JP2001526665A - リボヌクレオチド還元酵素抑制剤３−ａｐおよび３−ａｍｐの合成プロセス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 この発明は３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒド・チオセミカルバゾン（３−ＡＰ）および３−アミノ−４−メチルピリジン−２−カルボキシアルデヒド・チオセミカルバゾン（３−ＡＭＰ）の改良された効率的な合成に係るものである。

Description

【発明の詳細な説明】 リボヌクレオチド還元酵素抑制剤３−ＡＰおよび３−ＡＭＰの合成プロセス 発明の分野 この発明はリボヌクレオチド還元酵素抑制剤の新規な化学的合成に関するもの である。 発明の背景 癌は今日知られている死亡の主たる原因となっているが、多くの腫瘍の有効な 処置はまだ手探りの現状である。リボヌクレオチド還元酵素に対して強い抑制効 果を発揮する新規な抗腫瘍薬剤、細胞複製酵素は癌を処置する現存の薬剤に添加 すると有効であると信じられている。 リボヌクレオチドの対応するジオキシリボヌクレオチドへの還元変態はＤＮＡ の生合成の鍵となるステップであることが知られている。ジオキシリボヌクレオ チドは哺乳動物の細胞中には極端に低いレベルで存在しているので、リボヌクレ オチド還元酵素の抑制剤が、ＤＮＡ合成をブロックする際のＤＮＡポリメラーゼ の抑制剤、より有効であると研究者達は仮定している。例えばＣｏｒｙおよびＣ ｈｉｂａの「ヌクレオシド・ジフォスフェート還元剤の成分に向けられた結合ク ロマトグラフィー、リボヌクレオシド・ジフォスフェート還元剤活性の抑制剤」 、Ｃｏｒｙ.，Ｊ．Ｇ．およびＣｏｒｙ．，Ａ．Ｍ．Ｅｄｓ.：Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，１９８９；ｐｐ２４５−２６４を参照のこと。し たがってリボヌクレオチド還元剤の強力な抑制剤の開発により癌に対して有力な 武器が生成されるものと信じられている。 多くの年月に亙って、新規なα−（Ｎ）−複素環式カルボキシアルデヒド・チ オセミカルバゾン(ＨＣＴｓ)、リボヌクレオシド・ジフォスフェート還元剤の研 究に関心が寄せられている。５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシアルデヒ ド・チオセミカルバゾン(５ＨＰ)、４−メチル−５−アミノ−１−フォルミルイ ソキノリン・チオセミカルバゾン(ＭＡＩＱ−１)、５−（アセ チルアミノ）ピリジン−２−カルボキシアルデヒド・チオセミカルバゾン(５− ＡＡＰ)、３−および５−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒド・チオセ ミカルバゾン（３−ＡＰおよび５−ＡＰ）およびこれらの４−メチル誘導体(３ −ＡＭＰおよび５−ＡＭＰ)、３−および５−ヒドロキシ−４−メチルピリジン −２−カルボキシアルデヒド・チオセミカルバゾン（３−ＨＭＰおよび５−ＨＭ Ｐ）などの多種のＨＣＴが報告されている。ＤｅＣｏｎｔｉ他Ｃａｎｃｅｒ Ｒ ｅｓ．１９７２，３２，１４５５−１４６２；Ａｇｒａｗａｌ他、Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．１９７６，１９，９７０−９７２；Ｆｒｅｎｃｈ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ ｈｅｍ.、１９７４，１７，１７２−１８１；Ｌｉｕ他，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ．１９９２，３５，３６７２−３６７７；Ｗａｎｇ他．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． 、１９９２，３５，３６６７−３６７１などを参照。 一連のＨＣＴの構造と活性との関係の研究から判ったことであるが、３−ＡＰ と３−ＡＭＰの両方とも、Ｌ１２１０白血病、Ｍ−１０９肺癌腫瘍およびＡ２７ ８０人間卵巣癌腫瘍などに対して、他のＨＣＴよりもよりよい治療効果があるこ とが判った。Ｌｉｕ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.