NO821314L - Pyrazolpyridinderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling - Google Patents
Pyrazolpyridinderivater og fremgangsmaate for deres fremstillingInfo
- Publication number
- NO821314L NO821314L NO821314A NO821314A NO821314L NO 821314 L NO821314 L NO 821314L NO 821314 A NO821314 A NO 821314A NO 821314 A NO821314 A NO 821314A NO 821314 L NO821314 L NO 821314L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyridinyl
- pyrazolo
- pyridin
- methyl
- amine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 21
- -1 2-hydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 55
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 12
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 8
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 5
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 claims 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PDDJLINWLJPTAT-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-pyridin-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CC=CC=C1 PDDJLINWLJPTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 11
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 5
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UVRQQZNBXZMDSZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-pyridin-4-ylpyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine Chemical compound C=1N=C2N(C)N=C(N)C2=CC=1C1=CC=NC=C1 UVRQQZNBXZMDSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N Sec-butyl alcohol Natural products CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035485 pulse pressure Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- OLGAQBCAUMRNJD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethyl)-5-pyridin-4-ylpyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine Chemical compound C=1N=C2N(CCOC)N=C(N)C2=CC=1C1=CC=NC=C1 OLGAQBCAUMRNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- HJZVHUQSQGITAM-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CC[CH]C(N)=O HJZVHUQSQGITAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- QLBLDBLRERSWBA-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound [CH2]CCCCC(N)=O QLBLDBLRERSWBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005229 pyrazolopyridines Chemical class 0.000 description 2
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- JYCCPFNILNBDIW-UHFFFAOYSA-N 1,6-diethyl-5-(2-methylpyridin-4-yl)pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NC=2N(CC)N=C(N)C=2C=C1C1=CC=NC(C)=C1 JYCCPFNILNBDIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLEMIALLXXLYSR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyethyl)-5-pyridin-4-ylpyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine Chemical compound C=1N=C2N(CCOCC)N=C(N)C2=CC=1C1=CC=NC=C1 YLEMIALLXXLYSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIJDKZRPRJMTJJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-5-pyridin-4-ylpyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine Chemical compound C=1N=C2N(CC)N=C(N)C2=CC=1C1=CC=NC=C1 HIJDKZRPRJMTJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEMIURBAUVYGCJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-methyl-5-pyridin-3-ylpyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine Chemical compound CC=1N=C2N(CC)N=C(N)C2=CC=1C1=CC=CN=C1 MEMIURBAUVYGCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDUQYDEGHCKAS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-6-ethyl-5-pyridin-3-ylpyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl)ethanol Chemical compound CCC1=NC=2N(CCO)N=C(N)C=2C=C1C1=CC=CN=C1 IJDUQYDEGHCKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSPGLWAKZFICFT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-6-methyl-5-pyridin-4-ylpyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl)ethanol Chemical compound CC1=NC=2N(CCO)N=C(N)C=2C=C1C1=CC=NC=C1 GSPGLWAKZFICFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QJDBVBBDOAOBJJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-1-methylpyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine Chemical compound CC1=NC(C)=CC(C=2C=C3C(N)=NN(C)C3=NC=2)=C1 QJDBVBBDOAOBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZVHOKYYWYGVSS-UHFFFAOYSA-N 5-(3-ethylpyridin-4-yl)-1-methylpyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=CN=CC=C1C1=CN=C(N(C)N=C2N)C2=C1 MZVHOKYYWYGVSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBTYPMZSDUMTSQ-UHFFFAOYSA-N 5-(5-methylpyridin-3-yl)-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine;propan-1-ol Chemical compound CCCO.CC1=CN=CC(C2=CC3=C(N)NN=C3N=C2)=C1 SBTYPMZSDUMTSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFOGAXJKWRTNCQ-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-1-methyl-5-pyridin-4-ylpyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine Chemical compound CCC1=NC=2N(C)N=C(N)C=2C=C1C1=CC=NC=C1 ZFOGAXJKWRTNCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910017852 NH2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 210000002196 fr. b Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N lithium;diethylazanide Chemical compound [Li+].CC[N-]CC AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAJPDTROHPARSK-UHFFFAOYSA-N n,1-diethyl-5-pyridin-4-ylpyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine Chemical compound C1=C2C(NCC)=NN(CC)C2=NC=C1C1=CC=NC=C1 YAJPDTROHPARSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSNYLFWMZDUAQP-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n,1-dimethyl-5-pyridin-4-ylpyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amine Chemical compound C1=C2C(N(C)CC)=NN(C)C2=NC=C1C1=CC=NC=C1 OSNYLFWMZDUAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N quinine sulfate dihydrate Chemical compound [H+].[H+].O.O.[O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår pyrazolopyridin-derivater og fremgangsmåter for deres fremstilling, hvor nevnte forbindelser kan brukes som kardiotoniske midler.
Chemical Abstracts Vol. 87, del 39, 357t, 1977, angir bl.a. at Acta Pol. Pharm. 1976, 33 (3), 289-93 (Pol.) beskriver at RCOCH2CHO (R = Me, Ph, 3- og 4-pyridyl og 6-metyl-3-pyridyl) kondensert i et alkalisk medium med NCCH2CONHNH2 (I) gir pyrazolopyridiner som også ble frem-
stilt ved en reaksjon mellom Me 6-(3- og 4-pyridyl)-2-klor-3-cyanopyridin med 80% NH2NH2«H20. Den opprinnelige artikkel (p. 291) viser at forbindelsene også kan eksistere i den tautomeriske 1,2-dihydro-6-R-2H-pyrazolo/3,4-b/ pyridin-3-one form.
Foreliggende oppfinnelse angår l-R-3-(NB)-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridiner med formel I
hvor R er laverealkyl, lavere-hydroksyalkyl, lavere-acyloksy-(lavere-alkyl) eller lavere-alkoksyalkyl, Q er hydrogen eller lavere-alkyl, PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med en til to lavere-alkylsubstituenter, og NB
er valgt fra NHR^, NR^R2eller NHAc hvor ^ og R2hver er lavere-alkyl og Ac er lavere-alkanoyl, eller et syreaddisjonssalt av slike forbindelser. Forbindelser med formel I kan brukes som kardiotoniske midler, slik dette kan bestemmes ved standardfarmakologiske bedømmelsesmetoder. De forbindelser med formel I, hvor NB er NHAc, kan også brukes som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor NB er NHR^. Foretrukne forbindelser med formel I er de
hvor PY er 4-pyridinyl eller 3-pyridinyl, R er metyl, etyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksypropyl, 2-formyloksyetyl eller 2-acetyloksyetyl, Q er hydrogen, metyl eller etyl, og NB
er NHCH3, N(CH3)2, NHC2H5, NHCHO eller NHCOCH3.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel I er de hvor
R er metyl, etyl, 2-hydroksyetyl eller 2-hydroksypropyl,
Q er hydrogen eller metyl, PY er 4-pyridinyl og NB er NHCH^, NHC2H5eller N(CH3)2, eller der farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. Forbindelser som tilsvarer formel I hvor NB er NH2, er angitt i vår søknad 810834 innsendt 11/3-1981, og eksempler på fremstillingen av nevnte forbindelser som kan brukes som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse,
er beskrevet i nevnte søknad.
Man kan reagere et l-R-5-PY-6-Q-lHppyrazolo/3,4-b/ pyridin-3-amin (som tilsvarer formel I hvor NB er NH2) med en lavere-alkansyre og et reduksjonsmiddel hvorved man får fremstilt et l-R-3- (NB) -5-PY-6-Q-lH-pyrazolo/3~, 4-b/pyridin hvor NB er NHR^ eller NR^R_ og R , R2, R, PY og Q har samme betydning som angitt for formel I. En alternativ fremgangsmåte ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av forbindelser med formel I hvor NR^R2er N(CH3) inbefatter at man reagerer l-R-5-PY-6-lH-pyrazolo/3,4-b7~pyridin-3-amin med en blanding av maursyre og formaldehyd.
