒドロ−６−（２−（ジメチルアミノ）エテ
ニル）−５−（Ｑ−カルボニル）−２−オキソ二コチノ
ニトリルを製造し、そして後者の化合物ｔホルムアミジ
ン、アンモニアまたはその塩と反応させて式Ｉの１．２
−ジヒドロ−２−オキソ−３−Ｑ−１，６−ナフチリジ
ン−３−カルボニトリル〔但しＺはシアノ基であり、Ｑ
は２（または３）−７うニル基、２（または６）−チエ
ニル基、４（または３）−ピリジニル基もしくは１個ま
たは２個のメチル置換基ｔｖする４（または６）−ピリ
ジニル基である〕を製造することからなる。
１．２−ジヒドロ−２−オキソ−３−Ｑ−１，６−ナフ
チリジン−３−カルボニトリルな加水分解して１．２−
ジヒドロ−２−オキソ−３−Ｑ−１・、６−ナフチリジ
ン−３−カルボンｇ１！ｒｔ製造し、そして前記の−３
−カルボン＃！ヲ脱カルボキシ化して式Ｉの５−Ｑ−１
，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン〔但し２は水素
原子であり、Ｑは２（または６）−フラニル基、２（ま
たは３′）−チエニル基、４（または３）−ピリジニル
基もしくは１個または２個のメチル置換基を有する４（
または３）−ピリジニル基である〕を製造することがで
きる。
互五揮りＩ呈りＵμ亘豆 式Ｉの好適な１ヒ金物は、２が水素原子またはシアノ基
であるときＱが４−ピリジニル基であり。
２が水素原子であるときＱが２−フラニル基および２−
チエニル基である化合物である、式■の好適な化合物は
、　Ｒ１およびル、が各々メチル基であり、Ｚが水素原
子であるときＱが２−フラニル基または２−チエニル基
であり、セして２がシアノ基であるときＱが４（または
６）−ピリジニル基である化合物である。
本明細書において用いる“低級アルキル基“という用語
（例えば式■の恥またはＲ３の意味）は、炭素原子数１
〜７ｉの直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味し１例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イングロビル、ｎ−
ブチル、　５ｅｃ−ブチル、　ｔａｒｔ−ブチルおよび
イソブチル基でありうる。
式■および式■の化合物は遊離塩基および酸付加塩の両
方の形で有用であり１両方の形体とも本発明の範囲内に
含まれる。酸付加塩は非常に都合のよい使用形体であり
、実際に塩形体の使用は塩基形体の使用と元来間等であ
る。式■および式■の化合物の酸付加塩を製造する際に
使用できる酸は、好ましくは遊離塩基と組合せた遍合に
薬学的に受容される塩１丁なわち遊離塩基に本来備わり
ている有益な強心作用が塩の隙イオンに帰因する副作用
処よって害されないように、その原イオンが塩の薬学的
用量で動物に比較的害ン及はさない塩を形［するもので
ある。不発明の範囲内の適当な薬学的に受答される塩は
塩酸、臭ＩＩＳ水累酸、硫酸、燐酸およびスルファミン
酸のような鉱酸；および乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸
、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸。
ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン
醒、キナ酸のよ５な有機酸から誘導されるものであり、
それぞれ塩酸塩、臭１ヒ水累酸塩、硫酸塩、燐酸塩、ス
ルファミノ酸塩、乳酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、膿石酸
塩、メタンスルホ、ン醒塩。
エタンスルホンｆｆｌ、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩
およびキナ酸塩χ与える。
式Ｉの塩基化合物の酸付加塩は１適当な酸ン含育する水
性または水性アルコール溶液もしくは他の適当な溶媒中
にその遊離塩基′Ｉｔ溶解し、そして溶液の蒸発により
塩を単離するか、あるいはＭ機溶媒中で遊離塩基と酸と
乞反応させて塩？直接または＃液の濃縮により単離する
かのいずれかの方法で製造される。式■の塩基１じ金物
の酸付加塩も同様にして製造されるが、無水条件下に行
われる。
式Ｉおよび式■の塩基（ヒ合物の薬学的に受容される塩
が好適であるけれども、酸付加塩は全て不発明の範囲内
に含まれる。例えば塩が精製または同定目的でのみ形成
されるか、またはイオン交換法により薬学的に受答され
る塩ン製造する際の中間体として使用される場合のよう
に、たとえ特定の塩それ自体が中間生成物としてのみ所
望されるとしても全ての酸付加塩は遊離塩基源として有
用である。
式Ｉの化合物の他の薬学的に受容される塩は水酸化ナト
リウム、水［１ヒカリウム、水酸比トリメチルアンモニ
ウムのようなａｍまたはＭ機の強塩基から誘導される陽
イオン塩であり、それぞれナトリウム塩、カリウム塩、
トリメチルアンモニクム塩のような対応する陽イオン塩
を生ずる。
式Ｉ、ＩＩおよび■の化合物の分子構造は赤外。
紫外、核磁気共鳴および質量スペクトルにより得られた
証拠により１元素分析の計算値と実測値との照合により
、およびそれらの製造方法により定められた。
今や、薬品「ヒ学の分野で習熟し７：者が不発切出合物
を製造し且つ使用することができるよ５忙。
本発明の製造および使用方法について一般的に説明する
であろう。
３−Ｚ−５−（Ｑ−ｅＯ）−６−［２−（ジ低級アルキ
ルアミノ）エテニル）−２（ＩＨ）−ピリジノン（ＩＩ
）　Ｙ製造するｒｓめの、３−Ｚ−５−（Ｑ−ＣＵ）−
６−メｆｔｖ−２（１）−ピリジノン（ｍ）とジ（低級
アルキル）ホルムアミドジ（低級アルキル）アセタール
またはビス（ジメチルアミノ）−１−ブトキシメタンと
の反応は１反応剤Ｙ約７５℃〜１２５℃（好ましくはｆ
Ｊ９０℃〜１１０℃）に、好ましくは適当な不活性溶媒
〔例えばジオキサン（ｐ−ジオキサン）またはジメチル
ホルムアミド〕中で加熱することにより実施される。こ
の反応は蒸気浴上で好ましくはジオキサンまたはジメチ
ルホルムアミド中ｒヒ合物■とジメチルホルムアミドジ
メチルアセクールと？加熱するか、または化合物■とビ
ス（ジメチルアミノ）−１−ブトキシメタンとｔ好まし
くはジオキサン中で還流することにより実施するのが好
適である。
中間体の５−（Ｑ−ＣＵ）−６−メチル−２（ｌｌ−−
ピリジノン〔■、但しＺは水素原子であり、Ｑは２（ま
たは３）−フラニル基および２（または６）−チエニル
基である〕は５−アミノ−１−Ｑ−２−ブテン−１−オ
ンと２−プロピン酸低級アルキル（好ましくはメチルま
たはエチル）と？、好ましくは適当な溶媒中で加熱する
ことにより製造される。
この反応は約１００℃〜１５５℃で、好ましくは還流ジ
メチルホルムアミド中で行われる。Ｑが４（または６）
−ピリジニル基もしくは１個または２個のメチル置換基
を有する４（または６）−ピリジニル基である場合には
、この反応を行うことが出来ない。
中間体の６−アミノ−１−Ｑ−２−ブテン−１−オン〔
但しＱは２（または５）−７ラニル基または２（または
５）−チエニル基である〕は、以下に示すように１−Ｑ
−１、５−ブタンジオンと水性アンモニアとをメタノー
