NO852677L

NO852677L - Fremgangsmaate for fremstilling av 1,6-naftyridin-2(ih)-oner for bruk som kardiotoniske midler.

Info

Publication number: NO852677L
Application number: NO852677A
Authority: NO
Inventors: Georg Yohe Lesher; Baldev Singh
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1984-07-13
Filing date: 1985-07-03
Publication date: 1986-01-14
Also published as: DE3575926D1; EP0168037A2; AU4474785A; FI852765L; ATE50259T1; JPS6140286A; EP0168037B1; AU584103B2; US4560691A; ES8706151A1; ZA855280B; KR870001089B1; PH21844A; AR242388A1; PT80809A; IL75733A; NZ212647A; FI852765A0; MX161361A; DK318985D0

Description

Foreliggende oppfinnelse angår 1,6-nafthydrin-2(1H)-oner

som kan brukes som kardiotoniske midler, samt fremgangsmåter for deres fremstilling.

Hawes et al., J. Heterocyklic Chem 11, (2), 151-155 (1974) beskriver fremstillingen av 3-fenyl-l,6-nafthydrin-2(1H9-

on og 3-(4-nitrofenyl)-1,6-nafthydrin-2(1H)-on ved å reagere 4- aminonikotinaldehyd med etylfenylacetat og etyl 4-nitro-fenylacetat henholdsvis. Det er ikke vist noen anvendelse av noen av de nevnte forbindelser.

US-PS 4.415.580 beskrives som kardiotoniske midler 5-(laverealkyl)-1,6-nafthydrin-2(1H)-oner (I) og fremgangsmåter for deres fremstilling ved at man reagerer et 5-(lavere-alkanoyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon med di-(laverealkyl)-formamid di-(laverealkyl)acetal, hvorved man får fremstilt 5- (laverealkanoyl)-6-/2-(dilaverealkylamino)etenyl/-2(1H)-pyridinon (II), hvoretter man reagerer sistnevnte forbindelse med formamidin eller ammoniakk eller et salt av en slik forbindelse, hvorved man får fremstilt forbindelser med formel I.

US-PS 4.412.077 beskrives som kardiotoniske midler 5-(lavere- alkanoyl)-6-(laverealkyl)-2(1H)-pyridinoner (I)

og deres fremstilling ved at man reagerer 2-(laverealkanoyl)-1- (laverealkyl)-etenamin (II) med et lavere alkyl 2-propynoat

Kato et al /J.Heterocyklisk Chem. 18, 6Q3-606 (1981)7 beskriver bl.a. dehydrogeneringen av 5-acetyl-3,4-dihydro-6- mety1-2(1H)-pyridinon ved å oppvarme denne forbindelsen med palladiumsvart, hvorved man får fremstilt 5-acetyl-6-metyl-2(1H)-pyridinon, som så igjen reageres med fosfor oksyklorid (fosforylklorid), noe som gir en blanding av 6-klor-3-etynyl-2-metylpyridin og 6-klor-3-(1-klorvinyl)-2- metylpyridin.

Kato et al. /Chem. Pharm. Bull. 17, 2411-2416 (1969]/ beskriver fremstillingen av 5-acetyl-3,4-dihydro-6-metyl-2(1H)-pyridinon på to måter: (a) ved at man koker under tilbakeløp 4-okso-2-penten-2-amin og akrylsyreanhydrid i kloroform (75% utbytte), og (b) ved at man oppvarmer 4-okso-2-penten-2-amin og etylakrylat i etanol inneholdende natriumetoksyd (9% utbytte).

Foreliggende oppfinnelse angår et l-R-5-Ar-l,6-nafthyrdin-2(lH)-on med formel I:

eller et syreaddisjonssalt eller kationisk salt av en slik forbindelse, hvor R er hydrogen eller metyl, og Ar er fenyl eller fenyl substituert med metyl, etyl, metoksy, etoksy, hydroksy, amino, acetylamino, metansulfonylamino, brom, klor, fluor, nitro, cyano eller karbamyl. Forbindelser med formel I som er forskjellige fra de hvor Ar er fenyl substituert med nitro, kan brukes som kardiotoniske midler slik dette kan bestemmes ved hjelp av kjente farmakologiske prøver. Forbindelser med formel I hvor Ar er fenyl substituert med nitro, kan brukes som mellom produkter. Oppfinnelsen angår ytterligere et 5-(Ar-CO-)-6-/2-(di-laverealkylamino)etenyl/-2(1H)-pyridinon med formel II

eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, hvor Ar er fenyl eller fenyl substituert med metyl, etyl, metoksy, etoksy, brom, klor, fluor, cyano eller nitro, R er

hydrogen eller metyl, og R1og R2'er hver laverealkyl. Forbindelser med formel II kan brukes som mellomprodukter for fremstilling av ovennevnte forbindelser med formel I.

Oppfinnelsen angår videre et 5-(Ar-CO)-6-metyl-2(1H)-pyridinon med formel III

hvor Ar er fenyl eller fenyl substituert med metyl, etyl, metoksy, etoksy, brom, fluor, klor, hydroksy, cyano eller nitro, og- R er hydrogen eller metyl. Forbindelser med formel III kan brukes som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med formel II. Forbindelser med formel III hvor Ar er fenyl eller hydroksyfenyl, kan også brukes som kardiotoniske midler slik dette kan bestemmes ved hjelp av kjente farmakologiske bedømmelsesmetoder, og kan brukes i en kardiotonisk sammensetning eller preparat for behandling av hjertelidelser, på samme måte som forbindelser med formel I slik dette er beskrevet i det etterfølgende.

En kardiotonisk sammensetning for å øke hjertetes sammentrekningskraft består av et farmasøytisk akseptabelt bære-stoff eller fortynningsmiddel, og som den aktive komponen-ten, en kardiotonisk effektiv mengde av l-R-5-Ar-l,6-naftyridin-2(1H)-on med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller kationisk salt av en slik forbindelse, hvor R er hydrogen eller metyl og Ar er fenyl eller fenyl substituert med metyl, etyl, metoksy, etoksy, hydroksy, amino, acetylamino, metansulfonylamino, brom, klor, fluor, cyano eller kabamyl. Man kan øke hjertets sammentrekningskraft hos en pasient som krever en slik behandling ved at man oralt eller parenteralt tilfører pasienten i en fast eller flytende doseringsform, en kardio tonisk effekti mengde av et slik l-R-5-Ar-l,6-naftyridin-2(lH)-on.

Man reagerer et 5-(Ar-CO)-6-metyl-2(1H)-pyridinon med formel III med et di-(laverealkyl)formamid di-(laverealkyl) acetal eller bis(dimetylamino)-t-butoksymetan for å få fremstilt et 5-(Ar-CO)-6-/2-(di-laverealkylamino)etenyl/-2(1H)-pyridinon med formel II som angitt ovenfor, hvor Ar har samme betydning som angitt for formel II. Videre kan man reagere et 5-(Ar-CO)-6-/2-(di-lavere-alkylamino)etenyl/-2(1H)-pyridinon med formel II med formamidin eller ammoniakk eller et salt av en slik forbindelse, for derved å få fremstilt et 5-Ar-l,6-naftyridin-2(1H)-on med formel I hvor R er hydrogen og Ar er fenyl, eller fenyl substituert med metyl, etyl, metoksy, etoksy, brom, klor, fluor, cyano eller nitro. Videre kan man omdanne forbindelser med formel I hvor Ar

er metoksyfenyl eller etoksyfenyl til den tilsvarende forbindelsen, hvor Ar er hydroksyfenyl, man kan omdanne forbindelse med formel I hvor Ar er bromfenyl til den tilsvarende forbindelsen hvor Ar er cyanofenyl, og så omdanne forbindelsen hvor Ar er cyanofenyl til den tilsvarende forbindelsen hvor Ar er karbamylfenyl, omdanne forbindelse med formel I hvor Ar er nitrofenyl til den tilsvarende forbindelse hvor Ar er aminofenyl, og så omdanne den sistnevnte forbindelsen til den tilsvarende forbindelsen hvor Ar er acetylaminofenyl, metylsulfonylamino eller hydroksyfenyl, eller man kan metylere forbindelsen med formel I hvor R

er hydrogen, for derved å få fremstilt den tilsvarende forbindelen hvor R er metyl.

