PT80809B

PT80809B - Process for the preparation of 1,6-naphthyridin-2(1h)-ones useful as cardiotonics

Info

Publication number: PT80809B
Application number: PT80809A
Authority: PT
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1984-07-13
Filing date: 1985-07-12
Publication date: 1987-01-12
Also published as: DE3575926D1; EP0168037A2; AU4474785A; FI852765L; ATE50259T1; JPS6140286A; EP0168037B1; AU584103B2; US4560691A; ES8706151A1; ZA855280B; KR870001089B1; PH21844A; NO852677L; AR242388A1; PT80809A; IL75733A; NZ212647A; FI852765A0; MX161361A

Description

Descrição do objecto do invento que

STERLING DRUG INC., norte-ameri.cana (Estado de Delaware) industrial, com sede em 9θ Park Avenue, Nova Iorque, Estado de Nova Iorque, Estados Unidos da América, pretende obter em Portu. gal, para:

«PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 1,6-NAFTIRIDIN-2( 1H)_ONAS,ÚTEIS COMO CARDIOTÓNICOS".

0 presente invento refere-se a um processo para a preparação de í,6-naftiridin-2(lH)-onas úteis como agentes cardiotonicos.

Hawes et al·, J. Heterocyclic.Chem. 11 (2), 151-155 (1974), apresentam a preparação de 3-fenxl1,6-naftiridin-2 (lH)-ona e 3-(4-nitrofenil)-l,6-naftiridin2 (lH)-ona por reacção de 4-aminonicotxnaldexdo com fenilacetato de etilo e 4-nitrofenilacetato de etilo, respectivamente. Nenhum dos compostos foi apresentado como tendo qualquer utili.}. ia de.

A Patente N.A. 4·415*580 apresenta zomo agentes cardiotonicos as 5-(alquil-inferior)-l,6-naftiriiin-2 (lH)-onas (I) e a sua preparação por reacção de tuna 5(alcanoxl-inferior)-6-metil-2- (lH)-piridxnona com di-(alquil]. inferior) formamida di-(alquil-inferior)acetal para produzir j-(alcanoxl-inferior)-6-^2-(di-alquxl_amxno-inferxor)etenxl2] 2(lH)_pirxdinona (II) e por reacção de II com uma sua formamij. ia ou amónia ou sal para produzir I.

A Patente N.A. 4·412.077 apresenta :omo agentes cardiotonicos 5-(alcanoxl_xnferxor)-6-(alquil_xn:erior)-2(lH)-piridinonas (l) e a sua preparação por reacção le 2-(alcanoxl-xnferxor)-l-(alquxl-inferior)-etenamina (Il)com un 2-propanoato de alquilo inferior.

56.483

Case 3749/A

Kato et al. £j. Heterocyclic. Chem. 18, 603-606 (1981)] , inter alia, apresentam a desidrogenação de 5-acetil-3,4-dihidro-6-metil-2(1H)-piridinona por aquecimen to com negro de paládio para produzir 5-acetil-6-metil-2(1H)_ -piridinona, que, por sua vez, se faz reagir com oxicloreto de fósforo (cloreto de fosforilo) para produzir uma mistura de 6-cloro-3-etenil-2-metilpiridina e 6-cloro-3(l-clorovinil)-2 -metilpiridiná.

Kato et al. £chem. Pharm. Buli. 17. 2411-2416 (1969)] descrevem a preparação de 5-acetil-3,4-dihidro-6-metil-2(lH)_piridinona de duas maneiras: (a) por refluxo de 4-oxo-2-penten-2-amina e anidrido acrílico em clorofórmio (rendimento de 75%)» e(b) por aquecimento de 4-oxo-2-pen. ten-2-amina e acrilato de etilo em etanol contendo etóxido de sódio (rendimento de 9°%)·

0 presente invento reside num processo para a preparação de l-R-5-Ar-l,6-naftiridin-2(lH)-ona com a fórmula I:

NX

R

ou de um seu sal por adição de ácido ou catiónico, em que R é hidrogénio ou metilo e Ar é fenilo ou fenilo substituído por metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, amina, acetilamina, metanosulfonilamina, bromo, cloro, fluor, nitro, ciano ou carbamilo. Os compostos de fórmula I, fora aqueles em que Ar é fenilo substituído por nitro, são úteis como agentes cardiotóni cos, tal como foi determinado por processos de avaliação farmacológica padrão. Os compostos de fórmula I em que Ar é fenilo substituxdo por nitro sao uteis como intermediários.

0 presente invento reside ainda nun processo para a preparação de 5-(Ar-CO_)-6-£2-(di-alquilamino2_

56.483

Case 3749/A

-inferior) etenil J _2(lH)_piridinona com a fórmula II

R

II

ou de um seu sal por adiçao de acido, em que Ar é fenilo ou f<!. nilo substituído por metilo, etilo, metoxi, etoxi, bromo, cloro, fluor, ciano ou nitro, R é hidrogénio ou metilo, e R e R,, são, um cada, alquilo-inferior. Os compostos de fórmula II sãc úteis como intermediários na preparação dos compostos acima referidos de fórmula Ϊ.

0 presente invento reside ainda numa 5-(Ar-CO)-6-metil-2(lH)-piridinona de fórmula III

0

tl

H,/^ *%

3 ι

D

III

em que Ar é fenilo ou fenilo substituído por metilo, etilo,metoxi, etoxi, bromo, flúor, cloro, hidroxi, ciano ou nitro e R é hidrogénio ou metilo*. Os compostos de fórmula III são úteis como intermediários na preparação dos compostos de fórmula 11« Do mesmo modo, os compostos de fórmula III em que Ar é fenilo ou hidroxifenilo são úteis como agentes cardiotúnicos, tal como determinado por processos de avaliação farmacológica padrão e podem ser utilizados numa composição cardiotonica ou no tratamento da contractilidade cardíaca, tal como os compostos de fórmula I, e tal como a seguir se descreve.

Uma composição cardiotonica para aumentar a contractilidade cardíaca compreende, como seu com-356.483

Case 3749/A

n/JKfflgg

"BB

n-U -J

ponente activo, um veículo farmaceuticamente aceitável, uma quantidade cardiotónicamente eficaz de l-R-5-Ar_l,6-naftiri_ din-2(lH)-ona de fórmula I ou um seu sal por adição de acido ou cardiotónico farmaceuticamente aceitável, em que R é hidrogénio ou metilo e Ar é fenilo ou fenilo substituído por metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, amino, acetilamino, metano., sulfonilamino, bromo, cloro, fluor, ciano ou carbamilo. Pode aumentar-se a contractilidade cardíaca, num paciente necessitando desse tratamento, por adiministração, oral ou parentérica, numa forma de dosagem sólida ou líquida, a esse paciente, de uma quantidade cardiotónicamente eficaz dessa l-R-5-Ar.. -1,6-naftiridin_2(lH)-ona.

Faz-se reagir uma 5-(Ar-CO)-6-metil-2(lH)-piridinona de fórmula III com di-(alquil-inferior) formamida di-(alquil-inferior) acetal ou bis (dimetilamino)-t-butoximetano para produzir 5-(Ar-CO)-6-J^2-di-alquil-amino-inferiorjetenil^j -2(lH)-piridinona de fórmula II, acima mencionada, em que Ar tem o significado dado para a fórmula II. Faz-se reagir uma 5-(Ar-CO)_6-J22-(di-alquilamino_inferior)ate·nilj -2( lH)-piridinona de fórmula II com uma sua formamidina ou uma sua amónia ou um seu sal para produzir 5-Ar-l,6-naftiridin-2(lH)-ona de fórmula I, em que R é hidrogénio e Ar é fenilo ou fenilo substituído por metilo, etilo, metoxi, etoxi, bromo, cloro, flúor, ciano ou nitro. Pode converter-se o composto de fórmula I, em que Ar é metoxifenilo ou etoxifenilo, no composto correspondente em que Ar é hidroxifenilo; converter-se o composto de fórmula I em que Ar é bromofenilo no com. posto correspondente em que Ar é cianofenilo e depois converter- se o composto em que Ar é cianofenilo no composto correspondente em que Ar é carbamilfeniloJ converter-se o composto de fórmula I em que Ar é nitrofenilo no composto correspondente em que Ar é aminofenilo e depois converter-se o composto em que Ar é aminofenilo no composto correspondente em que Ar é acetilaminofenilo, metilsulfonilamino ou hidroxifenilo; ou metilar-se o composto de fórmula I em que R é hidrogénio para

-4-

56’. 483

Case 3749/A

produzir o composto correspondente em que R é metilo.