ル中室温で反応させる一般に知られた方法により有利に
製造される。
中間体の１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−（Ｑ−Ｃ
（Ｊ）−６−メチルビリジン−６−カルボニトリル（ｍ
、但し２はシアノ基であり、Ｑは式Ｉで定義した通りで
ある）は、最初に１−Ｑ−１，５−ブタンジオンとジメ
チルホルムアミドジメチルアセタールとン適当な溶媒（
例えばｐ−ジオキサン）の存在下に有利には室温で反応
させて１−Ｑ−２（（ジメチルアミノ）メチレン］−１
，３−ブタンジオンを製造し、そして後者の【ヒ合物（
有利にはその場で）とシアンアセトアミドとをアルカリ
金属低級アルコキシド（好ましくはナトリワムメトキシ
ド）の存在下に加熱し、この反応混合物ｔ＃１１性１ヒ
することにより製造される。
３−Ｚ−５−Ｑ−１，６−す７ｆ　ＩＪ　’）７−２（
１）１）　−オン（Ｉ）〔但しＺが水素原子またはシア
ノ基であるときＱは２（または５）−フラニル基または
２（または６）−チエニル基であり、Ｚがシアノ基であ
るときのみＱは４（または６）−ピリジニル基もしくは
１個または２個のメチル置換基を有する４（または６）
−ピリジニル基である〕ン裏造−１７，：ａｌ）（ＩＩ
）、　　６−Ｚ−５−（Ｑ−ＣＬ））−６−（２−（シ
（ｊｋ級アルキルアミノ）エテニル−２（１Ｈ）−ピリ
ジノン（ＩＩ）　トホルムアミジン、アンモニアまには
その塩（好ましくは酢酸塩）との反応は１反応剤ン約１
００℃〜１６０℃（好ましくはＦ１１５５℃〜１６０℃
）に適当な不活性溶媒（好ましくはジオキサンまたはジ
メチルホルムアミド）中で加熱することにより実施され
る。ホルムアミジンおよびアンモニアの好適な塩は有機
またはｆ＃機の弱酸との塩１例えば酢酸塩、クエン酸塩
、乳酸塩、酒石酸塩、炭酸塩などである。しかし塩酸塩
や硫販塩のような強酸との塩も使用できる。別法として
、この反応は加圧下のアンモニアヶ使用して行うことも
できる。
１．２−ジヒドロ−２−オキソ−３−Ｑ−１，６−ナフ
チリジン−３−カルボニトリルＣ１，但し２はＣＮであ
る）ｌ加水分解して対応する６−カルボン酸（１，但し
２はＣｕｔ））ｌである）を製造する反応は、＃！性ま
たはアルカリ性の水性反応条件下で。
好ましくはＺがシアノ基である１じ合物Ｉ’ａ’５０〜
９０％硫陵または１０〜６５ｑｈ水酸比ナトリクム水溶
液と加熱することにより実施される。
１．２−ジヒドロ−２−−１キソ−３−Ｑ−１，６−ナ
フチリジン−６−カルボン＃（１，ｆｆｌしＺは山田で
ある）を脱カルボキシ１ヒして対応する５−Ｑ＝１゜６
−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンＣ１，但しＺは水素
原子である）１に：製造する反応は１ｗａ記の６−カル
ボン酸を収容した反く容器を約３４０℃〜６８０℃に加
熱した高沸点液体（ｆｌｌえばシリコーン油）中に吊下
げることにより実施される。
実施例 以下の実施例は本発明ンさらに例示するためのものであ
って、制限するものではない。
Ａ、５−（Ｑ−ｃｏ）−６−メチル＝２１Ｈ）−ピリジ
ノ乙！ Ａ−１，５−（２−フラニルカルボニル）−−メチル−
２（１）−ピリジノン−ジメチルホルムアミド５００就
中６−アミノ−１−（２−フラニル）−２−ブテン−１
−オン８５！ｉＹｔ有する攪拌溶液に、プロピオール酸
メチル（２−プロピン酸メチルと同じ）５１ｙＹ４０分
間にわたって添加し、得られた混合物を室温で６時間攪
拌し１次に一晩（約１５時間）還流した。その後この反
応混合物ン冷却し。
ケークとして固化させた。この冷却反応混合物にイソプ
ロピルアルコール２００ＪＩＺ’に加え、固体を細かく
丁りつぶした。その固体を回収し、イソプロピルアルコ
ールで洗浄し、真空オーブン内８０〜８５℃で乾燥し、
そして融点が２５８〜２６０℃の５−（２−フラニルカ
ルボニル）−６−メチル−２（１ｔ−−ピリジノン６８
．４１１　’Ｉ：得た。
５−（２−フラニルカルボニル）−６−メチル−２（１
Ｈ）−ピリジノンの陽イオン塩は等量の水酸比ナトリウ
ム、水ｆＲｆヒカリクムまたは水酸化トリメチルアンモ
ニク″ムのような適当な塩基と反応させ【それぞれの対
応するナトリクム塩、カリウム塩またはトリメチルア″
ンモニクム塩ン裏造することにより有利に得られる。こ
れらの塩は水または水−メタノール中に等量ずつの前記
ビリジノンおよび塩基欠懸濁させて塩溶液を形成させる
ことにより、またはその塩溶液から溶媒乞蒸発させて固
体の塩を得ることにより、溶液または固体の形で製造さ
れる。
中間体の６−アミノ−１−（２−フラニル）−２−ブテ
ン−１−オンは次のようにして製造しり：１−（２−フ
ラニル）−１，３−ブタンジオン１６５ｇ。
トルエン７００紅および酢酸アンモニウム２ｏｏｇｖ含
有する混合物７６時間共沸させ、冷却し、そして真空中
で濃縮乾固した。この残留物ｔイソプロピルアルコール
に溶解し、溶液を脱色用活性炭で処理し、濾過し、そし
てＰＲ″Ｉｔ濃縮して溶媒χ除去した。この残留物をエ
ーテル−エタノールから再結晶し、室温で乾燥して融点
が１２８〜１′５０℃の６−アミノ−１−（２−フラニ
ル）−２−ブテン−１−オン８０．２ｙン得た。世故を
濃縮して生成物ｔエーテルで抽出することにより１Ｍ点
が１２８〜１６０℃の生成物Ｙ：さらに５５．４ｇ回収
した。
Ａ−２，６−メチル−５−２−チエニルカルボニル）−
２１Ｈ）−ピリジノン−ジメチルホルムアミド７５ｒＩ
Ｌｌ：中に溶解した６−アミノ−１−（２−チエニル）
−２−ブテン−１−オン１６．７ｇン含Ｍする溶液に、
攪拌しながら１０〜１５分間にわたりグロビオール酸メ
チル９．８ａン滴下した。この反応混合物乞室温で３時
間半攪拌し、次に２４時間還流した。反応混合物を冷却
した際に固体が分離し、この固体ソ集め℃メタノールで
洗浄し、真空オーブン内９０℃で乾燥し、そして融点が
２２７〜２２８℃の６−メチル−３−（２−チエニルカ
ルボニル）−２（１）−ピリジノン１０．５９Ｙ：％た
。
６−メチル−３−（２−チエニルカルボニル）−２（１
）−ピリジノンの陽イオン塩は１等量の水酸１ヒナトリ
ウム、水酸ｆヒカリウムまたは水酸比トリメチルアンモ
ス９ムのような適当な塩基と反応させてそれぞれの対応
するす）　ＩＪウム塩、カリウム塩またはトリメチルア
ンモニウム塩な生ずることにより実施例Ａ−１のように
して都合よく製造される。
中間体の６−アミノ−１−（２〜チェニ、／Ｌ／）−２
−ブテン−１−オンは矢のようにして製造した：１−（
２−チエニル）−１，３−ブタンジオン１５３ｙ。
酢酸アンモニウム１７６．７　ｇおよびトルエン１１乞
含有する混合物乞５時間共Ｓさせ、その後冷却させた。
反応混合物から分離した固体を集め、順次トルエンとエ
ーテルで洗い、真空オーフン内９０℃で乾燥し、そして
融点が１６７〜１７１℃の１−（２−チェニ／Ｉ／　）
　−１、５−ブタンジオン１２２５１％だ。
この物質の１０ｙサンプルを沸騰トルエン３ＱＱｄ中に
溶解し、この溶液を脱色用活性炭で処理し。
濾過し、そしてｒ液を冷却させた。分離した固体を集め
、真空オーフン内９０℃で乾燥して融点か１７０〜１７
２℃の灰白色針状結晶としてろ一アミノ〜１−（２−チ
エニル）−２ニブテン−１−オン５．８夕を得た。その