I en annen fremgangsmåte kan man reagere l-R-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo/3 , 4-bp'yridin-3-amin m©d et lavere-acyleringsmiddel, hvorved man får fremstilt et l-R-3-(NHAc)-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo/3,4-b7pyridin hvor R, Ac, PY og Q har samme betydning som angitt for formel I, og
hvis det er ønskelig, så kan man reagere nevnte l-R-3-(NHAc)-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin med et reduksjonsmiddel som er istand til å omdanne lavere-alkanoylamino til lavere-alkylamino, hvorved man får fremstilt l-R-3-(NHR1)-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin med formel I hvor R, R^, Py og Q har samme betydning som angitt for formel I.
Med begrepet "lavere-alkyl" forståes i denne sammenheng, f.eks. i forbindelse med Reeller Q eller som en substituent for PY eller som R eller R2i formel I, alkylradikaler med fra ett til seks karbonatomer, dvs. at nevnte karbonatomer kan være i rette eller grenede kjeder,
og eksempler på slike grupper er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, tert.-butyl, isobutyl,
n-amyl, n-heksyl og lignende.
Illustrerende eksempler på gruppen PY i
formel I hvor PY er 4- eller 3-pyridinyl med 1 eller 2 laverealkyl substituenter er følgende: 2-metyl-4-pyridinyl, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl, 3-metyl-4-pyridinyl, 2-metyl-3-pyridinyl, 6-metyl-3-pyridinyl (alternativ kalt 2-metyl-5-pyridinyl), 2,3-dimetyl-4-pyridinyl, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl, 2-etyl-4-pyridinyl, 2-isopropyl-4-pyridinyl, 2-n-butyl-4-pyridinyl, 2-n-heksyl-4-pyridinyl, 2,6-dietyl-4-pyridinyl, 2,6-dietyl-3-pyridinyl, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyl, 2£6-di-n-heksyl-4-pyridinyl, og lignende.
Med begrepet "lavere-hydroksyalkyl" f.eks. i forbindelse med betydningen av R i formel I, forståes hydroksy-alkylradikaler med fra to til seks karbonatomer,
dvs. at nevnte karbonatomer kan være plasert i rette eller grenede kjeder, og det er minst to karbonatomer som skiller hydroksygruppen og 1-ringnitrogenatomet i pyrazolo/3,4-b/ pyridinringen, og eksempler er 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 2-hydroksypropyl, 4-hydroksybutyl, 3-hydroksybutyl, 5-hydroksyamyl, 6-hydroksyheksyl, og lignende.
Uttrykket "lavere-alkanoyl", slik det brukes
her, f.eks. i forbindelse med betydningen av Ac i formel I, forståes alkanoylradikaler med fra ett til seks karbonatomer, og dette inbefatter rette og grenede radikaler,
så som formyl, acetyl, propionyl (n-propanoyl), butyryl (n-butanoyl), isobutyryl (2-metyl-n-propanoyl), n-pentanoyl, n-heksanoyl, og lignende.
Med begrepet "lavere-alkoksyalkyl" f.eks. slik
det er brukt i forbindelse med betydningen av R i formel I,
forståes alkoksy-alkylradikaler med fra tre til seks karbonatomer, og hvor disse kan være i rette eller grenede kjeder, og hvor det er mist to karbonatomer som skiller oksygen-atomet i alkoksyalkylgruppen og 1-ringnitrogenatomet i pyrazolo/3,4-b_7pyridinringen, og som eksempler kan man nevne 2-metoksyetyl, 2-etoksyetyl, 3-metoksypropyl, 2-metoksypropyl, 2-metoksybutyl, 4-etoksybutyl, 3-etoksypropyl, 3-n-propoksypro-pyl og lignende.
Forbindelser med formel I kan brukes både i
form av den frie base eller i form av syreaddisjonssalter,
og begge former inngår i oppfinnelsen. Syreaddisjons-saltene vil vanligvis være merehhensiktsmessige i bruk,
og i praksis vil bruken av saltformen gi samme virkning som bruken av baseformen. De syrer som kan brukes for å fremstille syre-addisjonssalter inbefatter fortrinnsvis de som når de kombineres med den frie base, gir farmasøytisk akseptable salter, det vil si, salter hvis anioner er relativt uskadelig i dyreorganismen i farmasøytiske doser av saltet, slik at de fordelaktige kardiotoniske egenskaper som fore-finnes i den frie base ikke tilsidesettes av effekter som kan tilskrives anionene. I foreliggende oppfinnelse er det hensiktsmessig å bruke den frie baseformen, men passende farmasøytisk-akseptable salter ligger innenfor foreliggende oppfinnelse, og dette gjelder f.eks. de som er avledet av mineralsyre, så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre, eller av organiske syrer som eddiksyre, sitronsyre, melkesyre, tartarsyre, metansulfon-syre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cykloheksylsulfaminsyre, kininsyre, og lignende, hvorved man hhv. får fremstilt hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, fosfatet, sulfamatet, acetatet, citratet,
laktatet, tartratet, metansulfonatet, etansulfonatet, benzensulfonatet cykloheksylsulfamatet og kinatet.
Syreaddisjonssalter av nevnte basiske forbindelse (I) fremstilles enten ved at man oppløser den frie basen i en vandig eller vandig-alkoholisk oppløsning eller et annet egnet oppløsningsmiddel, som inneholder den passende syre, hvoretter man isolerer saltet ved å fordampe oppløsningen, eller ved at man reagerer den frie basen og syren i et organisk oppløsningsmiddel, i hvilket saltet skiller direkte ut eller kan oppnås ved å konsentrere oppløsningen.
Skjønt farmasøytisk-akseptable salter av nevnte basiske forbindelse er foretrukket, så ligger alle typer syre-addisjonsalter innenfor oppfinnelsen. Alle slike syreaddisjonssalter kan brukes som utgangspunkt for fremstilling av den frie base, selv om et spesielt salt som sådan bare er ønskelig som et mellomprodukt, f.eks. når saltet fremstilles utelukkende for rensing eller identifika-sjon, eller når det brukes som et mellomprodukt ved fremstilling av farmasøytisk akseptable salter ved en jone-utbytningsmetode.
Molekylstrukturen på forbindelser med formel I ble fastslått på basis av data fra infrarøde spektre, kjernemagnetiske resonanse og massespektra, og ved en overensstemmelse mellom beregnede og funnede verdier ved elementæranalyse.
Fremgangsmåten for fremstilling og bruken av foreliggende forbindelse vil nå bli mere generelt beskrevet.
Omdannelsen av l-R-5-PY-6-Q-lH-pyra<zolo/3 ,4-b7 pyridin-3-amin til det tilsvarende 3-NHR^eller 3-NR1R2derivat (I) utføres ved at man reagerer 3-aminet med en blanding av en lavere-alkansyre og et passende reduksjonsmiddel. En alternativ og foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av 3-N(CH3)2~forbindelse utføres ved at man reagerer nevnte 3-amin med en blanding av to eller flere molare ekvivalenter både av maursyre ogfformaldehyd, hvorved man får gjennomført en dimetylering av 3-aminogruppen. Denne reaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved at man
koker nevnte 3-amin under tilbakeløp med et overskudd av både maursyre og formaldehyd, fortrinnsvis som en vandig oppløsning
og fortrinnsvis som et molart overskudd på to ganger eller mere av begge reaktanter. En hensiktsmessig måte for fremstilling av 3-NR1R2forbindelsene (I) er at man reagerer nevnte 3-amin med et overskudd av både en laverealkansyre og natriumborhydrid, fortrinnsvis ved temperaturer fra 60
til 125°C, fortrinnsvis mellom 70 og 100°C. Den tilsvarende 3-NHR^-forbindelsen kan oppnås ved å bruke molare ekvivalente mengder av 3-aminet, den lavere alkansyren og natriumborhydrid, foruten at man bruker lavere temperaturer, dvs. fra 10 til 30°C. Videre kan forbindelser med formel I hvor NB er NHR^reageres som beskrevet ovenfor med en lavere-alkansyre
og et passende reduksjonsmiddel, hvorved man får fremstilt forbindelsen med formel I hvor NB er NR^R2 og hvor R1og R2er de samme eller forskjellige laverealkylgrupper.