，１９９２，３５，３６７２− ３６７７；Ａｇｒａｗａｌ他、「α−（Ｎ）−複素環式カルボキシアルデヒド・ チオセミカルバゾンの化学的および生物学的活性」、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍ ｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｅｌｌｉｓ，Ｇ．Ｐ.；Ｗｅｓｔ，Ｇ． Ｂ.，Ｅｄｓ.；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ／Ｎｏｒｔｈ−Ｈｏｌｌａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄ ｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７８；Ｖｏｌ．１５，ｐｐ３２１ −３５６。加えてリボヌクレオチド還元酵素抑制剤として認められているヒドロ キシ尿素（ＨＵ）に比べて３−ＡＰと３−ＡＭＰは顕著な抵腫瘍活性を有した強 力な剤である。これらの成分の大規模な研究によりそれらの剤の大量生産を必要 としてきている。 図１に示すように、３−ＡＰと３−ＡＭＰとの最初の合成はＹａｌｅ大学のＤ ｒ．Ａｌａｎ Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉの実験室で完成された。従来の合成方法は 使用材料の低コストという利点はあるが、反応順序が長い故に非常に手順が煩雑 であり、取扱いが困難で収量も低いものであった。この理由からこの発明は３− ＡＰと３−ＡＭＰとを合成する新規な方法を提供するものである。 発明の目的 この発明の目的は、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒド・チオセ ミカルバゾン（３−ＡＰ）および３−アミノ−メチルピリジン−２−カルボキシ アルデヒド・チオセミカルバゾン（３−ＡＭＰ）の効率的な合成方法を提供する ことにある。 発明の要旨 この発明は３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒド・チオセミカルバ ゾン（３−ＡＰ）および３−アミノ−４−メチルピリジン−２−カルボキシアル デヒド・チオセミカルバゾン（３−ＡＭＰ）の効率的な化学合成方法に関するも のである。この発明の目的とする化学医療剤は容易に入手できる出発点材料から ３０％を超える総収量で合成されるものである。これに比べて従来の技術におけ る総収量は約１０％未満である。 この発明にあっては、３−ＡＰと３−ＡＭＰとの効率的な合成方法を提供する ものである。 この発明において特に鍵となるステップはＳｔｉｌｌｅまたはＨｅｃｋのビニ ル化反応であって、ピリジン部分のＣ−２位置において起きて高収量（しばしば ７０＋％くらい）の２−ビニル・ピリジン中間物が生成され、これが一連の高収 量合成ステップにより３−ＡＰまたは３−ＡＭＰに変換されるのである。この方 法においては、図２に示すＳｔｉｌｌｅまたはＨｅｃｋのビニル化反応を用いて 、下記のピリジン部分Ｐは２−ビニル誘導体２−ＶＰに変換される。 ここでＲはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｆまたはＯＴｓであり、 Ｒ¹はＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＰ、ＮＰＰ'、Ｎ₃またはＣＯ₂Ｒ²であり、 ＰとＰ’は保護基であり、 Ｒ²はＭｅ、Ｅｔ、Ｐｒまたはｉ−Ｐｒであり、 Ｒ³はＨ、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、アリル、置換アリルまたはＣＯＲ²であり、 Ｒ⁴はＨまたはＣＨ₃である。 ＰおよびＰ’として用いられる保護基は などのようなエステル基であって、 ここでＲ⁵はメチル、エチル、プロピル、Ｉ−プロピル、ブチルおよびｔ−ブチ ル、フェニル、置換フェニル、ベンジルおよび置換ベンジルなどのアルキル基で ある。その他公知のアミン保護基を用いてもよい。 ２−ビニル化処理はＢｕ₃ＳｎＣＨ＝ＣＨＲ³、（ＯＨ）₂Ｂ−ＣＨ＝ＣＨＲ³、 ＣｌＺｎＣＨ＝ＣＨＲ³、ＸＭｇＣＨ＝ＣＨＲ³（有機合成試薬：ここでＸはＩ、 Ｂｒ、Ｃｌなどのハライドである）などから選ばれる試薬を用いるのが望ましい 。