Os compostos de formula I preferidos são aqueles em que R é hidrogénio e Ar é fenilo, 4-hidroxifenilo, 4-carbamilfenilo, 4-aminofenilo, 4-bromofenilo e 4-clorofenilo. Uma espécie de fórmula I particularmente preferida é o composto em que R é hidrogénio e Ar é fenilo.

Os compostos de fórmula II preferi dos são aqueles em que R é hidrogénio, R e R são, cada um,

1 ΛΛ

metilo e Ar é fenilo, 4-metoxifenilo, 4-bromofenilo, 4-clorofenilo e 4-nitrofenilo. Uma espécie de fórmula II particularmente preferida é o composto em que R é hidrogénio, R e R

JL Λ»

são, cada um, metilo e Ar é fenilo.

Os compostos de fórmula III preferidos são aqueles em que R é hidrogénio e Ar é fenilo, 4-metoxifenilo, 4-bromofenilo, 4-clorofenilo, 4-hidroxifenilo e 4-nitrofenilo’. Uma espécie de fórmula III particularmente preferida é o composto em que R é hidrogénio e Ar é fenilo.

A expressão "alquil-inferior" tal como aqui é utilizada, e.g., como significado de R ou R na fórmula II, significa radicais de alquilo tendo de 1 a 4 ato. mos de carbono que podem ser dispostos em cadeias direitas ra mificadas, ilustradas por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n_butilo, sec.-butilo, tert.-butilo e isobutilo.

Os compostos de fórmulas I e II são úteis quer na forma de base livre, quer na forma de sais por adição de acido e ambas as formas se encontram dentro do âmbito do presente invento. Simplesmente, os sais por adição de ácido são uma forma mais conveniente para ser utilizada;e, na prática, a utilização do sal é intrinsecamente equivalente à utilização da forma de base. Os ácidos que podem ser utilizados na preparação de sais por adição de ácido dos compostos de fórmula I e dos compostos de fórmula II incluem, de preferência, queles que, quando combinados com a base livre, produzem sais farmaceuticamente aceitáveis, isto é, sais cujos aniões são relativamente inócuos ao organismo animal em doses

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Case 3749/A

farmacêuticas dos sais, de modo a que as propriedades cardiotó nicas benéficas inerentes à base livre não sejam prejudicadas por efeitos secundários atribuíveis aos aniões. Sais farmacêuticamente aceitáveis apropriados que estejam dentro do âmbito do presente invento são os que derivam de ácidos minerais,tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico e ácido sulfâmicoj e de ácidos orgânicos, tais co mo, ácido láctico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartári co, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido benzenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclohexilsulfâmico, ácido quínico, e análogos, proporcionando, respectivamen te, cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, sulfamato, lacta to, acetato, citrato, tartrato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzenosulfonato, p-toluenosulfonato, ciclohexilsulfamato e quinato.

Os sais por adição de ácido dos re feridos compostos básicos de fórmula I são preparados quer por dissolução da base livre numa solução aquosa ou álcool-aquosa ou noutros solventes adequados contendo o ácido apropriado e por isolamento do sal por evaporação da solução, ou por reacção da base livre e do ácido num solvente orgânico, caso em que o sal se separa directamente ou pode ser obtido por concen tração da solução. Os sais por adição de ácido dos referidos compostos básicos de fórmula II são preparados de modo semelhante, mas sob condições anidras.

Embora se prefiram os sais farmacêuticamente aceitáveis dos referidos compostos básicos de fór mulas X e II, todos os ácidos por adição de ácido se encontram no âmbito do presente invento. Todos os sais por adiçao de aci do são uteis como fontes de forma de base livre, mesmo que o sal particular por si seja apenas desejado como produto intermediário como, por exemplo, quando o sal é formado apenas para fins de purificação ou de identificação ou quando é utilizado como intermediário na preparação de um sal farmacêuticamente aceitável por processos de permuta de iões.

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Case 3749/A

Outros sais farmaceuticamente aceita

veis dos referidos compostos de fórmula I são os sais catiónicos derivados de bases inorgânicas ou orgânicas fortes, e.g.,

tilamónia, para produzir o sal catiónico correspondente, e.g., aal de sódio, de potássio, de trimetilamónia, respectivamente.

As estruturas moleculares dos compostos de fórmulas I, II e III foram atribuídas com base na prova

proporcionada por espectros de infravermelhos, ultravioleta,

ressonância nuclear magnética e de massa, pela correspondência

dos valores calculados e verificados quanto às análises elementares e pelo seu método de preparação.

A maneira de preparar e de utilizar

o presente invento será agora descrita de modo geral de modo a permitir a um técnico do ramo da química farmacêutica a preparação e a utilização do mesmo.

Efectua-se a reacção de 5-(Ar-CO)-6-metil-2(lH)-piridinona (III), com di-(alquil-inferior)_acetal

por aquecimento dos reagentes a cerca de 75 °C a 125°C, de preferência a cerca de 90°C a 110°C e, de preferência num solvente inerte apropriado. A reacção é, de preferência, efectuada por aquecimento de XII com dimetilformamida dimetil acetal em dimetilformamida num banho de vapor ou por refluxo de III com bis (dimetilamino)-t-butoximetano em dioxano (p-dioxano), A reacção de um composto de fórmula III, em que Ar é hidroxifenilo, resulta na formação de um composto de fórmula II em que Ar é metoxifenilo.

0 intermediário 5-(Ar-CO)-6-metil-2 (lH)-piridinona (Iii) é preparado por aquecimento de 1-metil-3-oxo-3-Ar-l-propenamina com alquilo inferior, de preferência metilo ou etilo, 2-propinoato, de preferência num solvente apropriado. A reacção é efectuada a cerca de 100°C a 155°C, de preferência em dimetilformamida submetida a refluxo.

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Case 3749/A

10

15

20

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35

O intermediário l-metil-3-oxo_3-Arl_propenamina é convenientemente preparado pelo processo geral mente conhecido da reacção de l-Ar-l,3-butanodiona com amónia aquoéa em metanol à temperatura ambiente, tal como a seguir se ilustra.

A recação de 5-(Ar-CO)-6- 2-(di-alquilamino_inferior)etenil 2(lH)_piridinona (II) com uma formamida ou sal de amónia, de preferência acetato, para produzir

5-Ar-l,6-naftiridin-2(lH)-ona (I em que R é hidrogénio) é efe ctuada por aquecimento dos reagentes a cerca de 100°C a 16O°C, de preferência a cerca de 155 °C a 160°C, num solvente apropriado, de preferência dimetilformamida. Outros solventes compreendem dioxano, n-butanol, n-hexanol e análogos. Sais de formami da e de amónia preferidos são aqueles que provêm de ácidos orgânicos ou inorgânicos fracos, por exemplo, acetato, citrato, lactato, tartrato, carbonato, e análogos, embora os sais de ácidos fortes, e.g·, cloridrato e sulfato, também possam ser utilizados. A reacção pode ser efectuada, facultativamente, utilizando amónia sob pressão'.