Foretrukne forbindelser med formel I er de hvor R er hydrogen og Ar er fenyl, 4-hydroksyfenyl, 4-karbamylfenyl, 4-aminofenyl, 4-bromfenyl eller 4-klorfenyl. En spesielt foretrukken forbindelse med formel I er den hvor R er hydrogen og Ar er fenyl.

Foretrukne forbindelser med formel II er de hvor R er hydro gen, R^ og R 2 er hver metyl og Ar er fenyl, 4-metoksyfenyl, 4-bromfenyl, 4-klorfenyl eller 4-nitrofenyl. En spesielt foretrukken forbindelse med formel II er den hvor R er hydrogen, R^og R^er hver metyl og Ar er fenyl.

Foretrukne forbindelser med formel III er de hvor R er hydrogen og Ar er fenyl, 4-metoksyfenyl, 4-bromfenyl, 4-klorfenyl, 4-hydroksyfenyl og 4-nitrofenyl. En spesielt foretrukken forbindelse med formel III er den hvor R er hydrogen og Ar er fenyl.

Med begrepet "laverealkyl" slik det brukes her, f.eks.

i forbindelse med R^eller R2i formel II, betyr alkyl-radikaler med fra 1 til 4 karbonatomer som kan være i rette eller grenet kjede, og som eksempler kan nevnes metyl,

etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-.butyl, tert.-butyl og isobutyl.

Forbindelser med formlene I og II kan brukes både i form

av frie baser eller i form av syreaddisjonssalter, og begge former inngår i oppfinnelsen. Syreaddisjonssaltene vil ofte være mere hensiktsmessige å bruke i praksis, og bruken av saltet vil ha samme virkning som bruken av baseformen. Syrer som kan brukes for å fremstille syreaddisjonssalter

av forbindelser med formel I og II innbefatter fortrinnsvis de som når de kombineres med den frie basen, gir farmasøy-tisk akseptable salter, dvs. salter hvis anioner er relativt ufarlige i dyreorganismen i de farmasøytiske doser av salt-ene, slik at de fordelaktige kardiotoniske egenskaper som forefinnes i den frie basen ikke tilsidesettes av andre effekter som kan tilskrives anionet. Passende farmasøytisk akseptable salter som ligger innenfor den foreliggende oppfinnelse er de som er fremstilt ved hjelp av mineralsyrer så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre, foruten organiske syrer som melkesyre, eddiksyre, sitronsyre, tartarsyre, metansulfonsyre, etansul-fonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cykloheksyl-sulfaminsyre, kininsyre o.l., som henholdsvis gir hydro-

kloridet, hydrobromidet, sulfatet, fosfatet, sulfaraatet, laktatet, acetatet, citratet, tartratet, metansulfonatet, etansulfonatet, benzensulfonatet, p-toluensulfonatet, cyklo-heksylsulfamatet og kinatet.

Syreaddisjonssalter av nevnte basiske forbindelser med formel I fremstilles enten ved at man oppløser den frie basen i en vandig eller vandig-alkoholisk oppløsning eller et annet egnet oppløsningsmiddel inneholdende den passende syren, hvoretter man isolerer saltet ved å fordampe oppløs-ningen, eller ved å reagere den frie basen og syren i et organiske oppløsningsmiddel, og i et slikt tilfelle vil saltet skilles direkte ut og kan oppnås ved at man konsen-trerer oppløsningen. Syreaddisjonssalter av nevnte basiske forbindelse med formel II kan fremstilles på samme måte, men under vannfrie betingelser.

Skjønt farmasøytisk akseptable salter av nevnte basiske forbindelser med formlene I og II er foretrukket, så ligger alle syreaddisjonssalter innenfor den foreliggende oppfinnelse. Alle syreaddisjonssalter kan brukes som utgangs-punkt for fremstilling av den frie baseformen selv når et spesielt salt som sådan bare er ønsket på grunn av at det kan brukes som et mellomprodukt, f. eks. når et salt dannes for det formål å rense eller å identifisere forbindelsen, eller når det brukes som et mellomprodukt for fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt ved hjelp av en ioneutbytningsmetode.

Andre farmasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelse med formel I er de hvis kationiske salter er fremstilt fra en sterk uorganiske eller organisk base, f.eks. natrium-hydroksy, kaliumhydroksyd, trimetylammoniumhydroksyd, for derved å få fremstilt det tilsvarende kationiske saltet, dvs. natrium, kalium, trimetylammoniumsaltet henholdsvis.

Molekylstrukturen på forbindelsene med formlene I, II og

III ble fastslått på basis av resultater oppnådd ved under-søkelser ved hjelp av innfrarødt, ultrafiolett, kjernemag-netisk resonansspektrum og massespektra, og ved overens-stemmelse mellom beregnede og funnede verdier for elementær-analyse, samt ved den fremgangsmåte som ble brukt for deres fremstilling.

Fremgangsmåten for fremstilling av de foreliggende opp-finnelser vil nå bli beskrevet slik at personer som arbeider i den farmasøytiske kjemi lettere vil kunne forstå oppfinnelsen og kunne bruke forbindelsene.

Reaksjonen av et 5-(Ar-CO)-6-metyl-2(1H)-pyridin-on (III) med et di-(laverealkyl)formamid di-(laverealkyl)acetyl elelr bis(dimetylamino)-t-butoksymetan for derved å få fremstilt 5-(ar-CO)-6-/2-(di-lavere-alkylamino)etenyl/- 2(1H)-pyridinon (II) utføres ved å oppvarme reaktantene til mellom 75 og 125°C, fortrinnsvis mellom 90 og 110°C, fortrinnsvis i et egnet inert oppløsningsmiddel. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved å oppvarme III med dimetylformamid i metylacetal i dimetylformamid på et dampbad, eller ved at man koker forbindelser med formel III under tilbakeløp med bis(dimetylamino)-t-butoksymetan i dioksan (p-dioksan). Reaksjonen med en forbindelse med formel III hvor Ar er hydroksyfenyl, resulterer i dannelsen av en forbindelse med formel II hvor Ar er metoksyfenyl.

Mellomproduktet 5-(Ar-CO)-6-metyl-2(1H)-pyridin-on (III) fremstilles ved at man oppvarmer l-metyl-3-okso-3-Ar-l-propenamin med et laverealkyl, fortrinnsvis metyl eller etyl, 2-propynoat, fortrinnsvis i et egnet oppløsningsmiddel. Reaksjonen utføres ved mellom 100 og 155°C, fortrinnsvis

ved at man koker forbindelsene under tilbakeløp i dimetylformamid.

Mellomproduktet l-metyl-3-okso-3-Ar-l-propenamin kan hensiktsmessig fremstilles ved generelt kjente fremgangsmåter ved at man reagerer 1-Ar-l,3-butandion med vandig ammoniakk i metanol ved romtemperatur slik det er beskrevet i det etterfølgende.