ビニル化処理はトリフェニルフォスフィン（ＰＰｈ₃）および／またはテトラ キス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム［Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄］の存在下で 、かつトルエン、キシレンその他の有機溶媒などの溶媒中で加熱して行われる。 ピリジン部分のＣ−２位置にビニル基を導入すると、該ビニル基はその後アルデ ヒドに変換され(オゾン分解または同等のプロセスにより)、さらにその後３−Ａ Ｐまたは３−ＡＭＰの生成中にカルボキシアルデヒド・チオセミカルバゾンに変 換される。その他のビニル化処理においては、スチレン、３−メチルプロペノエ ートまたは関連するビニル化剤をパラジウム・アセテート［Ｐｄ（ＯＡｃ）₂］ およびトリフェニル・フォスフィン（ＰＰｈ₃）と組合せて用いることにより、 ピリジン部分のＣ−２位置にビニル基が導入されて、これが容易に２−カルボキ シアルデヒドに変換され、最終的にはカルボキシアルデヒド・チオセミカルバゾ ンまたはヒドラゾンになる。 この発明にはその他にも従来の合成技術を改善している重要な特徴がある。従 来技術にあっては２−クロリン・ピリミジン誘導体の２−メチル・ピリミジン誘 導体への変換は２ステップで総収量はただの６０％である。この発明の場合には この変換は１ステップで収量はほぼ９０％である。Ｓｕｚｕｋｉの状態下でこの メチル化を行うことにより、この発明においては、合成に必要なステップの低減 と総収量の改善に加えて、取扱いが容易となり、ひいては大量生産が容易となる 。この反応の高い収量は驚くべき結果である。 さらに従来技術にあっては、２−カルボキシアルデヒドからアセタールへの変 換および２−位置におけるチオセミカルバジドの結合前における３−位置におけ るニトロ基の還元が難しいのに対して、この発明においてはプロセスがより短く しかも効率的であり、２−カルボキシアルデヒドが直接チオセミカルバジドに結 合され、その後ニトロ基の単純な還元が起きるのである。 この発明によれば、高価な出発点材料を用いることなく、３−ＡＰまたは３− ＡＭＰの大量生産が可能となり、しかも最終製品を高い総収量で得ることができ る。この発明のプロセスは高純度で抗癌性の化合物を商業的に採算の採れた収量 で製造できる。すなわち従来技術の場合の比較的低い収量に鑑みて、この発明に おいては３−ＡＰと３−ＡＭＰとを経済的に活かすことができるのである。 図面の簡単な説明 図１は従来技術における３−ＡＰおよび３−ＡＭＰの合成工程を示し、 図２は２−クロロ−３−ニトロピリジンおよび２−クロロ−３−アミノピリジ ンからの新規な３−ＡＰの合成工程を示し、 図３は中間の２−カルボキシアルデヒドを介して２種の新規な３−ＡＭＰの合 成工程を示す。 発明の詳細な説明 この明細書で多用する「腫瘍形成」という用語は、癌性または悪性腫瘍の形成 と増殖に至る病理学的なプロセス、を言うものである。すなわち細胞増殖に より異常な組織が成長するのであって、しばしば正常な組織より早くしかも新た な成長を開始させた刺激が終わった後も成長を続けるのである。悪性腫瘍は構造 的な組織の部分的または全体的な欠落および正常な組織との機能的な調和の欠落 を呈し、周囲の組織を侵して種々の部位に転移し、除去した後も再発して、適切 な処理を怠ると患者を死に至らしめる。すなわち「腫瘍形成」という用語は全て の癌性の病状を意味し、悪性血中腹水症個体腫瘍を伴なう病理的なプロセスを包 含する概念である。 ところで「保護された」という用語は１種以上の中間体中のリン酸塩基または 水酸基をいい、これらは好ましくない反応か保護されているが、特定の選択され た条件下ではこの保護が解かれるようなものである。ブロック基としてはシリル ブロック基、エーテルブロック基、エステルブロック基などが選ばれる。各ブロ ック基は、好ましくない反応から部分を保護する性能、除去の簡易さおよび化学 的な適合性などを目安に選ばれる。前記したようにこの発明の中間体中のアミノ 基が保護される。 この発明の３−ＡＰおよび３−ＡＭＰの合成は収量が高く、安全で、簡単に実 施できるが、これを図２、３に示す。図２に示すように３−ＡＰのためには３通 りの工程が開発された。図１に示す従来技術におけるステップ数は、アセタール 保護および非保護ステップの除去により、低減された。図２の工程Ａ、Ｂにおい ては２−カルボキシアルデヒドが直接ヒドラゾン１５に変換され、それに続いて 塩化錫を用いてニトロ機能基がアミンに還元された(このタイプの反応について はＡｔｗａｌ，Ｋ．