Reaksjonen mellom l-R-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo/3,4-b/ pyridin-3-amin og et lavere-acyleringsmiddel for å få fremstilt den tilsvarende 3-NHAc-forbindelsen (I) utføres ved at man reagerer 3-aminet med et lavere-acyl syreanhydrid,
en syre eller et syrehalogenid i nærvær av en syre-acceptor n når dette er nødvendig. Fremstillingen av 3-NHCHO-forbinde-l-sen utføres hensiktsmessig ved at man oppvarmer 3-aminet med maursyre på et dampbad. Fremstillingen av andre 3-NH-acylforbindelser kan hensiktsmessig utføres ved at man reagerer et overskudd av et lavere-acyl-syreanhydrid med aminet i en inert organisk base, f.eks. pyridin, som virker som syre-acceptor. Når 3-aminet har en 1-(lavere-hydroksyalkyl) substituent , så vil den resulterende 3-NHAc forbindelsen ha en 1-(lavere-acyloksy)-(lavere-alkyl) substituent, og en selektiv acylering av 3-aminet kan oppnås ved å bruke molare ekvivalente mengder av 3-aminet og et -lavere-acyleringsmiddel, hvorved nevnte 1-(lavere-hydroksyalkyl)-grupper forblir uacylert.
Omdannelsen av 3-NHAc forbindelser hvor Ac er lavere-alkanoyl til de tilsvarende 3-NHR1"forbindelsene ut-føres ved at man reagerer 3-NHAc-forbindelsen med en reagens som er istand til å omdanne lavere-alkanoylamino til lavere-alkylamino. Denne reaksjonsutføres ved at man reagerer 3-NHAc-forbindelsen med litiumaluminiumhydrid ved 25 til 100°C, fortrinnsvis mellom 50 og 100°C, idet man fortrinnsvis bruker et egnet inert oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, dietylenglykol, dimetyleter (diglyme), og lignende.
Fremstillingen av det intermediære 1-R-5-PY-6-Q-lH-pyrazol/3,4-b/pyridin-3-amin utføres ved at man reagerer 2-halogen-5-PY-6-Q-nikotinnitril med 1-R-hydrazin ved å oppvarme reaktantene i et egnet oppløsningsmiddel mellom 50 og 100°C, fortrinnsvis mellom 6 5 og 85°C, og hvor R, PY og Q har samme betydning som angitt for formel I
og halogen er klor eller brom, fortrinnsvis klor. Reaksjonen kan gjennomføres ved at man koker reaktanten under tilbake-løp i en laverealkanol, så som metanol eller etanol. Andre egnede oppløsningsmidler ihbefatter isopropylalkohol, dioksan, tetrahydrofuran, dimetylformamid og lignende.
Mellomproduktet 2-halogén-5-PY-6-Q-nikotinnitril fremstilles lett ved at man reagerer et 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-Q-nikotinnitril med et uorganisk halogeneringsmiddel fortrinnsvis ved at man oppvarmer 2-okso-nikotinnitrilet med et overskudd av fosforoksyklorid, fortrinnsvis ved koking under tilbakeløp (ca. 107°C), idet man bruker en katalytisk eller liten mengde av dimetylformamid i opp-løsningen. Eventuelt kan større mengder av dimetylformamid brukes som oppløsningsmiddel, mens andre egnede oppløsnings-midler som kan brukes er f.eks. acetonitril, dioksan, tetrahydrofuran og lignende. Andre egnede uorganiske halogeneringsmidler inbefatter<p>Cl3, PC15'PBr3°9lignende.
Fremstillingen av de kjente 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotinnitriler er vist i U.S. patent nr. 4.004.012. Fremstillingen av de angitte 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotinonitriler er generelt beskrevet i de etterfølgende tre avsnitt.
Fremstillingen av l-PY-2-(dimetylamino)etenyl-lavere-alkylketon ved å reagere PY-metyl lavere-alkylketoner med dimetylf ormamid di- (lavere-alkyl)acetal utføres ved at man blander reaktantene i nærvær eller fravær av et egnet oppløsningsmiddel. Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig ved romtemperatur, dvs. i 20-25°C, eller ved å oppvarme reaktantene til ca. 100°C, fortrinnsvis i et aprotisk opp-løsningsmiddel, f.eks. heksametylfosforamid, på grunn av den fremgangsmåte som brukes for å fremstille PY-metyllavere-alkyl-ketonet, slik dette er angitt i eksempel 1. Andre egnede oppløsningsmidler inbefatter tetrahydrofuran, dimetylformamid, acetonitril, eter, benzen, dioksan, og lignende. Videre kan reaksjonen utføres uten oppløsningsmiddel, da fortrinnsvis ved å bruke et overskudd av dimetylformamid di-(lavere-alkyl) acetal.
Det intermediære PY-métyllavere-alkyl-ketoner
er generelt kjente forbindelser som kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter, (f.eks. som angitt i Ree. trav. chim 7_2, 522 (1953); U.S. Pat. 3.133.077 (5-12-64); Bull.Soc.Chim. France 1968, 4132J Chem. Abstrs. 79, 8539h
(1973); Chem. Abstrs. 81, 120,401a (1974); J.Org.Chem. 39, 3834 (1974); Chem. Abstrs. 87, 654q (1977); J.Org. Chem.43, 2286 (1978)).
Reaksjonen mellom l-PY-2-(dimetylamino)etenyl lavere-alkylketon og a-cyanoacetamid for fremstilling av 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-Q-nikotinonitril utføres fortrinnsvis ved at man oppvarmer reaktanten i et egnet opp-løsningsmiddel i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved å bruke et alkalime-talllavere-alkoksyd, så som natriummetoksyd eller etoksyd,
i dimetylformamid. Ved gjennomføring av foreliggende fremgangsmåte utføres reaksjonen ved å koke dimetylformamid under tilbakeløp idet man bruker natriummetoksyd. Alterna-tivt kan man bruke metanol og natriummetoksyd eller etanol og natriumetoksyd som oppløsningsmiddel og basisk kondensasjonsmiddel, hhv., men dette krever lengre oppvarmingsperiode. Andre basiske kondensasjonsmidler og oppløsnings-midler inbefatter natriumhydrid, litiumdietylamid, litium-diisopropylamid og lignende, i et aprotisk oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, acetonitril, eter, benzen, dioksan o.l.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
l- R- 3-( NB)- 5- PY- 6- Q- 1H- BYRAZOLO/ 3, 4- b7Pyridiner 1. N, N, l- trimetyl- 5-( 4- pyridinyl)- lH- pyrazolo-/ 3, 4- b/ pyridin- 3- amin
En 11,3 g porsjon av l-metyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-amin ble oppløst i 25 ml maursyre, og den resulterende oppløsning ble avkjølt til romtemperatur. Oppløsningen ble så tilsatt 11,3 ml 35% vandig formaldehyd , og blandingen ble oppvarmet på et dampbad i 21 timer. Den ble så fordampet i vakuum til tørrhet og den gjenværende røde viskøse væske ble oppløst i 125 ml vann. Den vandige blanding ble tilsatt 100 ml 2 N vandig kaliumhydroksydopp-løsning, og blandingen ble så rørt under oppvarming på et dampbad. Etter ca. 5 minutter fikk man utfelt store mengder av et gult fast stoff. Blandingen ble avkjølt i is, og etter henstand i ca. 30 minutter oppløste det faste stoffet seg, og man fikk en svakt uklar oppløsning som ved moderat oppvarming igjen utfelte det faste stoff. Dette ble frafiltrert den varme blandingen, vasket med mindre mengder vann, omkrystallisert to ganger fra acetonitril idet man brukte 40 ml og 70 ml hhv., tørket i en vakuumovn ved 80°C, noe som ga 7,2 g N,N,l-trimetyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazol /3,4-b/pyridin-3-amin, smeltepunkt 166-167°C.
2. 3-( dimetylamino)- 5-( 4- pyridinyl)- lH- pyrazolo/ 3, 4- b/
pyridin- l- etanol ble fremstilt som i eksempel 1 ved.
