JPS59106462A - 強心剤として有用な２（１ｈ）−ピリジノン類およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は強心剤として有用な５−（ピリジニルまたはフ
ェニル）−２（１１−１’）−ビリジノン誘導体類（＋
＞よびそれらの製法に関する。

米国特許第３，７１８，７４３号には、「５−フェニル
−２−ピペリジノン類Ｊ３よび５−フェニル−２−。

チオピペリジノン類組成物ｄ３よび痛み、熱おＪζび炎
症の治療法」が示されている。これらのピペリジノン類
が一般的に教示しているものは、「フェニル」が２．３
．４．５ｃｔ５よび／または６位置に、アルキル、ハロ
ゲン、ハロアルキル、アリール、ニトロ、アミン、アシ
ルアミノ、アシル、カルボキシ、カルブノ７ルコキシ、
カルバミルルスルファミル、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、アルキルメルカプト、アルギルスルフィニル
およびアルキルスル小ニルを含む一つまたは二つの置換
基を持つことができることである。５−フェニル−２−
ピペリジノン最終生成物の様々な製造方法が示されてい
る。そのうちの一つの方法は、２−クロロ−５−フェニ
ルピリジンをジアルキルアミド中で水性水酸化ナトリウ
ムと共に加熱して、相当Ｊる５−フェニル−２（１１−
（）−ビリジノン類を得、次にこれらをハロゲン化して
所望の５−フェニル−２−ピペリジノン類を得るもので
ある。５−フェニル−２（１１−１）−ピペリジノン類
中間体の中で、５−（４−ヒドロキシフェニル）−２（
１１−１）−ビリジノン並びに、相当Ｊる５−（４−メ
トキシフェニル）−２（ＩＨ）ービリジノンとピリジニ
ル塩酸塩との窒素下Ｃの加熱によるこれの製法が詳しく
示されている。

米国特許第４，００４，０１２号および第７１，０７２
，７４６号には、特に、強心剤としての５−（ピリジニ
ル）−２（１１−Ｎビリジノン類、および相当Ｊる３−
カルボキシ化合物の脱カルボキシル化によるこれらの製
造が記されている。米ｌ！ｊ特許第４，０７２，７４６
号の説明は、米国特許第４，　１０７，３１５号、　゛
第４，１３７，２３３号、第４，１９９，５８６号Ｊ３
よび第４，２２５，７１５号にもある。

米国特許第４，３１２，８７５弓には、特に、強心剤と
しての５−くピリジニル）−６−（低級アルキル）−　
２　（　１　１−１　）−ピリジニル類、および相当り
る３−カルボキシ化合物の１１５１カルボキシル化によ
るこれらの製法が示されている。

５−（ヒドロキシフェニル）−６−　（低級アルキル１
２（１１−１）−ビリジノン類およびこれらの強心剤と
しての用途については、１９８３年３月１６日発行のヨ
ーロッパ公開特許公報箱７　４　０　９　１　号で明ら
かにされている。

本発明は、式■： （式中、ビリジノン環の３−および４−位置の間に、水
素原子を有する（３，４−ジヒドロ）単結合、または二
重結合があり、Ｑは４くまたは３）−ヒドロキシフェニ
ル、４（または３）−メトキシフェニル、４くまたは３
）−ピリジニルあるいは一つまたは二つの低級アルキル
置換基を有する４（または３）−ピリジニルであり、Ｒ
１およびＲ２は各々水素またはメチルであるが、３−Ｊ
３よび４−位置の間に二重結合があるとき、Ｒ＋Ｊ’ｉ
よびＲ２のうちの少なくとも一つはメチルであり、そし
てＲは低級アルキルである） を有Ｊる３，４−ジヒドロ−３−Ｒ＋−４−Ｒ２−５−
Ｑ−６−Ｒ−２　（ＩＨ）−ビリジノンまたは　３　　
−　　Ｒ　　＋　　　−　４　　−　　Ｒ　　２　　　
−　５　　−　Ｑ　　−　６　　−　トく　−　２（１
Ｈ）−ビリジノン、あるいはＱが」ニで定義したピリジ
ニル基の一つであるときはこれの酸付加塩に関Ｊる。Ｑ
が４（または３）−ヒドロキシフェニル、４（または３
）−ピリジニルある′いは一つまたは二つの低級アルキ
ル置換基を右Ｊる４（または３）−ピリジニルである弐
１の化合物は、標準的な薬学的評価法で測定した結果、
強心剤として有用なものである。Ｑが４（または３）−
メトキシフェニルである式■の化合物は、Ｑが４（また
は３）−ヒドロキシフェニルである式１の強心剤を製造
するための中間体として有用である。

好ましい具体例は、Ｑが４（または３）−ピリジニルで
あり、Ｒがメチルまたはエチルであり、そしてＲ１およ
びＲ２のうちの少なくとも一つがメチルである式■の３
，４−ジヒド化合物、そして３−および４−位置の間に
二重結合があり、Ｒ１がメチルでありそしてＲ２が水素
である式■の化合物である。

心臓の収縮を強める強心剤は、薬学的に許容される担体
、および活性成分としての、強心効果をイ１りるωの、
Ｒ，Ｒ＋Ｊ５よびＲ２が式１で定義した通りであり、そ
し−ＵＱが４（または３）−ヒドロキシフェニル、４（
または３）−ピリジニルあるいは一つまたは二つの低級
アルキル置換基を有づる４（まｌζは３）−ピリジニル
である式１の化合物、あるいはＱがピリジニル置換基で
あるときはこれの薬学的に許容される酸付加塩よりなる
。

薬学的に許容される担体および、活性成分どしての、強
心効果を有づる量の、Ｒ１Ｒ＋Ｊ＞よひＲ２が式■の通
りであり、そしてＱが４（または３）−ヒドロキシフェ
ニル、４（または３）−ピリジニルあるいは一つまたは
二つの低級アル−１−ル置換基を有づる４（または３）
−ピリジニルである式１の化合物、あるいはＱがピリジ
ニル置換基であるときは薬学的に許容されるこれの塩よ
りなる組成物を、心臓の収縮を強める必要のある患者へ
、経口的または非経口的に、固体または液体の形で投薬
することによって、このような患者の心臓の収縮を強め
ることができる。

式■の３．４−ジヒドロ化合物は、式Ｑ　−ＣＲ２−Ｃ
（−〇）　Ｒ（Ｉ）の１−Ｑ−２−アルカノンを式Ｒ２
−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ＋　）ＣＮ　（ＩＩＩ）のα−Ｒ＋−−
β−Ｒ２−アクリロニ１〜リルと強塩基の存在下で反応
させて式Ｉ■： １ Ｒ−Ｃ−ＣＩ−ｉ　　−ＣＨ−ＣＩ」　−ＣＮ　　　　
　　　　　　　ＩＶｌｌ Ｑ　　　Ｒ２Ｒ＋ を有する２−Ｒ＋　−３−Ｒ２−４−Ｑ−４−（ｆ犬Ｃ
ｏ）ブタンニトリルを１９．ＩＶを強酸と反応させて１
記式■を有する３、４−ジヒドロ−３−Ｒ１−４−Ｒ２
−５−Ｑ−６−Ｒ−２（１１−１）　−ビリジノンを得
る。

（上記式中、Ｒ１おＪ、びＲ２は各々水素またはメチル
であり、Ｒは低級アルギルであり、そしてＱは４（また
は３）−メトキシフェニル、４（または３）−ピリジニ
ルあるいは一つまたは二つの低級アルキル置換基を右す
る４（または３）−ピリジニルである） ことによって製造ザることかでき、必要ならば、Ｑが４
（または３）−メトキシフェニルである式王の化合物を
、Ｑが４（または３）−ヒト「１キシフ」−ニルである
式■の相当する化合物へ転化Ｊることができる。好まし
くは、第一工程の強塩基はアルキル水素化物またはメｌ
〜キシドであり、第二工程の強酸は強鉱酸である。

式１の３．４−ジヒドロ化合物の別の製法は、’１−Ｑ
−２−アルカノン（上記■）を式Ｒ２−Ｃｌ＝Ｃ（Ｒ＋
　）ＣＯＯＲ３（Ｖ）（ＤＬｆ、ｔｌＪｉフルキルα−
Ｒ１−β−Ｒ２−アクリレ−１〜と反応させて式ｖＩ： をイｊＪる低級アルキル２−　Ｒ１−３−Ｒ２−４−Ｑ
−４−（ＲＣＯ）ブタノニー１−を１Ｊ１ＶＩをアンモ
ニアまたはアンモニア源と反応させて上記式１％式％ Ｑ−６−［−２（１）−１）−ビリジノンを得、（上記
式中、Ｒ＋および１（２は各々水素またはメチルであり
、ＲおよびＲ３は各々低級アルキルであり、そしてＱは
４（または３）−メトキシフェニル、４（または３）−
ピリジニルあるいは一つまたは二つの低級アルキル置換
基を有する４（または３）−ピリジニルである）そして
必要ならば、Ｑが４（または３）−メトキシフェニルで
ある式１の化合物を、Ｑが４（または３）−ヒドロキシ
フェニルである式■の化合物に転化Ｊる、ことよりなる
ものである。好ましくは、第一工程の［く３がメチルま
たはエチルであり、ｒＩＩ酸アンモニアを第二］ニ稈の
アンモニア源として使用Ｊる。

弐■の３，４−ジヒドロ化合物の別の製法は、１−Ｑ−
２−アルカノン（ＩＩ）を式Ｒ２−ＣＩ−１＝Ｃ（Ｒ＋
　）ＣＯＮＨ２（Ｖｌ）（Ｄｔｘ−Ｒ＋−β−Ｒ２−ア
クリルアミドと、不活性溶媒中、強塩基、好ましくはア
ルカリ金属第三ブ１〜キシド、の存在下で反応させて式
■の３．４−ジヒドロ−３−Ｒ＋　−４−Ｒ２−５−Ｑ
−６−Ｒ−２（１１−１）　−ビリジノンを得、 （上記式中、Ｒ＋およびＲ２は各々水素またはメチルで
あり、Ｒは低級アルキルであり、ぞしてＱは４（または
３）−メトキシフェニル、４（または３）−ピリジニル
あるいは一つまノ〔は二つの低級アルキル置換基を有す
る４（または３）−ピリジニルである） そして必要ならば、Ｑが４（または３）−メトキシフェ
ニルである弐■の化合物を、Ｑが４（または３）−ヒド
ロキシフェニルである式１の化合物に転化する、ことよ
りなるものである。好ましくは、ジオキサンおよびカリ
ウムまたはナトリウム第三ブトキシドを第−工稈で使用
ザる。