Ｓ．他：Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １９９６，３９，３０５−３ １３を参照)。硫化ナトリウムも使われる(Ｚｉｎｉｎ還元、Ｐｏｒｔｅｒ．Ｈ． Ｋ.，Ｏｒｇ Ｒｅａｃｔ １９７３，２０，４５５−４８３参照)。工程Ｃにおい てはＮ−Ｂｏｃ保護２−カルボキシアルデヒド２２が直接チオセミカルバジドと 結合され、同時に非保護されて３−ＡＰを生成する。いずれも３−ＡＰの収量は 良好であった。 図２には２−カルボキシアルデヒド・ピリジン中間体を合成する異なる工程が 示されている。第１の工程Ａにあっては、２−クロロ・ピリジン化合物のメチル 化につづいて酸化ナトリウムによる２−メチル基の酸化により２−カルボ キシアルデヒド化合物４が生成された。これは２通りの高収量工程において３− ＡＰに容易に変換された。工程２の枝で示される工程では２−メチル−３−ニト ロピリジン３がジメチルフォルムアミドメチルアセタール(ＤＭＦＤＭＡ、しか しその相似体もこの反応に使用できる)で反応されて、中間体３ａが生成され、 過沃素酸塩ナトリウム（ＮａＩＯ₄）による酸化の結果総収量８４％でアルデヒ ドが生成された。この酸化工程においては非常に顕著な改善が観察された。２− クロロ−３−ニトロピリジン１からの３−ＡＰの合成は総収量が５５％である。 工程Ｂの上側枝に示される工程においては、キーステップとしてのパラジウム 中間体を用いての２−ビニル基の導入（Ａｔｔｗｏｏｄ，Ｍ．Ｒ．他，Ｔｅｌｒ ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，１９９６，３７，２７３１；Ｓｋｏｄａ−Ｆｏｌｄ ｅｓ．Ｒ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，１９９６，３７，２０８５お よびＳｕｂｒａｍａｎｙａｍ Ｃ．他，Ｔｅｌｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，１９ ９６，３７，４５９など参照）に続いてオゾン分解することにより２−カルボキ シアルデヒド化合物４を高い収量で得た。 工程Ｃおよび工程Ｂの下側枝に示す第３の方法においては、パラジウム中間体 Ｈｅｃｋビニル化反応（このタイプの反応についてはＳｉｔ，Ｓ．Ｙ．他，Ｂｉ ｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ，１９９６，６，４９９；およびＯｊｉｍ ａ，Ｉ．他，Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ，１９９６，９６，６３５−６６２を参照）に続 いてオゾン分解することにより、カルボキシアルデヒド化合物４または２２が生 成され(ここでＲは３−アミノ位置のための保護基であって、Ｂｏｃ−ｔ基、エ ステル基、またはこの反応に使用される化学品と両立可能で容易に入手できる関 連あるブロック基である)、これがチオセミカルバジドを用いて容易に３−ＡＰ に変換され、アミノ保護基を除く条件（例えば酸）または直接ＨＣｌ中のチオセ ミカルバジドがこれに続く。３通りの工程における３−ＡＰの収量は従来技術の それの３〜７倍であり、驚くべき成果であった。すなわちこのことから医療処置 に用いる３−ＡＰの大量生産が可能であるという利点が明らかである。 図３に２通りの３−ＡＭＰ合成工程を示す。まずジメチル・ピリジン８によ る合成が多数のステップを低減し、総収量を高めている。まずジメチル・ピリジ ン８のニトロ化についで２−メチル基の酸化により２−カルボキシアルデヒド１ １が生成され、これがチオセミカルバジドと直接結合されて２−チオセミカルバ ゾン２７を高収量で生成する。この２−チオセミカルバゾン２７が最終的には、 Ｚｉｎｉｎ還元状態下または塩化錫を用いて、３−ＡＭＰに変換される。その収 量は従来技術の約３倍である。 置換ピリジン相似体２４の使用に始まる合成において、ピリジン相似体２４の ２−水酸基が２−ＯＴｆ基に変換された後に高収量Ｓｔｉｌｌｅビニル化を採用 することにより、２−カルボキシアルデヒド１１のより効率的な合成が行われる 。２−ビニル基のオゾン分解により２−カルボキシアルデヒド１１が高収量で生 成される。２−カルボキシアルデヒド１１はチオセミカルバジドにより反応され てチオセミカルバゾンを高収量で生成し、これがＺｉｎｉｎ還元条件または塩化 錫を用いて３−ＡＭＰに還元されて合成が完了する。