後、生成物の大部分χ沸騰イソプロピルアルコールに溶
解し、その加温浴液を脱色用活性炭で処理し、濾過し、
そしてｆ液を冷却させた。結晶比した固体Ｚ集め、イソ
プロピルアルコールで洗浄し、Ｘ仝オーブン内８０℃で
乾燥し。
そして融点が１６９〜１７１℃の生成物７４．１ｇを得
た。
１−（２−フラニル）−１，３−ブタンジオンの代わり
にモル等量の適当な１−Ｑ−１，５−ブタンジオンχ使
用し、実施例Ａ−１に記載の方法を行うことにより、実
施例に−５およびＡ−４の５−（Ｑ−カルボニル）−６
−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンか得られると予期さ
れる。
Ａ−３，５−（３−フラニルカルボニル）−６−メチル
−２１Ｈ）−ピリジノン、６−アミノ−１−（６−フラ
ニル）−２−ブテン−１−オンを使用。
Ａ−４，６−メチル−３−（６−チエニルカルボニル）
−２１Ｈ）−ピリジノン、３−アミノ−１−（５−チエ
ニル）−２−ブテン−１−オン’Ｙ使用。
友土！コｍと−１−（４−ピリジニル）−１，３−′　
ブタンジオン４０ｇ、ｐ−ジオキサン１００ｇおよびジ
メチルホルムアミドジメチルアセター／Ｌ／４０νン含
有する混合物ｙ！−６日間（週末くわたって）室温で放
置させ１次に回転蒸発器で濃縮し、セして２−〔（ジメ
チルアミノ）メチレン）−ｉ−（ａ−ピリジニル）−１
，３−ブタンジオンン含む黒色油状物質５６．５１　ｋ
得た。この黒色油状物質Ｙ５００１１ｊ３つロ丸底フラ
スコ内のメタノール４００ａｊに浴解し。
この溶液に攪拌しながらシアンアセトアミド２３ｇを加
え、続いてナトリクムメトキシド２７１Ｙ：好ましくは
水分との接触を避けるためにグーチ管を使って徐々に添
加した。生じた発熱反応χ室温で約１時間道行させ１次
に４時間還流し、その後室温で一晩放置させた。この反
応混合物忙氷酢酸ＡＱＭｌｌｊｆ加え１回転蒸発器で濃
縮した。残留物にメタノ−７／Ｌ／２００νχ加え、こ
の混合物を室温で約５時間放置させて固体を分離した。
固体を集め。
メタノールで洗い、乾燥して生成物ＡＩ５．２ｙχ得た
。母液ン濃縮し、氷酢酸２００ｍ！で処理し、その酸性
溶液を一晩還流して冷却した。分離した固体を集め、メ
タノールで洗い、乾燥して生成物Ｂ１３．７Ｉｉｖ得た
。生成物Ａ″ｆｆニジメチルホルムアミド再結晶し、真
空オーブン内９０〜９５℃で乾燥し、そして融点が５０
５℃以上の１．２−ジヒドロ−２−オキソ−６−メチル
−３−（４−ピリジニルカルボニル）−ろ−ビリジンカ
ルボニトリル６．２ｇｙａ：得た。生成物Ｂｙａ−ジメ
チルホルムアミドから再結晶し、真空オーブン内９０〜
９５℃で乾燥し、そして融点が２５５〜２５７℃の５−
アセチル−１，２−ジヒドロ−２−オキンー６−（４−
ピリジニル）−３−ピリジンカルボニトリル１１．ＱＹ
：４た。
１．２−ジヒドロ−２−オキソ−６−メチル−３−（ａ
−ピリジニルカルボニル）−３−？”リジンカルボニト
リルの酸付加塩は、水性メタノールＦ１４０ν中の１，
２−ジヒドロ−２−オキソ−６−メチル−３−（４−ピ
リジニルカルボニル）−６−ピリジンカルボニトリル２
ｇの混合物忙過当な酸（−１えはメタンスルホン酸、濃
硫酸、＊燐酸）を加えて豹ｐＨ２〜３となし、この混合
物を一部蒸発させた後に冷却し、析出物（−１えばジメ
タンスルホン酸塩。
硫酸塩、燐酸塩）を回収することにより都合よく製造さ
れる。また、ａ！付加塩はモル等量の１．２−ジヒドロ
−２−オキソ−６−メチル−３−（４−ピリジニルカル
ボニル）−３−ピリジンカルボニトリルおよび乳酸また
は塩酸のような適当な酸を攪拌しながら水に添加するこ
と釦よって水溶液中で都合よく製造され、それぞれモノ
乳酸塩またはモノ塩酸塩の水溶液が得られる。
１．２−ジヒドロ−２−オキソ−６−メチル−３−（４
−ピリジニルカルボニル）−３−ピリジンカルボニトリ
ルの陽イオン塩は１等量の水酸比ナトリ９ム、水酸【ヒ
カリ９ムまたは水Ｖｔｔトリメチルアンモニウムのよう
な適当な塩基と反応させてそれぞれの対応するナトリワ
ム塩、カリウム塩またはトリメチルアンモニウム塩を生
ずることにより実施料Ａ−１のようにして都合よく製造
される。
１−（４−ビリジニ／’　）　−１ｓ　５−ブタンジオ
ンの代わりにモル等量の適当な１−Ｑ−１、５−ブタン
ジオンン使用し、実施料Ｂ−１に記載の方法を行うこと
により、下記の実施料Ｂ−２ないＬ　Ｂ−９の１．２−
シヒドロー２−オキソ−６−メチル−３−Ｑ−５−ピリ
ジンカルボニトリルが得られると予期される。
Ｈ−２，１２−ジヒドロ−２−オキンー　−メチルンカ
ルボニトリル、１−（３−ピリジニル）　−１，３−ブ
タンジオンを使用。
−６−ピリジンカルボニトリＮ、　　１−（Ｌ−メチル
−６−ピリジニル）−１，５−ブタンジオンを使用。
−６−ピリジンカルボニトリル、１−（６−メチル−６
−ビリジエル）−１，５−ブタンジオンヲ使用。
ジメチル−３−ピリジニル）−１，３−ブタンジオンを
使用。
カルボニトリル、１−（２−７ラニ／Ｉ／）−１，３−
ブタンジオンχ使用。
カルボニトリル、１−（５−フラニル）−１，ろ−ブタ
ンジオンを使用。
カルボニトリル、１−（２−チエニル）−１，３−ブタ
ンジオノン使用。
タンジオノン使用。
／７−５−（２−フラニルカルボニル）−６−メチル−
２（１Ｈ）−ピリジノン３０．５ｙ、　ｐ−ジオキサン
４００ＩＬｔおよびジメチルホルムアミドジメチルアセ
タール２５ゴ馨含Ｍする混合物ン還流下に６時間加熱し
、その後冷却させた。分離した結晶質生成物乞回収し、
イソプロピルアルコールで洗い、真空オーブン内８０〜
８５℃で乾燥し、そして融点が２３８〜２４０℃（分解
〕の６−［２−（ジメチルアミノ）エテニル）　−３−
（２−フラニルカルボニル）−２（１）−ピリジノン２
８．４　ｇを得た。母液１に：濃縮してさらに生成物５
．６１Ｙ：得た。
ｌヱーｐ−ジオキサン４００ａ中に６−メチル−３−（
２−チエニルカルボニル＞−２（１Ｈ）−ピリジノン５
７．８９ｖ含有する混合物に、攪拌しながらビス（ジメ
チルアミノ）−１−ブトキシメタン６２ｇを加え、この
反応混合物を蒸気浴上で２時間中加熱し、その後冷却し
７Ｌ　Ｏ分離した生成物を回収し。
イソプロピルアルコールで洗い、真空オーブン内９０℃
で乾燥し、そして融点２４８〜２５０℃の６−〔２−（
ジメチルアミノ）エテニル］−３−（２−チエニルカル
ボニル）　−２（１Ｈ）−ピリジノン７０．１１を得た
。
５−（２−フラニルカルボニル）−６−メｆルー２（Ｉ
Ｈ）−ピリジノンの代わりにモル等量の適当な５−（Ｑ
−カルボニル）−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
を使用し、実施例ｅ−１に記載の方法？行うことにより
、実施例ｃ−３およびＣ−４の６−〔２−（ジメチルア
ミノ）エテニル］　−３−（Ｑ−カルボニル）−２（１
）−ピリジノンが得られると予期される。
／７，５−（３−フラニルカルボニル）−６−メｆ＃−
２（１Ｈ）−ピリジノンを使用。
乙７．　６−メチル−３−（３−チエニルカルボニＪｖ
）−２（ＩＨ）−ピリジノンを使用。
−２（１Ｈ）−オン−６−Ｃ２−（ジメチルアミノ）エ
テニル）−５−（２−フラニルカルボニル）　−２（１