A conversão de um composto de fórmula I em que Ar é metoxifenilo ou etoxifenilo, no composto correspondente de fórmula I em que Ar é hidroxifenilo, é efectuada por reacção do referido composto metoxifenilo ou etoxifenilo com um reagente capaz de converter metoxifenilo ou etoxifenilo em hidroxifenilo, e.g., brometo de hidrogénio, iodeto de lítio e colidina, e análogos.

A conversão de um composto de fórmula I, em que Ar é bromofenilo, no composto de fórmula I correspondente em Ar é cianofenilo, é efectuada por aquecimento do referido composto bromofenilo com cianeto cuproso num solvente apropriado, de preferência em dimetilformamida sob refluxo.

A hidrólise parcial de um composto de fórmula I em que Ar é cianofenilo para produzir um composto de fórmula I em que Ar é carbamilfenilo é efectuada utilizando de preferência, ácido sulfurico concentrado à temperatura am—

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Case 3749/A

biente, i.e·, cerca de 2O°C a 3O°C. Facultativamente, podem utilizar-se outros ácidos inorgânicos fortes, e.g., ácido fosfórico, ácido polifosfórico, em vez de ácido sulfurico.

A redução de um composto de fórmula I em que Ar é nitrofenilo para produzir o composto de fórmula I correspondente em que Ar é aminofenilo, é efectuada com um agente capaz de reduzir nitro a amino, quer por hidrogenação catalítica utilizando um catalizador Pd/C, PtO ou Ni Raney,

ít

quer por redução química, i.e., utilizando ferro, zinco ou fer. ro reduzidos e ácido clorídrico, cloreto de estanho e ácido clorídrico, e análogos.

A conversão de um composto de fórmula I em que Ar é aminofenilo no composto correspondente em que Ar é acetilamino ou metanosulfonilamino, é efectuada por reacção do referido composto aminofenilo com, respectivamente, um agente de acetilação, e.g·, anidrido acético ou cloreto de ace tilo, ou um agente de metanosulfonilação, e.g., cloreto de metano sulf onilo’ ·

A conversão de um composto de fórmula I em que Ar é aminofenilo no composto correspondente em que Ar é hidroxifenilo, é efectuada por conversão do composto aminofenilo no seu sal de diazónio por reacção com ácido nitroso num banho de gelo e aquecimento de uma solução aquosa deste último para produzir o composto hidroxifenilo de fórmula I.

A metilação de um composto de fórmula I ou III em que R é hidrogénio para produzir o composto cor. respondente em que R é metilo, é efectuada por reacção do referido composto de fórmula (i) ou (lll) em que R é hidrogénio com um agente de metilação, é.g., de preferência, por aquecimento com iodeto ou brometo de metilo num solvente apropriado, e.g., dimetilformamida, na presença de um aceitante de ácido, e.g·, carbonato de potássio anidro.

Os exemplos que se vão seguir ilustrarão melhor o presente invento sem, contudo, o limitarem a isso. De um modo geral, não é conveniente tentar submeter a

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Case 3749/A

metilação os compostos de Formula II.

A. 5-(AR-CO)6-METIL-2(1H)-PIRIDINONAS

A-1. 5-Benzoíl-6-metil-2( lH)-piridinona Uma mistura contendo 200 ml de metanol, 50 ml de hidróxido de amónio aquoso concentrado e 50 g de 1-fenil-l,3-butanodiona (o mesmo que benzoílacetona) foi agitada à temperatura ambien-. te durante 22 horas, após as quais uma análise de ccf (éter/ sílica gel) demonstrou haver muito pouco material de partida remanescente. Houve cristalização de alguma l-metil-3-fenil-3-fenil-3-oxo-1-propenamina sólida branca a partir de soluçai» amarela pálida. A mistura foi concentrada até à secura num eporador rotativo para produzir l-metil-3-fenil-3-oxo-1-propenamina na forma de um sólido amarelo. Ao sólido amarelo adicionaram-se 75 ml de dimetilformamida e 25 g de propionato de metilo (o mesmo que 2-propionato de metilo) e a mistura resul.. tante foi submetida a refluxo durante 10 horas e concentrada num evaporador rotativo. 0 sólido remanescente foi recristalizado a partir de álcool isopropilico e seco a 9θ-95°Ο. para produzir 29,6 g de 5-benzoíl-6-metil-2(lH)_piridinona, p.f. 185-187°C. 0 licor mãe da recristalização atrás referida foi concentrado num evaporador rotativo para produzir mais 6 g do produto*.

A-2· 5-(4-Metoxibenzoíl)-6-metil-2(1H)-piridinona - A uma mistura agitada contendo 93 g de 3-(4metoxifenil)-l-metil-3-oxo-l-propenamina e 200 ml de dimetilformamida adicionaram-se 46 ml de propiolato de metilo durante um período de 3θ minutos e a mistura de reacção foi agitada â temperatura ambiente durante 3 horas e, depois, submetida a um refluxo durante 24 horas. A mistura de reacção foi deixada arrefecer, tratada com 200 ml de álcool isopropilico e o sólido filtrado. 0 sólido foi lavado com álcool isopropilico e seco a 9O°C-95°C para produzir, na forma de cristais brancos e brilhantes, 75,8 g de 5-(4-metoxibenzoíl)-6-metil-2(lH)-piridinona, p.f. 228-23O°C.

0 intermediário 3-(4-metoxifenil)-1056.483

Case 3749/A

_l_metil-3-oxo-1-propenamina foi preparado da seguinte maneiras Uma mistura contendo 106 g de l-(4-metoxifenil)-l,3-butanodiona, 500 ml de metanol e 200 ml de hidroxido de amónia aquoso concentrado foi deixada repousar à temperatura ambiente durante 4 horas e depois foi resfriada num refrigerador. 0 produto cristalino que se separou foi recolhido, lavado com éter e seco a 9°-95°C para produzir 93,7 g de 3-(4-metoxifenil)-l-metil-3-oxo-1-propenamina, p.f. 126-128 °C.

A-3. 5-(4-Hidroxibenzoíl)-6-metil-2(lH)piridinona - Uma mistura contendo 13 g de 5-(4-metoxibenzoíl)-6-metil-2(lH)-piridinona e 100 ml de uma solução de bro. meto de hidrogénio aquoso a 48%, foi submetida a refluxo durante 7 horas e depois foi deixada repousar durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reacçao foi concentrada até à secura num evaporador rotativo. Ao produto residual adicionaram-se 100 ml de água e a mistura aquosa foi neutralizada por adição de uma solução de hidróxido de amónia aquoso. 0 sólido foi recolhido, lavado com água e seco ao ar. 0 sólido foi recolhido, lavado com água e seco ao ar, 0 sólido foi recristaliza do a partir de 100 ml de etanol e seco a 80-8 5 °C para produzir 11,4 g de 5-(4-hidroxibenzoíl)-6-metil-2(lH)-piri. dinona, p.f. 280-282°C^Ç.

A-4. 5~(4-Bromobenzoíl)-6-metil_2(1H)- Pi-I

ridinona p.f. 251-253°C, 50,2 g, foi preparada segundo o processo descrito no Exemplo A-2, utilizando 56 g de 3-(4-bromofenil)- l-metil-3-oxo-l-propenamina, 200 ml de dimetilformamida, 20,5 ml de propiolato de metilo e submetendo a refluxo a mistura de reacção durante 16 horas.

0 intermediário 3-(4-bromofenil)-l-metil-3-oxo-1-propenamina, p.f. 126-128°C, 56,8 g, foi preparado segundo o processo descrito no Exemplo A-2 utilizando 83 g de 1-(4-bromofenil)-l,3-butanodiona, 750 ml de metanol e 100 ml de uma solução de hidróxido de amónia aquoso concentrado. 0 resíduo sólido, depois de se ter depurado a mistura de reacção até à secura num evaporador rotativo, foi tratado com

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Case 3749/A

500 ml de n-hexano fervente, a mistura foi deixada repousar durante a noite à temperatura ambiente e o produto foi recolhido e seco à temperatura ambiente.