キー中間体を生成するＳｔ ｉｌｌｅビニル化を含む合成工程は２−メチル基の困難なニトロ化処理と酸化と を不要として、従来技術の１５倍もに収量を改善するのである。 上記したような方法について当業者推考可能な範囲で置換したり均等物を用い たりして、同様な効果を上げることができる。例えば中間体を生成するのに用い た試薬や溶媒も適宜置換することができる。例えば２−ビニル・ピリジン中間体 の生成には適宜なビニル生成試薬やその組合せ（トリフェニルフォスフィンまた はテトラキストリフェニル・フォスフィン・パラジウムなど）および適宜な溶媒 を用いて行うことができる。ビニル基またはベンジル（メチル）基をアルデヒド （ピリジン部分の２−位置において）に変換する酸化剤としては二酸化セレニウ ムおよびオゾンなどがあり、その他にも適宜な酸化剤を使用できる。水素化分解 （例えば３−ニトロ基を３−アミノ基にする）の場合には、ＳｎＣｌ₂またはＮ ａ₂Ｓの使用が適切である。全体の化学品に適応するならば、ある保護基を他の 保護基で置換できるとは容易に理解されよう。 ３−ＡＰまたは３−ＡＭＰの合成に特に鍵となるのはメチルまたはビニル基を 高収量で導入することであって、Ｓｕｚｕｋｉ条件下でＨｅｃｋまたはＳｔ ｉｌｌｅビニル化反応またはメチル化反応を用いてピリジン部分の２−位置でビ ニルを得るのが望ましい。これらの反応はピリジン部分の２−位置において高収 量で進む(一般に５０％を越え、最善の場合には７０％を越える)。このビニル化 の利点は、２−ビニル基が容易に２−カルボキシアルデヒドに変換されて、さら にはメタノールなどの極性溶媒中での高収量オゾン分解反応を用いて２−チオセ ミカルバゾンへの変換が行われる点である。 ビニル化反応としてはＨｅｃｋまたはＳｔｉｌｌｅビニル化反応が望ましく、 試薬として用いられるのはＢｕ₃ＳｎＣＨ＝ＣＨＲ³、（ＯＨ）₂、Ｂ−ＣＨ＝Ｃ ＨＲ³、ＣｌＺｎＣＨ＝ＣＨＲ³およびＸＭｇＣＨ＝ＣＨＲ³などである。ビニル 化反応はトリフェニルフォスフィン（ＰＰｈ₃）および／またはテトラキス（ト リフェニルフォスフィン）パラジウム［Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄］の存在下に通常トル エンなどの溶媒中で加熱して行われる。２ステップメチル化に比べてＳｕｚｕｋ ｉ条件下でのメチル化反応の利点は収量の大きな改善、ステップの低減および必 要な取扱いの簡易さ、大量生産化の容易さなどである。これに代えて３−ニトロ ピリジンの２−位置でのビニル基の導入にあっては、２−メチル−３−ニトロピ リジンをジメチルフォルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）と反応さ せて、２−ジメチルアミノ・ビニル−３−ニトロピリジン３ａを生成して、その 後過ヨウ素酸塩（ＮａｌＯ₄）で酸化して８４％の高収量でカルボキシアルデヒ ド４を生成する。 ピリジンのＣ−２位置にメチルまたはビニル基を導入すると、該基はアルデヒ ドに変換され、これが最終的にはカルボキシアルデヒド・チオセミカルバゾンに 変換される。従来技術の場合には２−位置におけるチオセミカルバジドの結合の 前に２−カルボキシアルデヒドの難しい変換と３−位置におけるニトロ基の還元 を必要とする。この発明の工程はより短くしかも効率的であって、２−カルボキ シアルデヒドは直接チオセミカルバジドに結合され、それに続いてニトロ基の簡 単な還元を行えばよい。合成時の３−ニトロ基の還元は簡単に実施され、それに は標準還元条件（ＳｎＣｌ₂またはＮａ₂Ｓなど）を用いる。この発明による３− ＡＰと３−ＡＭＰの合成は簡単に入手できる出発点材料から少なくとも３０％の 高収量で達成される。ときに収量が５５％以上になるこ ともある。 以下にこの発明の実験例を例示する。 実験例 全てのＮＭＲスペクトルは３００ＭＨｚで１Ｈおよび７５ＭＨｚで１３Ｃ、Ｑ Ｅプラス３００ＮＭＲスペクトル計で測定された。ＭＳスペクトルはＶＧ ＺＡ Ｂ−ＳＥマス・スペクトル計とＶＧ ７０−ＳＥ−４Ｆ装置に記録された。 すべての溶媒は使用前に希釈された。 化合物３（２−メチル−３−ニトローピリジン）の合成（３） 方法１ ジエチル・マロン酸エチルを含む（２０ｇ、０．１２５ｍｏｌ）フラスコ中に ナトリウム（２．０ｇ、０．０８７ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物は室温で １ｈ攪拌され、ついで５０ｍｉｎの間１２０℃（油浴温度）に加熱された。