Ｈ）−ピリジノン２０１．ジメチルホルムアミド３００
１Ｌｔおよび酢酸アンモニウム１５．８　ｇＹ：含有す
る混合物ン還流下に６時間加熱し、その後真空中でａ縮
した。残留物ン沸騰エタノール２００ばで処理し、その
混合物を冷却した。結晶質生成物を集め、エタノールで
洗い、真空オーブン内８０〜８５℃で乾燥し、そして融
点３００℃以上の５−（２−フラ二／Ｉ／）−１，６−
ナフチリジン−２（１）１）−オン１３．４９ｔ％た。
５−（２−フラニル）　−１，６−ナフチリジン−２（
１Ｈ）−オンの酸付加塩は、水性メタノール約４０ｄ中
の５−（２−フラニル）−１，６−す７チリジンー２（
１）Ｌ）−オン２Ｉの混合物に適当な酸（９１Ｊえばメ
タンスルホン酸、′ａ硫酸、濃燐ａりｙ１−加えてｆＪ
ｐＨ２〜′５となし、その混合物ｔ一部蒸発させた後冷
却し、そして析出物（Ｐｌえはジメタンスルホン酸塩、
硫酸塩、燐酸塩）χ回収することにより都合よく製造さ
れる。また、酸付加塩はモル等量の５−（２−フラニル
）、−１，６−す７チリジンー２（ＩＨ）−オンおよび
乳酸または塩酸のような適当な酸を攪拌しなから水に加
えて、それぞれモノ乳酸塩またはモノ塩酸塩の水溶液を
生ずることにより都合よく製造される。
５−（２−フラニル）−１，６−ナフチリジン−２（１
Ｈ）−オンの陽イオン塩は１等量の水ａｉｔｒｔナトリ
ウム、水酸比カリウムまたは水酸比トリメチルアンモニ
ウムのような適当な塩基と反応させてそれぞれの対応で
るナトリ９ム塩、カリウム塩またはトリメチルアンモニ
ウム塩ン生ずることにより都合よく製造される。これら
の塩は水または水−メタノール中に等量の５−（２−フ
ラニル）−１，６−ナフチリジン−２（１ｉ−ｉ）−オ
ンおよび塩基ン懸濁させて塩溶液を形成させることによ
り、またはその塩溶液から溶媒を蒸発させ℃固体の塩ｙ
ａ’ｉることにより、溶液または固体の形で製造される
。
Ｄ−２，５−（２−チエニル）−１−７１ジン−２（１
Ｈ）−オン−６−（２−（ジメチルアミノ）エテニル）
−５−（２−チエニルカルボニル）−２（ｉｔ（）−ピ
リジノン４９ＩＩ、ジメチルホルムアミド２５圓および
酢酸アンモニウム２７．５　ｇχ金含有る混合物ン攪拌
しなから２時間還流し、冷却し１．その後回転蒸発器で
攪拌しながら濃縮した。残留物ン水によりスラリーとな
し、固体Ｙ集め、水で洗い、真空オーブン内９０℃で乾
燥し、そして融点２５８〜２４０℃の５−（２−チエニ
ル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン４０１
ン得た。
５−（２−チエニル）−１，６−ナフチリジン−２（１
Ｈ）−オンの酸付加塩および陽イオン塩は、実施列Ｄ−
１で述べた対応する酸付加塩および陽イオン塩の製造方
法に従って都合よ（製造される。
トリル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−メチル−
３−（ａ−ピリジニルカルボニル）−５−ピリジンカル
ボニトリル１４Ｉ、ジメチルホルムアミド１００ＩＬｔ
およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール１０ｆ
ｆｉｊＹ含有する混合物ン攪拌しながら５０〜５５℃で
５時間様やかに加熱した。その後呈温で一晩（約１５時
間）放置させた。６．（２−（ジメチルアミノ）エテニ
ル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−（ａ−ピリ
ジニルカルボニル〕−６−ビリジ／カルボニトリル（い
（らかは結晶の形で分離し、いくらかは溶解している）
Ｙ：含有する反応混合物ン酢酸アンモニ９ム１０．５ｇ
で処理し、５時間還流し、その後室温で冷却させた。分
離した固体を集め、ジメチルホルムアミドで洗い。
真空オーブン内９０〜９５℃で乾燥し、そして融点３０
０℃以上の１，２−ジヒドロ−２−オキンー５−（４−
ピリジニル）−１，６−ナフチリジン−６−カルポ二ト
リル８．４ｇＹ得た。母液を濃縮してさらに生成物３．
４．ｙＹ％た。
１！−１、２−ジヒドロ−２−オキソ−３−（４−ピリ
ジニル）−１，６−す７チリジンー３−カルボニトリｙ
１５ｙおよび９０ｑｂ硫＠６　（１１１’含肩丁ル混合
物な一晩（ｆｌｌ　５時間）還流し、冷却し、そして氷
上に注いだ。この水性混合物に水酸化アンモ二りム水溶
液を添加することにより中和した。分離した固体χ集め
、水で洗い、その後真空オープン内９０〜９５℃で乾燥
し、そして一点６００℃−以上の１＃２−ジヒドロ−２
−オキソ−３−（４−ピリジニル’）−１，６−ナフチ
リジン−６−カルボン酸水和物（ａ：１）９．２９Ｙ：
舟た。
Ｄ−５，５−（ｄ−ピリジニル）−１，６−ナフチリジ
乙二６二土ど−１，２−シヒ）”Ｉｆｆ　−２−オキソ
−３−Ｃ４−ビリジニ／Ｉ／）−１＃６−ナフチリジン
−６−カルボン酸水和物（１：１）９．Ｑｖａ等分して
４つの試験管に入れた。２５０ＩＩＬ（（１）５つロ丸
底フラスコ内のシリコーン油ン加熱マントルヶ使って３
７０〜６７５℃に加熱した。識を収容した谷試験管ン加
熱シリコーン油の中に吊下げ、化合物全体が溶融しかつ
脱カルボキシ比されて黒色油状物ン生ずる、やいな、や
（ｆＪ２分）取り出した。岩石状の固化ン避けるために
、その黒色油状物ン丁ぐにジメチルホルムアミド約５１
１ｔで処理した。試験管の内容物ンジメテルホルムアミ
ドで洗うことにより５００ＩＬｔフラスコに移した。さ
らにジメチルホルムアミトン加えて全容量ＹｉＦＪ３０
ＯＮとし、この混合物乞還流加熱して一濾過し１こ。を
液乞回転蒸発器で濃縮乾固させた。残留物を５％水水酸
上ナトリウム水溶液１００Ｍに俗解し、この溶液を脱色
炭で処理して濾過した。澄明な黄色のｆＩ液を酢酸で酸
性ｔとし、生じた炎黄色析田物ン集め、水で洗い、真空
オーブン内９０〜９５℃で乾燥し、ジメグルホルムアミ
ドから再結晶して９０〜９５℃で乾燥し、そして融点が
６００℃以上の５−（ｄ−ピリジニル〕−１゜６−ナフ
チリジン−２（１ｆ（）−オン５．６９ン得た。
５−（４−ピリジニル）−１，６−ナフチリジン−２（
１Ｈ）−オンの酸付加塩は、実施例Ｄ−１で述べた対応
する酸付加塩の製造方法に従って都合よく製造される。
６−Ｃ２−（ジメチルアミノ）エテニル〕−３−（２−
フラニルカルボニル）−２（ＩＨ）−ピリジノンの代わ
りにモル等量の適当な５−（Ｑ−ｃｏ）−６−〔ジメチ
ルアミノ）エテニル）　−２（ｌＢ）−ピリジノンを使
用し”Ｃ実施列Ｄ−１に記載の方法を行うことにより、
実施例Ｄ−６およびＩ）−７の対応する５−Ｑ−１，６
−ナフチリジン−２（１ｆ−１）−オンが得られると予
期されろ０ Ｄ−６，５−（３−フラニル）−１，６−ナフチリジン
−２（１Ｈ）−オン、６−（：２−　（ジメチルアミン
）エテニル）−５−（３−フラニルカルボニル）　−２
（１）−ピリジノン乞使用。
Ｄ−７，５−（３−チエニル）−１，６−ナフチリジン
−２（ＩＨン−オン、６−〔２−（ジメチルアミノ〕エ
テニル）−５−（２−チエニルカルボニル）−２（１）
−ピリジノンχ使用。
１．２−ジヒドａ−２−オキソ−６−メチル−３＝（４
−ピリジニルカルボニル）−６−ビリジンカルポート１
フルの代わりにモル等量の適当な１，２−ジヒドロ−３