A- 5 · 5-( 4-Clorobenzoíl)-6-nietil-2( lH)-pi..

ridinona, p.f·, 239-24O°C, 21,0 g, foi preparada segundo o processo descrito no Exemplo A-2 utilizando 3-(4-clorofenil)_l_metil-3-oxo-1-propenamina, 19 ml de propilato de metilo e 250 ml de dimetilformamida. Obteve-se uma segunda colheita de 4,0 g do produto, p.f. 236-238°C.

0 intermediário 3-(4-clorofenil)-l-metil-3-οχο-1-propenamina, 30,1 g, p.f. 126-13O°C, foi preparado, primeiro, por resfriamento de uma mistura de 51» 7 g de l_(4-clorofenil)-l,3-butanodiona e 450 ml de metanol e passagem de gaz de amónia anidro para a mistura agitada resfriada num banho de gelo durante cerca de 50 minutos. 0 recipiente contendo a reacção foi tapado com um tampão e deixado repousar durante 24 horas à temperatura ambiente¹. A mistura foi en.. tão evaporada num evaporador rotativo e a mistura remanescente foi convertida numa pasta com n-hexano. 0 solido resultante foi recolhido por filtração. 0 produto filtrado foi, outra vez, convertido numa pasta com n-hexano, recolhido e seco num forno de vácuo à temperatura ambiente para produzir a referida 3-(4-clorofenil)-l-metil-3-oxo-l-propenamina.

A-6· 6-Metil-5-(4-nitrobenzoíl)-2(lH)-pi-.

ridinona, p.f. 282_284°C, 5,0 g, foi obtida segundo o processo descrito no Exemplo A-2, utilizando 20 g de 3-(4-nitrofenil)-l-metil-3-oxo-l-propenamina, 9»5 ml de propiolato de metilo e 100 ml de dimetilformamida.

3-(4-Nitrofenil)-l-metil-3-oxo-l-propenamina foi preparada da seguinte maneiras A um balão de 2 litros com fundo redondo, equipado com um condensador de re-. fluxo, um tubo de secagem e um separador de água, adicionaram-, -se l-(4-nitrofenil)-l,3-butanodiona» 97 g de acetato de amónia e 1 litro de tolueno. A mistura de reacção foi submetida a refluxo com agitação durante 5 l/2 horas e arrefecida. 0 só-.

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Case 3749/A

lido que se separou foi recolhido, lavado com n_hexano e seco num forno de vácuo a 90°C para produzir 83,1 g de 3-(4-nitro_ fenil)-l_metil-3-oxo-l-propenamina, p.f. 176-177°C.

AA · 5-(4-Cianobenzoíl)-2-.metil-2 (!H)-pi.

ridinonas foram preparadas segundo o processo descrito no Exemplo A_2 utilizando 24,3 g de 3-(4-cianofenil)-l_metil_3-oxo-l-propenamina, 12,5 ml de propiolato de metilo e 100 ml de dimetilformamida. Depois de submetida a refluxo durante 24 horas, a mistura de reacção foi arrefecida, após o que o produto precipitou, foi recolhido, lavado com etanol e seco num forno de vácuo a 9θ°θ· Obtiveram-se assim 12,2 g de produto, p.f. 267-269°C, que foi recristalizado a partir de dimetilfor. mamida utilizando carvão vegetal descorante, lavado com etano; e seco num forno de vácuo a 90°C para produzir 7,4 g de 5-(4-cianobenzoíl)-6-metil-2(lH)-piridinona, p.f. 268-27l°C.

3-(4-Cianofenil)-l-metil-3-οχο-1-propenamina, p.f. 172-175°C, 29,1 g, foi preparada segundo o processo descrito no Exemplo A-5 utilizando 33,2 g de 1_(4— cianofenil)-l,3-butanodiona, 37,25 g de acetato de amónio e 300 ml de tolueno.

Seguindo o processo descrito no E_ xemplo A-l, mas utilizando em vez de l_fenil-1,3-butanodiona, uma quantidade equivalente molar da 1-Ar-l,3-butanodiona apro. priada para formar, primeiro, a l-metil-3-Ar-3-oxo-l-propenamina correspondente que depois se faz reagir com propionato de metilo, visa-se a poder obter as 5-(Ar-CO)-6-metil-2(1H)-piridinonas dos Exemplos A-8 a A-ll.

A-8. 5-(4-Metilbenzoxl)6-metil-2(lH)-piridinona, utilizando-se primeiro 1-(4-metilfenil)-1,3-butanodiona para preparar 3-(4-metilfenil)-l-metil-3-oxo-l-propenamina.

A-9. 5-(4-Etilbenzoíl)-6-metil-2(lH)-piridinona, utilizando-se primeiro l-(4-etilfenil)-l,3-butanodiona para produzir 3-(4-etilfenil)-l-metil-3-oxo-l-propenami.

na.

-1356.483

Case 3749/A

A-1θ· ' 5-( 4-Etoxibenzoíl)-6-metil-2( lH)-pi..

ridinona, utilizando-se primeiro l-(4-etoxifenil)_l,3-butanodiona para produzir 3-(4-etoxifenil)-l-metil-3-oxo-l-propenamina.

A_ 11. 5-(4-Fluorobenzoíl)-6-inetil-2( !H)pi..

ridinona, utilizando-se primeiro 1_(4-fluorofenil)-1,3-butanodiona para produzir 3-(4-fluorofenil)-l-metil-3-oxo-l-prope·. namina·

B. 5- (AR- CO)-6-[^2_DI_ ALQUILAMINO- INFERIOR) ETENIL] -2(ih)_piridiT3TWE

B- Γ ’ ....... á-Behzoíl-6-^2- (dimetilamino) etenil J

-2( lH)-piridinona - Uma mistura contendo "2'ó, 5 g de 5-benzoíl-’ -6-metil-2(lH)-piridinona, 100 ml de dimetilformamida e 21 ml de dimetilformamida dimetil acetal, foi aquecida num banho de vapor com agitação durante 8 horas e depois concentrada num evaporador rotativo para produzir um resíduo sólido. 0 resíduo foi recristalizado a partir de metanol e seco num forno de vácuo a 8O_85°C para produzir 15,8 g de 5-benzoíl-6metilamino)etenil] -2(lH)_piridinona, p.f. 2O2-2O4°C.

Sais por adiçao de acido de 5-benzoíl-6-^2nientemente preparados por adição a uma mistura de 2 g de 5-benzoíl-6-j^2-dimetilamino) etenil] -2(lH)-piridinona em cerca de 4θ ml de metanol, do ácido apropriado, e.g., ácido metanosulfónico, ácido sulfurico concentrado, ácido fosfórico concentrado, até um pH de cerca de 2 a 3, resfriamento da mistura após evaporação parcial e recolha do sal precipitado, e.g., respectivamente, dimetanosulfonato, sulfato, fosfato. Do mesmo modo, um sal por adição de ácido é convenientemente preparado numa solução aquosa por adição, à água com agitação, de quantidades equivalentes molares cada, de 5-benzoíl-6- [2-dimetilamino)etenil] 2(lH)-piridinona e do ácido apropriado, e. g., ácido láctico ou ácido clorídrico, para preparar, respectivamente, o monolactato ou monocloridrato em solução aquosa,

6-^2-Dimetilamino)etenil] -5-(4-me(dimetilamino)etenil] 2-(lH)-piridinona são conveB-2

-1456.483

Case 3749/A

toxibenzoíl)-2(lH)-piridinona - Uma mistura contendo 50 g de

5-(4-metoxibenzoíl)-6-metil-2(lH)_piridinona, 4θθ ml de p_dio_

xano e 4θ ml de bis(dimetilamino)-t-butoximetano, foi submetida a refluxo com agitação durante 5 l/2 horas. A mistura de reacção foi deixada arrefecer e o produto cristalino que se se

parou foi recolhido, lavado com etanol e seco num forno de vácuo a 8O-85°C para produzir 65,8 g de 6-^2-(dimetilamino)etenilj -5-( 4-metoxibenzoíl)-2( lH)-piridinona, p.f. 216-218°C.