Reaksjonen mellom 5-(Ar-CO)-6-/2-dilaverealkylamino)etenyl/- 2(1H)-pyridinon (II) med et formamidin eller ammoniumsalt, fortrinnsvis acetat, for derved å få fremstilt 5-Ar-l,6-nafthydrin-2(1H)-on (I hvor R er hydrogen) utføres ved å oppvarme reaktantene til ca. mellom 100 og 160°C, fortrinnsvis mellom 155 og 160°C i et egnet oppløsningsmiddel, fortrinnsvis dimetylformamid, men man kan også bruke oppløs-ningsmidler som dioksan, n-butanol, n-heksanol o.l. Foretrukne salter av formamidin og ammoniakk er de som er fremstilt ved hjelp av svake organiske eller uorganiske syrer, f.eks. acetat, sitrat, laktat, tartrat, karbonat o.l., skjønt man også kan bruke salter av sterkere syrer som saltsyre og svovelsyre. Eventuelt kan reaksjonen utføres ved hjelp av ammoniakk under trykk.

Omdannelsen av en forbindelse med formel I hvor Ar er metoksyfenyl eller etoksyfenyl til den tilsvarende forbindelsen med formel I hvor Ar er hydroksyfenyl, utføres ved å reagere nevnte metoksyfenyl eller etoksyfenyl forbindelser med en reagens som er istand til å omdanne metoksyfenyl eller etoksyfenyl til hydroksyfenyl, f.eks. hydrogenbromid, litiumjodid og kollidin e.l.

Omdannelsen av forbindelser med formel I hvor Ar er bromfenyl til den tilsvarende forbindeslen med formel I hvor Ar er cyanofenyl, utføres ved å oppvarme nevnte bromfenyl-forbindelse med kobbercyanid i et passende oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved koking under tilbakeløp i dimetylformamid.

Den partielle hydrolysen av en forbindelse med formel I

hvor Ar er cyanofenyl for derved å få fremstilt en forbindelse med formel I hvor Ar er karbamylfenyl, utføres fortrinnsvis ved å bruke konsentrert svovelsyre ved romtemp-

eratur, f.eks. mellom 20 og 30°C. Eventuelt kan man bruke andre sterke uorganiske syrer som fosforsyre, polyfosforsyre etc.

Reduksjonen av en forbindelse med formel I hvor Ar er nitrofenyl for å få fremstilt en tilsvarende forbindelse med formel I hvor Ar er aminofenyl, kan utføres med et middel som er istand til å redusere nitro til amino, enten ved katalytisk hydrogenering ved å bruke Pd/C, Pt02eller Raney-nikkel katalysator eller ved en kjemisk reduksjon, f.eks. ved å bruke redusert jern, sink eller jern og saltsyre, tinnklorid og saltsyre o.l.

Omdannelsen av en forbindelse med formel I hvor Ar er aminofenyl til den tilsvarende forbindelsen hvor Ar er acetylamino eller metansulfonylamino, utføres ved å reagere nevnte aminofenyl-forbindelsen, henholdsvis med et acetylerende middel, så som eddiksyreanhydrid eller acetylklorid, eller ved et metansulfonylerende middel, f.eks. metansulfonylklorid.

Omdannelsen av en forbindelse med formel I hvor Ar er aminofenyl til den tilsvarende forbindelsen hvor Ar er hydroksyfenyl, utføres ved å omdanne aminofenyl forbindelsen til sitt diazoniumsalt, noe som skjer ved en reaksjon med salpetersyre i et isbad, og ved å oppvarme en vandig oppløsning av sistnevnte for derved å få fremstilt hydroksyfenyl forbindelsen med formel I.

Metyleringen av en forbindelse med formel I eller III hvor

R er hydrogen, for derved å få fremstilt en tilsvarende forbindelse hvor R er metyl, utføres ved å reagere nevnte forbindelse I eller III hvor R er hydrogen med et metyler-ingsmiddel, fortrinnsvis ved oppvarming med metyljodid eller -bromid i et egnet oppløsningsmiddel som dimetylformamid, fortrinnsvis i nærvær av en syreakseptor, f.eks. vannfritt kaliumkarbonat.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen uten at

den derved er begrenset til disse. Det er vanligvis ikke hensiktsmessig å forsøke en metylering av forbindelser med formel II.

A. 5-( AR- CO) 6- metyl- 2( 1H)- pyridinoner.

A-I. 5- benzoyl^- 6- metyl- 2 ( 1H) - pyridinon.

En blanding inneholdende 200 ml metanol, 50 ml konsentrert vandig ammoniumhydroksyd og 50 g 1-fenyl-1,3-butandion (det samme som benzoylaceton) ble rørt ved romtemperatur i 24 timer, hvoretter en tynnsjiktkromatografianalyse (eter/ silisiumdioksydgel) indikerte at det var lite av utgangs-materialet igjen. En del litt fast l-metyl-3-fenyl-3-okso-1-propenamin hadde utkrystallisert seg fra den blekt gule oppløsningen. Blandingen ble konsentrert på en roterende fordamper til tørrhet, noe som ga l-metyl-3-fenyl-3-okso-1-propenamin som et gult fast stoff. Dette ble tilsatt 75 ml dimetylformamid og 25 g metylpropiolat (det samme som metyl 2-propynoat), og blandingen ble kokt under tilbake-løp i 10 timer og så konsentrert på en roterende fordamper. Det faste produktet ble omkrystallisert fra isopropylalkohol og tørket ved 90-95°C, noe som ga 29,6 g 5-benzoyl-6-metyl-2(1H)-pyridinon, smp. 185-187°C. Moderluten fra den ovennevnte omkrystalliseringen ble konsentrert på et roterende fordampningsapparat, noe som ga ytterligere 6 g produkt.

A-2. 5-(4-metoksybenzoyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon.

En rørt oppløsning inneholdende 93 g 3-(4-metoksyfenyl)-l-metyl-3-okso-l-propenamin og 200 ml dimetylformamin ble tilsatt 46 ml metylpropiolat i løpet av 1/2 time, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer og så forsik-tig kokt under tilbakeløp i 24 timer. Blandingen ble hensatt til avkjøling, behandlet med 200 ml isopropylalkohol,

og det faste stoff ble frafiltrert. Dette ble så vasket med isopropylalkohol og tørket ved 90-95°C, noe som ga som hvite skinnende krystaller 75,8 g av 5-(4-metoksyben-

zoyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon, smp. 228-230°C.

Mellomproduktet 3-(4-metoksyfenyl)-1-mety1-3-okso-l-propen-amin ble fremstilt på følgende måte: en blanding inneholdende 106 g 1-(4-metoksyfenyl)-1,3-butandion, 500 ml metanol og 200 ml konsentrert vandig ammoniumhydroksyd ble hensatt ved romtemperatur i 4 timer, og deretter avkjølt i et kjøle-skap. Det utskilte krystallinske produkt ble frafiltrert, vasket med eter og tørket ved 90-95°C, noe som ga 93,7

g 3-(4-metoksyfenyl)-l-metyl-3-okso-l-propenamin, smp.-126-128°C.

A-3. 5-( 4- hydroksybenzoyl)- 6- metyl- 2( 1H)- pyridinon.

En blanding inneholdende 13 g 5-(4-metoksybenzoyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon og 100 ml 48% vandig hydrogenbromid oppløs-ning ble kokt under tilbakeløp i 7 timer og så hensatt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble konsentrert til tørrhet og et roterende fordampningsapparat. Resten ble tilsatt 100 ml vann, og den vandige blandingen ble nøytralisert ved å tilsette en vandig ammoniumhydroksydopp-løsning. Det faste produktet ble frafiltrert, vasket med vann og lufttørket. Det ble så omkrystallisert fra 100

ml etanol og tørket ved 80-85°C, noe som ga 11,4 g 6-(5-hydroksybenzoyl)-6-mety1-2(1H)-pyridin, smp. 280-282°C.