−（Ｑ−ＧＯ）−６−メチｌＬ／−２−オキソニコチノ
ニトリルを便用し且つ実施ｒＪＤ−５に記載の方法を行
５ことにより、実施例Ｄ−１３ないしＤ−１３の対応す
る１、２−ジヒドロ−２−オキソ−３−Ｑ−１，６−ナ
フチリジン−６−カルボニトリルが得られると予期され
る。
１）−８，１，２−ジヒドロ−２−オキノー５−（３−
ピリジニル）−１，６−ナフチリジン−６−カルボニト
リル、１．２−ジヒドロ−２−オキソ−６−メチ＃−３
−（３−ピリジニルカルボニル）−６−ピリジンカルボ
ニトリルを使用。
６−カルボニトリル、　　１．２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−６−メチル−３−（４−メチル−６−ビリジニルカ
リボニル）−６−ビリジンカルポニトリルン使用。
キン−６−メチル−３−（６−メチル−６−ピリジニル
カルボニル＞−Ｓ−ピリジンカルボニトリルを使用。
−オキソー６−メチル−３−（２，６−ジメチル−６−
ビリジニルカルボニル）−６−ピリジンカルボニトリル
を使用。
’　”　”＊　　１　＋　２−ジヒドロ−２−オキソ−
６−メチ＃−３−（２−フラニルカルボニル）−５−ピ
リジンカルボニトリルを使用。
トリル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−メチル−
３−（２−チエニルカルボニル）　−３−？”　ＩＪ　
ジンカルボニトリルを使用。
１．２−ジヒドロ−２−オキソ−３−（４−ピリジニル
）−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリルの代わ
りにモル等量の適当な１，２−ジヒドロ−２−オキソ−
３−Ｑ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニトリルを
使用し且っ実施例Ｄ−１＆ｃ記載の方法ン行うことによ
り、実施例Ｄ−１４ないしＤ−１９の対応する１、２−
ジヒドロ−２−オキソ−３−Ｑ−１，６−ナフチリジン
−６−カルボン駿が得られると予期される。
Ｄ−ｉａ、　　ｉ、ｚ−ジヒドロ−２−オキソ−５−６
−ン醸、１．２−ジヒドロ−２−オキソ−３−（６−ピ
リジニル）−１，６−ナフチリジン−６−カルボニトリ
ルを使用。
−３−カルボン［，１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３
−（１−メチル−６−ピリジニル）−１，６−ナフチリ
ジン−６−カルポニトリルン使用。
−５−カルボン酸、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３
−（６−メチル−６−ピリジニル）−１，６−ナフチリ
ジン−３−カルボニトリルを使用。
ジン−３−カルボン［，１，２−ジヒドロ−２−オキソ
−３−（２，６−ジメチル−６−ピリジニル）−１，６
−ナフチリジン−３−カルボニトリルを使用。
ｕ−ｉｓ、　　１．２−ジヒドロ−２−オキソ−５−２
−醒、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−（２−フラ
ニル）−１，６−ナフチリジン−６−カルポニトリルン
使用。
酸、１．２−ジヒドロー２−オキソ−３−（２−チエニ
ル）−１，６−ナフチリジン−５−カルボニトリル？使
用。
１．２−ジヒドロ−２−オキソ−３−（４−ピリジニル
）−１，６−ナフチリジン−６−カルボン酸の代わりに
適当な１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−Ｑ−１，６
−ナフチリジン−６−カルボン酸ヲ使用し且つ実施料Ｄ
−５Ｋ記載の方法？行うこと忙より。
実施料Ｄ−２０ないしＤ−２５の対応する５−Ｑ−１、
６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンが得られると予期
される。
Ｄ−２０，５−（５−ビリジニ／Ｉ／）−１，６−ナフ
チリジン−２（１Ｈ）−オン、　１，２−ジヒドロ−２
−オキソ−３−（３−ピリジニル）−１，６−ナフチリ
ジン−６−カルボンｍン使市。
Ｄ−２１，ｕ−ルーービ１ジニｌＬ／−１゜６−ナフチ
リジン−２１Ｈ）−オン、１．２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−３−（４−メチル−６−ピリジニル）−１，６−す
７チリジンー３−カルボン［＋’使用。
Ｄ−２２，５−６−メチル−３−ピリジニル）−１−ナ
フチリジン−２（１Ｈ）−オン、１，２−ジヒドロ−２
−オキソ−３−（６−メチル−３−ピリジニル）−１，
６−ナフチリジン−３−カルボン酸ン使用。
ヒト０−２−オキソ−３−（２，６−ジメチル−６−ビ
リジニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボンｍｖ
使用。
Ｄ−２４，５−（２−フラニル）−１，６−ナフチリジ
ン−２（１Ｈ）−オン、　“１，２−ジヒドロ−２−オ
キソ−３−（２−フラニル）−１，６−す７チリジンー
６−カルボン酸を使用。
１）−２５，５−（２−チエニル）−１，６−ナフチリ
ジン−２（１Ｈ）−オン、１．２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−３−（２−チエニル）７１ｓ６−ナフチリジン−６
−カルボンａｌｔ使用。
発明の効果 式Ｉの（ヒ金物（但し２は水素原子またはシアノ基であ
る）の強心薬としての有用性は１例えば摘出したネコま
たはモルモットの心房と乳頭筋の収縮力を有意に増加さ
せる方法および／または心拍数と血圧の変比が比較的少
ないかまたは最少である麻酔をかけたイヌの心臓収縮力
を有意に増加させる方法のような標準薬理学的試験方法
におけるそれらの有効性により立証される。これらの試
験方法の詳細な説明は１９８０年２月７日発行の米国特
許第４０７２７４６号に開示されている。
摘出したネコまたはモルモットの心房と乳頭筋ン使用す
る前記方法において１強心活性は乳頭筋収縮力の有意な
増加１丁なわち２５冬（ネコ）または６０％（モルモッ
ト）以上の増加、および右心房収縮力の有意な増加１丁
なわジ２５％（ネコ）まｆ、に’１５０％（モルモット
）以上の準加によって立証され、この際右心房拍動数の
増加百分率は比較的低く、右心房または乳頭筋の収縮力
の増加百分率のおおよそ２以下である。モルモット組織
の対照活動張力が比較的弱いために、心拍数と収縮力の
両者の対照値からの変１ヒ百分率はわずかに。
丁なわち５％、上昇する。従って、ネコの試験では２６
％以上の乳頭筋収縮力または右心房収縮力の増加によっ
て強ノし活性が確認できるが１モルモットの試験では３
１％以上の乳頭筋収縮力（ＰＭＦ）または右心房収縮力
（ＲＡｆ”）の増加によって対応する活性が確認できる
。代表的な実施ガの式■のｒヒ合物についてモルモット
の／Ｌ？房および乳頭筋を使用する方法によって試験し
た。その結果ン次に示す。
実施例　　　　　用　量　　　対照からの変比％ｊヱロ
　　　　ルＡＦ’　　　Ｆ’ＭＬＩ＋’麻酔ンかけたイ
ヌ乞使う前記方法で試験した場合１式Ｉの強心活性１じ
合物ン０．０３０　、０．１０．０．３０および／また