å bruke 15,3 g 3-amino-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/ pyridin-l-etanol, 30 ml maursyre, 13,5 ml 37% vandig formaldehyd og en oppvarmingsperiode på 17 timer. Den mørke røde reaksjonsoppløsning ble fordampet i vakuum, og den gjenværende viskøse væsken ble oppløst i 100 ml vann. Den vandige blandingen ble tilsatt 200 ml 2N vandig kaliumhydroksyd-oppløsning, hvorved blandingen ble gjort basisk og den ble så oppvarmet i 30 minutter på et dampbad. Den ble deretter avkjølt på et isbad, og man fikk utfelt et gult fast stoff som ble frafiltrert, vasket med vann og luft-tørket. Dette
produkt ble slått sammen med en 4,2 g prøve av den tilsvarende forbindelsen oppnådd i et annet forsøk hvor man gikk ut fra 5,1 g 3-amino-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/ pyridin-l-etanol, og det samlede produkt ble omkrystallisert fra 150 ml acetonitril idet man brukte avfarvende trekull, og produktet ble så tørket i en vakuumovn ved 80°C, noe som samlet ga 16 g 3-(dimetylamino)-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo /3,4-b/pyridin-l-etanol, smeltepunkt 164-165°C.
«3. 3-( dimetylamino)- a- metyl- 5-( 4- pyridinyl)- lH- pyrazolo/ 3, 4- b/ pyridin- l- etanol
En 13,5 g prøve av 3-amino-a-metyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-l-etanol ble oppløst i 25 ml maursyre, og den resulterende oppløsningen avkjølt på et isbad til romtemperatur. Den ble så tilsatt 11,3 ml 37% vandig formaldehydoppløsning. Blandingen ble så oppvarmet på et dampbad under røring i 22 timer og så fordampet i vakuum til en viskøs mørkerød væske. Denne ble så oppløst i 113 ml vann. Den vandige oppløsning ble tilsatt 100 ml 2N vandig kalium-hydroksydoppløsning, og den basiske oppløsning ble rørt på
et dampbad i 45 minutter for å hydrolyser en eventuell format-, ester. Den mørke oppløsning ble avkjølt på is, hvorved man fikk utfelt et krystallinsk produkt. Dette ble omkrystallisert fra 40 ml acetonitril idet man brukte avfarvende trekull, og produktet ble så tørket, noe som ga 10,3 g 3-(dimetyl-amino) -a-metyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazol/3,4-b/pyridin-l-etanol, smeltepunkt 117-118°C.
4. N, N- dietyl- l- metyl- 5-( 4- pyridinyl)- lH- pyrazolo/ 3, 4- b/ pyridin- 3- amin
En 13,5 g porsjon av l-metyl-5-(4-pyridinyl)-1H-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-amin ble blandet med 450 ml eddiksyre og blandingen oppvarmet under røring på et dampbad inntil man fikk en klar oppløsning (ca. 60°C. Oppløsningen ble så avkjølt til ca. 20°C, og ble så tilsatt 22,7 g natriumborhydrid i små porsjoner under effektiv røring i i løpet av 55 minutter mens man holdt temperaturen på 20-25°C.
Reaksjonsblandingen ble så rørt ved romtemperatur i 1 time
og reaksjonstemperaturen hevet til 75°C, hvoretter den spontant steg til 86°C, noe som krevde litt kjøling. Reaksjonstemperaturen ble så holdt på 75°C i 45 minutter,og hvoretter blandingen ble hensatt for avkjøling til romtemperatur. Den ble så destillert i vakuum, som som ga 180,9 g av et viskøst orange sirupaktig materiale som ble oppløst i 600 - 700 ml varmt vann. Den vandige blandingen ble behandlet med konsentrert ammoniumhydroksyd til en pH på 8,5, noe som krever ca. 180 ml base, hvorved man fikk utfelt en olje. Blandingen ble avkjølt på is og så ekstrahert med 500 ml kloroform og deretter fulgt av en ny porsjon på
250 ml av samme oppløsningsmiddel. Det samlede ekstraktet ble vasket med 200 ml vann, tørket over vannfritt magnesium-sulfat og filtrert. Filtratet ble fordampet i vakuum, noe som ga 17,6 g av et sirupaktig materiale, som stivnet ved henstand. Dette ble omkrystallisert fra 65 ml absolutt etanol og tørket i en vakuumovn ved 70°C noe som ga66,2 g N,N-dietyl-l-metyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-amin, smeltepunkt 114-114,5°C.
5. N-/ T-( 2- hydroksyetyl)- 5-( 4- pyridinyl)- lH- pyrazolo/ 3, 4- b/ pyridin- 3- yl/ acetamid
En rørt varm suspensjon inneholdende 17,9 g 3-amino-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-l-etanol og 300 ml pyridin ble dråpevis under røring i løpet av 9 minutter tilsatt 7,4 g eddiksyreanhydrid (97%). Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter uten ytre oppvarming, deretter i 2 102 time på et dampbad og så hensatt over natten ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt på et isbad, og man fikk utfelt et blekt gult fast stoff som ble frafiltrert, vasket med eter og tørket i en vakuumovn ved 90°C, noe som ga 7,7 g produkt. Dette produkt ble slått sammen med tilsvarende produkt oppnådd i et annet forsøk hvor man gikk ut fra 2,55 g av 3-aminoforbindelsen, og det samlede produkt ble ,omkrystallisert fra 90 ml dimetylformamid, vasket med eter og tørket i en vakuumovn ved 90°C, noe som ga 6,3 g N-/1-(2-hydroksyetyl)-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/ pyridinp3-yl/acefeamid, smeltepunkt >300°C.
6. _ N-/ l- metyl- 5-( 4- pyridinyl)- lH- pyrazolo/ 3, 4- b/ pyridin- 3-yl/ acetamid, smeltepunkt 293°C, 13,4 g, ble oppnådd ved
å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 5 idet man anvendte 13,5 g l-metyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/ pyridin-3-amin, 100 ml pyridin og 6,8 g eddiksyreanhydrid.
7. N-/ l- metyl- 5-( 4- pyridinyl)- lH- pyrazolo/ 3, 4- b/ pyridin- 3- yl/ formamid
En oppløsning inneholdende 15,8 g l-metyl-5-(4-pyridinyl) -lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-amin oppløst i 60 ml maursyre (95-97%) ble oppvarmet under røring på et dampbad i 18 timer og så hensatt ved romtemperatur over en Weekend. Reaksjonsblandingen ble fordampet i vakuum , noe som ga et blekt gult fast stoff. Dette ble oppløst i ca. 300 ml vann, og fra den resulterende oppløsningen fikk man nesten umiddelbart utfelt et gult fast krystallinsk stoff. Dette ble identifisert som produkt A, og ble 'frafiltrert, mens det resulterende filtrat ble behandlet med konsentrert ammoniumhydroksyd inntil en pH på 9, hvorved man langsomt fikk utfelt et fast stoff. Blandingen ble avkjølt på is, og det faste produkt identifisert som fraksjon B ble frafiltrert. Produktet A ble oppløst i vann, og den vandige oppløsning ble tilsatt konsentrert ammoniumhydroksydoppløsning inntil blandingen var sterkt basisk. Det faste stoff oppløste seg nesten umiddelbart, hvoretter man fikk utfelt et hvitt bunnfall som ble identifisert som produkt C, og blandingen ble avkjølt på is og det faste stoff frafiltrert. Produkt B
ble omkrystallisert fra 25 ml dimetylformamid, mens produkt C ble omkrystallisert fra 90 ml dimetylformamid. Begge produkter ble vasket med eter og tørket i vakuumovn ved 80°C. Begge produktene B og C er det forønskede produkt, dvs. N-/T-metyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-yl/
, formamid. Man fikk 3,0 g av B, smeltepunkt 248-249°C, og
11,9 g av produkt C, smeltepunkt 249-250°C, hvorved man fikk et totalt utbytte på 14,9 g av N-/T-metyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-yl/formamid.