A-4. 5-( 4- brombenzoyl)- 6- metyl- 2( 1H)- pyridinon.

50,2 g ble fremstilt ved å følge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-2, idet en brukte 56 g 3-(4-bromfenyl ) -l-metyl-3-okso-l-propenamin, 200 ml dimetylformamid, 20,5 ml metylpropiolat og deretter koker reaksjonsblandingen under tilbakeløp i 16 timer.

Mellomproduktet, 3-(4-bromfenyl)-l-metyl-3-okso-l-propena-min, smp. 126-128°C, 56,8 g, ble fremstilt ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-2, idet man brukte 83 g 1-(4-bromfenyl)-1,3-butandion, 750 ml metanol og 100 ml konsentrert vandig ammoniumhydroksyd oppløs-

Etter at reaksjonsblandingen var fordampet til tørrhet

i et roterende fordampningsapparat, ble den faste resten behandlet med 500 ml kokende N-heksan, hvoretter blandingen ble hensatt over natten ved romtemperatur og produktet frafiltrert og tørket ved romtemperatur.

A-5. 5-( 4- klorbenzoyl)- 6- metyl- 2( 1H)- pyridinon,

smp. 239-240°C, 21,0 g, ble fremstilt ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-2, idet man anvendte 3-(4-klorfenyl)-l-metyl-3-okso-l-propenamin, 19 ml metylpropiolat og 250 ml dimetylformamid. Man oppnådde også et annet utbytte på 4,0 g av produktet, smp. 236-238°C.

Mellomproduktet, 3-(4-klorfenyl)-l-metyl-3-okso-l-propenamin, 30,1 g, smp. 126-130°C, ble fremstilt ved at man først avkjølte en blanding av 51,7 g 1-(4-klorfenyl)-1,3-butan-dion og 450 ml metanol, hvoretter man førte vannfri ammo-niakkgass til en rørt blanding avkjølt i et isbad i en periode på 50 minutter. Reaksjonskaret ble tettet og hensatt ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble så fordampet på et roterende fordampningsapparat, og den gjenværende blandingen utrørt med n-heksan. Det resulterende faste stoff ble frafiltrert, og igjen utrørt med n-heksan, frafiltrert og tørket i en natriumovn ved romtemperatur,

noe som ga nevnte 3-(4-klorfenyl)-l-metyl-3-okso-l-propena-min.

A-6 . 6- metyl- 5- ( 4- nitrobenzoyl) - 2 ( 1H) - pyridinon,.

smp. 282-284°C, 5,0 g, ble fremstilt ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-2, idet en anvendte 20 g 3-(4-nitrofenyl)-l-metyl-3-okso-l-propenamin, 9,5

ml metylpropiolat og 100 ml dimetylformamid.

3-(4-nitrofenyl)-l-metyl-3-okso-l-propenamin ble fremstilt på følgende måte: I en 2-liters rundkolbe utstyrt med en tilbakeløpskjøler, tørkerør og en vannfelle, ble tilsatt 1-(4-nitrofenyl)-1,3-butandion, 97 g ammoniumacetat og 1 liter toluen. Reaksjonsblandingen ble kokt under til-bakeløp i 5,5 timer og så avkjølt. Det faste produkt ble frafiltrert, vasket med n-heksan og tørket i en vakuumovn ved 90°C, noe som ga 83,1 g 3-(4-nitrofenyl)-l-metyl-3-okso-l-propenamin, smp. 176-177°C.

A-7. 5-( 4- cyanobenzoyl)- 2- metyl- 2( 1H)- pyridinoner

ble fremstilt ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-2, idet en brukte 24,3 g 3-(4-cyanofenyl)-l-metyl-3-okso-l-propenamin, 12,5 ml metylpropiolat og 100 ml dimetylformamid. Etter en kokeperiode med tilbake-løp på 24 timer, ble blandingen avkjølt, og man fikk utfelt et produkt som ble frafiltrert, vasket med etanol og tørket i en vakuumovn ved 90°C. Man fikk således 12,2 g produkt,

smp. 267-269°C, og dette ble omkrystallisert fra dimetylformamid idet man brukte avfargende trekull, vasking med etanol og tørking i en vakuum ved 90°C. Utbyttet ble 7,4 g 5-(4-cyanobenzoyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon, smp. 268-270°C.

3-(4-cyanofenyl)-l-metyl-3-okso-l-propenamin, smp. 172-175°C, 29,1 g, ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten fra eksmpel A-5 og 33,2 g 1-(4-cyanofenyl)-1,3-butandion, 37,25 g ammoniumacetat og 300 ml toluen.

Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-I, men istedet for 1-fenyl-l,3-butandion, bruke en molar ekvivalent mengde av et passende 1-Ar-l,3-butandion for først å få fremstilt det tilsvarende l-metyl-Ar-3-okso-1-propenamin, som deretter reageres med metylpropiolat,

kan man få fremstilt de 5-(Ar-CO)-6-metyl-2(1H)-pyridinoner som er angitt i de etterfølgende eksempler A-8 til A-ll.

A-8. 5-( 4- metylbenzoy1 6- met - 2( )- p idi o ,

ved først å bruke 1-(4-metylfenyl)-1,3-butandion for å fremstille 3-(4-metylfenyl)-l-metyl-3-okso-l-propenamin.

A-9. 5-( 4- etylbenzoyl)- 6- metyl- 2( 1H)- pyridinon,

ved først å bruke 1-(4-etylfenyl)-1,3-butandion for å fremstille 3-(4-etylfenyl)-l-metyl-3-okso-l-propenamin.

A-10. 5-( 4- etoksybenzoyl)- 6- metyl- 2( 1H)- pyridinon,

ved først å bruke 1-(4-etoksyfenyl)-1,3-butandion for å fremstille 3-(4-etoksyfenyl)-l-metyl-3-okso-l-propenamin.

A-ll. 5-( 4- fluorbenzoyl)- 6- mety1- 2( 1H)- pyridinon,

ved først å bruke 1-(4-fluorfenyl)-1,3-butandion for å fremstille 3-(4-fluorfenyl)-l-metyl-3-okso-l-propenamin.

B. 5-( AR- CO)- 6-/ 2-( Di- laverealkylamino) etenyl/- 2( 1H)-pyridinoner.

B-l. 5- benzoy1- 6-/ 2-( dimetylamino) etenyl/- 2( 1H)- pyridinon. En blanding inneholdende 26,5 g 5-benzoyl-6-metyl-2(1H)-pyridinon, 100 ml dimetylformamid og 21 ml dimetylformamid dimetylacetal ble oppvarmet på et dampbad under røring i 8 timer og så konsentrert på et roterende fordampningsapparat, noe som ga et fast produkt. Dette ble omkrystallisert fra metanol og tørket i vakuumovn ved 80-85°C, noe som ga 15,8 g 5-benzoyl-6-/2-(dimetylamino)etenyl/-2(1H)-pyridinon, smp. 202-204°C.

Syreaddisjonssalter av 5-benzoyl-6-/2-(dimetylamino)etenyl/-2(1H)-pyridinon kan hensiktsmessig fremstilles ved å tilsette en blanding av 2 g 5-benzoyl-6-/2-(dimetylamino)-etenyl/-2(1H)-pyridinon i ca. 40 ml metanol, og en passende syre, f.eks. metansulfonsyre, konsentrert svovelsyre, konsentrert fosforsyre, til en pH mellom 2 og 3, hvoretter man avkjøler blandingen etter delvis fordampning og fra-filtrere det utfelte saltet, f.eks. dimetansulfonat, sulfat, fosfat henholdsvis. Syreaddisjonssaltet kan også hensiktsmessig fremstilles i vandig oppløsning ved å tilsette vann til rørte molare ekvivalente mengder av både 5-benzoyl-6-/2-(dimetylamino)etenyl/-2(1H)-pyridinon og den nevnte passende syre, f.eks. melkesyre eller saltsyre, for henholdsvis å få fremstilt monolaktatet eller monohydroklori-

det i vandig oppløsning.