は１．０ｍｇ／−の用量で静脈内投与てると心臓収縮力
または心臓収縮性の有意な増加。
丁なわ）２５％以上の増加が見られ、この際心拍数およ
び血圧の変比は比較的少なかった。例えば。
この方法を用いて前記用量で試験した場合、実施列Ｄ−
２の１じ合物は０．０３０，０．１０，０．３０および
１．０■／時の用量でそれぞれ２６％、７４％、１２５
％および１７８％の収縮力増加ぞ起こし且つ心拍数と血
圧の変比は比較的少ないことが見出された。
臨床的に前記１じ合物はいろいろな剤形で通常経口的ま
たは非経口的に投与されるであろう。
経口投与用の固体組成物には圧縮錠剤、実刑。
粉末剤：ｒ６よひ顆粒剤が含まれる。このような固体組
成物では、少なくとも１抛の活性化合物と少な（とも１
；［の不活性希釈剤（例えば澱粉、炭酸カルシウム、蔗
糖または乳Ｉりとが混合される。こられの組成物は不活
性８ｒ釈剤以外の追加の物質（列えばステアリン酸マグ
ネシウムやタルクのような滑沢剤）Ｙ含んでいてもよい
。
経口投与用の液体組成物には当分野で普通に使用される
不活性希釈剤（例えば水や液状パラフィン）を含Ｍする
薬学的に受容される乳剤、溶液剤。
懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。不
活性希釈剤のほかに、この種の組成物は湿潤剤、懸濁１
ヒ剤、甘味料、風味料、香料および防腐剤のような補佐
剤を含んでいてもよい。本発明によれば、経口投与用組
成物にはゼラチンのような吸収性物質から作られたカプ
セル剤も現金され。
カプセル剤は前記の活性成分のほかに希釈剤または賦形
剤ヶ含んでいてもよい。
非経口投与用製剤には水性、水性−有機性、および有機
性の無菌溶液剤、懸濁剤ならびに乳剤が営まれる。有機
溶媒またはＭ機懸濁媒体のｆｆ１Ｊはプロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール。
オリーブ油のような植物油、およびオレイン酸エチルの
ような注射用有機エステルである。これらの組成物は安
定１と剤、防腐剤、湿潤剤、乳１じ剤および分散助剤な
どの補佐剤ｌ含有することもできる。
前記製剤は細菌保持フィルターを通す濾過１組放物への
滅菌剤の配合、照射または加熱によってｔｆｃｍされる
。それらはまた使用直前に滅菌水ま１こは他の注射用滅
菌媒体中に溶解することができる＃菌の固体＠成物の形
で製造されてもよい。
心臓収縮性γ増大させるための別記組成物中の活性成分
の割合は、適当な投与量が得られるように変えることが
できる。個々の患者への投与量は投与経路、治療期間、
患者のサイズや症状、活性成分の効力、およびそれに対
する患者の応答などを規準として臨床医の判断に応じて
変比しうる。
従って、活性成分の有効投与量は全ての規準を考慮し且
つ患者になり代わって最善の判断χくだ丁ことにより臨
床医により【決定される。

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｚは水素原子、シアノ基またはカルボキシ基であ
    り、Ｑは２（または３）−フラニル基、２（または３）
    −チエニル基、４（または３）−ピリジニル基、もしく
    は１個または２個のメチル置換基を有する４（または３
    ）−ピリジニル基である〕で表わされる化合物、または
    その酸付加塩もしくは陽イオン塩。
  2. （２）Ｑが２−フラニル基または２−チエニル基であり
    、Ｚが水素原子である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  3. （３）Ｑが４（または３）−ピリジニル基であり、Ｚが
    シアノ基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  4. （４）５−（２−フラニル）−１，６−ナフチリジン−
    ２（１Ｈ）−オンである特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。
  5. （５）５−（２−チエニル）−１，６−ナフチリジン−
    ２（１Ｈ）−オンである特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。
  6. （６）５−（４−ピリジニル）−１，６−ナフチリジン
    −２（１Ｈ）−オンである特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。
  7. （７）１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−（４−ピリ
    ジニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  8. （８）式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中Ｚが水素原子またはシアノ基であるときＱは２（
    または３）−フラニル基もしくは２（または３）−チエ
    ニル基であり、Ｚがシアノ基であるときのみＱは４（ま
    たは３）−ピリジニル基もしくは１個または２個のメチ
    ル置換基を有する４（または３）−ピリジニル基である
    〕で表わされる化合物をホルムアミジンまたはアンモニ
    アまたはその塩と反応させて式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中ＺおよびＱは式IIにおいて定義した通りである〕
    で表わされる化合物を製造し、所望によりＺがシアノ基
    である式 I の化合物を加水分解してＺがカルボキシ基
    である対応化合物を製造し、所望によりＺがカルボキシ
    基である得られた化合物を脱カルボキシル化してＺが水
    素原子である対応化合物を製造し、そして所望によりＺ
    がカルボキシ基である化合物をその陽イオン塩に転化し
    、遊離塩基形で得られた化合物をその酸付加塩に転化す
    ることからなる、特許請求の範囲第１項記載の化合物の
    製造方法。
  9. （９）１，２−ジヒドロ−５−（Ｑ−カルボニル）−６
    −メチル−２−オキソニコチノニトリルとジメチルホル
    ムアミドジメチルアセタールとを反応させてＺがシアノ
    基である式IIの化合物を製造し、後者の化合物をホルム
    アミジンまたはアンモニアまたはその塩と反応させて式
    I の化合物〔但しＺはシアノ基であり、Ｑは２（また
    は３）−フラニル基、２（または３）−チエニル基、４
    （または３）−ピリジニル基、もしくは１個または２個
    のメチル置換基ケ有する４（または３）−ピリジニル基
    である〕を製造する、特許請求の範囲第８項記載の方法
    。
  10. （１０）式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中Ｚが水素原子またはシアノ基であるときＱは２（
    または３）−フラニル基もしくは２（または３）−チエ
    ニル基であり、Ｚがシアノ基であるときのみＱは４（ま
    たは３）−ピリジニル基もしくは１個または２個のメチ