Sais por adição de ácido de 6-^2-(dimetilamino)etenil J -5-(4-metoxibenzox1)-2(1H)-piridinona,

são preparados segundo o processo descrito no Exemplo B_l.

B-3.

mino)etenil2j -2( 1H)-piridinona, p.f. 265-268°C, com decomposição, 53,8 g, foi preparada segundo o processo descrito no Exem

piridinona, 300 ml de p-dioxano e 35 ml de bis(dimetilamino)-t-butoximetano.

B-4.

noj-etenil^ -2(1H)-piridinona, p.f. 263-263,5°C, 6,75 g, foi preparada segundo o processo descrito no Exemplo B-l, utilizan do 9,3 g de 5-(4-clorobenzoxl)-2-metil-2(1H)-piridinona, 5,53 ml de dimetilformamida dimetil acetal e 120 ml de p-dioxano co mo solvente.

B-5. 6-^2-(Dimetilamino)etenilj -5-(4nitrobenzoxl-2(1H)-piridinona, p.f. 3θ4-3θ5°ε, 53,7 g, foi

segundo o processo descrito no Exemplo B-2, utilizan

46,0 g de 6-metil-5-(4-nitrobenzoxl)-2(lH)-piridinona,41,7 de bis(dimetilamino)-t-butoximetano, 300 ml de p-dioxano e período de refluxo de 2 horas.

Seguindo-se o processo descrito no Exemplo B-l, mas utilizando-se, em vez de 5-benzoxl-6-metil-2 (lH)-piridinona, uma quantidade equivalente molar da 5-(Ar-C0)

6-metil-2(1H)-piridinona apropriada, visa-se a poder obter as

-1556.483

Case 3749/A

5-(4-Cianobenzoí1)-6-^2-(dimetilaB-6.

mino )etenil^] -2(1H)_piridinona, utilizando 5-(4-cianobenzoxl)-6-metil-2(1H)-piridinona.

B-7. 6-^2-(Dimetilamino)etenilj -5-(4-metilbenzoxl)-2(lH)-piridinona, utilizando 6-metil-5-(4-metilbenzoxl)-2(lH)-piridinona.

B_8· 5-(4-Etilbenzoíl)-6-£2-(dimetilamino)etenilj -2(lH)-piridinona^ utilizando 5-(4-etilbenzoxl)-6-metil-2(lH)piridinona.

B-9. 5-(4-Etoxibenzoxl)-6-^2-(dimetilamino )etenil^] _2(1H)-piridinona, utilizando 5-(4-etoxibenzoxl)_ -6-metil-2(lH)-piridinona.

Β-10. 5-(4-Fluorobenzoxl)-6^2-(dimetilamino )etenil^ -2(1H)-piridinona, utilizando 5-(4-fluorobenzoxl)-6-metil-2(1H)-piridinona.

C. 5-AR-1,6-NAFTIRIDIN-2(1H)-ONAS

C-l 5-Fenil-l,6-naftiridin-2(lH)-ona

Uma mistura contendo 13,4 g de 5-benzoxl-6-Q2-(dimetilamino) etenilj -2(lH)-piridinona, 100 ml de dimetilformamida e 12 g de acetato de amónio, foi aquecida com agitação num banho de vapor durante 7 horas e depois concentrada num evaporador rotativo. 0 material residual sólido remanescente foi tratado com 100 ml de água, a mistura foi filtrada, o sólido que se recolheu foi seco ao ar, recristalizado a partir de metanol e seco num forno de vácuo a 9O-95°C para produzir 6,3 g de 5-fenil-1,6-naftiridin-2(lH)-ona, p.f. 26l-263°CÍ.

Sais por adição de ácido de 5-fenil-l,6-naftiridin-2(lH)-ona são convenientemente preparados por adição a uma mistura de 2 g de 5-fenil-1,6-naftiridin-2(1H)_ ona em cerca de 40 ml de metanol aquoso, do ácido apropriado, e.g·, ácido metanosulfónico, ácido sulfurico concentrado, ácido fosfórico concentrado, até um pH de cerca de 2 a 3, por resfriamento da mistura após evaporação parcial e recolha do precipitado, e.g·, dimetasulfonato, sulfato, fosfato, respectivamente. Do mesmo modo, sais por adição de ácido são convenientemente preparados em solução aquosa por adição à água, com

-16-

56.483

Case 3749/A

agitação, de quantidades equivalentes molares cada de 5-fenil_ -l,6-naftiridin-2(lH)-ona e o ãcido apropriado, e.g., ãcido lãctico, ou ãcido clorídrico, para se preparar, respectivamente, o sal de monolactato ou de monocloridrato em solução aquosa.

Sais catiónicos de 5-fenil-l,6-naftiridin-2(lH)_ona são preparados, convenientemente, por reacção com uma quantidade equivalente molar da base apropriada, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potãssio ou hidróxido de trimetilamónio, para produzir o sal de sódio de potãssio, de trimetilamónio respectivo correspondente.

C-2. 5-(4-Metoxifenil)-l,6-naftiridin-2

(lH)-ona, p.f. 250_252°C, 42,8 g, foi preparado segundo o processo descrito no Exemplo C-l, utilizando 54 g de 6-£2-(dimetilamino)etenil^ -5-(4-metoxibenzoí1)-2(lH)-piridinona, 4θθ ml de dimetilformamida, 30,8 g de acetato de amónio, um período de refluxo de 5 horas e recristalização a partir de metanol. C-3. 5-(4-Hidroxifenil)-1,6-naftiridin-2(lH)-ona - Uma mistura contendo 12,6 g de 5-(4-metoxifenil) _1,6-naftiridin-2(lH)-ona e 100 ml de brometo de hidrogénio aquoso a 40% foi submetida a refluxo durante 14 horas, arrefecida e evaporada num evaporador rotativo. A solução remanescen. te foi neutralizada por adição de uma solução de hidróxido de amónio aquoso. 0 sólido amarelo resultante foi recolhido, lavado com ãgua, seco, recristalizado a partir de dimetilformamida e seco num forno de vãcuo a 9O-95°C para produzir 11,2 g de 5-(4-hidroxifenil)-l,6-naftiridin-2(lH)-ona, p.f.^300°C.

Sais por adição de ãcido de 5-(4_hidroxifenil)_l, 6-naf tiridin-^ 2 (lH)-ona são convenientemente preparados segundo o processo descrito no Exemplo C-l para a preparação dos sais por adição de ãcido correspondentes.

C-4. 5-(4-Bromofenil)-1,6-naftiridin-2

(lH)-ona, p.f. 278-28O°C, 40,4 g, foi preparada segundo o processo descrito no Exemplo C-l, utilizando 47 g de 5-(4-hromobenzoíl)-6-£2-(dimetilamino)etenil] 2(lH)-piridinina, 3θθ ml

-1756.483

Case 3749/A

de dimetilformamida e 21 g de acetato de amónio. 0 produto fo;. obtido após evaporação da mistura de reacção por lavagem do

material residual pulverizado com etanol e secagem num forno de vácuo a 9θ-95°Ο·

C-5.