式■Ａ： 占 の３，４−ジヒドロ−３−Ｒ＋　−４−Ｒ２−５−Ｑ−
６−Ｒ−２（ＩＨ）−ビリジノンを、適当な不活性溶媒
中、硫黄の存在下で加熱して式ＩＢ（式中、Ｒ１および
］ぺ２は水素またはメチルであり、Ｒは低級アルキルで
あり、そしてＱは４（または３）−メトキシフェニル、
４（または３）−ヒドロキシフェニル、４（または３）
−ビリジニルあるいは一つまたは二つの低級アルキル置
換基を有する４〈または３）−ピリジニルである） を右する３−Ｒ１−４−Ｒ２−５−Ｑ　−６−Ｒ−２（
１１−１）−ビリジノンを得、必要ならば、Ｑが４（ま
たは３）−メトキシフェニルである式ｉＢの化合物を、
Ｑが４（または３）−ヒドロキシフェニルである相当す
る化合物へ転化することができる。好ましくは、不活性
溶媒はジフェニルとジフェニルエーテルとの共融混合物
〈ダウサムＯＡ＞である。この方法は、上記従来化合物
を含む、Ｒ１およびＲ２が共に水素である式ＩＡの化合
物の製造にも適用しうる。しかしながら、この方法は、
Ｒ１またはＲ２の少なくとも一つがメチルである本発明
の新規化合物を製造Ｊるのに好ましい。

式ＩＳの３，４〜不飽和化合物の別の製法は、式（１−
’ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ＩＩ）（７）１　　Ｑ　　２
−アルカノンとアゼトアセタミドとの混合物をポリリン
酸と共に加熱して４−メチル−５−Ｑ−６−Ｒ−２（１
１−１）−ビリジノン（Ｒ８，Ｒ＋は水素であり、Ｒ２
はメチルである）を得 （上記式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｑは４（または
３）−メトキシフェニル、４（または３）−ピリジニル
あるいは一つまたは二つの低級アルキル置換基を有する
４（または３）−ピリジニルである）、 そして必要ならば、Ｑが４（または３）−メトキシフェ
ニルである上記４−メチル−５−Ｑ−６−１又−２（Ｉ
Ｈ）−ビリジノンを、Ｑが４（または３）−ヒドロキシ
フェニルである相当する化合物へ転化する、ことよりな
るものである。好ましくは、反応をポリリン酸の伯にメ
タンスルホン酸も使用して行なう。

Ｒ，Ｒ３または（４または３）−ピリジニルの置換基の
定義にここで使っている言葉［低級アルキルＪと１よ、
直鎖または分岐鎖状の１〜４個の炭素原子を有づるアル
キル基、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチルまたはイソブチル、
を意味Ｊる。

Ｑが一つまたは二つの低級アルキル置換基を有づる４−
または３−ピリジニルである式１、■、ＩＶまたはＶＩ
のＱの例を以下に示ず：２−メチルー４−ピリジニル、
２，６−シメチルー４−ピリジニル、３−メチル−４−
ピリジニル、２−メチル−３−ピリジニル、６〜メチル
−３−ピリジニル（あるいは２−メチル−５−ピリジニ
ルとも言う）、２．３−ジメチル−４−ピリジニル、２
，６−シメチルー４−ピリジニル、２−メチル−４−ピ
リジニル、２−イソプロピル−４−ピリジニル、２−ｎ
−ブチル−４−ピリジニル、２，６−ジエチル−４−ピ
リジニル、２，６−ジニチルー３−ピリジニル、２，６
−ジイツブロビルー４−ごリジニル等。

Ｑがピリジニル置換基である式■を右覆る本発明の塩基
性化合物は、遊離塩基の状態および酸付加塩の形ともに
有用であり、両形態とも本発明の範囲内に入る。酸付加
塩の方が使用するのにたいへ／ｖ都合がよい：実際問題
として、塩の形で使用づるということは、塩基の形で使
用づることになる。酸付加塩の製造の使用しつる酸には
、りｆましくは、遊離塩基と結合すると、薬学的に許容
される塩、ずなわちそれらの陰イオンが塩の薬学的投与
ｍで動物組織に比較的無害である塩、を生成づるものが
含まれ、そのため本発明の強心活性を有する化合物の遊
離塩基形態に固有の有益な強心特性は、陰イオンによる
副作用によって損なわれない。本発明を実施する際に、
遊離塩基形態で使用すると都合がよい；しかしながら、
本発明の範囲内の適当な薬学的に許容される塩は、鉱酸
、たとえば塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸：
および有機酸、たとえば酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸
、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスル
ボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロへキシルスル
ファミン酸、キニン酸等から誘導したものであり、各々
塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルフ１ミド酸塩、酢酸塩
、クエン酸塩、乳酸塩、酒７Ｅｉ酸塩、メタンスルホン
酸塩、エタンスルボン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホンＭ塩、シクロへキシルスルファミン
酸塩、キニン酸塩となる。

上記式■の塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基を適当
な酸を含有づる水溶液または水性アルコール溶液または
他の適当な溶媒に溶解し、そして溶液を蒸発させること
によって塩を単離することにより、あるいは遊離塩基お
よび酸を有機溶媒中で反応させ、塩を直接分離するかま
たは溶液を濃縮することによって製造される。

上記塩基性化合物の薬学的に許容される塩が好ましいが
、全ての酸付加塩は本発明の範囲内に入る。

全ての酸付加塩は、たとえば塩が精製または確認の目的
のためにのみ形成されるとき、あるいは薬学的に許容さ
れる塩のイオン交換法による製造の中間体として使用さ
れるときのように、特定の塩自体が中間生成物としての
み望ましくても、遊離塩基の源として有用である。

本発明の化合物の分子構造は、赤外吸収スペクトル、各
磁気共鳴スペク１〜ルおよび質量スペクトルに基づいて
、そして質量分析の計算および実鋏値に照らして決定し
た。

製薬化学の技術分野に熟練した人が本発明を実施するこ
とができるように、本発明の実施法を一般的に説明づる
。

２−Ｆで１−３−Ｒ２−４−〇−４−（ＲＣＯ）ブタン
ニトリル（ＩＶ　）を得るための弐〇　−ＣＲ２−Ｃ（
＝Ｏ）　Ｒ（Ｉ）の１−Ｑ−２−アルカノンと式Ｒ２−
ＣＩ−１＝Ｃ（Ｒ＋　）　ＣＮ　（ＩＩＩ）のα−Ｒ＋
−β−Ｒ２−アクリロニトリルとの反応は、反応体を周
囲温度であるいは水浴中強塩基、たとえばアルカリ水素
化物またはアルカリ金属水素化物、好ましくは鉱油中の
水素化ナトリウム、またはアルカリ金属低級アルコキシ
ド、好ましくは低級アルカノール、好ましくはメタノー
ル、中のす］−リウムメトキシド、の存在下で混合する
ことによって行なう。他の適当な強塩基には、カリウ゛
ム第三ブトキシド、カリウムメトキシド、ソータ゛アミ
ド、ベンジル１〜リメチルアンモニウムヒドロキシド、
テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、１，５−ジア
ゾビシクロ［４，３，０］オン５−エン（ＤＢＮ）等が
ある。他の適当な溶媒には、ｐ−ジオキサン、ジメチル
ホルムアミド、テ１−ラヒドロフラン、ヘキザメチルボ
ス小ロトリアミド、Ｎ−メヂルビロリジン、エタノール
、ジメチルスルホキシド等がある。

式■の低級アルキル２−Ｒ＋　−３−Ｒ２−４−Ｑ−４
−（ＲＣＯ）ブタノエートを得るための１−〇−２−７
ＪＬｔカノン（ＩＩ）と式Ｒ２−Ｃｌ−１＝Ｃ（Ｒ＋　
）ＣＯＯＲ３（Ｖ）の低級アルキルα−Ｒ１−β−Ｒ２
アクリレートとの反応は、反応体を約Ｏ℃〜１００℃、
好ましくは約り０℃〜４０℃テ、適当な溶媒、たとえば
エタノール、メタノール、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、二［・［Ｊメタン等、の存在下また
は不在下、混合することにＪ、って−行なうのが都合よ
い。任意に、メタノール中のベンジルトリメチルアンモ
ニウムヒドロキシドの４０％溶液のような物質を少量添
加して、反応を促進させることができる。

２−　Ｒ＋　−３−Ｒ２−４−〇　−４−（ＲＣＯ）ブ
タンニトリル＜　ＩＶ　）の３，４−ジヒドロ−３−Ｒ
＋　−４−Ｒ２−５−Ｑ−６−Ｒ−２（１１−１）　−
ビリジノン（Ｉ＞への転化は、ＩＶを強酸と、適当な溶
媒の不在下または存在下、反応させることによって行な
う。たとえば、この反応は、濃硫酸のような強鉱酸を水
浴中で冷ＩＪした１ｖに添加し、次にこの反応混合物を
室温に放置することによるか、あるいは塩化水系ガスを
無水エタノールまたは他の低級アルカノールのような適
当な溶媒中ＩＶの溶液中にバブリングＪることによって
行ないつる。

さらに、この転化は、強度とじてのポリリン酸または濶
リン酸を、好ましくは蒸気浴上で加熱使用して行なうこ
とができる。

低級アルキル２−　Ｒ＋　−３−Ｒ２−４−Ｑ−４−（
ＲＣＯ）ブタ／ニーｈ　（ＶＩ）　ノ３．４−ジヒドロ
−３−ＲＩ−４−Ｒ２−５−Ｑ　−６−Ｒ−２（１１−
１）−ビリジノン（Ｉ）への転化は、−Ｖｌをアンモニ
アまたは酢酸アンモニウムのようなアンモニア源をエタ
ノールのような適当な溶媒中で加熱することによって都
合よく行ないうる。反応は約０℃〜１００°Ｃ１好まし
くは約５０℃〜９０℃で行なうことができる。他のアン
モニア源には、塩化アンモニウム、炭酸アンモニウム、
ギ酸）ノンーＥニウム等がある。任意に、加圧下でアン
モニアを使用して行ないつる。他の適当な溶媒には、メ
タノール、ジメヂルホルム７ミド、ジメチルスルノ」＼
キシド、ｐ−ジＡキ１ナン、ニトロメタン等がある。

１−Ｑ−２−アルカノン（ｎ）とα−Ｒ１−β−アクリ
ルアミド（Ｖｌｌ　）との反応は、不活性溶媒中、強塩
基、好ましくはアルカリ金属ダ）三ブ１ヘキシド、の存
在下、好ましく（よｐ−ジオキサン中の■、ＶＵ　ｃｔ
５よびカリウム第三ブ（〜キシドを周囲渦電で混合し、
次に必要ならば約１００℃まで加熱して、３．４−ジヒ
ドロ−３−Ｒ＋　−４−Ｒ２−５−Ｑ−６−Ｒ−２（Ｉ
Ｈ）−ビリジノン（Ｉ＞を得ることによって都合よく行
なわれる。他の適当な不活性溶媒および強塩基には、上
記のＩＶを得るためのＩＪ、　ｄ３よび■の反応であげ
たものがある。。