B-2. 6-/ 2- dimetylamino) etenyl/- 5-( 4- metoksybenzoyl)- 2( 1H)-pyridinon.

En blanding inneholdende 50 g 5-(4-metoksybenzoyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon, 400 ml p-dioksan og 40 ml bis(dimetylamino)-t-butoksymetan ble kokt under tilbakeløp i 5,5 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og det utskilte krystallinske produktet ble frafiltrert, vasket med etanol og tørket i en vakuumovn ved 80-85°C, noe som ga 65,8 g 6-/2-(dimetylamino) etenyl/-5-(4-metoksybenzoyl)-2(1H)-pyridinon, smp. 216-218°C.

Syreaddisjonssalter av 6-/2-(dimetylamino)etenyl/-5-(4-metoksybenzoyl)-2(1H)-pyridinon kan fremstilles ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel B-l.

B-3. 5-( 4- brombenzoyl)- 6-/ 2-( dimetylamino) etenyl/- 2( lH)-pyridinon, smp. 265-268°C med dekomponering, 53,8 g ble fremstilt ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel B-2, idet man anvendte 44 g 5-(4-brombenzoyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon, 300 ml p-dioksan og 35 ml bis(dimetylamino )-t-butoksymetan.

B-4. 5-( 4- klorbenzoyl)- 6-/2-( dimetylamino)- etenyl/- 2( lH)-pyridinon, smp. 263-263,5°C, 6,75 g, ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel B-l og 9,3 g 5-(4-klorbenzoyl)-2-metyl-2(1H)-pyridinon, 5,53 ml dimetylformamid dimetylacetal og 120 ml p-dioksan som oppløsningsmidlet.

B-5. 6-/ 2-( dimetylamino) etenyl/- 5-( 4- nitrobenzoyl)- 2( lH)-pyridinon, smp. 304-305°C, 53,7 g, ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel B-2 og 46,0 g 6-metyl-5-(4-nitrobenzoyl)-2(1H)-pyridinon, 41,7 g bis(dimetylamino)-t-butoksymetan, 300 ml p-dioksan og en periode på 2 timer med koking under tilbakeløp.

Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel B-l, men istedet for 5-benzoyl-6-metyl-2(1H)-pyridinon, bruke en molar ekvivalent mengde av et passende 5-(Ar-CO)-6-metyl-2(1H)-pyridinon, kan man få fremstilt de tilsvarende 5-(Ar-CO)-6-/2-(dimetylamino)etenyl/-2(1H)-pyridinoner som er beksrevet i eksemplene B-6 til B-10.

B-6. 5-( 4- cyanobenzoyl)- 6-/ 2-( dimetylamino) etenyl/- 2( 1H)-pyridinon, ved å bruke 5-(4-cyanobenoyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon.

B-7. 6-/ 2-( dimetylamino) etenyl/- 5-( 4- metylbenzoyl)- 2( 1H)-pyridinon, ved å bruke 6-metyl-5-(4-metylbenzoyl)-2(1H)-pyridinon.

B-8. 5-( 4- etylbenzoyl)- 6-/ 2-( dimetylamino) etenyl/- 2( 1H)-pyridinon, ved å bruke 5-(4-etylbenzoyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon.

B-9. 5-( 4- etoksybenzoyl)- 6-/ 2-( dimetylamino) etenyl/- 2( 1H)-pyridinon ved å bruke 5-(4-etoksybenzoyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon.

B-10. 5-( 4- fluorbenzoyl)- 6-/ 2-( dimetylamino) etenyl/- 2( 1H)-pyridinon, ved å bruke 5-(4-fluorbenzoyl)-6-metyl-2(1H)-pyridinon.

C. 5- AR- l, 6- naftyridin- 2( 1H)- oner.

C-l. 5- fenyl- l, 6- naftyridin- 2( 1H)- on.

Enblanding inneholdende 13,4 g 5-benzoyi-6-/2-(dimetylamino)-etenyl/-2(1H)-pyridinon, 100 ml dimetylformamid og 12 g ammoniumacetat ble oppvarmet under røring på et dampbad i 7 timer og så konsentrert på et roterende fordampningsapparat. Den faste resten ble behandlet med 100 ml vann, blandingen ble filtrert, det oppsamlede faste stoff ble lufttørket, omkrystallisert fra etanol og tørket i en vakuumovn ved 90-95°C, noe som ga 6,3 g 5-fenyl-l,6-naftyridin-

2(lH)-on, smp. 261-263°C.

Syreaddisjonssalter av 5-fenyl-l,6-naftyridin-2(1H)-on

kan hensiktsmessig fremstilles ved at en blanding av 2

g 5-fenyl-l,6-nafthydrin-2(1H)-on og 40 ml vandig metanol tilsettes en passende syre, f.eks. metansulfonsyre, konsentrert svovelsyre, konsentrert fosforsyre, til en pH mellom 2 og 3, hvoretter man avkjøler blandingen etter delvis fordampning og oppsamler det utfelte produktet, f.eks. dimetansulfonatet, sulfatet, fosfatet etc. henholdsvis. Syreaddisjonssaltet kan også hensiktsmessig fremstilles

i en vandig oppløsning ved at vann under røring tilsette molare ekvivalente mengder av 5-fenyl-l,6-naftyridin-2(1H)-on og en passende syre, f.eks. melkesyre eller saltsyre, hvorved man henholdsvis får fremstilt monolaktatet eller monohydrokloridet i vandig oppløsning.

Kationiske salter av 5-fenyl-l,6-naftyridin-2(1H)-on kan hensiktsmessig fremstilles med en reaksjons med en ekvivalent mengde av en passende base, f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller trimetylammoniumhydroksyd, noe som gir det tilsvarende natrium-, kalium- eller trimetylammoniumsaltet.

C-2. 5-( 4- metoksyfenyl)- 1, 6- naftyridin- 2( 1H)- on,

smp. 250-252°C, 42,8 g, ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel C-l og 54 g 6-/2-(dimetylamino)etenyl/- 5-(4-metoksybenzoy)-2(1H)-pyridinon, 400 ml dimetylformamid, 30,8 g ammoniumacetat, idet blandingen ble kokt under til-bakeløp i 5 timer og produktet omkrystallisert fra metanol.

C-3. 5-( 4- hydr f 6 fty in- 2( lH) n.

En blanding inneholdende 12,6 g av 5-(4-metoksyfenyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on og 100 ml 40% vandig hydrogenbromid ble kokt under tilbakeløp i 14 timer, avkjølt og fordampet på et roterende fordampningsapparat. Den gjenværende oppløsningen ble nøytralisert ved å tilsette en vandig ammoniumhydroksydoppløsning. Det resulterende gule pro dukt ble frafiltrert, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra dimetylformamid og så tørket i en vakuumovn ved 90-95°C, noe som ga 11,2 g 5-(4-hydroksyfenyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on, smp. over 300°C.

Syreaddisjonssalter av 5-(4-hydroksyfenyl)-1,6-naftyridin-2(lH)-on kan hensiktsmessig fremstilles ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet for fremstilling av de tilsvarende syreaddisjonssalter i eksempel C-l.

C-4. 5-( 4- bromfenyl)- 1, 6- naftyridin- 2( 1H)- on,

smp. 278-280°C, 40,4 g, ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel C-l, og 47 g 5-(4-brombenzoyl)-6-/2-(dimetylamino)etenyl/-2(1H)-pyridinon, 300 ml dimetylformamid og 21 g ammoniumacetat. Produktet ble oppnådd etter fordampning av reaksjonsblandingen, og det ble pul-verisert og vasket med etanol og så tørket i en vakuumovn ved 90-95°C.