8. N-/ 1-/ 2-( formyloksy) etyl7~ 5-( 4- pyridinyl)- lH- pyrazolo/ 3, 4-b/ py ridin- 3- yl/ formami d
En oppløsning inneholdende 25,5 g 3-amino-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/T,4-b7pyridin-l-etanol og 100 ml maursyre (95-9 7%) ble oppvarmet på et dampbad under røring i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så fordampet i vakuum til tørrhet, hvorved man fikk en svakt brun, viskøs væske som veide 39,0 g. Tynnskiktkromatografiundersøkelse (75%) etylacetat og 25% metanol) av dettepproduktet viste at intet utgangsmateriale var tilstede. Resten av reaksjonsblandingen ble oppløst i 600 ml vann. Et uoppløselig fast stoff (A) ble frafiltrert, og filtratet ble gjort alkalisk med ammoniumhydroksyd til pH 9, hvorved man fikk et kraftig, hvitt bunnfall. Dette produkt (B) ble frafiltrert. En del av produkt A ble suspendert i vann, gjort basisk med en ammoniumhydroksydoppløsning. Det resulterende faste stoff ble frafiltrert og undersøkt ved tynnskiktkromatografi som nevnt ovenfor. Stoffene A og B ga identiske punkter på tynnskiktkromatograf i og de var følgelig identiske. Hovedrfte mengden av produkt A ble suspendert i vann, gjort basisk med ammoniumhydroksydoppløsning (bare et par dråper var nødvendig), og det resulterende produkt ble frafiltrert. Produktene A og B ble slått sammen, vasket med vann og
tørket i vakuumovn ved 80°C, noe som ga 30,3 g av produktet, dvs . N-/1-/2- (formyloksy) ety]./-5- (4-pyridinyl)-lH-pyrazolo /3,4-b/pyridin-3-yl/formamid, smeltepunkt 187-190°C, som ble anslått å inneholde ca. 10% uformylert etanolgruppe.
9. N-^l-/2-(acetyloksy)etyl/-5-(4-pyridinyl)-IH-pyrazolo / 3, 4- b/ pyridin- 3- yl/ acetamid
En rørt suspensjon inneholdende 51,1 g 3-amino-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b7pyridin-l-etanol og 500 ml pyridin ble dråpevis i løpet av 10 minutter tilsatt 45 g eddiksyreanhydrid. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet under røring på et dampbad, og man fikk et lysegult, fast stoff som ble oppløst i løpet av et par minutter, hvoretter det ble utfelt et mye blekere fast stoff. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under røring i 2 1/2 time og så hensatt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen-ble avkjølt på is, og det bleke gule faste stoff som var utfelt ble frafiltrert, vasket med eter og lufttørket til 61,9 g N-/1-/2-(acetyloksy)etyl/-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/ pyridin-3-yl/acetamid. En 12 g prøve av dette produkt ble omkrystallisert fra 55 ml dimetylformamid, vasket med eter og tørket i en vakuumovn ved 90°C over natten, hvorved man fikk 11,4 g N-/I-/2-(acetoksy)ety\ J-5-(4-pyridinyl)-1H-pyrazolo/3,4-b_7pyridin-3-yl7acetamid, smeltepunkt 229-230°C.
10. N- et$ l- l- metyl- 5-( 4- pyridinyl)- lH- pyrazolo/ 3, 4- b/ pyridin
- 3- amin
En 3 liters, 3-halset kolbe utstyrt med rører, kjøler og dråpetrakt ble tilsatt 350 ml tetrahydrofuran,
og reaksjonssystemet ble renset med nitrogen. Tetrahydrofus ranen ble så under kraftig røring tilsatt 5,0 g litium alumin-iumhydrid og deretter 12,1 g N-/l-metyl-5-(4-pyridinyl)-1H-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-yl/acetamid suspendert i 1000 ml varmttetrahydrofuran. Dråpetrakten ble vasket med 50 ml tetrahydrofuran som ble tilsatt reaksjonsblandingen,
og tilsetningen krevet ca. 28 minutter. Den orange reaksjons-blanding ble rørt,ved romtemperatur i 30 minutter og så
kokt underttilbakeløp på et dampbad under røring i 19 timer. Blandingen ble så forsiktig dråpevis under røring og med koking under tilbakeløp i løpet av en halv time tilsatt 15 ml av en mettet vandig oppløsning av natriumkaliumtartrat. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i ytterligere en time, den varme suspensjonen ble filtrert og filter-
kaken vasket med en mindre mengde tetrahydrofuran.
Det samlede filtrat og vaskeoppløsning ble fordampet i vakuum, noe som ga 11 g av et gult, fast stoff som ble behandlet med to 100 ml porsjoner av metylendiklorid. Ekstraktet ble filtrert og filtratet fordampet for å fjerne oppløsningsmidlet, noe som ga 6,8 g produkt som ble omkrystallisert to ganger fra acetonitril og en gang fra aceton. Man fikk således orange krystaller som ble tørket i en vakuumovn ved 80°C i 3 timer, noe som ga 2,2 g N-etyl-1-metyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b7pyridin-3-amin, smeltepunkt 183-184°C.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet
i eksempel 2 eller 4, men i steden for 3-amino-5-(4-pyridinyl)
-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-l-etanol eller l-metyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-amin bruker en molar ekvivalent mengde av et passende l-R-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo/ /3,4-b/pyridin-3-amin, og henholdsvis maursyre og formaldehyd eller en molar ekvivalent mengde av en passende lavere-alkansyre i steden for eddiksyre, kan man få fremstilt de tilsvarende l-R-3-(NB)-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo/3,4-b/ pyridiner som er nevnt i eksempel 11 til 26. 11. N,N,1—trietyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b7 - pyridin-3-amin ved å bruke l-etyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo £3,4-b/pyridin-3-amin, eddiksyre og natriumborhydrid. 12. N,N-dimetyl-l-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-1H-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-amin ved å bruke l-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-amin, maursyre og formaldehyd. 13. N,N-dietyl-l-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-1H-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-amin ved å bruke l-isobutyl-5-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-amin, eddiksyre og natriumborhydrid. 14. N,N-dimetyl-l-n-butyl-5-(4-pyridinyl)-1H-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-amin ved å bruke l-n-butyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3 ,4-b/pyridin-3-amin, maursyre og formaldehyd. 15. N,N-dietyl-l-(n-heksyl)-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-amin ved å bruke 1-(n-heksyl)-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b7pyridin-3-amin, eddiksyre og natriumborhydrid. 16. 1-(2-etoksyetyl)-N,N-dimetyl-5-(4-pyridinyl)-1H-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-amin ved å bruke 1-(2-etoksyetyl)-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-amin, maursyre og formaldehyd. 17. 1-(2-metoksyetyl)-N,N-di-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-amin ved å bruke 1-(2-metoksyetyl) -5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-amin, propion-syre og natriumborhydrid. 18. N,N,l-trimetyl-5-(3-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/ pyridin-3-amin ved å bruke l-metyl-5-(3-pyridinyl)-1H-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-amin, maursyre og formaldehyd. 19. l-etyl-N,N-dimetyl-5-(5-metyl-3-pyridinyl)-1H-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-amin ved å bruke l-etyl-5-(5-metyl-3-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-amin, maursyre og formaldehyd. 20. N,N-dietyl-l-metyl-5-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-amin ved å bruke l-metyl-5-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-amin, eddiksyre og natriumborhydrid. 21. 3-(dietylamino)-5-(3-pyridinyl)-lH-pyrazolo /3,4-b/pyridin-l-etanol ved å bruke 3-amino-5-(3-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-l-etanol, eddiksyre og natriumborhydrid. 22. 3-(dimetylamino)-5-(5-metyl-3-pyridinyl)-1H-pyrazolo/3,4-b/pyridin-l-n-propanol ved å bruke 3-amino-5-(5-metyl-3-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-l-n-propanol, maursyre og formaldehyd. 23. N,N,1,6-tetrametyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo /3 , 4-bp'yridin-3-amin ved å bruke 1, 6-dimetyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-amin, maursyre og formaldehyd. 24. N,N,6-trietyl-l-metyl-5-(4-pyridinyl)-1H-pyrazolo/3~, 4-b7pyridin-3-amin ved å bruke 6-etyl-l-metyl-5-(4-pyridinyl) -lH-pyrazolo/3 ,4-bp7yridin-3-amin, eddiksyre
og natriumborhydrid.