この 固体状の黄色懸濁液にトルエン（１２０ｍＬ）を加え、ついで４０ｍＬのトルエ ン中の２−クロロ−３−ニトロピリジン溶液を加えた。 反応混合物を８ｈ還流してから、室温で一晩攪拌した。減圧下に溶媒を除き、 残留物を３０％のＨ₂ＳＯ₄（６０ｍＬ）溶解した。この反応混合物を１２５℃（ 油浴）まで７ｈ加熱し、冷却後氷（２００ｇ）中に注入した。反応混合物を飽和 ＮａＨＣＯ₃で中和し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、エーテルにより数回抽出した。 抽出物を無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物を減圧下で蒸留 して６．６５ｇ（６０％）の所望の製品３を得た。 方法２ ２−クロロ−３−ニトロピリジン（７９３ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）とメチルボ ロン酸(３２９ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ)、Ｐｄ（ＰＰＰｈ₃）₄（５７８ｇ、０．５ ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（２．０７３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の混合物を２日 還流させた。ついで室温まで冷却して濾過した。溶媒を除き、残留物をフラッシ ュ・クロマトグラフィー（ヘキサン中に５０％エチル・アセテー ト）により分離して６２３ｍｇ（９０％）の２−メチル−３−ニトロピリジン３ を得た。 ２−カルボキシアルデヒド化合物の合成（４） ３５ｍＬのジオキサン中の２−メチル−３−ニトロピリジン３溶液（２．０７ ｇ、０．０１５ｍｏｌ）に二酸化セレニウム（１．８８ｇ、０．０１７ｍｏｌ） を加えた。反応混合物を１６ｈ還流させ、室温に冷却してから濾過した。減圧下 で溶媒を除いた後、残留物をシリカゲル（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１：１）上で フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して所望のアルデヒド４を得た。 ２−カルボキシアルデヒドの他の合成（４） ジメチル・フォルムアルデヒド（ＤＭＦ）(１ｍｌ)中の２−メチル−３−ニト ロピリジン（３）(２７６ｇ、２ｍｍｏｌ)およびジメチルフォルムアミドジメチ ルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）(４７７ｇ、４ｍｍｏｌ)溶液をＮ₂下で１４０℃ で７時間加熱し、爾後室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除いた後、残留物を 真空下で乾燥した。反応は非常に清浄で１種の製品、２−ジメチルアミノビニル −３ニトロピリジン化合物３ａのみを生成した。これをさらに精製することなし に次の酸化ステップにおいて用いた。５０％水性ＴＨＦ(２０ｍＬ中の)この３ａ の溶液とＮａＩＯ₄（１．２８３ｇ、６ｍｍｏｌ）を室温で２時間攪拌し、濾過 し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。抽出物をブリンで洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥 した。シリカゲル（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１：１）上でフラッシュ・クロマト グラフィーにより分離して、２−カルボキシア ルデヒド（４）(２５６ｍｇ、８４％)を得た。 ２−カルボキシアルデヒド（４）からのヒドラゾン化合物の合成 ７０％エタノール（２５ｍＬ）中のカルボキシアルデヒド４（７５０ｍｇ、４ ．９３ｍｍｏｌ）とチオセミカルバジド（５４０ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）との 混合物を室温で６ｈ攪拌し、濾過した後Ｈ₂Ｏ、Ｃ₃Ｈ₅ＯＨ、エーテルで洗浄し 、真空中で乾燥して８９３ｍｇ（８０％）の所望のヒドラゾンを得た。