３．４−ジヒドロ−３−Ｒ＋−４〜Ｒ２−５−Ｑ−６−
Ｒ−２（ＩＨ）−ビリジノン（ＩＡ）の相当づる３　−
Ｒ＋　−４−Ｒ２−５−Ｑ　−６−Ｒ−２（１１−１）
−ビリジノン（ＩＢ）への転化は、ＩＡを適当な不活性
溶媒、好ましくはジフェニルとジフェニルエーテルとの
共融混合物（タウ１ナムＡ）、中硫黄の存在下で加熱づ
ることによって行なう３．好ましくは、３，４−ジヒド
ｏ−２（ＩＨ）−ビリジノン１モル当り、硫黄を約１モ
ル使用りる。反応は約１５０℃〜２５０℃、好ましくは
約１７０°Ｃ〜２２０℃で行なう。使用しうる他の溶媒
には、鉱油、１−メチル−２−ピロリジノン、フタル酸
ジエチル等がある。ジメチルスルホキシドは、ＩＡ中の
Ｑが４（または３）−メトキシフェニルあるいは４（ま
たは３）−ヒドロキシフェニルのときにのみ溶媒として
使用でき；そしてテトラメチレンスル小キシドはここで
はジメチルスルホキシドの代わりに使用覆ることができ
る。

４−メチル−５−Ｑ−６−Ｒ−２（１１−ロービリジノ
ン（ＩＢ、Ｒ＋は水素であり、Ｒ２はメチルである）を
得るための１−ａ　−２−アルカノン（ＩＩ　）　ｉＪ
３よびアセトアミドとポリリン酸との反応は、反応体を
約７０°Ｃ〜１５０℃、好ましくは約１１０℃〜１３０
°Ｃで加熱することによって行なう。任意にぞして好ま
しくは、反応はまたポリリン酸とメタンスルホン酸との
混合物を使って、反応混合物をより流動性にして行なう
。

０が４（または３）−メトキシフェニルである上で定義
した通りの式１の３−ＩＬ＋−４−ｆで２−５−Ｑ−６
−１文−２（ＩＨ）−ビリジノンまたは３．４−ジヒド
ロ−３−Ｒ１−４−Ｒ２−５−Ｑ−６−Ｆで−２（１１
−１）−ビリジノンの、Ｑが４（または３）−ヒドロキ
シフエニルである相当する化合物（Ｉ）への転化は、メ
トキシフェニル化合物を開裂して相当するヒドロキシフ
１ニル化合物を術る通常の方法、たとえばメ１〜キシフ
ェニル化合物〈■また（ま■）の」リジン溶液をヨウ化
リチウムの存在十で゛加熱づ−ることにＪ、って通常都
合よく行なわれる。この転化は、Ｑか４（または３）−
メ１〜キシフェニルである■または■を、濶ｕａ％）臭
化水素酸、淵（５７％）ヨウ化水素酸、濃（８５％）リ
ン酸または三塩化アルミニ「クムまたは三弗化ホウ素を
１−ルエン中で環流することによって行ないうる。

本発明を以下の実施例でさらに訂しく　Ｎｌ明するが、
本発明はこれらに限定されない。

Ａ　、　２−Ｒ＋　−３−Ｒ２−４−Ｑ　−４−（ＲＣ
Ｏ）ブタンニトリル類 Ａ−１４−アセチル−４−（４−ピリジニル）ブタンニ
トリル 水浴中で冷却した１３．５０の１−（４−ピリジニル）
−２−プロパノンに、鉱油中の５０％懸濁液としての水
素化す１−リウム５０■ｇを加え、得られた混合物を約
１０分間撹拌した。この撹拌した溶液へ、５．３ｇのア
クリロニ１〜リルを２０分間にわたっ−Ｃ滴下した。水
浴を除いて混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物へ
０．５１１１１の酢酸を加え、有られた混合物を水およ
びクロロホルム（各々　１５０＃１１２＞間に分配し、
生じた混合物をよ＜　Ｊｆｌ；盪した。゛二層を分離し
、り［Ｊロホルム層を回転熱光器を使って蒸発させて、
油状の、主に４−アセデル−４−（４−ピリジニル）ブ
タンニトリルを含有する物質１７．５＋７を得た。この
物質であることはＮ　Ｍ　Ｒスペク１〜ルで確認した。

この物質は精製せずに次の工程に使用した。

Ａ−２，４−アレデル−３−メヂルー４−（４−ピリジ
ニル）ブタンニ１〜リル ５９．６ｇの１−（４−ピリジニル）プロパノンおよび
１００ｍ１のクロトノンニｊ〜リルを含有りるＩｊｔ　
ｌ’４！ｔｍ合物へ、２０■１のメタノールへり一トリ
ウム球を１ベレン１〜加えて得たメタノール中のナトリ
ウムメトキシドの溶液を加えた。この反応混合物をＩｊ
Ｘ拌しながら蒸気浴上で加熱した。５分後、発熱反応の
ため、反応温度はｉｏｏ’ｃに上昇した。反応混合物を
室温に冷却し、−晩（約１６時間）放置した。反応混合
物に１００ｍ１の１０％酢酸および３００威のメチレン
ジクロリドを加えた：そして混合物をよく振盪した。層
を分離し、メチレンジクロリド層を無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過した。メチレンジクロリドを真空中
で蒸発させ、残油を小さなカラムを使い真空下で蒸発さ
せて、０．０５ｍｍでの沸点が１３０〜１３５℃の４−
アセチル−３−メヂルー４−（４−ピリジニル）ブタン
ニトリル８５．ＯＱを得た。

１−（４−ピリジニル）プロパノンおよびアクリロニ１
〜リルまたはクロトンニ１〜リルの代わりに、モル当山
のｉ１当な’１−Ｑ−２−アルカノンＪ３よびα−Ｒ１
−β−Ｒ２−アクリロニ１〜リルを使用して、実施例Δ
−１またはＡ−２に記載の手順に従い、実施例Ａ−３か
らＡ−１２の相当づる２−Ｒｌ−３−Ｒ２−４−Ｑ　−
４−（ＲＣＯ）　’７９　ジニトリル類を得ることがで
きる。

Ａ−３，１−（４−ピリジニル）プ［］パノンおよび２
−メチル−２−ブタンニトリルを使う、４−アセデル−
２，３−ジメチル−４−（４−ピリジニル）ブタンニ１
〜リル Ａ−４，１−（３−ピリジニル）プロパノンａ３よびア
クリロニ１〜リルを使う、４−アロチル−４−く３−ピ
リジニル）ブタンニトリル　　′Ａ−５，１−（４−ピ
リジニル）プ゛ロバノンおよびαメチルアクリロニ１〜
リルを使う、４−アセチル−２−メチル−４−（４−ピ
リジニル）ブタンニトリル Ａ−６，１−（４−ピリジニル）ブタノンおＪ、びα−
メチルアクリロニ１ヘリルを使う、１−メチル−４−ｎ
−ブ゛Ｉ」パノイル−４−（４−ピリジニル）ブタンニ
１〜リル ／１７．１−（４−ピリジニル）−３−メチル−２−ブ
タノンおよびα−メチルアクリロニ１−リルを使う、１
−メチル−４−（２−メチルプロパノイル）−４−（４
−ピリジニル）ブタンニトリル Ａ−８，１−（４−ビ１７ジニル）−２−ヘキサノンお
よびα−メチルアクリロニトリルを使う、２−メヂルー
４−（「）−ペンタノイル）−４−（４−ピリジニル）
ブタンニトリル Ａ−９，１−（２−メチル−４−ピリジニル）−２−プ
ロパノンａ３よび２−メチル−２−ブタン二１〜リルを
使う、４−アセデル−２，３−ジメチル−４−（４−ご
リジニル）ブタンニトリルＡ−１０，１−（２，６−シ
メチルー４−ピリジニル）−２−ブタノンおよびα−メ
チルアクリロニトリルを使う、２−メチル−４−（２，
６〜ジメチル−４−ピリジニル）−４−ｎ−プロパノイ
ル）ブタンニトリル Ａ−１１，１−（４−メトキシフェニル）−２−プロパ
ノンＪ５よびα−メチルアクリロニトリルを使う、４−
アレチルー４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル
ブタンニトリル Ａ−１２，１−（３−メトキシフェニル）−２＝ブタノ
ンｄ３よびα−メチルアクリロニトリルを使う、２−メ
チル−４−（３−メトキシフェニル）−・４−ｎ−プロ
パノイルブタンニトリルＢ、低級アルキル２−　Ｒ＋　
−３−Ｒ２−４−Ｑ−／ｌ（Ｒ，、Ｃｏ）ブタノエート
類 Ｂ−１、エチル４−アセチル−３−メチル−４−（４−
ピリジニル）ブタノニー１〜 １３．５Ｑの１−（４−ピリジニル）−２−プロパノン
、２０成のエチルクロ１−ネートｄ３よび６．５ｙの１
−リドンＢ（メタノール中のベシジルトリメヂルアンモ
ニウムヒドロキシドの４０％溶液）を含有する混合物を
、蒸気浴上で２時間加熱し、ｙ４に冷却し、−晩装置し
た。このようにして、油状の、主にエチル４−７”セチ
ル−３−メチル−４−（４−ピリジニル）゛ブタノエー
トを含有す゛る混合物を得た。この化合物であることは
、質量スペクトルで確認しｌζ。これをさらに精製する
ことなく、次の工程で使用した。

１−（４−ピリジニル）−２−プロパノンＪ３よびエチ
ルクロトネートの代わりに、モル当０の適当な１−Ｑ−
２−アルカノンおよび低級アルキルα−Ｒ＋−β−Ｒ２
アクリレートを使用して実施例Ｂ−１に記載の手順に従
い、実施例Ｂ−２からＢ−１２の相当する低級アルキル
２−Ｒ＋−３−Ｒ２−４−Ｑ−４−（ＲＣＯ）ブタノエ
ート類を得ることができる。