C-5. 5-( 4- cyanofenyl)- 1, 6- naftyridin- 2( 1H)- on.

En blanding inneholdende 15 g 5-(4-bromfenyl)-1,6-naftyridin-2 ( 1H ) -on , 300 ml dimetylformamid og 8,6 g kobbercyanid ble kokt under tilbakeløp og med røring i 96 timer, avkjølt og fordampet til tørrhet. Resten ble tilsatt 300 ml konsentrert vandig ammoniumhydroksydoppløsning og 20 ml iseddik. Den resulterende blandingen ble avkjølt i is, behandlet

med 71 ml av en 5,25% vandig natriumhypokloridoppløsning,

så rørt i isbadet i 3 timer og så hensatt ved romtemperatur i 4 timer. Det brune produktet ble frafiltrert, vasket med vann, tørket, oppløst i 300 ml kokende dimetylformamid, hvoretter den varme oppløsningen ble behandlet med avfargende trekull og filtrert, hvorpå filtratet ble konsentrert til tørrhet. Resten ble omkrystallisert fra dimetylformamid, noe som ga 8,6 g 5-(4-cyanofenyl)-1,6-haftyridin-2(1H)-on, smp. over 3 00°C.

Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel C-l, men istedet for 5-benzoy1-6-/2-(dimetylamino)eteny1/-2(1H)-pyridinon bruker en molar ekvivalent mengde av 5-(4-cyanobenzoyl)-6-/2-(dimetylamino)etenyl/-2(1H)-pyridinon, så kan man få fremstilt 5-(4-cyanofenyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on.

C-6. 5-(4-karbamylfenyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on.

35 ml konsentrert svovelsyre avkjølt i et isbad ble tilsatt 5 g 5-(4-cyanofenyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on. Blandingen ble hensatt i et isbad i 1/2 time og så ved romtemperatur over ncitten. Blandingen ble helt over i is og nøytralisert ved å tilsette vandig ammoniumhydroksydoppløsning. Det hvite bunnfallet ble frafiltrert, vasket med destillert vann, tørket i en vakuumovn ved 90-95°C, noe som ga 4,8

g 5-(4-karbamylfenyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on, smp. over 300°C.

Syreaddisjonssalter av 5-(4-karbamylfenyl)-1,6-naftyridin-2(lH)-on kan hensiktsmessig fremstilles sem beskrevet i eksempel C-l.

C- l. 5-( 4- klorfenyl)- 1, 6- naftyridin- 2( 1H)- on,

smp. 282-284°C, 9,50 g, ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten fra C-l og 12,8 g 5-(4-klorbenzoyl)-6-/2-(dimetylamino ) etenyl/-2 ( 1H ) -pyridinon , 4,53 g ammoniumacetat, 200 ml dimetylformamid og en kokeperiode på 8 timer.

C-8. 5-( 4- nitrofenyl)- 1, 6- nafty idin- 2( 1H)- on,

smp. over 300°C, 39,1 g, ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel C-l og 47,5 g 6-/2-dimetylamino)-etenyl/-5-(4-nitrobenzoyl)-2(1H)-pyridinon, 24,2 g ammoniumacetat, 250 ml dimetylformamid og en kokeperiode på 4 timer.

C--9. 5- ( 4- aminofenyl) - 1, 6- naf tyridin- 2 ( 1H) - on .

En blanding inneholdende 10,68 g 5-(4-nitxofenyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on, 1 g platinaoksyd og 300 ml eddiksyre ble katalytisk hydrogenert i et par hydrogeneringsapparat ved romtemperatur i 1 time. Katclysatoren ble frafiltrert, og filtratet konsentrert på et rokerende fordampningsapparat. Resten ble utrørt i kokende metanol, blandingen ble filtrert og det faste produktet vasket med metanol og tørket i en vakuumovn ved ca. 90°C. Produktet ble så omkrystallisert ved å bruke 100 ml kokende dimetylforn.amid og avfargende trekull, hvoretter man filtrerte den varme blandingen og konsentrerte den på et roterende fordampningsapparat. Produktet ble utrørt med metanol, blandinger; ble filtrert

og produktet igjen tørket ved en vakuumovn ved 90°C, noe som ga 5,2 g 5-(4-aminofenyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on,

smp 309-312°C.

C-10. 5-( 3- nitrofenyl)- 1, 6- naftyridin- 2( 1H)- on.

En blanding inneholdende 16,7 g 5-feny1-1,6-naftyridin-2(lH)-on og 250 ml konsentrert svovelsyre ble porsjonsvis tilsatt 7,6 g kaliumnitrat under røring, idet man holdt blandingen i et isbad. Tilsetningen var fullstendig i løpet av et kvarter, og temperaturen på blandingen ble holdt under 10°C under tilsetningen. Blandingen ble så

rørt i isbadet i 40 minutter, hensatt for oppvarming til romtemperatur og så rørt ved denne temperatur i 5,5 time.Blandingen ble så helt over is og blandingen ble gjort basisk ved hjelp av konsentrert, ammoniumhydroksydoppløs-ning. Den ble så gjort svakt sur ved hjelp av iseddik og så avkjølt. Det utskilte faste stoff ble frafiltrert og tørket. Det ble omkrystallisert fra kokende dimetylformamid ved hjelp av avfargende trekul], hvoretter blandingen ble filtrert og filtratet avkjølt. Det utskilte stoff ble frafiltrert, vasket med etanol og tørket i vakuumovn ved 90°C, noe som ga 12,2 g 5-(3-nitrofenyl)-1,6-naftyridin-2(lH)-on, smp. over 300°C.

C-ll. 5-(3-amino)-1,6-naftyridin-2(1H)-on.

En rørt blanding•inneholdende 60,34 g tinnklorid i en blanding av 200 ml konsentrert saltsyre og 250 ml etanol ble i løpet av 10 minutter tilsatt 23,8 g 5-(3-nitrofenyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on, hvoretter reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 6 timer og så avkjølt. Det utskilte produkt ble frafiltrert, vasket med konsentrert saltsyre og tørket i en vakuumovn ved 90°C, noe som ga 26,2 g 5-(3-amino)-1,6-naftyridin-2(1H)-on som sitt dihydroklorid monohydrat, smp. over 300°C.

C-12. 5-( 3- acetylaminofenyl)- 1, 6- naftyridin- 2( 1H)- on.

En rørt blanding inneholdende 6,57 g 5-(3-aminofenyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on dihydroklorid monohydrid og 63 ml pyridin ble dråpevis i løpet av 5 minutter tilsatt 4,8 ml eddiksyre anhydrid. Blandingen ble så rørt ved romtemperatur over natten. Den ble deretter konsentrert på et roterende fordampningsapparat til tørrhet, og resten ble utrørt med vann, produktet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i en vakuumovn ved 90°C, noe som ga 5,4 g 5-(3-acetylaminofenyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on monohydrat, smp. 258-262°C. C-13. 5-(3-metansulfonylaminofenyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on. En blanding inneholdende 6,57 g 5-(3-aminofenyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on dihydroklorid monohydrat og 64 ml pyridin ble dråpevis under røring tilsatt 2,9 ml metansulfonylklorid, hvorpå blandingen ble rørt i ca. 1/2 time. Den ble så konsentrert på et roterende fordampningsapparat, og den oljeaktige resten ble tilsatt vann, og man fikk utskilt et fast stoff som så ble oppløst. Oppløsningen ble tilsatt ca 10 ml eddiksyre og blandingen hensatt over natten.