25. l-etyl-6-metyl-N,N-di-n-propyl-5-(3-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3 , 4-bjføytridin-3-amin ved å bruke l-etyl-6-metyl-5-(3-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-amin, propansyre og natriumborhydrid. 26. 3-dimetylamino-6-metyl-5-(4-pyridinyl)-1H-pyrazolo/3,4-b/pyridin-l-etanol ved å bruke 3-amino-6-metyl-5-r (4-pyridinyl) -lH-pyrazolo/3 ,4-b/pyridin-l-etanol, maursyre og formaldehyd.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 5 eller 7, men i steden for 3-amino-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-l-etanol eller l-metyl-5-(4-pyridinyl) -lH-pyrazolo/3 , 4-b/pyridin- 3-amin bruker en molar ekvivalent mengde av et passende 1-R-5-PY-6-Q-1H-pyrazolo/3,4-b^yr.idin-3-amin og en molar ekvivalent mengde av et passende lavere-alkansyreanhydrid i steden for eddiksyreanhydrid eller maursyre, så kan man fremstille de l-R-3-(NHAc)-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo/3,4-b7pyridiner som er beskrevet i eksemplene 27 til 38. 27. N-/T-etyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b7 pyridin-3-yl7ace-amid ved å bruke l-etyl-5-(4-pyridinyl)-1H-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-amin og eddiksyreanhydrid. 28. N-/T-n-butyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b7 pyridin-3-yl/formamid ved å bruke l-n-butyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-amin og maursyre. 29. N-/1-(2-metoksyetyl)-5-(4-pyridinyl)-1H-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-yl/propanamid ved å bruke l-(2-metoksyetyl)-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3 ,4-b/pyridin-3-amin og propansyreanhydrid. 30. N-^T-metyl-5-(3-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b7 pyridin-3-yl/butanamid ved å bruke l-metyl-5-(3-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-amin og butansyreanhydrid. 31. N-/T-metyl-5-(3-etyl-4-pyridinyl)-lH-pyrazolo /3,4-b7pyridin-3-yl/heksanamid ved å bruke l-metyl-5-(3-etyl-4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-amin og heksansyreanhydrid. 3 2. 2-metyl-N-/T-metyl-5-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-yl7propanamid ved å bruke l-metyl-5-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/T, 4-b7 pyridin-3-amin og 2-metylpropansyreanhydrld. 33. N-/ 1-(3-hydroksypropyl)-5-(5-metyl-3-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3 , 4-b/pyridin-3-yl/acetam<±d ved å bruke 3-amino-5-(5-metyl-3-pyridinyl)-lH-pyrazolo/T,4-b7pyridin-1-n-propanol og eddiksyreanhydrid. 34. N-/1-(2-hydroksypropyl)-5- (4-pyridinyl.) -1H-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-yl7formamid ved å bruke 3-amino-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-l-(2-propanol) og maursyre. 35. N-/5-(3-etyl-4-pyridinyl)-l-(2-hydroksybutyl)-1H-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-y^/formamid ved å bruke 3-amino-5-(3-etyl-4-pyridinyl) -lH-pyrazolo/3 , 4-57pyridin-1- (2-butanol) og maursyre. 36. N-/T,6-dimetyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/ pyridin-3-yl/acetamid ved å bruke 1,6-d±mietyl-5- (4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-amin og eddiksyreanhydrid. 37. N-/6-etyl-l-metyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo /3,4-b/pyridin-3-yl/acetamid ved å bruke 6-etyl-l-metyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-amin og eddiksyreanhydrid. 38. N-/I,6-dietyl-5-(2-metyl-4-pyridinyl)-1H-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-y]./acetamid ved å bruke 1,6-dietyl-5-(2-metyl-4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-amin og eddiksyreanhydrid.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 8 eller 9, men isteden for 3-amino-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-l-etanol bruker en molar ekvivalent mengde av et passende S-amino-S-PY-e-Q-lH-pyrazolo/?,4-b/ pyridin-1-(lavere-alkanol) og enten maursyre eller en molar ekvivalent mengde av et passende lavere-alkansyreanhydrid isteden for eddiksyreanhydrid, så kan man fårfrem-stilt de tilsvarende N-/T- (lavere-acyloksy) - (lavere-alkyl)/- 5-PY-6-Q-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-yl/- (lavere-alkanamider) som er angitt i eksemplene 39 til 43. 39. N-/1-/2-(propanoyloksy)etyl/-5-(4-pyridinyl)-1H-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-yl/propanamid ved å bruke 3-amino-5- (4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-l-etanol og propansyreanhydrid. 40. N-/T-/3-(acetyloksy)propyl7-5-(5-metyl-3-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-yl7acetamid ved å bruke 3-amino-5-(5-metyl-3-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/ pyridin-1—n-propanol og eddiksyreanhydrid. 41 N-/1-/2-(formyloksy)propyl7~5-(4-pyridinyl)-1H-p.yrazolo/3, 4-b/pyridin-3-y l/f ormamid ved å bruke 3-amino-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-1-(2-propanol) og maursyre. 42. N-/T-/2-(acetyloksy)etyl7~6-metyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-yl/acetamid ved å bruke 3-amino-6- metyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-l-etanol og eddiksyreanhydrid. 43. N-/T-/2-(acetoksy)etyl7~6-etyl-5-(3-pyridinyl)-lHppyrazolo/3,4-b/pyridin-3-yl./acetamid ved å bruke 3-amino-6-etyl-5-(3-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-l-etanol og eddiksyreanhydrid.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet
i eksempel 10, men i steden for N-/l-metyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-yl/acetamid bruker en molar ekvivalent mengde av et passende N-/l-R-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo /3,4-b/pyridin-3-yl7-(lavere-alkanamid), så kan man fremstille de tilsvarende N-(lavere-alkyl)-1-R-5-PY-6-Q-1H-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-aminer som er nevnt i eksemplene 44 til 56.
44. N,l-dietyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/ pyridin-3-amin ved å bruke N-/l-etyl-5-(4-pyridinyl)-1H-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-yl/acetamid. 4 5. 1-n-buty1-N-metyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo /J, 4-b_7pyridin-3-amin ved å bruke N-/T-n-buty 1-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-yl/formamid. 46. 1-(2-metoksyetyl)-N-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/"3 , 4-b7pyridin-3-amin ved å bruke N-/T-(2-metoksye etyl)-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b7pyridin-3-yl/propan-amid. 47. N-n-butyl-l-metyl-5-(3-pyridinyl)-lH-pyrazolo /3,4-b/pyridin-3-amin ved å bruke N-/l-metyl-5-(3-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-yl/butanamid. 48. l-metyl-5-(3-etyl-4-pyridinyl)-N-n-heksyl-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-amin ved å bruke N-/l-metyl-5-(3-etyl-4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-y]/heksanamid. 49. N-Isobutyl-l-metyl-5-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-amin ved å bruke 2-metyl-N-/l-metyl-5-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3- yl/propanamid. 50. 3-etylamino-5-(5-metyl-3-pyridinyl)-lH-pyrazolo /3,4-b/pyridin-l-n-propanol ved å bruke N-/1-(3-hydroksypropyl)-5-(5-metyl-3-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3—yl/ acetamid. 51. 3-metylamino-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/ pyridin-1-(2-propanol) ved å bruke N-/1-(2-hydroksypropyl)-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-yl/formamid. 52. 5-(3-etyl-4-pyridinyl)-3-metylamino-lH-pyrazolo /3,4-b7pyridin-l-(2-butanol) ved å bruke N-/5-(3-etyl-4-pyridinyl)-1-(2-hydroksybutyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-yl/formamid. 53. N-etyl-1,6-dimetyl-5-(4-pyridinyl)—lH-pyrazolo U>,4-b/pyridin-3-amin ved å bruke N-/1,6-dimetyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-y1/acetamid. 54. N,6-dietyl-l-metyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo / 3,4-b/pyridin-3-amin ved å bruke N-^-etyl-l-metyl-S- (4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-yl/acetamid. 55. N,l,6-trietyl-5-(2-metyl-4-pyridinyl)-lH-pyrazolo / 3,4-b/pyridin-3-amin ved å bruke N-/ 1,6-dietyl-5-(2-metyl-4- pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-y1/acetamid. 56. Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1, men isteden for l-metyl-5-(4-pyridinyl)-1H- pyrazolo/3,4-b7pyridin-3-amin bruker en molar ekvivalent mengde av N-etyl-l-metyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/ pyridin-3-amin, så kan man få fremstilt N-etyl-N,1-dimetyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-amin. 57. N,N-di-n-butyl-l-metyl-5-(4-pyridinyl)-1H-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-amin som sitt monohydroklorid, smeltepunkt 182-197°C, 5,3 g, ble fremstilt ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 4, idet man brukte 12,5 g l-metyl-5-(4-pyridinyl)-lH-pyrazolo/3,4-b/ pyridin-3-amin og 4 25ml smørsyre.