Ｆ３−２．１−（４−ごリジニルノンー２−プロパノン
およびエヂルアクリレートを使う、エチル４−アセチル
−４−（４−ピリジニル）ブタノエート Ｂ−３，１−（４−ピリジニル）−２−プロパノンおよ
びメチルα−メチルアクリレートを使う、メチル４−ア
セチル−２−メチル−４−（４−ピペリジニル）ブタノ
エート Ｂ−４，１−（４−ピリジニル）−２−プロパノンおよ
びエチルα、β−ジメチルアクリレートを使う、エチル
４−アセチル−２，３−ジメチル−４−（４−ピリジニ
ル）ブタノエートＢ−５，１−（３−ピリジニル）−２
−プロパノンおよびエヂルアクリレートを使う、エチル
４−アセチル−４−（３−ピリジニル〉ブタノエート Ｂ−６，１−（４−ピリジニル）−２−ブタノンおよび
エチルα−メチルメタクリレートを使う、エチル１−メ
タル−４−ｎ−プロパノイル−４−（４−ピリジニル）
ブタノエート Ｂ−７，１−（４−ピリジニル）−３−メチル−２−ブ
タノンｉＪ３よびエチルα−メチルアクリレートを使う
、エチル２−メチル−４−＜２’−メチル−ｎ−プロパ
ノイル）−４−（４−ピリジニル）ブタノエート Ｂ−８，１−（４−ピリジニル）−２−ヘキサノンおよ
びエチルα−メチルアクリレートを使う、エチル４−ｎ
−ブタノイル−２−メチル−４−（４−ピリジニル）ブ
タノニー１〜 Ｂ−９，１−（２−メチル−４−ピリジニル）−２−プ
ロパノンおにびエチルα、β−ジメチルアクリレートを
使う、エチル４−アレチル−２゜３−ジメチル−４−（
２−メチル−４−ピリジニル）ブタノエート Ｂ−１０，１−（２，６−シメチルー４−ピリジニル）
−２−ブタノンＪ３よびエチルα−メチルアクリレート
を使う、エチル２−メチル−４−ｎ　−プロパノイル−
４−（２，６−シメチルー４−ピリジニル）ブタノエー
ト Ｂ−１１，１−（４−メトキシフェニル）−２−プロパ
ノンおよびエチルα−メチルアクリレートを使う、エチ
ル４−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）−２−
メチルブタノｘ−１−Ｂ−１２，１−（３−メトキシフ
ェニル）−２−ブタノンＪ３よびエチルα−メチルアク
リレートを使う、エチル４−（３−メトキシフェニル）
−４−ｎ−プロパノイル）−２−メチルブタノエートＣ
１３，４−ジヒドロ−３−Ｒ１−４−Ｒ２−５−Ｇ１６
−Ｒ−２（１Ｈ）−ビリジノン類Ｃ−１，４，５−ジヒ
ドロ−２−メチル−［３，４’−ビピリジン］−６（１
１−１）−オンとも呼ばれる、３，４−ジヒドロ−６−
メチル−５−（４−ピリジニル）−２（ＩＨ）−ビリジ
ノン水浴中で冷却した１７（ｌの４−アセデル−４−（
４−ピリジニル）ブタンニトリルへ、ゆっくり撮賑しな
がら、濃硫酸５０−を徐々に加える。この反応間合物を
水浴中に２時間、次いで室温にて一晩放置した：氷（６
００ｄのビーカーに半分病たした）上にこれを注ぎ、得
られた水性Ｕ合物に水性水酸化アンモニウムを加えて中
和した。混合物を室温に３時間放置した間に、分離した
油状物質が固化した。固体を集め、水で洗浄し、乾燥し
て、１３．２ｇの物質を得た。これを、５００ｇのシリ
カゲルＪ５よび溶離剤としてのエーテル中のメタノール
の１５％溶液を使って、クロア１〜グラフ法で精製した
。最も少ない極性成分を集め、イソプロピルアルコール
−エーテルから再結晶して、融点１７５〜１７７°Ｃの
３．４−ジヒドロ−６−メチル−５−（４−ピリジニル
）　−２（１１−１）−ビリジノン６．３ｇを得た。

３．４−ジヒドロ−６−メチル−５−（４−ピリジニル
）−２（１Ｈ）−ビリジノンの酸付加塩は、約２０厩の
水性メタノール中の３，４−ジヒドロ−６−メチル−５
−（４−ピリジニル）−２（ＩＨ）−ビリジノン１ｇの
混合物へ、適当な酸、たとえば塩酸、メタンスルボン酸
、濃硫酸、淵リン酸を加えて約２〜３のｐＨにし、この
混合物をある程度蒸発させた後、冷却し、沈でんした塩
、たとえば各々塩酸塩、メタンスルホン酸塩、（−１酸
塩、リン酸塩を集めることによって都合よく製造される
。また、酸付加塩は、撹拌しながら水へ各々モル当量の
３．４−ジヒドロ−６−メチル−５−（４−ピリジニル
）−２（１Ｈ）−ビリジノンおよび適当な酸、たとえば
乳酸またはＦ２酸を加えて、水溶液中に３，４−ジヒド
ロ−６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２（１１−
１）−ビリジノンの各々乳酸塩または塩酸塩を製造する
ことによって、水溶液中で都合よく製造される。

Ｃ−２，４，５−ジヒドロ−２，４−ジメチル−［３，
４−ビピリジン＞６（１１−（）−オーンとも呼ばれる
、３，４−ジヒドロ−４，６−シメチルー５−（４−ピ
リジニル）　−２（１１−１）−ビリジノン ２．０ｇの４−アセチル−３−メチル−４−（４−ピリ
ジニル）ブタンニトリルを２０威の酢酸に溶解したもの
へ、３威の硫酸を滴加した。この直後に、発熱反応が起
きた。この反応混合物を４時間撹拌し、酢酸を真空中で
蒸発し、残りの物質に１０−の水を加え、次に３５％の
水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化した。アルカリ性溶
液を酢酸エチルで４回抽出した：合わせた抽出物を無水
硫酸マグネシウム上で乾燥した：酢酸エチルを真空中で
留去した；残っている白色固体をアセトニド“リルから
再結晶して、融点１８４〜１８６℃の３．４−ジヒドロ
−４，６−シメチルー５−４−　（ピリジニル）−２（
１１−１）−ビリジノン２．０ｇを得た。

同じ化合物を次の手順で製造した：　　２５０ｍの無水
エタノール中に溶解した８１ｇの４−アセチル−３−メ
チル−４−（４−ピリジニル）ブタンニトリルを含有づ
る溶液に、冷却せず周囲温度で塩化水素ガスをバブリン
グさせた。約１時間後、白色固体が結晶化し始めた。次
に反応容器に栓をして、−晩室温で放置した。反応混合
物を真空中で蒸発させて乾燥し、残留物を少量の水に溶
解した。水溶液を濃水酸化アンモニウムでアルカリ性に
し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、混合物をン濾過し、
炉液を真空中で蒸発させた。残留物をアセトニトリルで
スラリー状にし、５．４ｇの固体を集めた。この固体を
下記実施例Ｃ−３で得られた生成物と一緒に、づぐ前の
節に記載の１ｑられた生成物と共に合わ「、これを約２
５０７のアレ１−ニトリルから再結晶して、融点１８６
〜１８８℃の３．／ｌ−ジヒドロ−４，６−シメチルー
５−（４−ピリジニル）−２（１１−ｔ）−ビリジノン
９．９ｇを得た。

３．４−ジヒドロ−４，６−シメチルー５−（４−ピリ
ジニル）−２（１１−１）−ビリジノンの酸付加塩は、
約２０　ｎｒｌの水性メタノール中の３，４−ジヒドロ
−４，６−シメチルー５−（４−ピリジニル）−２（１
１」）−ビリジノン１ｇの混合物へ、適当な酸、たとえ
ば塩酸、メタンスルホン酸、濃硫酸、濃リン酸、を加え
て約２〜３のｐｌ−１にし、ある程度蒸発させた後混合
物を冷却し、沈でんした塩、たとえば各々塩酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、を集めることによ
って都合よく製造される。また、酸付加塩は、撹拌しな
がら水に各々モル当量の３，４−ジヒドロ−４，６−シ
メチルー５−（４−ピリジニル）　−２（１１−１＞−
（ピリジニル）−２（１１−１）−ビリジノンおよび適
当な酸、たとえば乳酸または塩酸、を加えて水溶液中に
３，４−ジヒドロ−４，６−ジメヂルー５−　（４−ピ
リジニル）−２（１１−１）−ビリジノンの乳酸塩また
は塩酸塩を製造すること′によって水溶液中で都合よく
製造される。

Ｃ−３，３，４−ジヒドロ−４，６−シメチルー５−　
（４−ピリジニルｌ−２（ＩＨ）−ビリジノン ２４（］の］エチル４−アセデルー３−メヂル４−（４
−ピリジニル）ブタノニー１〜．７ｇの酢酸アンモニウ
ムおよび５（７のエタノールを含有覆る混合物を、撹拌
しながら、８詩間還流させた。次に反応混合物を真空中
で濃縮して乾燥し、残っている白色固体を集め、エタノ
ールで洗浄し、乾燥して、融点１８４〜１８５°Ｃの３
，４−ジヒドロ−４゜６−シメチルー５−（４−ピリジ
ニル）−２（１Ｈ）−ビリジノン１．８ｇを得た。これ
のＮ　Ｍ　Ｒａ３よび質量スペクトルは指示した構造と
一致した。

Ｃ−４，４，５−ジヒドロ−２，５−ジメチル［３，４
’　−ビピリジン］−６（１１−１）−オンとも呼ばれ
る、３，４−ジヒドロ−３，６〜ジメチル−５−（４−
ピリジニル）−２（１１−１＞−ビリジノン ３５Ｑの１−（４−ピリジニル）−２−プロパノン、２
５ｇのα−メヂルアクリルアミド、３０（］のカリウム
第三ブトキシドおよび２５０ｍ１のｐ−ジΔキケンを含
有する混合物を、周囲温度で４０分間撹拌した。この間
に発熱反応が生じた。反応混合物を次に蒸気浴上で９０
分間加熱し、ストリッピングして回転蒸発器で乾燥した
。残留物へ２００　ｔｎｆ！の水を加え、この水性混合
物を酢酸で酸性化した。生成物をクロロボルム（３００
７で２回〉で抽１廿ｔ、合わぜた抽出物をストリッピン
グして真空中で乾燥した。このゴム状固体を２００藏の
イソプロピルアルコール中に溶解し、熱溶液を脱色木炭
で処理し、ン濾過し、そしてン涙液を３００ｄのｎ−へ
キリンて赤用した。結晶性沈でん物を集め、Ａ−ブンで
８０℃にて乾燥し、融点１４８〜１５０°Ｃの３，４−
ジヒドロ−３，６−シメチルー５−（４−ピリジニル）
−２（１１−１）−ビリジノン２５．４（］を得た。融
点１４７〜１５０℃の二回目の生成物が母液から得られ
た。生成物のＮＭＲスペク１ヘルは指定した構造と−致
　し　ノこ　。

３．４−ジヒドロ−３，６−シメチルー゛５−く４−ピ
リジニル）−２（１１−１＞ビリジノンの酸付加塩は、
約２０威の水性メタノール中の３，４−ジヒドロ−３，
６−シメチルー５−（４−ピリジニル）　−２（１１−
１）−ビリジノン１ｇの混合物に、適当な酸、たとえば
塩酸、メタンスルホン酸、濃硫酸、濃リン酸、を加えて
約２〜３のｐｌ−１にし、この混合物をある程度蒸発さ
せた後、冷７Ｊ１シ、沈でんした塩、たとえば各々塩酸
塩、メタンスルホン酸塩、Ｍｉ酸塩、リン酸塩、を集め
ることによって都合よく製造される。また、酸イ」加塩
は、撹拌し、ながら水に各々モル当量の３，４＝ジヒド
ロ−３，６−シメチルー５−（４−ピリジニル）−２（
１Ｈ）−ビリジノンおよび適当な酸、たとえば乳酸また
は塩酸、を加えて水溶液中に３，４−ジヒドロ−３，６
−ジメヂルー５−（４−ピリジニルｌ−２（１１−１）
−ビリジノンの各々乳＠塩または塩［Ｆ２ＪＡｉを得る
ことによつ−Ｃ１溶液中で都合よく製造される。