(4-cianofenil)-l,6-naftiridin-2

(lH)-ona - Uma mistura contendo 15 g de 5-(4-bromofenil)-1,6 -naftiridin-2(lH)_ona, 3θθ ml de dimetilformamida e 8,6 g de cianeto cuproso foi submetida a refluxo com agitação durante

96 horas, arrefecida e depurada até à secura utilizando um evaporador rotativo. Ao material residual adicionaram-se 300

ml de uma solução de hidróxido de amónio aquoso concentrado e 20 ml de ácido acético glacial. A mistura resultante foi resfriada com gelo, tratada a seguir com 71 ml de uma solução de hipocloreto de sódio aquoso a 5, 25%, depois agitada num banho

de gelo durante 3 horas e deixada repousar à temperatura ambiente durante 4 horas. 0 sólido castanho foi recolhido, lava.

do com água, seco, dissolvido em 3θθ ml de dimetilformamida fervente, a solução quente foi tratada com carvão vegetal des. corante e filtrada e o filtrado foi concentrado até à secura. 0 material residual foi recristalizado a partir de dimetilf or. mamida para produzir 8,6 g de 5-(4-cianofenil)_l, 6-naftiridin, -2(lH)-ona, p.f.> 300’C.

na, visa-se a poder obter 5-(4-cianofenil)-l,6-naftiridin-2 (lH)-ona.

-2(lH)-ona - A 35 ml de ácido sulfúrico concentrado resfria do num banho de gelo, adicionaram-se 5 g de 5-(4-cianofenil)-1,6-naftiridin-2(1H)_oná. A mistura resultante foi deixada rc.

pousar num banho de gelo durante 30 minutos e depois à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi despejada em

gelo e neutralizada pela adição de uma solução de hidróxido de

-1856.483

Case 3749/A

amónio aquoso. O precipitado branco resultante foi recolhido, lavado com agua destilada, seco num forno de vacuo a 9°-95°C para produzir 4,8 g de 5-(4-carbamilfenil)-l,6-naftiridin-2 (lH)-ona, p.f. > 300°C.

Sais por adição de ácido de 5-(4-carbamilfenil)-l,6-naftiridin-2(lH)-ona são convenientemente preparados segundo o descrito acima no Exemplo C-i.

C-7. 5-(4-Clorofenil)-l,6-naftiridin-2

(ih) -ona, p.f. 28 2_284°C, 9,50 g, foi preparada segundo o pro. cesso descrito no Exemplo C-l, utilizando 12,8 g de 5-(4-clorobenzoíl)-6- ^2-(dimetilamino)etenil J -2(lH)_piridinona, 4,53 g de acetato de amónio, 200 ml de dimetilformamida e um perío. do de refluxo de 8 horas.

C_8· 5- (4-Nitrofenil)-1,6-naftiridin-2

(lH)-ona, p.f.300°C, 39,1 g, foi preparada segundo o processo descrito no Exemplo C-l, utilizando 47,5 g de 6-^2-dimetilamino)etenilj -5-(4-nitrobenzoíl)-2(lH)-piridinona, 24,2 g de acetato de amónio, 250 ml de dimetilformamida e um perxo. do de refluxo de 4 horas.

C-9'· 5- (4-Aminofenil)-1,6-naftiridin-2

(lH)-ona- Uma mistura contendo 10,68 g de 5-(4-nitrofenil)-1,6-naftiridin-2(IH)-ona, 1 g de óxido de platina e 300 ml de ácido acético, foi cataliticamente hidrogenada num hidroge. nador Paar â temperatura ambiente durante cerca de 1 hora. 0 catalizador foi retirado por filtração e o produto filtrado foi concentrado num evaporador rotativo*. 0 material residual foi empastado em metanol fervente, a mistura foi filtrada e o sólido que se recolheu foi lavado com metanol e seco num forno de vácuo a cerca de 90°C. 0 sólido foi então recristalizado utilizando 100 ml de dimetilformamida a ferver e carvão ve. getal descorante, filtrando a mistura quente e concentrando o filtrado num evaporador rotativo. 0 sólido remanescente foi empastado com metanol, a mistura foi filtrada e o sólido que se recolheu foi seco num forno de vácuo a 90°C para produzir

5,2 g de 5-(4-aminofenil)-l,6-naftiridin-2(lH)_ona, p.f. 309-1956.483

Case 3749/A

312°C.

C-10’. 5-(3-Nitrofenil)-l, 6-naf tiridin- 2

(lH)-ona - A uma mistura contendo 16,7 g de 5-fenil_l,6-naftiridin-2(lH)_ona e 250 ml de ácido sulfurico concentrado,adicionaram-se, por porções, 7,6 g de nitrato de potássio, com agitação, mantendo a mistura num banho de gelo¹· A adição ficou completa em 15 minutos e a temperatura da mistura de reac. ção foi mantida abaixo dos 10°C durante a adição. A mistura de reacção foi depois agitada no banho de gelo durante 4θ minutos, deixada aquecer até à temperatura ambiente e depois agitada à temperatura ambiente durante 5 l/2 horas. A mistura de reacção foi despejada sobre o gelo e a mistura resultante foi basifiçada utilizando uma solução de hidróxido de amónio concentrado. A mistura foi levemente acidificada utilizando ácido acético glacial e resfriada. 0 sólido que se separou foi recolhido e seco¹· 0 sólido recristalizou a partir de dimetilformamida a ferver utilizando carvão vegetal descorante, a mistura quente foi filtrada e o filtrado foi resfriado, 0 sólido que se separou foi recolhido, lavado com etanol e seco num forno de vácuo a 9θ°^ para produzir 12,2 g de 5-(3-nitrofenil)-1,6-naftiridin-2(lH)-ona, p.f. 300°C.

C-11. 5-(3-Amino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona- A uma mistura agitada contendo 6θ, 34 g de cloreto de estanho numa mistura de 200 ml de ácido clorídrico concentrado e 250 ml de etanol, adicionaram-se, durante 10 minutos,

23,8 g de 5-(3-nitrofenil)-l,6-naftiridin-2(lH)-ona e a mistura de reacção resultante foi aquecida sob refluxo durante 6 horas e arrefecida. 0 sólido que se separou foi recolhido, lavado com ácido clorídrico concentrado e seco num forno de vácuo a 90°C para produzir 26,2 g de 5-(3-amino)-l,6-naftiridin-2(lH)-ona, como seu monohidrato de dicloridrato, p.f'· 300°C,

C-12. 5-(3-Acetilaminof enil )-l, 6-naf tiri..

din-2(lH)-ona- A uma mistura agitada contendo 6,57 g de monohidrato de dicloridrato de 5-(3-aminofenil)-l,6-naftiridin-2(lH)-ona e 63 ml de piridina, adicionaram-se, gota a gota,

-2056’. 48 3 Case 3749/A

durante 5 minutos, 4j8 ml de anidrido acético’. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite.

A mistura de reacção foi concentrada até à secura num evaporador rotativo. 0 material residual foi empastado com água; e o sólido foi recolhido, lavado com água e seco nuft forno de vácuo a 90°C para produzir 5j4 g de monohidrato de 5-(3-acetilaminofenil)-l,6-naftiridin_2(lH)-ona, p.f. 258-262°C.

C-13 5-(3-Metanosulfonilaminofenil)-l,6 -naftiridin-2(lH)-ona - A uma mistura contendo 6}57 g de monohidrato de dicloridrato de 5-(3-amino_fenil)-l,6-naftiri_ din_2(lH)_ona e 64 ml de piridina, adicionaram-se gota a gota, com agitação, 2,9 ml de cloreto de metanosulfonilo e a mistura de reacçao foi agitada durante cerca de 3θ minutos, A mistura de reacção foi concentrada num evaporador rotativo e ao material residual oleoso foi adicionada água, após o que se separou um sólido que depois foi dissolvido¹· Ã solução adicionaram-se cerca de 10 ml de ácido acético e a mistura foi deixada repousar durante a noite. A solução foi concentrada num evaporador rotativo e ao material residual adicionou-se etanol, que recristalizou após ter sido deixado em repouso¹. 0 material cristalino foi recolhido, lavado com etanol e seco num forno de vácuo a 90°C para produzir 6,0 g de monocloridrato de 5-(3-metanosulfonilaminofenil)-l,6-naftiridin-2(lH)_ona, p.f’. 258°C com decomposição.