Den ble så konsentrert på et roterende fordampningsapparat, og resten ble tilsatt etanol og man fikk en utkrystalliser-ing. Det krystallinske produktet ble frafiltrert, vasket med etanol og tørket i vakuumovn ved 9 0°C, noe som ga 6,0

g 5-(3-metansulfonylaminofenyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on monohydroklorid, smp. 258°C, med dekomponering.

C-14. 5-( 3- hydroksyfenyl)- 1, 6- naftyridin- 2( 1H)- on.

En rørt blanding inneholdende 6,9 g 5-(3-aminofenyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on dihydroklorid monohydrat og 50 ml vann på et isbad ble langsomt tilsatt 50 ml konsentrert saltsyre

og deretter 1,45 g natriumnitrit. Reaksjonsblandingen

ble rørt på et isbad i ca. 2 timer og så oppvarmet til romtemperatur. Den ble så oppvarmet på et dampbad i 2 timer og så hensatt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble behandlet med ammoniumhydroksydoppløsning inntil den ble svakt basisk. Det utskilte faste produkt ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i vakuumovn ved 90°C. Produktet ble omkrystallisert fra kokende isopropylalkohol ved hjelp av avfargende trekull, blandingen ble så filtrert og filtratet konsentrert inntil man fikk utskilt et fast produkt. Dette ble oppsamlet og vasket med isopropylalkohol. Ytterligere produkt ble oppnådd ved å konsentrere filtratet. Produktene ble slått sammen, omkrystallisert fra dimetylformamid og ved hjelp av avfargende trekull,

og så tørket i en vakuumovn ved 90°C, noe som totalt ga 1,3 g 5-(3-hydroksyfenyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on, smp. 297-299°C, med dekomponering.

C-15. l- metyl- 5- fenyl- l, 6- naftyridin- 2( 1H)- on.

En blanding inneholdende 22,2 g 5-fenyl-1,5-naftyridin-2(lK)-on, 13,18 g vannfritt kaliumkarbonat og 300 ml dime-tylf ormamid ble under røring holdt på et dampbad i 1 time, og hvoretter blandingen ble tilsatt 6,9 g metyljodid. Blandingen ble oppvarmet under røring i ytterligere 6 timer, avkjølt og oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Resten ble tilsatt 100 ml 20% eddiksyre, og det resulterende blekt gule produkt ble frafiltrert, vasket med vann, tørket, omkrystallisert fra metanol og tørket ved 90°C, noe som ga 16,4 g l-metyl-5-fenyl-1,6-naftyridin-2(1H)-on, smp. 190-192°C.

Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel C-l, men istedet for 5-benzoy1-6-/2-(dimetylamino)etenyl/-2(lH)-pyridinon bruke en molar ekvivalent mengde av et passende 5-(Ar-CO)-6-/2-(dimetylamino)etenyl/-2(1H)-pyridinon, så kan man fa fremstilt de tilsvarende 5-Ar-l,6 —naftyridin—2(1H)—oner som er beksrevet i eksemplene C-16 til og med C-20.

C-16. 5-( 4- cyanofenyl)- 1, 6- naftyri din-2( 1H)- jn,

ved å bruke 5-(4-cyanobenzoyl)-6-/2-(dimetylamino)etenyl/- 2(1H)-pyridinon.

C-17. 5-( 4- metylfenyl)- 1, 6- naftyridin- 2( 1H)- on,

ved å bruke 6-/2-(dimetylamino)etenyl/-5-(4-metylbenzoyl)-2(1H)-pyridinon.

C-18. 5-( 4- etylfenyl)- 1, 6- naftyridin- 2( 1H)- on,

ved å bruke 5-(4-etylbenzoyl)-6-/2-(dimetylamino)etenyl/- 2(1H)-pyridinon.

C-19. 5-( 4- etoksyfenyl)- 1, 6- naftyridin- 2( 1H)- on,

ved å bruke 5-(4-etoksybenzoyl)-6-/2-(dimetylamino)etenyl/- 2(1H)-pyridinon.

C-20. 5-( 4- fluorfenyl)- 1, 6- naftyridin- 2( 1H)- on,

ved å bruke 5-(4-fluorbenzoyl)-6-/2-(dimetylamino)etenyl/- 2(1H)-pyridinon.

C-21. 5-( 4- hydroksyfenyl)- 1, 6- naftyridin- 2( 1H)- on.

Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel C-3, men istedet for 5-(4-metoksyfenyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on bruke en tilsvarende molar ekvivalent mengde av 5-(4-etoksyfenyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on, kan man få fremstilt 5-(4-hydroksyfenyl)-1,6-naftyridin-2(1H)-on.

Brukbarheten av forbindelser med formel I (alle, men hvor Ar er fenyl substituert med nitro) og forbindelser med formel III hvor Ar er fenyl eller 4-hydroksyfenyl, som kardiotoniske midler er blitt vist ved deres effektivitet i standard farmakologiske prøvemetoder, f.eks. ved at de frembringer en signifikant økning i sammentrekningskraften hos isolerte katte- eller marsvin-atria og i den papillære muskel og/eller frembringer en signifikant økning i hjertets sammentrekningskraft hos bedøvede hudner med lavere eller minimale forandringer med hensyn til puls og blodtrykk. Detaljerte beskrivelser av disse prøvene finnes ut US-PS nr. 4 072 746 utstedt 7. februar 1980.

Kardiotonisk aktivitet i nevnte isolerte katte- eller marsvin-atria og den papillære muskel, er indikert ved en signifikant økning, dvs. mer enn 25% (katt) eller 30 (marsvin) i den papillære muskelkraften, og en signifikant økning, dvs. mer enn 25% katt eller 30% marsvin, i den høyre hjertekammerkraften, med lavere prosentvis økning (ca. halvparten eller mindre eller av den prosentvise øknin-gen i den høyre hjertekammerkraften eller i den papillære muskelkraften), i det høyre arteriepulsen. På grunn av lavere kontrollaktive spenninger i marsvins vev, så vil den prosentvise forandringen fra kontrollverdiene både med hensyn til puls og kraftereaksjon være noe forhøyet, dvs. 5%. Når således den kardiotoniske aktiviteten ble fastslått med en økning i den papillære muskelkraften eller i den høyre arteriekraften på 26% eller mer i katteprøven, så vil den tilsvarende aktiviteten i marsvin prøven med den papillære muskelkraften (PMF) eller den høyre arterie-kraf ten (RAF) øke med mer enn 31% eller mer. Representa-tive eksempler på forbindelser med formlene I og III ble prøvet ved hjelp av nevnte fremgangsmåter med følgende resultater:

I prøver med bedøvede hunder ga de nevnte kardiotonisk aktive forbindelser med formel I i doser på 0,10, 0,30 og/eller 1,0 mg/kg kroppsvekt tilført intravenøst, ga en signifikant økning, dvs. 25% eller mer i hjertets sammen trekningskraft, eller hjertets sammentrekningsevne med lavere forandring med hensyn til puls og blodtrykk. Når f.eks. forbindelsen fra eksempel C-l ble prøvet ved nevnte dosenivåer ved hjelp av denne fremgangsmåten, så fant man at forbindelsen frembragte en økning fra 42% til 153% i sammentrekningskraften og med lavere forandringer med hensyn til puls og blodtrykk.

Foreliggende oppfinnelse innbefatter også kardiotoniske preparater for å øke hjertets sammentrekningskraft, og hvor nevnte preparat består av et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel og som aktiv komponent, en forbindelse med formel I (bortsett fra når Ar er nitrofenyl), eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller syreaddisjonssalt eller kationisk salt av en slik forbindelse, eller en forbindelse med formel III hvor Ar er fenyl eller hydroksyfenyl. Foreliggende oppfinnelse innbefatter også en fremgangsmåte for å øke hjertets sammentrekningsevne i en pasient som krever en slik behandling, og hvor fremgangsmåten innbefatter at en slik pasient tilføres en kardiotonisk effektiv mengde av nevnte kardiotoniske aktive forbindelse med formel I eller III. I klinisk praksis vil nevnte forbindelse normalt bli tilført oralt eller parenteralt i en rekke forskjellige doseringsformer.