２−ビニルピリジン化合物（１６）の合成 ２−クロロ−３−ニトロピリジンのトルエン溶液(１５ｍＬ)、Ｐｄ（ＰＰｈ₃ ）₄(３２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ)、トリフェニルフォスフィン（２０ｍｇ、 ０．０７８ｍｍｏｌ）およびビニルトリブチルチン（１．００ｇ、３．１６ｍｍ ｏｌ）を２ｈ加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で冷 した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ３０ｍＬ）で抽出した。結合された有 機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）してから濾過した。濾過物を真空中で濃縮して、残 留物をシリカゲル・クロマトグラフィー（２０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） で精製して、３３９ｍｇ（８６％）の所望の製品１６を青黄色油で得た。 ２−ビニル・ピリジン化合物（１６）からの２−ヘミ−アセタールおよび２−カ ルボキシアルデヒド化合物（１７および４）の合成 ２−ビニルピリジン１６（８００ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液 （２０ｍＬ）を−７８℃で１５分間オゾン分解した。反応はＭｅ₂Ｓ（２．２ｍ Ｌ）で冷却（−７８℃）され、反応混合物は室温で一晩攪拌された。溶媒は蒸発 され、残留物をショート・コラム（４”シリカゲル）クロマトグラフィーして、 ８５０ｍｇ（９５％）の製品１７および４の混合物（１７／４＝２：３）を得た 。 アルデヒド４の‘ＨＮＭＲスペクトルは報告されたデータに合致した(Ｓａｒ ｔｏｒｅｌｌｉ他，Ｊ，Ｍｅｄ．ｃｈｅｍ．１９９２，３５，３６７２−３６７ ７)。 ヘミアセタール１７の ２−ビニルエステル化合物１８の合成 シールされたチューブ中の２−クロロ−３−ニトロピリジン１(１．２０ｇ、 ７．６ｍｍｏｌ)、メチル・アクリレート(１．３１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ)、ト リエチルアミン(０．９２ｇ、９．１ｍｍｏｌ)、トリフェニルフォスフィン(０ ．６０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ)、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（０．１７ｇ、０．７６ｍｍｏ ｌ）および１５ｍＬのＤＭＦの混合物を１２０℃まで２４ｈ加熱した。反応混合 物を室温まで冷却し爾後水（１０ｍＬ）で冷した。有機層をブリンで洗浄し、Ｎ ａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過した。濾過物を濃縮し、残留物をシリカゲル・クロマ トグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯａｃ＝４：１）で精製して、０．８０ｇ（５１ ％）の所望の製品１８を黄色固体で得た。 ２−ビニルエステル化合物１８からのヘミ−アセタールおよび２−カルボキシア ルデヒド化合物（１７および４）の合成 メタノール−メチルクロライド（１２：１、１３０ｍＬ）１８（０．４４ｇ、 ５．３３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃でオゾン分解し、反応をＴＬＣによりモニ ターした。反応後Ｏ₂で反応混合物を−７８℃で５分間泡立てて過剰Ｏ₃を除いた 。反応はついでＭＥ₂Ｓ（５ｍＬ）で冷却した(−７８℃)。反応混合物を室温で 一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル・クロマトグラフィー（ヘ キサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１ｔｏヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、 ０．２８６ｇ（８３％）の製品１７と４の混合物（１７／４＝１：２）を得た。 ヘミ−アセタールおよびカルボキシアルデヒド（１７および４）からのヒドラゾ ン化合物１５の合成 アルデヒド４およびヘミアセタール１７（８５０ｍｇ、−４．