C_14. 5-(3-Hidroxifenil)-l,6-naftiridin-2(lH)-ona- A uma mistura agitada contendo 6,9 g de monohidrato de dicloridrato de 5-(3-aminofenil)-l,6-naftiridin-2(IH -ona e 50 ml de água num banho de gelo, adicionaram-se lentamente, 50 ml de ácido sulfurico concentrado seguido de 1,45 g de nitrito de sódio. A mistura de reacção foi agitada num banho de gelo durante 2 horas e depois foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Foi depois aquecida num banho de vapor durante cerca de 2 horas e depois deixada repousar à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi tratada com uma solução de hidróxido de amónio até ficar le-2156.483

Case 3749/A

vemente básica. O sólido que se separou foi recolhido, lavado com água e seco num forno de vácuo a 90°C. 0 sólido foi recris. talizado a partir de álcool isopropilico a ferver utilizando carvão vegetal descorante, a mistura foi filtrada e o filtrado concentrado até se separar um sólido. 0 sólido foi recolhido e lavado com álcool isopropilico. Obteve-se mais sólido por concentração do filtrado. Os sólidos foram combinados e recristalizados a partir de dimetilformamida utilizando carvão vegetal descorante e secos num forno de vácuo a 90°C para produzirem

1,3 g de 5-(3-hidrox:ifenil)-l,6-naftiridin_2(lH)_ona, p.f.297-299°C», com decomposição.

C-15. l-Metil-5-fenil-l, 6-naftiridin-2

(lH)-ona - Uma mistura contendo 22,2 g de 5-fenil_l,6~naftiridin-2(lH)-ona, 13,18 g de carbonato de potássio anídri e 300 ml de dimetilformamida, foi aquecida com agitação num banho de vapor durante 1 hora_se a esta mistura adicionaram_se 6,9 g de iodeto de metilo. A mistura resultante foi aquecida com agitação durante mais 6 horas, deixada arrefecer e o solvente foi removido por de stilação sob pressão reduzida. Ao material residual adicionaram-se 100 ml de ácido acético a 20% e o sólido amarelo pálido resultante foi recolhido, lavado com água, seco, recristalizado a partir de metanol e seco a 90°C. para produzir 16,4 g de l-metil-5-fenil-l,6-naftiridin-2(lH)_ona, p.f. 19O_192°C.

Seguindo o processo descrito no Exemplo C_l, mas utilizando, em vez de 5-benzoíl-6-Q2-(dimetilamino)etenil] 2(1H)-piridinona, uma quantidade equivalente mo lar da 5-(Ar-CO)-6-£2-(dimetilamino)etenil] 2( III)-piridinona apropriada, visa-se a poder obter as 5-(Ar-l, 6-naftiridin-2( 1H[) onas correspondentes dos Exemplos C-16 a C-20,

16. 5-(4-Cianofenil)-l,6-naftiridin-2

' lH)-ona, utilizando 5-( 4-cianobenzoíl)-6-j^2-(dimetilamino)eteail] -2(1H)-piridinona.

17. 5-(4-Fletilf enil)-1, 6-naftiridin-2

(1H) -ona, utilizando 6-^2-(dimetilamino)etenil] -5-(4-MetilbenL

-2256.483

Case 3749/A

zoíl)-2(lH)-piridinona.

C-18· 5-( 4-Etilf enil)-l,6-naftiridin-2

(lH)-ona, utilizando 5-(4-etilbenzoíl)_6-Q2_(dimetilamino)eteηϋ] -2(lH)-piridinona.

C-19. 5-(4-Etoxifenil)-l, 6-naftiridin-2

(lH)-ona, utilizando 5-(4-etoxibenzoíl)-6-[^2-dimetilamino)etenil^ -2(lH)-piridinoná.

C-20. 5-(4-Fluorofenil)-l,6-naftiridin-2(lH)-ona, utilizando 5-(4-fluorobenzoíl)-6-£2-(dimetilamino) etenil^] _2(lH)_piridinona.

C-21. 5-(4-Hidroxifenil)-l,6-naftiridin_2(lH)_ona - Seguindo o processo descrito no Exemplo C-3 mas utilizando, em vez de 5-(4-metoxifenil)-l,6-naftiridin-2(lH)-ona, uma quantidade correspondente molar de 5-(4-etoxifenil)-1,6-naftiridin-2(lH)-ona, visa-se a poder obter 5-(4-hidroxifenil)-l,6-naftiridin-2(lH)-ona.

A utilidade dos compostos de fórmula I (de todos menos daqueles em que Ar é fenilo substituído por nitro) e a dos compostos de fórmula III em que Ar é fenilo ou 4-hidroxifenilo, como agentes cardiotónicos é demonstrada pela sua eficácia em processos de ensaio farmacológicos padrão por exemplo, o causarem um aumento significativo na força contráctil do vestíbulo isolado ou no musculo papilar do gato ou do porco da guiné e/ou ao causarem um aumento significativo na força contráctil cardíaca do cão anesteziado com alterações inferiorres ou mínimas no ritmo cardíaco ou tensão arterial. Descrições pormenorizadas destes processos de ensaio aparecem na Patente N.A. N2 4,072.746» concedida em 7 de Fevereiro de 1980.

A actividade cardiotónica, no referido processo do vestíbulo isolado e musculo papilar do gato ou porco da guiné, é indicada por um aumento significativo, isto é superior a 25% (gato) ou 30% (porco da guiné), na força muscular papilar e um aumento significativo, isto é, superior a 25% (gato) ou 30% (porco da guiné) na força vestibular direi-2356.483

Case 3749/A

ta com um aumento percentual inferior (cerca de metade ou menos do aumento percentual na força vestibular direita ou força muscular papilar) no ritmo vestibular direito. Devido às tensões do testemunho activo serem inferiores nos tecidos do porco da guiné, a alteração da percentagem dos valores dos testemunhos tanto nas respostas do ritmo, como da força, elevaram-se sensivelmente, isto é, 5%· Assim, enquanto que, no teste do gato, à actividade cardiotónica corresponde um aumento de 26% da força muscular papilar ou da força vestibular direita, uma actividade correspondente no teste do porco da guiné revela um aumento de 31% ou superior, da força muscular papilar (FMP) ou da força vestibular direita (FVD). Exemplos representativos dos compostos de Formulas I e III foram ensaiados pelo referido processo do vestíbulo e músculo papilar do porco da

guiné com os seguintes resultados:

Exemplo	Dose	% de Alterações	no Testemunho
	yUg/ml	FVD^a	FMP
C-í	3	84	45
	10	118	80
C-2	10	16	56
	30	-19	71
C-3	10	57	52
	30	91	42
	100	291	101
C-4	10	-49	43
	30	-79	51
C-5	30	47	48
C-6	3	71	58
	30	48	137
C-7	10	-13	47
	30	-66	40
C-9	1	50	39
	3	132	98
	10	52	128
C-ll	10	50	67
	30	67	76
	100	77	85
C-13	30	77	52
C-14	10	35	51
	30	63	68

-24-

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Case 3749/A

	100	136	76
C-15	100	35	76
A_1	30	40	48
	100	114	89
A-3	100	80	66
a) -	o sinal - colocado	antes de alguns valores	indica uma
	diminuição percentual da força vestibular	direita·

Ve£ificou-se que, ensaiados pelo referido processo do cão anesteziado, os referidos compostos cardiotónicamente activos de fórmula I, em doses de 0,10, 0,3C, e/ou 1,0 mg/kg, administradas intrevenosamente, causavam aumentos significativos, isto é, de 25$ ou superiores, na força contráctil cardíaca ou contractilidade cardíaca com alterações inferiores no ritmo cardíaco ou tensão arterial. Por exemplo, verificou-se que os compostos do Exemplo C-l, quando ensaiados por este processo, nos referidos níveis de dosagem, causavam aumentos significativos de cerca de 42$ a 153$ na força contráctil e alterações inferiores no ritmo cardíaco e tensão arterial.