    ル置換基を有する４（または３）−ピリジニル基であり
    、Ｒ＿１およびＲ＿２は各々低級アルキル基である〕で
    表わされる化合物またはその酸付加塩。
  11. （１１）低級アルキル基がメチル基である特許請求の範
    囲第１０項記載の化合物。
  12. （１２）６−〔２−（ジメチルアミノ）エテニル〕−５
    −（２−フラニルカルボニル）−２（１Ｈ）−ピリジノ
    ンである特許請求の範囲第１０項記載の化合物。
  13. （１３）６−〔２−（ジメチルアミノ）エテニル〕−５
    −（２−チエニルカルボニル）−２（１Ｈ）−ピリジノ
    ンである特許請求の範囲第１０項記載の化合物。
  14. （１４）式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III で表わされる化合物とジ（低級アルキル）ホルムアミド
    ジ（低級アルキル）アセタールまたはビス（ジメチルア
    ミノ）−ｔ−プトキシメタンとを反応させ、所望により
    遊離塩基形で得られた化合物をその酸付加塩に転化する
    ことからなる、特許請求の範囲第１０項記載の化合物の
    製造方法。
  15. （１５）薬学的に受容される担体および、活性成分とし
    て、強心作用を示す量の特許請求の範囲第１〜７項のい
    ずれか１項に記載の化合物（但しＺは水素原子またはシ
    アノ基である）またはその薬学的に受容される酸付加塩
    もしくは陽イオン塩を含有してなる心臓収縮性を増大さ
    せるための強心組成物。
JP61006190A 1985-01-14 1986-01-14 強心薬として有用な１、６−ナフチリジン−２（ｉｈ）−オン類およびその製造方法 Pending JPS61210086A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/691,802 US4567186A (en) 1985-01-14 1985-01-14 5-Heteryl-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, cardiotonic use thereof and intermediates therefor
US691802 1985-01-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPS61210086A true JPS61210086A (ja) 1986-09-18

Family

ID=24778039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP61006190A Pending JPS61210086A (ja) 1985-01-14 1986-01-14 強心薬として有用な１、６−ナフチリジン−２（ｉｈ）−オン類およびその製造方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4567186A (ja)
EP (1) EP0191298A3 (ja)
JP (1) JPS61210086A (ja)
KR (1) KR900004213B1 (ja)
AU (1) AU585565B2 (ja)
DK (1) DK13786A (ja)
GR (1) GR860075B (ja)
NZ (1) NZ214788A (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019521153A (ja) * 2016-07-14 2019-07-25 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 単環式ヘテロアリール置換化合物

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2686612A (en) * 1950-06-13 1954-08-17 Curlee Machinery Company Inc Dispensing machine
US4853395A (en) * 1983-04-29 1989-08-01 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Certain 3-carboxylate or 3-carbamyl-5-acyl-2-(1H)-pyridinones having cardiotonic properties
US4650806A (en) * 1985-01-14 1987-03-17 Sterling Drug Inc. Cardiotonic 5-(heterylcarbonyl)-pyridones
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610736B (en) 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
TW486479B (en) * 1997-07-15 2002-05-11 Dainippon Pharmaceutical Co 5-substituted-3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-one derivatives
US20030091635A1 (en) * 2001-09-26 2003-05-15 Baichwal Anand R. Opioid formulations having reduced potential for abuse
CA2515939A1 (en) * 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4412077A (en) * 1982-03-15 1983-10-25 Sterling Drug Inc. Process for preparing 5-(lower-alkanoyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinone
US4415580A (en) * 1982-08-02 1983-11-15 Sterling Drug Inc. Certain 2-(1H)-pyridinones cardiotonic compositions containing same and method of using same
US4532247A (en) * 1983-08-08 1985-07-30 Sterling Drug Inc. 5-(Hydroxyalkyl or alkanoyloxymethyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-one and cardiotonic use thereof
PT79699B (en) * 1983-12-22 1986-12-10 Pfizer Process for preparing quinolone inotropic agents