Ｃ−５，３，４−ジヒドロ−５−（４−メトキシフェニ
ル）−６−メチル−２〈１ト１）−ビリジノン 実施例Ｃ−４に記載の手順に従って、５０ｇの１−（４
−メ１へキシフェニル）−２−プロパノン、２８．４（
］のアクリルアミド、４４．８ｇのカリウム第三ブ１ヘ
キシド、４００威のｐ−ジオキサンを使い、反応混合物
を周囲温度で１時間撹拌し、蒸気浴上で１時間加熱し、
次に生成物を先の実施例におりるように単離し、これを
イソプロピルアルコールから１回、そして２００ｄのエ
タノールから１回単離して、融点１６０〜１６２℃の３
，４−ジヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−
メチル−２（１１−１）−ビリジノン１３．９（ｌを製
造した。

Ｃ−６，３，４−ジヒドロ−５−〈４−ヒドロキシフェ
ニル）−６−メチル−２（１１−１）−ビリジノン ９ｇの３．４−ジヒドロ−５−く４−メトキシフェニル
）−６−メヂルー２（ＩＮ）−ビリジノン、１００ｄの
」リジンおよび３８ｊＪのヨウ化リチウムを含有する混
合物を、還流上２８時間加熱し、次に回転蒸発器中で濃
縮し乾燥した。残留物゛を１００成の水に溶解し、再び
回転蒸発器中で濃縮し乾燥した；この工程を２回繰返し
てこの微量の」リジンを除去した。固体残留物を水に溶
解し、この水溶液を澗塩酸で酸性化した。冷却づると分
離づるゴム状固体を集め、水で洗浄し、室温で乾燥し、
１１５１色木炭を使ってエーテル−イソプロピルアルコ
ールから再結晶し、次にエーテル中の５％メタノールを
溶離剤として使用して　１００ｇのシリカゲル上でクロ
ア１〜グラフイーを行ない、融点１９７〜２ｏ　ｏ　’
ｃの３，４−ジヒドロ−５−（４−ヒドロキシフェニル
）−６−メチル−２（１１−１）ビリジノン３．１ｇ　
　を　得　ｌこ　。

Ｃ−７，３，４−ジヒドロ−５−（４−メトキシフェニ
ル）−３，６−シメチルー２（１１−１＞−ビリジノン 実施例Ｃ−５に記載の手順に従って、５０ｇの１−（４
〜メトキシフエニル）−２−プロパノン、３４（］の］
α−メヂルアクリルアミド４４．８ｇのカリウム第三ブ
トキシド、３００ｄのｐ−ジオキサンを使い、イソプロ
ピルアルコール−ｎ−へキケンから再結晶して、融点１
３５〜１３６℃の３，４−ジヒドロ−５−（４−メトキ
シフェニル）−３，６−シメチルー２（１１−１）−ビ
リジノン４３．２ｇを製造し　ｌこ　。

Ｃ−８，３，４−ジヒドロ−５−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−３，６−シメチルー２（ＩＨ）−ビリジノン 実施例Ｃ−６に記載の手順に従って、２３．１（ｌの３
．４−ジヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）−３，
６−シメチルー２（１１−１）−ビリジノン、２００蛇
のコリジン、７５Ｑのヨウ化リチウムを使い、脱色木炭
を使用する２５０ｍの沸とうエタノールからの再結晶で
、融点１６８〜１７０°Ｃの３．４−ジヒドロ−５−（
４−ヒドロキシフェニル）−３，６−シメチルー２　（
Ｉ　ｌ−１）−ビリジノン６．６ｇを得ｌこ　。

実施例Ｃ−１に記載の手順に従って、４−７セチルー４
−〈４−ピリジニル）ブタンニトリルの代わりに相当す
るモル当量の２−Ｒ＋−３−Ｒ２−４−Ｑ−４−（ＲＣ
Ｏ）ブタンニトリル゛を使い、あるいは実施例Ｃ−３に
記載の手順に従って、エチル４−アセチル３−メチル−
４−（４−ピリジニル）ブタノニー１−の代わりに相当
るずモル当量の適当な低級アルキル−２−Ｒ＋−３−１
で２−４−Ｑ−４−（ＲＣＯ）ブタノニー１〜を使い、
実施例Ｃ−９カらＣ−１７の相当する３、４−ジヒドロ
−３−Ｒ＋　−４−Ｒ２−５−Ｑ　−６−Ｒ−２（１１
−１）−ビリジノン類を得ることかできる。

Ｃ−９，４−７セチルー２．３−ジメチル−４−（４−
ピリジニル）ブタンニトリルまたはエチル４−アセチル
−２，３−ジメチル−４−（ピリジニル）ブタノニー１
〜を使う、３．／４−ジヒドロ−３，４，６−ｉ−ジメ
チル−５−（４−ピリジニル）−２（１１−１）−ビリ
ジノン Ｃ−１０，４−アセデル−４−（３−ピリジニル）ブタ
ンニトリルまたはエチル４−アレチル−４−（３−ピリ
ジニル）ブタノニーｌ〜を使う、３，４−ジヒドロ−６
−メチル−５−（３−ピリジニル）−２（１１−１）−
ビリジノン Ｃ−１１，２−メチル−４＝ｎ−プロパノイル−４−（
４−ピリジニル）ブタンニ１〜リルまたはエチル２−メ
チフレー４−ｎ−プロパノイル−４−（／ｌ−ピリジニ
ル）ブタノニー１〜を使う、６−エチル−３，４−ジヒ
ドロー３−メヂルー５−（４−ごリジニル）−２（１１
−１）−ビリジノンＣ−１２，２−メチル−４−（３−
メチル−「］−プロパノイル）−４−（４−ピリジニル
）ブタンニトリルまたはエチル２−メチル−４−（３−
メチル−〇−プロパノイル）−４−（４−ピリジニル）
ブタノエートを使う、３，４−ジヒドロ−６−イソプロ
ビル−３−メチル−５−（４−ごリジニル）−２（ＩＨ
）−ビリジノン Ｃ−１３，２−メチル−４−（ｎ−ペンタノイル）−＝
Ｌ−（４−ピリジニル）ブタンニ１〜リルまたはエチル
２−メチル−４−（ｎ−ペンタノイル）−４−（４−ピ
リジニル）ブタンエートを使う、６−［］−］ブチルー
３，４−ジヒドロー３−メチル５−（４−ピリジニル）
−２（１１−１）−ビリジノン Ｃ−１４，４−アセチル−２，３−ジメチ゛ルー４−（
２−メチル−４−ピリジニル）ブタンニトリルまたはエ
チル４−アセデル−２，３−ジメチル−４−＜２−メチ
ル−４−ピリジニル〉ブタノニー１〜を使う、３．４−
ジヒドロ−３，４，６−１〜リメヂル−５−（２−メチ
ル−４−ピリジニル）−２（１Ｈ）−ビリジノン Ｃ−１５，２−メヂルー４−　（２，６−シメチルー４
−ごリジニル）−４−ｎ−プロパノイルブタンニトリル
またはエチル２−メチル−４−（２゜６−ジメチル−４
−ピリジニル＞−４−ｎ−プロパノイルブタノエートを
使う、６−エヂルー３゜４−ジヒドロ−３−メチル−５
−（２，６−シメチルー４−ピリジニル１２（ｉｔ−１
）−ビリジノン Ｃ−１６，４−アセチル−４−（４−メトキシフェニル
）−２−メチルブタンニトリルまたはエチル４−アセチ
ル−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチルブタノ
エートを使う、３．４−ジヒドロ−５−（４−メトキシ
フェニル）−３，６−ジメチル−２（ＩＨ）−ビリジノ
ン Ｃ−１１，４−（３−メトキシフェニル）−２−メチル
−４−ｎ−プロパノイルブタンニトリルまたはエチル４
−（３−メトキシフェニル〉−２−メチル−４−ｎ−プ
ロパノイルブタノエートを使う、６−エチル−３，４−
ジヒドロ−５−（３−メトキシフェニル）−３−メチル
−２（１１−１）　−ビリジノン Ｃ−１８，６−エチル−３，４−ジヒドロ−５−（３−
ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２（１日）−ビリ
ジノン 実施例Ｃ−６に記載の手順に従い、３，４−ジヒドロ−
５−（４−メトキシフェニル１３．６−シメチルー２（
ＩＨ）−ビリジノンの代わりにモル当量の相当する３、
４−ジヒドロ−５−り３−メトキシフェニル）−３，６
−シメチルー２＜　１１−１　）−ビリジノンを使用し
て、６−エヂルー３．４−ジヒドロ−５−（３−ヒドロ
キシフェニル）−３−メチル−２（１１１）−ビリジノ
ンを製造することができる。

１−（４−ピリジニル〉−２−プロパシンおよびα−メ
チルアクリレートの代わりに相当する当量の各々１−Ｑ
−２−アルカノンおよびα−Ｒ１−β−Ｒ２−アクリル
アミドを使用うる他は、実施例Ｃ−４に記載の手順に従
い、実施例Ｃ−１９かＣ−２３の相当する３、４−ジヒ
ドロ−３−Ｒ＋−４−Ｒ２−５−Ｑ−６−Ｒ−２（１１
−１）−ビリジノン類を製造することができる。

Ｃ−１９，１−（４−ピリジニル）−２−プロパノンお
よηん、−β−ジメチルアクリルアミドを使う、３，４
−ジヒドロ−’３．４．６”ｔ−ジメチル−５−（４−
ピリジニル）−２（１ト（）−ビリジノン Ｃ−２０，１−（３−ピリジニル）−２−プロパノンお
よびα−メチルアクリルアミドを使う、３゜４−ジヒド
ロ−３，６−シメチルー５−（３−ピリジニル）−２（
１１−１）−ビリジノンＣ−２１，１−（２−メチル−
４−ピリジニル）−２−プロパノンｉＪ３よびα−メチ
ルアクリルアミドを使う、３，４−ジヒドロ３，６−ジ
メヂルー５−（２−メチル−４−ピリジニル）−２（１
１１）−ビリジノン Ｃ−２２，１−（２，６−シメチルー４−ピリジニル）
−２−プロパノンおよびα−メチルアクリルアミドを使
う、３，４−ジヒドロ−３，６−シメチルー５〜（２，
６−シメチルー４−ピリジニル）−２（ＩＨ）−ビリジ
ノン Ｃ−２３，１−（４−ピリジニル）−２−ブタノンおに
びα〜メチルアクリルアミドを使う、６−ニチルー３．
４−ジヒドｏ−３−メチル−５−（４−ピリジニル）−
２（ＩＨ）−ビリジノンＤ、　３−Ｒ＋　−６−Ｒ２−
５−Ｑ−６−２（１Ｈ）−ビリジノン類 Ｄ−１，２，５−ジメチル−［３，４’　−ヒビリジン
］−６（１）−１＞−オンとも呼ばれる、３゜６−シメ
チルー５−（４−ピリジニル）−２−（１１−１）−ビ
リジノン １５、１（］の］３．６−シヒドロー３，６−シメチル
ー５　（４−ピリジニル）−２（１１−（）−ビリジノ
ン、５０威のジフェニルとジフェニルエーテルとの共融
混合物（ダウサムＡ）およびｚ、ｓｇ−の硫黄粉末を含
有する混合物を、油浴中、１９５〜２００℃で２〜１／
２詩間加熱し、次に室温に冷却した。