0 presente invento inclui, no seu âmbito, uma composição cardiotónica para aumentar a contractilidade cardíaca, contendo, a referida composição, um veículo farmaceuticamente aceitável e, como seu ingrediente activo, o composto da fórmula I (salvo aquele em que Ar é nitrofenilo), um seu sal por adição de ácido ou catiónico farmaceuticamente aceitável ou o composto de fórmula III em que Ar ê fenilo ou hidroxifenilo. 0 presente invento inclui também, no seu âmbitc o método para aumentar a contractilidade cardíaca num paciente necessitando desse tratamento que compreende a administração, a esse paciente, de uma quantidade cardiotónicamente efeicaz do referido composto cardiotónicamente activo de fórmula I ou ΙΙΙ. Na prática clínica, o referido composto será, normalmente administrado oral ou parentéricamente numa ampla variedade de formas de dosagem.

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Case 3749/A

Composições sólidas para administração oral incluem pastilhas, pílulas, pós e grânulos. Nestas: composições sólidas, pelo menos um dos compostos aetivos é misturado com, pelo menos, um diluente inerte tal como, amido, carbonato de cálcio, sacarose ou lactose. Estas composiçoes também podem, conter substâncias adicionais diferentes dos diluentes inertes, e.g·, agentes lubrificantes, tais como, estearato de magnésio, talco e análogos.

Composições líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis contendo diluentes inertes vulgarmente utilizados no ramo, tais como, água e parafina líquida. Além dos diluentes inertes, estas composições também podem conter adjuvantes, tais como agentes molhantes e de suspensão, agentes adocicantes, aromatizantes, perfumantes e preservantes. De acordo com o presente invento, os compostos para administração oral incluem também cápsulas de material absorvível, tal como gelatina, contendo o referido componente activo com ou sem a adição de diluentes ou excipientes.

Preparações de acordo com o preserte invento para administração parentérica incluem soluções, suspensões e emulsões aquosas-estéreis, aquosa-orgânicas e orgânicas. Exemplos de solventes orgânicos ou de meios de suspensão oral são o propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais, tal como azeite, e ésteres orgânicos injectáveis, tal como oleato de etilo. Estas composições podem conter também adjuvantes, tais como, agentes estabilizantes, preservantes, molhantes, emulsionadores e dispersantes.

Podem ser esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactérias, por incorporação nas composições de agentes esterilizaçtes, por irradiação ou pelo calor. Podem também ser fabricadas na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril ou outro meio estéril injectável imediatamente antes da utilização.

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Case 3749/A

A percentagem do componente activo na referida composição e o método para aumentar a contractilidade cardíaca podem variar desde que se obtenha uma dosagem apropriada. A dosagem administrada a um dado paciente é variável, dependendo do parecer do médico que utiliza os seguintes critérios: a via de administração, a duração do tratamento, a corpulência e o estado do paciente, a potência do componente activo e a resposta do paciente a ele. Assim, a quantidade eficaz de dosagem do componente activo só pode ser determinada pelo médico tendo em consideração todos os critérios e utilizando o seu melhor parecer em prol do paciente.

0 depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado nos Estados Unidos da América, em 13 de Julho de 1984 sob ο N2. 63θ·81Ο·

-

Claims

REIVINDICAÇÕESis._ Processo para a preparação dc

um composto da fórmula

ou de um seu sal por adição de ácido ou catiónico, em que R é hidrogénio ou metilo e Ar é fenilo ou fenilo substituído por metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, amino, acetilamino, me-, tanosulfoniamino, bromo, cloro, flúor, nitro, ciano, ou carbamilo, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto da fórmula II (adiante indicada) co formamidina ou amónia ou um seu sal em que Ar é fenilo ou fenilo substituído por metilo, etilo, metoxi, etoxi, bromo, cloro, flúor, ciano ou nitro e R é hidrogénio ou metilo,

se converter, se se desejar, um composto obtido em que Ar é metoxifenilo ou etoxifenilo, no composto corres-2756.483

Case 3749/A

pondente em que Ar é hidroxifenilo,

se converter, se se desejar, um composto obtido

em que Ar é bromofenilo no composto em que Ar é cianofenilo, se hidrolisar parcialmente, se se desejar, um

composto obtido em que Ar é cianofenilo, no composto correspondente em que Ar é carbamilfenilo,

se reduzir, se se desejar, o composto obtido em que Ar é nitrofenilo no composto correspondente em que Ar é aminofenilo,

se converter, se se desejar, um composto obtido em que Ar é aminof eni los no composto correspondente em que Aré acetilaminofenilo, metanosulfonilaminofenilo ou hidroxilaminofenilo,

submeter-se a metilação, se se desejar, um composto obtido em que R é hidrogénio para se produzir o composto correspondente em que R é metilo,

e se converter, se se desejar, uma base livre obtida num seu sal por adição de ácido ou se fazer reagir um composto obtido com uma base forte inorgânica ou orgânica para se obter o sal catiónico correspondente.

23. _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R ser hidrogénio e Ar ser fenilo, 4-hidroxifenilo, 4-carbamilfenilo, 4-aminofeni-. lo, 4-bromofenilo ou 4-clorofenilo.

33,- Processo de acordo com a rei-, vindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir o composto obtido em que Ar é bromofenilo com cianeto cuproso para se produzir o composto correspondente em que Ar é cianofenilo.
4- ·- Processo de acordo com a rei-, vindicação 1, caracterizado pelo facto de se hidrolisar parcialmente o composto obtido em que Ar é cianofenilo fazendo-o reagir com um ácido inorgânico forte para se produzir o composto correspondente em que Ar é carbamilfenilo.
5- .- Processo de acordo com a rei-,

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Case 3749/A

vindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir o composto obtido em que Ar é aminofenilo com ácido nitroso num banho de gelo para se produzir o seu sal de diazónio e se aquecer uma solução aquosa deste ultimo para se produzir o com. posto da Formula (l) em que Ar é hidroxifenilo.
6 ^a.- Processo de acordo com as reivindicações anteriores para a preparação de um composto da fórmula

0

»

ou um seu sal por adição de ácido, em que Ar é fenilo, ou fenilo substituído por metilo, etilo, metoxi, etoxi, bromo, cio.

ro, flúor, ciano ou nitro, R é hidrogénio, ou metilo e R e X

R são, cada um, alquilo inferior, caracterizado pelo facto

de se fazer reagir um composto da fórmula III (adiante indicada) com di-(alquil-inferior) formamida, di-(alquil-inferior. acetal ou bis (dimetilamino)-t-butoxi metano e, se se desejar, se converter um base livre obtida num seu sal por adição de ácido.
7^a·- Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo facto de se fazer reagir 5-benzoíl-6-metil-2(lH)-piridinona com dimeilformamida dimetil-. acetal para se produzir 5-benzoíl-6-(2-dimetilaminoetenil)-2 (1H)-piridinona·
8^a.- Processo para a preparação

de um composto da fórmula

-2956.483

Case 37 49/A

em que Ar é fenilo, caracterizado pelo facto de se aquecer uma í-metil-3-oxo-3-Ar-l-propenamina com 2-propionato de alquilo inferior para se preparar o composto em que R ê hidrogé. nio e, se se desejar, se submeter a metilaçao o composto assim obtido para se obter o composto correspondente em que R é metilo.