Anvendelsen av forbindelser med formel I eller deres salter som kardiotoniske midler ble vist ved deres effektivitet i standardfarmakologiske prøver, f.eks. ved at de ga en signifikant økning av sammentrekningskraften på isolert katt eller marsvins atria og de papillære muskler og/eller ga en signifikant økning i hjertets sammentrekningskraft hos bedøvet hund med lave eller minimale forandringer med hensyn til puls og blodtrykk.
Detaljerte beskrivelser av disse prøver er angitt i
U.S. patent 4.072.746.
Når de ble prøvet på nevnte isolerte katt eller marsvins atria eller på deres papillære muskler, så ga forbindelser med formel I eller deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter i doser på 1, 10, 30 og/eller 100^ug/ml, en signifikant økning, dvs. mere enn 25% (katt) eller 30% (marsvin) i den papillære muskelkraften og en signifikant økning, dvs. mer enn 25% (katt) eller"30% (marsvin) i den høyre forkammer kraften, mens man fikk en lavere prosentvis økning (ca. en halvpart eller mindre enn den prosentvise økningen av den høyre forkammerkraften eller i den papillære muskelkraften) av pulsen i høyre forkammer.
På grunn av de lavere kontrollaktive spenninger i marsvinets vev, så ble den prosentvise forandringen fra kontrollverdiene både med hensyn til puls og slagreaksjon noe høyere, dvs.
av størrelsesorden 5%. Mens således den kardiotoniske
aktivitet ble fastslått med en papillær muskelkrafts økning eller en økning i høyre forkammer på 26% eller mere. hos katt, så var den tilsvarende aktivitet hos marsvin i den papillære muskelkraften eller i høyreforkammer kraft 31% eller større. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse (Formel I) har varierende grad av kardiotonisk aktivitet. Ved prøving på nevnte marsvins hjerte forkammer og papillære musk<ler så ga spesielt foretrukne utførelser fra eksemplene 1, 2, 3
og 10 en økning av høyre forkammerkraft og den papillære muskelkraften hhv. på 83 til 106% og 77 til 124% når forbindelsene ble prøvet i en dose på 3 /<u>^/ml og på fra 77 til 198% og fra 172 til 205% hhv. i doser på 10^ug/ml. Videre fant man at forbindelsene fra eksemplene 1, 2 og 3
ga en hhv. økning av høyre forkammerkraft og den papillære muskelkraften på fra 35 til 130% og fra 42 til 71% hhv.
når forbindelsene ble prøvet i en dose på 1^ug/ml. Når. foretrukne forbindelser fra eksemplene 4, 5, 6, 7 og 8 og eksempel 9 ble undersøkt på marsvin på samme måten, så ga disse en økning av den høyre forkammerkraften og den papillære muskelkraften hhv. fra 109 til 171% og fra 57 til 129% når forbindelsene ble prøvet i en dose på 100yug/ml. Videre fant man at foretrukne utførelser fra eksemplene 6 og 8 ga hhv. en økning av høyre forkammerkraft og den papillære muskelkraften på fra 53 til 57% og fra 35 til 70%, når de ble prøvet i en dose på 30^,ug/ml.
Ved en prøve på en bedøvet hund ga forbindelser med formel I eller deres farmasøytisk-akseptable syre-addis jonssalter i doser på 0,03, 0,1, 0,3 og/eller 1,0 mg/kg kroppsvekt tilført intravenøst, så ga de en signifikant økning, dvs. 25% eller mere, av hjertets sammentrekningskraft eller hjertets sammentrekningsevne med lavere forandringer med hensyn til puls og blodtrykk. Når f.eks. forbindelsene fra eksemplene 1 og 2 ble prøvet på ett eller flere av de nevnte dosenivåer, så ga de en økning på fra 30 til 200% av hjertets sammentrekningskraft med lavere forandringer av puls og blodtrykk. Når forbindelsen fra eksempel 1 ble tilført intraduodenalt i en bedøved hund i doser på 1,0 og 3,0 mg/kg så fant man at hjertets sammen-trekningskraf t økte 55 og 107% hhv. med meget lave forandringer av puls og blodtrykk.
En kardiotonisk sammensetning for å øke hjertets sammentrekningsevne inbefatter et farmasøytisk-akseptabelt bærestoff eller fortynningsmiddel, og som aktiv komponent, en kardiotonisk effektiv mengde av ét l-R-3-(NB)-5-PY-6-Q-1H-pyrazolo/3,4-b/pyridin (med formel I) eller et farmasøytisk
■akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse. En fremgangsmåte for å øke hjertets sammentrekningsevne hos
en pasient som krever en slik behandling, inbefatter således at man tilfører nevnte pasient en kardiotonisk sammensetning inneholdende en kardiotonisk effektiv mengde av nevnte l-R-3- (NB) -5-PY-6-Q-lH-pyrazolo/3~, 4-b/pyridin (formel I) eller et farmsøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse. I klinisk praksis vil nevnte forbindelse eller salt vanligvis bli tilført oralt eller parenteralt i en rekke forskjellige doseringsformer.
Faste sammensetninger for oral tilførsel inbefatter tabletter, piller, pulvre og granulater. I slike faste sammensetninger er minst en aktiv forbindelse blandet med minst ett inert fortynningsmiddel, så som stivelse, kalsiumkarbonat, sukrose eller laktose. Slike preparater kan også inneholde andre stoffer enn nevnte inerte fortynningsmidler, f.eks. smøremidler, så som magnesium-stearat, talkum og lignende.
Flytende preparater for oral tilførsel inbefatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper og lignende inneholdende inerte fortynningsmidler av den type som brukes i den farmsøytiske industri, f.eks. vann eller flytende parafin. Foruten inerte fortynningsmidler kan slike preparater også inneholde andre tilsetninger, så som fuktemidler, eller suspen- deringsmidler, søtningsmidler, smaksstoffer, parfymer og konserveringsmidler. Forbindelser for oral tilførsel inbefatter også kapsler av absorberbart materiale så som gelatin, inneholdendennevnte aktive komponent med eller uten tilsetning av fortynningsmidler.
Preparater for parenteral tilførsel inbefatter sterile vandige, vandig-organiske, eller organiske oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempler på organiske oppløsningsmidler eller suspensjoner er propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer så som olivenolje samt injiserbare organiske estere, så som etyloleat. Slike preparater kan også inneholde andre tilsetninger så som stabilisatorer, konserveringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler og dispergeringsmidler.
Slike preparater kan steriliseres, f.eks. ved filtrering gjennom et bakteriefilter, ved å tilsette steriliserende midler til preparatene, ved bestråling eller oppvarming. De kan også fremstilles i form av sterile faste preparater som kan oppløses i sterilt vann eller et annet sterilt injiserbart medium umiddelbart før bruk.