結晶性法でん物を集め、エーテルで洗浄し、真空オーブ
ン中で１００℃にて乾燥して、融点２５６〜２５８℃の
３，６−シメチルー５−（４−ピリジニル）−２（ＩＨ
）−ビリジノン１４，６（ｌを得た。

３．６−シメチルー５−（４−ピリジニル）＝２（１１
−１）−ビリジノンの酸付加塩は、約２０ｄの水性メタ
ノール中の３，６−シメチルー５−（４−ビリジニル）
　−２（１１−１）−ビリジノン１ｇの混合物へ、適当
な酸、たとえば塩酸、メタンスルホン酸、′ＣＪ硫酸、
濃リン酸を加えて、約２〜３のｐＨにし、混合物をある
程度蒸発させた後冷却し、沈でんした塩、たとえば各々
塩ｍｕ　ｊＷ　Ｎメタンスルボン酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、を集めることによって都合よく製造される。また、
酸付加塩は、撹拌しながら水ヘモル当量の３，６−シメ
チルー５−（４−ピリジニル）−２（１１−（）−ビリ
ジノンＪ３よび適当な酸、たとえは乳酸または塩酸、を
加えて水溶液中に３，６−シメチルー５−く４−ピリジ
ニル）−２（ＩＩ−１）−ビリジノンの乳酸塩または塩
酸塩を各々製造することによって、水溶液中で都合よく
製造される。

Ｄ−２，５−（４−メトキシフェニル）−３゜６−シメ
チルー２（ＩＨ）−ビリジノン２０ｑの３，４−ジヒド
ロ−５−（４−メトキシフェニル）−３，６−シメチル
ー２（１ト１）−ビリジノン、５０ｄのジメチルスルホ
キシドおよび６．１ｇの硫黄を含有する混合物を、油浴
中で、１６５〜１７５℃に９０分間加熱した。次に熱い
反応混合物を４００威の氷冷水中に注ぎ、生じた黄色法
でん物を集め、水で洗浄し、自然乾燥し、脱色木炭を使
ってイソプロピルアルコール−エーテルから再結晶し、
１００℃で２日間乾燥して、融点１９０〜１９２℃の５
−（４−メトキシフェニル）−３，６−シメチルー２（
１１−１）−ビリジノンを得た。

Ｄ−３，５−（５−ヒドロキシフェニル）−３゜６−シ
メチルー２（１１−１）−ビリジノン５ｇの５−（４−
メトキシフェニルｉ３．６−シメチルー２（ｉＨ）−ビ
リジノンおよ゛び　１２５−の４８％臭化水素を含有覆
る混合物を、５時間還流し、次に回転蒸発器で蒸発させ
て乾燥した。残留物を水性水酸化アンモニウムで処理し
、次に酢酸で再酸性化した。黄色固体を熱め、水で洗浄
し、エタノールから再結晶し、９０°Ｃで乾燥して、融
点２７６〜２７８℃の５−（４−ヒドロキシフェニル）
−３，６−シメチルー２（１１−１）−ビリジノン３．
４ｇ　　を　得　１こ　。

Ｄ−４，２，４−ジメチル−［３，４−ビピリジン］−
６（１１−１）−オンとも呼ばれる、４．６−シメチル
ー５−（４−ピリジニル）−２（１１」）−ビリジノン ２ｇの１−（４０ビリジニルン−２−プロパノンを５ｄ
のメタンスルホン酸に溶解し、この溶液へ１ｇのアセト
アセ１〜アミドを、次に８ｇのポリリン酸を加えた。次
いでこの反応混合物を１２０〜１３０℃で９０分間加熱
し、次に氷−Ｆに注いだ。得られた水溶液を水酸化アン
モニウムで処理して、ｐｌ−１８にする。このアルカリ
性混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた酢酸エチ
ル抽出物を真空中で濃縮して乾燥した。固体の残留物を
エーテルでスラリー化し、得られた白色固体を集め、ア
セｊ〜ニトリルおよびエーテルで連続的に洗浄し、６５
（川０の４，６−シメチルー５−（４−ピリジニル）−
２（１１−１）−ビリジノンを得た。この反応を、１６
（Ｊの１−（４−ピリジニル）−２−プ【−１パン、８
．１ｇのアセトアミド、４０ｄのメタンスルホン酸およ
び７０りのポリリン酸を使つ゛Ｃ繰返した。

このようにしく９ｇの４，６−シメチルー５＝（４−ピ
リジニル）　−２（１１−１）−ビリジノンが得られ、
これを上記の６５０ｍｇのおよび別の操作で得た別の３
００ｍｇの試わ１ど合わせ、ジメチルホルムアミドから
再結晶し、アレトニトリルおよびエーテルで連続して洗
浄し、真空Ａ−ブン中で４０℃にて乾燥し、融点２７１
〜２７２℃の４，６−ジメチル＝５−（４−ピリジニル
）−２（１１−１）−ビリジノン８．０ｇを得た。

４．６−シメチルー５−（４−ピリジニル）＝２（ＩＨ
）−ビリジノンは、約２０ｍ１の水性メタノール中の４
，６−シメチルー５−（４−ビ′リジニル）−２＜１ｌ
−（）−ビリジノン１ｇの混合物へ、適当な酸、たとえ
ば塩酸、メタンスルボン酸、濃硫酸、濃リン酸を、加え
て、約２〜３のｐＨにし、混合物をある程度蒸発させた
後冷却し、沈でんした塩、たとえば各々塩酸塩、メタン
スルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、を集めることによっ
て都合Ｊ：く製造される。また、Ｖイζ」加塩は、撹拌
しながら水にモル当量の４，６−シメチルー５−（４−
ピリジニル）　−２（１１−１）−ビリジノンおよび適
当な酸、たとえば乳酸またはＷｉ酸、を各々加えて、水
溶液中に４，６−シメチルー５−（４−ピリジニル）−
２（１１−１）−ビリジノンの乳酸塩または塩酸塩を各
々製造づることによって、水溶液中で都合よく製造され
る。

Ｄ−５，６−メチル−５−（４−ピリジニル）−２（１
１−１）ビリジノン ９．４ｇのこう、４−ジヒドロ−６−メチル−５−（４
−ピリジニル）−２（１ト１）−ビリジノン、４０成の
ジフェニルとジノエニルエーデルとの共融ｉ昆合物およ
び１．６ｑの硫黄を含有りる混合物を、油浴中、１９５
〜２００℃で、４〜１／２時間加熱し、室温に冷却した
。反応混合物を２００雁の水性塩酸（５０雇の６Ｎｉｎ
酸および１５０ｍｆ！の水）　’ａ３　Ｊ：ひ１５０ｄ
のエーテル間で分配した。水性層を分前し、ＩＢＭ色木
炭で処理し、濾過しそして消液は回転魚介器で約３５誦
の体積に濃縮した。濃縮した溶液を水性水酸化アンモニ
ウムを加えて中和し、次に酢酸を加えて再酸性化した。

結晶性沈でん物を集め、水で洗浄し、８５°Ｃで乾燥し
て、融点２８５〜２８８℃の６−メヂルー５−（４−ピ
リジニルｌ−２（１１−１）−ピリジノンａ、ｉｇ　８
得た。

実施例ｔ）−１＄こ記載の手順に従い、３，４−ジヒド
ロ−３，６−シメチルー５−（４−ピリジニル）−２（
ＩＨ）−ビリジノンの代わりに相当する当量の適当な３
．４−ジヒドロ−３−Ｒ＋　−４−Ｒ２−５−Ｑ−６−
Ｒ−２（１１−（）−ビリジノンを使つ（、実施例Ｄ−
６から１）−１８の相当Ｊ゛る３−Ｒ＋−４−ｆで２−
５−　Ｑ　−６−Ｒ−２（１Ｎ）−ビリジノン類を得る
ことができる。

Ｄ−６，３，４−ジヒドロ−４，６−シメチルー５−（
４−ピリジニル１２（１１−１）−ビリジノンを使う、
４，６−シメチルー５−（４−ピリジニル）　−２（１
１−１）−ビリジノンＤ−７，３，４−ジヒドロ−５−
（４−ヒドロキシフエニル）−６−メチル−２（ＩＨ）
−ビリジノンを使う、５−（４−ヒドロキシフェニル）
−６−メチル−２（ｉｔ−（）−ビリジノンＤ−８，３
，４−ジヒドロ−５−く４−メ１〜キシフェニル）−６
−メチル−２（ＩＨ）−ビリジノンを使う、５−（４−
メ１−キシフ］−ニル）−６＝メチル−２＜１ｌ−１）
−ビリジノンＤ−９，３，４−ジヒドロ−５−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−３，６−シメチルー２（ｌｌｉ）
−一ビリジノンを使う、５−（４−ヒドロキシフェニル
）−３，６−シメチルー２（１日）−ビリジノン １）−１０，３，４−ジヒドロ−３，４，６−１ヘリメ
チル−５−（４−ピリジニル）−２（１１−１＞−ビリ
ジノンを使う、３．４．６−１−ジメチル−５−（４−
ピリジニル）−２（１１−１）−ビリジノン１）−１１
，３，４−ジヒドロ−６−メチル−５−（３−ピリジニ
ル）−２（１）−１）−ビリジノンを使う、６−メチル
−５−（３−ピリジニル）−２（１日）−ビリジノン。