Faste preparater for oral tilførsel innbefatter sammenpres-sede tabletter, piller, pulvere eller granulater. I et slikt fast preparat vil minst en aktiv forbindelse være blandet med minst et inert fortynningsmiddel, så som stiv-else, kalsiumkarbonat, sukrose eller laktose. Slike preparater kan også inneholde andre forbindelser enn nevnte inerte fortynningsmidler, f.eks. smøremidler, så som magne-siumstearat, talkum og lignende.

Flytende preparater for oral tilførsel innbefatter farma-søytisk akseptable emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper o.l., inneholdende fortynningsmidler av vanlig kjent type, så som vann og flytende parafin.

Bortsett fra nevnte inerte fortynningsmidler kan slike preparater også inneholde andre tilsetningsstoffer, så

som fuktemidler og suspenderingsmidler, foruten søtstoffer, smaksstoffer, parfymer og konserveringsmidler. Ifølge foreliggende oppfinnelse kan forbindelser for oral tilførsel også innbefatte kapsler bestående av et absorberbart materi-ale så som gelatin, og hvor kapslene inneholder nevnte aktive komponent med eller uten tilsetning av fortynningsmidler.

Preparater ifølge foreliggende oppfinnelse for parenteral tilførsel innbefatter sterile, vandige, vandige-organiske og organiske oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempler på organiske oppløsningsmidler eller suspender-ende media er propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer så som olivenolje og injiserbare organiske estere, f.eks. etyloleat. Slike preparater kan også inneholde andre tilsetningsstoffer eller additiver så som stabili-serende midler, konserveringsmidler, fuktemidler, emulger-ingsmidler og dispergeringsmidler.

De kan steriliseres, f.eks. ved filtrering gjennom et bak-terietilbakeholdende filter/ved at preparatet inneholder steriliserende midler, ved bestråling eller ved oppvarming. De kan også fremstilles i form av sterile, faste preparater eller sammensetninger som kan oppløses i sterilt vann eller et annet sterilt injiserbart medium umiddelbart før bruk.

Prosentvis innhold av den aktive komponent i nevnte preparater samt fremgangsmåte for å øke hjertets sammentrekningsevne kan varieres, slik at man oppnår en egnet dose.

Den dose som tilføres en spesiell pasient vil være varia-bel avhengig av legens bedømmelse idet han bruker følgende kriterier: tilførselsvei, varighet ved behandling, pasien-tens størrelse og tilstand, den aktive komponents styrke samt pasientens reaksjon på behandlingen. En effektiv mengde av den aktive komponent kan således bare bestemmes ved hjelp av en lege idet han tar hensyn til alle kriterier og bruker sitt beste skjønn på vegne av pasienten.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen

eller et syreaddisjonssalt eller kationisk salt av en slik forbindelse, hvor R er hydrogen eller metyl og Ar er fenyl eller fenyl substituert med metyl, etyl, metoksy, etoksy, hydroksy, amino, acetylamino, metansulfonylamino, brom, klor, fluor, nitro, cyano eller karbamyl, karakterisert ved at man reagerer en forbindelse med formel II med formamidin eller ammoniakk eller et salt av dette, hvor Ar er fenyl eller fenyl substituert med meyl, etyl, metoksy, etoksy, brom, klor, fluor, cyano eller nitro, og R er hydrogen eller metyl, og hvis ønsket, omdanner en fremstilt forbindelse hvor Ar er metoksyfenyl eller etoksyfenyl, til den tilsvarende forbindelsen hvor Ar <c> er hydroksyfenyl, og hvis ønsket, omdanner en fremstilt forbindelse hvor Ar er bromfenyl til forbindelsen hvor Ar er cyanofenyl, og hvis ønsket, delvis hydrolyserer en fremstilt forbindelse hvor Ar er cyanofenyl til den tilsvarende forbindelsen, hvor Ar er karbamylfenyl, og hvis ønsket, reduserer den fremstilte forbindelsen hvor Ar er nitrofenyl til den tilsvarende forbindelsen hvor Ar er aminofenyl, og hvis ønsket, omdanner den fremstilte forbindelsen hvor Ar er aminofenyl til den tilsvarende forbindelsen hvor Ar er acetylaminofenyl, metansulfonylaminofenyl eller hydroksy 1 aminofenyl , og hvis ønsket, metylerer en fremstilt forbindelse hvor R er hydrogen, for derved å få fremstilt en tilsvarende forbindelse hvor R er metyl, og hvis det er ønskelig, omdanner en fremstilt fri base til et syreaddisjonssalt eller reagerer en fremstilt forbindelse med en sterk uorganiske eller organiske base, for derved å få fremstilt det tilsvarende kationiske saltet.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R er hydrogen og Ar er fenyl, 4-hydroksyfenyl, 4-karbamoylfenyl, 4-aminofenyl, 4-bromfenyl eller 4-klorfenyl.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man reagerer den fremstilte forbindelsen hvor Ar er bromfenyl med kobbercyanid, for derved å få fremstilt den tilsvarende forbindelsen hvor Ar er cyanofenyl.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man delvis hydrolyserer den fremstilte forbindelsen hvor Ar er cyanofenyl, ved at man reagerer den med en sterk uorganiske syre for derved å få fremstilt den tilsvarende forbindelsen hvor Ar er karba-mylf enyl.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man reagerer den fremstilte forbindelsen hvor Ar er aminofenyl med salpetersyre i isbad, for derved å få fremstilt dets diazoniumsalt, hvoretter man oppvarmer en vandig oppløsning av sistnevnte for derved å få fremstilt en forbindelse med formel I, hvor Ar er hydroksyfenyl.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen

eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, hvor Ar er fenyl eller fenyl substituert med metyl, etyl, metoksy, etoksy, brom, klor, fluor, cyano eller nitro, R er hydrogen eller metyl, og og R2 er hver laverealkyl, karakterisert ved at man reagerer en forbindelse med formel III med et di-(laverealkyl)formamid di-(laverealkyl)acetal eller bis(dimetylamino)-t-butoksyme-tan, og hvis ønskelig, omdanner den fremstilte frie basen til et syreaddisjonssalt.

7. Fremgangmsåte ifølge krav 6, karakterisert ved at man reagerer 5-benzoyl-6-mety1-2(1H)-pyridinon med dimetylformamid dimetylacetal, for derved å få fremstilt 5-benzoyl-6-(2-dimetylaminoetenyl)-2(1H)-pyridinon.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen

hvor Ar er fenyl, karakterisert ved at man oppvarmer et l-metyl-3-okso-3-Ar-l-propenamin med et laverealkyl 2-propyloat, for derved å få fremstilt forbindelsen hvor R er hydrogen, og hvis det er ønskelig, metylerer den således fremstilte forbindelsen for derved å få fremstilt den tilsvarende forbindelsen hvor R er metyl.

9. Kjemisk mellomprodukt, karakterisert ved formelen

eller et syreaddisjonssalt eller kationisk salt av en slik forbindelse, hvor R er hydrogen eller metyl og Ar er nitrofenyl.

10. Kjemisk mellomprodukt, karakterisert ved å ha formelen

eller et syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, hvor Ar er fenyl eller fenyl substituert med metyl, etyl, metoksy, etoksy, brom, klor, fluor, cyano eller nitro, R er hydrogen eller metyl, og og er hver lavere alkyl.