Prosenten av den aktive komponent i nevnte preparat samt fremgangsmåten for å øke hjertets sammentrekningsevne kan varieres slik at man får en egnet dose. Den dose som tilføres en spesiell pasient vil være variabel, og avhengig av legens bedømmelse idet han bruker følgende kriterier: tilførselsvei, varighet av behandling, pasientens størrelse og tilstand, den aktive komponents virkningsgrad og pasientens reaksjon på behandlingen. En effektiv dose av den aktive komponent kan således bare bedømmes idet legen tar hensyn til alle kriterier og bruker sitt beste skjønn på vegne av pasienten.
Claims (6)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I
hvor R er lavere-alkyl, lavere-hydroksyalkyl, lavere-acyloksy-(lavere-alkyl eller lavere-alkoksyalkyl,) Q er hydrogen eller lavere-alkyl, PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4-eller 3-pyridinyl med en eller to lavere-alkyl substituenter, og NB er NHR^ , NR^ R2 eller NHAc hvor R1 og R2 begge er lavere-alkylgrupper og Ac er lavere-acyl, eller syre-addis jonssalter av slike forbindelser, karakterisert ved at man reagerer et tilsvarende 1-R-5-PY-6-Q-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin-3-amin med
a. en blanding av en lavere-alkansyre og et reduksjonsmiddel for derved å få fremstilt en forbindelse hvor NB er NHR^ eller NR^R2 ved reduktiv alkylering,
b. en blanding av maursyre og formaldehyd for å fremstille forbindelsen hvor NB er N(CH.j )2 , eller
c. et lavere-acyleringsmiddel for å fremstille forbindelsen hvor NB er NHAc,
og hvis det er ønskelig reagerer en forbindelse hvor NB er NHAc med et effektivt reduksjonsmiddel for å få fremstilt forbindelsen hvor NB er NHR^ ,
og hvis det er ønskelig, reagerer en forbindelse hvor NB er NHR^ med en blanding av en lavere-alkansyre og et reduksjonsmiddel for å fremstille forbindelsen hvor NB er NR^R2 ved reduktiv alkylering,
og hvis det er ønskelig, omdanner en forbindelse fremstilt i form av en fri base til et syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R er metyl, etyl, 2-hydroksyetyl eller 2-hydroksypropyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at NB er NHCH-, NHC0 Hr , N(CH3 )2 , NHCHO eller NHCOCH3 .
4. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at PY er 4-pyridinyl eller 3-pyridinyl.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R er metyl, 2-hydroksyetyl eller 2-hydroksypropyl, Q er hydrogen, PY er 4-pyridinyl og NB er N(CH3) 2.
6. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at reduksjons-midlet er natriumborhydrid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/258,363 US4361568A (en) | 1981-04-28 | 1981-04-28 | 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amines and their cardiotonic use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO821314L true NO821314L (no) | 1982-10-29 |
Family
ID=22980254
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO821314A NO821314L (no) | 1981-04-28 | 1982-04-22 | Pyrazolpyridinderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4361568A (no) |
| EP (1) | EP0063754A1 (no) |
| JP (1) | JPS57181088A (no) |
| KR (1) | KR830010111A (no) |
| AU (1) | AU8283782A (no) |
| CA (1) | CA1175429A (no) |
| DK (1) | DK178382A (no) |
| FI (1) | FI821332L (no) |
| GR (1) | GR76131B (no) |
| IL (1) | IL65555A (no) |
| NO (1) | NO821314L (no) |
| PT (1) | PT74783B (no) |
| ZA (1) | ZA822458B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4666913A (en) * | 1985-11-22 | 1987-05-19 | William H. Rorer, Inc. | Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses |
| WO2002024694A1 (en) * | 2000-09-22 | 2002-03-28 | Smithkline Beecham, P.L.C. | Pyrazolopyridines and pyrazolopyridazines as antidiabetics |
| WO2004076450A1 (en) | 2003-02-27 | 2004-09-10 | J. Uriach Y Compañia S.A. | Pyrazolopyridine derivates |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2232038A1 (de) * | 1972-06-30 | 1974-01-10 | Hoechst Ag | 3-amino-1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridine, ihre herstellung und verwendung |
| US4265895A (en) * | 1980-03-17 | 1981-05-05 | Sterling Drug Inc. | 1,2-Dihydro-5-pyridinyl-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ones and their use as cardiotonics |
| US4264603A (en) * | 1980-03-17 | 1981-04-28 | Sterling Drug Inc. | 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-amines, their use as cardiotonics and their preparation |
-
1981
- 1981-04-28 US US06/258,363 patent/US4361568A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-04-13 ZA ZA822458A patent/ZA822458B/xx unknown
- 1982-04-14 GR GR67923A patent/GR76131B/el unknown
- 1982-04-15 EP EP82103190A patent/EP0063754A1/en not_active Withdrawn
- 1982-04-16 FI FI821332A patent/FI821332L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-04-20 IL IL65555A patent/IL65555A/xx unknown
- 1982-04-20 AU AU82837/82A patent/AU8283782A/en not_active Abandoned
- 1982-04-22 DK DK178382A patent/DK178382A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-04-22 PT PT74783A patent/PT74783B/pt unknown
- 1982-04-22 KR KR1019820001780A patent/KR830010111A/ko unknown
- 1982-04-22 NO NO821314A patent/NO821314L/no unknown
- 1982-04-23 JP JP57068541A patent/JPS57181088A/ja active Pending
- 1982-04-27 CA CA000401733A patent/CA1175429A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL65555A (en) | 1985-02-28 |
| KR830010111A (ko) | 1983-12-26 |
| JPS57181088A (en) | 1982-11-08 |
| IL65555A0 (en) | 1982-07-30 |
| DK178382A (da) | 1982-10-29 |
| GR76131B (no) | 1984-08-03 |
| PT74783A (en) | 1982-05-01 |
| PT74783B (en) | 1983-11-07 |
| AU8283782A (en) | 1982-11-04 |
| CA1175429A (en) | 1984-10-02 |
| US4361568A (en) | 1982-11-30 |
| ZA822458B (en) | 1983-03-30 |
| EP0063754A1 (en) | 1982-11-03 |
| FI821332A0 (fi) | 1982-04-16 |
| FI821332L (fi) | 1982-10-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO811040L (no) | Diaminopyridiner og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| EP1339714B1 (de) | Neue sulfonamid-substituierte pyrazolopyridinderivate | |
| US4294836A (en) | 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thiones and their cardiotonic use | |
| JP2009506123A (ja) | 非受容体型チロシンキナーゼのｔｅｃファミリーの阻害剤として有用な３，５−二置換ピリド−２−オン | |
| US4317909A (en) | Preparation of 1,3-dihydro-5-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones | |
| US7781453B2 (en) | Aminopyridine-derivatives | |
| WO2007095223A2 (en) | Pyrrolo(3,2-c) pyridines useful as inhibitors of protein kinases | |
| EP2325184A1 (en) | Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases | |
| NO811041L (no) | Imidazopyridiner og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| MX2007000092A (es) | Azaindoles utiles como inhibidores de proteinas cinasas. | |
| US4824848A (en) | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives, their production and use | |
| NO823026L (no) | 2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| NO852677L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 1,6-naftyridin-2(ih)-oner for bruk som kardiotoniske midler. | |
| US4415580A (en) | Certain 2-(1H)-pyridinones cardiotonic compositions containing same and method of using same | |
| US4567186A (en) | 5-Heteryl-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, cardiotonic use thereof and intermediates therefor | |
| NO821314L (no) | Pyrazolpyridinderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| US4264603A (en) | 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-amines, their use as cardiotonics and their preparation | |
| NO851066L (no) | Pyridinyl-2-pyrimidinaminer egnet som kardiotoniske midler samt fremstilling derav | |
| US4375467A (en) | 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridines and their cardiotonic use | |
| NO834227L (no) | 2(1h)-pyridinonderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| NO814294L (no) | 1,2-dihydro-5-(pyridinyl)nikotinamidderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| US4391811A (en) | 2-Amino-6-(pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridines and their cardiotonic use | |
| US4374141A (en) | 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use | |
| US4650806A (en) | Cardiotonic 5-(heterylcarbonyl)-pyridones | |
| NO834084L (no) | Pyridinderivater med kardiotonisk virkning og fremgangsmaate for deres fremstilling |