Ｄ−１２，６−エチル−３，４−ジヒドロ−５−（４−
ピリジニル）−２（１１−１）−ビリジノンを使う、６
−エチル−３−メチル−５−（４−ごリジニル）−２（
１日）−ビリジノン Ｄ−１３，３，４−ジヒドロ−６−イツブロビルー３−
メヂルー５−（４−ピリジニル）−２（１ト１）−ビリ
ジノンを使う、６−イツブロビルー３−メチル−５−（
４−ピリジニルｌ−２＜１ｌ−１）−ビリジノン Ｄ−１４，５−ｎ−ブチル−３，４−ジヒドロ−３−メ
ヂルー５−（４−ピリジニル）−２（１１−１）−ピリ
ジノンを使う、（３−ｎ−ブチル−３−メチル−５−（
３−ピリジニル）　−２（１１−１）−ビリジノン Ｄ−１５，３，４−ジヒドロ−３，４，６−ドリメチル
ー５−（２−メチル−４−ビリジノン類）−２＜１ｌ−
１）−ビリジノンを使う、３．４．６−ドリメチルー５
−（２−メチル−４−ピリジニル）−２（１）−１）−
ビリジノン ［）−１６，６−エチル−３，４−ジヒドロー３−メチ
ル−ｂ−（２，６−シメチルー４−ピリジニル）−２（
１１−１）−ビリジノンを使う、６−エチル−３−メチ
ル−５−（２，６−シメチルー４−ピリジニル）−２（
１Ｈ）−ビリジノンＤ−１１，６−エチル−３，４−ジ
ヒドロ−５−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−
２（１１」）−ビリジノンを使う、６−ニチルー５−（
３−メトキシフェニル）−３−メチル−２（ＩＨ）−ビ
リジノン Ｄ−１８，６−エチル−３，４−ジヒドロ−５−く３−
ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２（１ト１）−ビ
リジノンを使う、６−エチル−５−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メヂルー２（１１−１）−ビリジノン ５−（４−メトキシフェニル）−３，６−シメチルー２
（１１−１）−ビリジノンの代わりにモル当量の適当な
３−１でｒ　−４−Ｒ２−ｂ　−（メトキシフェニル）
−２（ＩＨ）−ビリジノンを使う他は、実施例Ｄ−３に
記載の手順に従って、実施例１つ−１９からＤ−２２の
相当づる３　−Ｒ＋　−４−Ｒ２−５−（ヒドロキシフ
ェニル）　−２（１１−１）−ビリジノン類を得ること
ができる。

ｌｌ−１９，５−（４−メトキシフェニル）−６−メチ
ル−２＜１ｌ−１）−ビリジノンを使う、５−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−６−メチル−２（１１」ンービリ
ジノン １）−２０，６−ニチルー５−（３−メトキシフェニル
）−３−メチル−２（１１−１）−ビリジノンを使う、
６−ニチルー５−（３−ヒドロキシフにル）−３−メチ
ル−２（１Ｈ）−ビリジノンＤ−２１，６−ニチルー５
−（３−メ１〜４−ジフェニル）−４−メチル−２（１
１−（）−ビリジノンを使う、６−ニチルー５−（３−
ヒドロキシフェニル）−４−メヂルー２（１１−１）−
ビリジノンＤ−２２，５−（４−メトキシフェニル）−
４゜６−シメチルー２（１１−１）−ビリジノンを′使
う、５−（４−ヒドロキシフェニル）−４，６−シメチ
ルー２（１１−（）−ビリジノン １−（４−ピリジニル）−２−プロパノンの代わりにモ
ル当量の相当する１−Ｑ−２−アルカノンを使用する他
は、実施例Ｄ−４に記載の手順に従い、実施例１）−２
３からＤ−２１の相当りる４〜メチル−５−Ｑ−６−Ｉ
で−２（１１−４）−ビリジノン類を得ることができる
。

Ｄ−２３，１−（３−ピリジニル）−２−プロパノンを
使う、４，６−シメチルー５−（３−ピリジニル）−２
（１１−１）−ビリジノンＤ−２４，１−（２−メチル
−４−ピリジニル）−２−ブタノンを使う、６−エチル
−４−メチル−５−（２−メチル−４−ピリジニル）−
２（１Ｆ−１）−ビリジノン Ｄ−２５，１−（２，６−ジメヂルー４−ピリジニル）
　−２−ｊロバノンを使う、４，６−シメチルーｂ−（
２，６−シチルー４−ピリジニル）−２＜１ｌ−１）−
ビリジノン ０−２６．１−（４−メトキシフェニル）−２−プロパ
ノンを使う、５−（４−メトキシフェニル）−４，６−
シメチルー２（１１−１）−ビリジノンＤ−２７，１−
（３−メトキシフェニル）−２−ブタノンを使う、６−
ニチルー５−（３−メ］・キシフェニル）−４−メチル
−２（１１−１）−ビリジノン Ｑが４（まＩごは３ン一ヒドロキシフエニル、４（また
は３）−ピリジニルあるいは一つまたは二つの低級アル
キル置換基を有する４（または３）−ピリジニルである
弐■の化合物（またはＱがピリジニル置換基であるとき
、薬学的に許容される酸付加塩）の強心剤としての用途
【よ、標準的な薬学試験法での効果、たとえば離隔した
ネコまたはモルモットの心房および乳頭筋 （ｐａｐｉｌｌａｒｙ　ｍｕｓｃｌｅ）の収縮ツノを有
意に増加づるおよび／または麻酔をかけた脈は＜　Ｊ５
よび血圧変化が小さいまたは最小の犬の心臓の収縮力を
有意に増加する効果、で証明Ｊる。これらの試験法の手
順についての詳しい説明は、米国特許第４．０７２，７
４６号に記載されている。

上記の離隔したネコまたはモルモットの心房および乳頭
筋での試験では、本発明式■の化合物またはこれらの上
記塩類を１（式１の３．４−ジヒドロ化合物のみ）　、
３．１０．３０および／または１００μｇ／ｉ投与する
と、乳頭筋力の有為な、すなわち２５％（ネコ）または
３０％（モルモツ１へ〉より大きな、増加がａ５よび右
心房の力の有為な、すなわち２５％（ネコ）または３０
％（モルモット）より大きな、増加が観察され、一方、
右心房の速度の増加自分率はこれよりも小ざかったく右
心房の力または乳頭筋力の増加百分率の約１／２以下゛
である）。モルモット組織の対照活性伸張はより低いの
で、速度および力の反応の対照値からの変化百分率はわ
ずかに、１なわち５％、高くなる。従って、強心活性は
、乳頭筋力および右心房の力に関して、ネコの試験では
２６％以上の増加であることが１１１認され、モルモッ
トの試験での相当づる活性は、乳頭筋ノｊおよび右心房
の力に関して、３１％以上の増加を示す。たとえば、本
発明の３，４−ジヒドロ化合物でのネコの乳頭筋Ｊ３よ
び右心房のツノの増加の例を以下に示づ：実施例Ｃ−２
の化合物については、１００μｇ／ｄで１７５％および
６４％、３０μｇ／威で１２９％および５３％、そして
１０μｇ／戒で１０９％および５１％である。さらに、
本発明の他の３，４−ジヒドロ化合物でのモル七ツ１〜
の乳頭筋および右心房のツノの増加の例は以下の通りで
ある：実施例Ｃ−１の化合物については、１００μｇ／
蔵で１００％Ｊ３よび１１８％、３０μｇ／威で・１３
１％および９８％、そして１０μｇ／ｍ１で１００％お
よび６５％である；実施例Ｃ−４の化合物については、
１０μｇ／ｍ１．で１５７％および１６１％、３μす／
威で１２７％および７３％そして１μｇ／ｄぐ５２％Ｊ
５Ｊ、び３９％：実施例Ｃ−６の化合物については、１
０μｇ／ｍ１で１０４％および８７％そして３μ（１／
ｄで６４％および７２％：そして実施例Ｃ−８の化合物
についてＣま、１０μｇ／ｄで１０４％および１３２％
。同様に、たとえば、本発明の３，４−不飽和化合物で
のモルモットの乳頭筋および右心房の力の増加の例を示
ず；実施例［）−１の化合物については、３０μｇ／威
で１１９％および１０８％、１０μＱ−／ｄで１５５％
および１０３％そして３μｇ／ｍｌで７５％および５５
％：：実施例［〕−４の化合物については、１００μ（
１／Ｉｄ！で　１０３％Ｊ３よび２６３％、３０μｇ／
ｆｄ、で８６％および１４５％そして１０μｇ／ｄで７
３％および１１５％；そして実施例Ｄ−３の化合物につ
いては、１０μ（＋／ｄで１０５％および７０％そして
３μｏ／ｌｔｄ！で９８％および８２％。

上記の麻酔をか（］た犬を使う試験では、本発明の３．
４−ジヒドロ化合物またはこれらの上記の塩を０．１０
　、　０．３０　、　１．０および／または３．０ｍｇ
／ｋｇの投薬ｍ’ｔ’静脈注則すると、脈は＜　８３よ
び血圧の変化はより小さいままで、心臓の収縮力あるい
は心臓収縮率を有意に、すなわち２５％以上、高めるこ
とがわかった。たとえば、実施例Ｃ−４の化合物は、０
，１０および０．３０ｍｇ／ｋｇの投薬量で、収縮力（
ｃｆ）を各々５１％および８７％高めることがわかった
：実施例Ｃ−６の化合物は、０，３．　１．０および３
．Ｏｍｇ／　ｋｇの投薬口で、各々４１％、７７％およ
び１０７％高めることがわかった。

臨床では、上記化合物を通常、経口的にまたは非経口的
に、様々な投与形態で投薬する。経口投薬用の固体強心
組成物としては、圧縮タブレッｌ〜、ピル、粉剤および
粒剤がある。このような固体組成物では、少なくとも一
種の活性化合物を少なくとも一種の不活性希釈剤、たと
えばデンプン、炭酸カルシウム、ザッカロースまたはラ
フ１ヘース、と共に混合Ｊる。これらの組成物に、不活
性希釈剤以外の付加物質、たとえばステアリン酸マグネ
シウム、タルク等のような潤滑剤、を含有さけることも
できる。

経口投与のための液体強心組成物としては、この技術分
野で一般的に使用される不活性希釈剤、たとえば水Ｊ３
よび流動パラフィン、を含有する桑学的に許容されるエ
マルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル
剤がある。不活性希釈剤の他に、補助剤、たとえば湿潤
剤および沈で／υ防止剤、および甘味剤、香味剤、芳香
剤および保存剤をこのような組成物に含有させることも
できる。本発明の経口投薬用の混合物としては、希釈剤
または賦形剤を加えたまたは加えないｆ２活性成分を含
有Ｊる、ゼラチンのような吸収性物質のカプセルもある
。

非経口投桑用の本発明の化合物を含む製剤としては、殺
菌した水性、水性−誘起および有機溶液、懸濁液および
エマルジョンがある。有機溶媒または懸濁媒体の例とし
ては、プロピレングリ」−ル、ポリエチレングリコール
、オリーブ油のような植物油ｄ５よびオレイン酸エチル
のような注射に使用しつる有機エステルがある。これら
の組成物にはまた補助剤、たとえば安定剤、保存剤、湿
潤剤、乳化剤、ｄ５よび分散剤を含有させることもでき
る。

これらは細菌保留フィルターでの濾過によって、組成物
中に殺菌剤を混入することによって、照射または加熱に
よって殺菌することができる。これらはまた使用直前に
滅菌水または他の滅菌した注射媒体に溶解しつる、滅菌
した固体組成物の形で製造することもできる。

上記強心組成物中の活性成分の割合および心臓の収縮を
強めるときのその濃度は、適当な投薬量となるように変
えることができる。特定の患者に投与する投薬口は、以
下の判断基準に基づく臨床者の判断によって変えられる
二投薬法、治療期間、患者の体の大きさＪ３よび状態、
活性化合物の効ツノおよび患者のこれに対する反応。活
性成分の効果的な投薬量はこのように、臨床者があらゆ
る判…１基準を考虞しそして患者のための最善の判…ｉ
を−１・すことによってのみ決定することができる。