US4560691A (en) * 1984-07-13 1985-12-24 Sterling Drug Inc. 5-(Phenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, their cardiotonic use and preparation
NZ214837A (en) * 1985-01-28 1988-10-28 Sterling Drug Inc 5-substituted 1,6 naphthyridin-2(1h)-ones

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019521153A (ja) * 2016-07-14 2019-07-25 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 単環式ヘテロアリール置換化合物

Also Published As

Publication number Publication date
GR860075B (en) 1986-05-14
DK13786D0 (da) 1986-01-13
EP0191298A2 (en) 1986-08-20
KR900004213B1 (ko) 1990-06-18
US4567186A (en) 1986-01-28
EP0191298A3 (en) 1986-12-03
KR860005814A (ko) 1986-08-13
AU585565B2 (en) 1989-06-22
DK13786A (da) 1986-07-15
NZ214788A (en) 1988-09-29
AU5187386A (en) 1986-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4294836A (en) 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
JPS61210086A (ja) 強心薬として有用な１、６−ナフチリジン−２（ｉｈ）−オン類およびその製造方法
SE442398B (sv) 5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinoner, forfarande for framstellning av dessa samt en kardiotonisk komposition
EP0101952B1 (en) 5-alkyl-1,6-naphthyridin-2(1h)-ones, intermediates, their preparation and their cardiotonic use
NO852677L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 1,6-naftyridin-2(ih)-oner for bruk som kardiotoniske midler.
US4412077A (en) Process for preparing 5-(lower-alkanoyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinone
US4524149A (en) 5-Alkanoyl-6-alkyl-2(1H)-pyridinones, their preparation and their cardiotonic use
US4264603A (en) 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-amines, their use as cardiotonics and their preparation
US4650806A (en) Cardiotonic 5-(heterylcarbonyl)-pyridones
EP0056260A1 (en) Pyridinyl-substituted-benz imidazole derivatives and preparation
US4317827A (en) 4-[4(or 3)-Acylaminophenyl]pyridines and their use as cardiotonics
US4473571A (en) 8-Substituted-2-(4-pyridinyl)-9H-purin-6-amines and their cardiotonic use
US4391811A (en) 2-Amino-6-(pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridines and their cardiotonic use
NZ206215A (en) 5-(pyridinyl or phenyl)-2(1h)-pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions
US4346221A (en) Preparation of 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones from 6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones
KR870000960B1 (ko) 4-r'-5-q-1,6-나프티리딘-2(1h)-온류의 제법
GB2066251A (en) 3-acylamino-s-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinones
CA1175429A (en) 1-substituted-3-(substituted - amino)-5-(pyridinyl)- 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines, their preparation and use as cardiotonics
JPS59106462A (ja) 強心剤として有用な２（１ｈ）−ピリジノン類およびその製造方法
CA1166253A (en) 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones, preparation and cardiotonic use
US4503228A (en) 2-(Pyridinyl)-4,5,6-pyrimidinetriamines
US4469699A (en) 5-(4-Thiazolyl)-6-alkyl-2(1H)-pyridinones and their cardiotonic use
US4377585A (en) Use of 4-[4(or 3)-aminophenyl]pyridines as cardiotonic agents
US4595762A (en) 5-α-bromoalkanoyl-2-oxo-3-pyridinecarbonitriles
KR840002067B1 (ko) 5-q-[3, 4'-비피리딘]-6(1h)-온의 제조방법