特許出願人　　スターリング・ドラッグ・インコーホレ
ーテッド （外４名） ２１３１００）７１３８−４０ 優先権主張　＠１９８２年１１月２２日■米国（ＵＳ）
■４４３２４９ （）２）発　明　者　ボールデブ・シンアメリカ合衆国
ニューヨーク州 イースト・グリーンブツシュ。

ブルー・マウンテン・トレイル （７２）発　明　者　フィリップ・マイケル・カラバテ
イーズ アメリガ合衆国ニューヨーク州 ナツツ−・ルーブル・デリバリ −１ボックス４３２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（■）： （式中、ビリジノン環の３−　Ｊ−３よび４−位１ｕの
   間に、水素原子を有するく３，４−ジヒドロ）単結合、
   または二重結合があり、Ｑは４〈または３）−ヒドロキ
   シフェニル、４（または３）−メトキシフェニル、４〈
   または３）−ピリジニルあるいは一つまたは二つの低級
   アルキル置換基を右Ｊる４（または３）−ピリジニルで
   あり、Ｒ＋ｃＢよびＲ２は各々水素また【まメチルであ
   るが、ビリジノン環の３−および４−位置の間に二重結
   合があるとき、Ｒ＋ｃＢよびＲ２のうちの少なくとも一
   つはメチルであり、そしてＲは低級アルキルである） の化合物、あるいはＱが上で定義したごリジニル基の一
   つであるときはこれの酸付加塩。　′（２）　　３−　
   ａ３よび４−位置の間に単結合があり、Ｑは４（または
   ３）−ピリジニルで゛あり、Ｒはメチルまたはエチルで
   ありそして１（１またはＲ２のうちの少なくとも一つは
   メチルである、特許′［請求の範囲第（１）項記載の化
   合物。 ＜３＞　　３．４−ジヒドロ−６−メチル−５−（４−
   ピリジニル）−２（１１−１）−ビリジノンまたはこれ
   の酸付加塩。 （４）　　３．４−ジヒドロ−４，６−シメチルー５−
   （４−ピリジニル）　−２＜　１１−１　）−ビリジノ
   ンまたはこれの酸付加塩。 （５）　　３．４−ジヒドロ−３，６−シメチルー５−
   （４−ピリジニル）−２（１１−１）−ビリジノンまた
   はこれの酸付加塩。 （６）　　３．４−ジヒドロ−５−（４−ヒドロキシフ
   ェニル）−６−メチル−２（１１−１）　、−ビリジノ
   ン。 （７）　　３．４−ジヒドロ−５−（４−ヒドロキシフ
   ェニル）−３，６−シメチルー２（１１−１）−ビリジ
   ノン。 （８）　３−おＪ：び４−位１腎の間に二重結合があり
   、Ｑは４（または３）−ピリジニルでありそしてＲはメ
   チルまたはエチルであり、Ｒ１はメチルであり、そして
   Ｒ２は水素である、特許請求の範囲第（１）項記載の化
   合物。 （９）　　４．６−シメチルー５−　（’Ｉ−ピリジニ
   ル）　−２（１１−１）−ビリジノンまたはこれの酸付
   加塩。 （１０）　　３．６−シメチルー５−（４−ピリジニル
   ）−２（１Ｈ）−ビリジノンまたはこれの酸付加塩。 （１１）　　５−（４−ヒドロキシフェニル）−３゜６
   −シメチルー２　（１Ｈ）−ビリジノン。 （１２）　　特許請求の範囲第く１）項記載の化合物の
   製法であって、 ａ）　式Ｒ−Ｃ−ＣＨ−Ｃ）−１−ＣＩｌ−Ｃ：Ｎのｌ
   ｌ Ｑ　　　　Ｒ２Ｒ＋ ２−　Ｒ＋　−３−Ｒ２−４−〇　−４，−（ＲＣ″Ｏ
   〉ブタンニトリルを強酸と反応させて、式１の３．４−
   ジヒドロ化合物を得、 ＋１ ｂ）　式Ｒ−Ｃ−ＣＨ−ＣＩ−１−Ｃｌ−１−０００Ｒ
   ３１１１ Ｑ　　　Ｒ２Ｒ＋ の低級アルキル２−Ｒ＋−３−１で２−４−Ｑ−４−（
   ＲＣＯ）ブタノニー１〜をアンモニアまたはアンモニア
   源と反応させて（式中Ｒ３は低級アルキルである）、式
   １の３，４−ジヒドロ化合物を得、Ｃ）　式Ｒ２−ＣＨ
   ＝Ｃ（Ｒ＋　）−ＣＯＮＩ−１２のα−Ｒ１−β−Ｒ２
   −アクリルアミドを不活性ン容媒中、強塩基の存在下で
   反応さゼて、式１の３゜４−ジヒドロ化合物を得、ある
   いは ｄ）　弐〇−Ｃ１１２Ｃ（＝Ｏ）　Ｒの１−Ｑ２−アル
   カノンとアセト−アセタミドとの混合物をポリリン酸と
   共に加熱して、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルである
   、３−および４−位置の間に二重結合を有する式１の化
   合物を得、 （上記式中、Ｑが４（または３）−ヒドロキシフェニル
   を含まずそしてＲ１およびＲ２が１．上記工程ｄ）で定
   義したものである以外、Ｒ，Ｒ＋　。 Ｒ２およびＱは特許請求の範囲第（１）項で定義した通
   りである） そして必要ならば、■程ａ）、ｂ）またはＣ）で得た式
   ■の３，４−ジヒドロ化合物を適当な不活性溶媒中、硫
   黄の存在下で加熱して、３−および４−位置の間に二重
   結合を有する式■の相当づ゛る化合物を得、 そして必要ならば、Ｑが４（または３）−メ１〜キシフ
   ェニルである得られた式１の化合物を、Ｑが４（または
   ３）−ヒドロキシフェニルである相当りる化合物に変え
   、 そして必要ならば、Ｑが上で定義したピリジニル基のう
   ちの一つである得られた塩基性化合物をこれの酸付加塩
   に変える、 ことよりなる上記の製法。 （１３）　　■程ａ）において、２−Ｒ＋−３−Ｒ２−
   ４−Ｑ−７１（ＲＣＯ）ブタンニトリルを、式０式％ノ ンと式Ｒ２−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ＋　）ＣＮのα−”Ｒ＋　−
   β−Ｒ２アクリロニトリルを強塩基の存在下で反応させ
   ることによって製造する、特許請求の範囲第（１２）項
   記載の方法。 （１４）　　第一工程における強塩基がアルカリ水素化
   物またはメトキシドであり、第二工程にＪ３ける強酸が
   強鉱酸である、特許請求の範囲第（１３）項記載の方法
   。 （１５）　　工程ｂ）において、低級アルキル２−Ｒ＋
   　−３−Ｒ２−４−Ｑ　−４−（ＲＣＯ）ブタノエート
   を、式Ｑ　　ＣＨ２−Ｃ（＝　０　）　Ｒの１−Ｑ−２
   −アルカノンを式Ｒ２−Ｃｆ−ｊ　＝　ＣＨ（Ｒ＋　＞
   ＧＯＯＲ３の低級アルキルα−Ｒ１−β−Ｒ２−アクリ
   レートと反応させることによって製造づる、特許請求の
   範囲第（１２）項記載の方法。 （１６）　　第一工程においてＲ３がメチルまたはエチ
   ルであり、酢酸アンモニウムを、第二工程のアンモニア
   源として使用する、特許請求の範囲第〈１５）項記載の
   方法。 （１７）　　工程Ｃ）でジオキサン（＋５　Ｊ：びカリ
   ウムまたはす１−リウム第三ブトキシドを特徴する特許
   請求の範囲第（１２）項記載の方法。 （１８）　　■稈ｄ）の反応を、ポリリン酸の他にメタ
   ンスルホン酸を使って行なう、特許請求の範囲第（１２
   ）項記載の方法。 （１９）　　３．４−ジヒドロ化合物を、３−および４
   −位置の間に二重結合を有する式■の化合物に転化する
   際に使用する不活性溶媒が、ジノｌニルとジフェニルエ
   ーテルとの共融混合物である、特許請求の範囲第（１２
   ）〜（１８）項のいり”れかに項記載の方法。 （２０）　　工程ａ）、ｂ）またはＣ）の一つを必要な
   らば酸付加塩への転化と共に行なう、特許請求の範囲第
   （１２）〜（１７）項のいずれかに記載の方法。 （２１）　　心臓の収縮を強めるための強心剤組成物に
   おいて、この組成物が、薬学的に許容される担体および
   、活性成分としての、強心効果を有する缶の、Ｑが４（
   または３）−ヒドロキシフェニル、４（または３）−ピ
   リジニルあるいは一つは二つの低級アルキル置換基を有
   °リ−る４（またぽ３）−ビリジノンである、特許請求
   の範囲第（１）〜（１１）項のいずれかに記載の式く１
   ）の化合物、あるいは薬学的に許容されるこれの酸付加
   塩よりなる上記組成物。 （２２）　　心臓の収縮を強める治療の必要な患者に、
   特許請求の範囲第（２１）項記載の組成物を経口的また
   は非経口的に、固体または液体の形で投薬づることより
   なる、上記のような患者の心臓の収縮を強める方法。 （２３）　　式： （式中、Ｒ＋Ｊ３よび１＜２は各々水素またはメチルで
   あり、Ｒは低級アルキルであり、そしてＱは４（または
   ３）−ヒドロキシフェニル、４（または３）−メトキシ
   フェニル、４（または３）−ピリジニルあるいは一つま
   たは二つの低級アルキル置換基を右する４（または３）
   −ピリジニルである） を有する３−Ｒ＋　−４−Ｒ２−５−Ｑ−６−Ｒ−２（
   １Ｈ）−ビリジノンの製法において、式：（式中、Ｑが
   ４〈または３）−ヒドロキシフェニルを含まない以外、
   Ｒ＋　、Ｒ２、ＲＪ５よびＱは−Ｌ記の通りである） の３，４−ジヒドロ−３−Ｒ＋　−４−Ｒ２−５−Ｑ−
   ６−Ｒ−２（Ｉ　Ｈ）−ビリジノンを、適当な不活性溶
   媒中、硫黄の存在下で加熱し、必升なうば、Ｑが４くま
   たは３）−メトキシフェニルである上記の３−　Ｒ＋　
   −４−Ｒ２−５−Ｑ　−６−Ｒ−２（１１−１）−ビリ
   ジノンを、Ｑが４（または３）−ヒドロキシフェニルで
   ある相当する化合物へ転化することよりなる上記の製法
   。 （２４）　　不活性溶媒がシフ１ニルＪ３よびジフェニ
   ルエーテルの共融混合物であり、これによ゛つて得られ
   た生成物が、Ｑが４（または３）−ピリジニルであり、
   Ｒがメチルまたはエチルであり、そしてＲ＋ＪｊよびＲ
   ２が各々水素のものである、特許請求の範囲第（２３）
   項記載の方法。