８５ｍｍｏｌ） の水性エタノール溶液（１０ｍＬのエタノールと５ｍＬの水）に室温で濃縮ＨＣ Ｌ（１ｍＬ）を加え、チオセミカルバジド（４８３ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）が 続いた。反応混合物を室温で６ｈ攪拌した。この時点で濾過により黄色固体を回 収した。得られた固体は水とエタノールとで連続して３回洗浄した。ついで高真 空下で１ｈ乾燥し、収量９２％で１．０ｇの所望の製品１５を得た。 ヒドラゾン（１５）からの化合物（３−ＡＰ）の合成 方法１ ６ｍＬのエタノール中のＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ（２．２５６ｇ、１０ｍｍｏ ｌ）にニトロ化合物１５（４５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混 合物をＮ₂下で一晩攪拌してから、濾過した。原固体を３０ｍＬの熱水に溶かし て濾過した。濾過物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液ｐＨ７．５に調整し、室温で３０分 間攪拌した後濾過した。Ｈ₂Ｏ、Ｃ₂Ｈ₅ＯＨとエーテルで洗浄した。得られた黄 色固体をＴＨＦで数回抽出した。ＴＨＦ抽出物を蒸発してから残留物を真空中で 乾燥して、３１６ｍｇ（８１％）の３−ＡＰを得た。 方法２ Ｈ₂Ｏ／Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ（１：１、２０ｍＬ）中のニトロ化合物（４５０ｍｇ、２ ．０ｍｇ）とＮａ₂Ｓ（４６８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８ｈ攪拌 し、濃縮させた。残留物を１ＮＨＣｌ溶液によりｐＨ７．５に調整し、濾過して からＨ₂Ｏ、Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄してから、真空中で乾燥して３５５ ｍｇ（９１％）の３−ＡＰ７を得た。２−アミノピリジン誘導体２０の合成 方法１ ２−クロロ−３−アミノピリジン１９(１．２８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ)、スチ レン(５．７２ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ)、重炭酸塩ナトリウム(１．６８ｇ、２ ０．０ｍｍｏ１)、トリフェニルフォスフィン（１．３１ｇ、５．１０ｍｍｏｌ ）およびＰｄ（ＯＡｃ）₂（０．１２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭ Ｆ（２０ｍＬ）懸濁液を１３０℃で２４時間密封チューブ中で加熱した。反応混 合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＨＯ₃（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で冷 却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブリン で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾過物は真空中で濃縮し、残 留物をクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％エチル・アセテート）して、１． ４７ｇ（７５％）の所望の製品２０を得た。 方法２：１気圧で反応を実施した。 ２−クロロ−３−アミノピリジン１９(２０ｇ、１５５．６ｍｍｏｌ)、スチレ ン(８９ｍＬ、７７８ｍｍｏｌ)、重炭酸塩ナトリウム(２６ｇ、３１１ｍｍｏｌ) 、トリフェニルフォスフィン（２０ｇ、７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）₂ （１．７４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）懸濁液を１３５℃で４ ８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１００ｍＬのエチル・アセテー トを加えた。この混合物をセライトにより濾過し、濾過物を真空中で濃縮した。 残留物をクロマトグラフィー(ヘキサン中に２５％エチル・アセテート)して、２ ２．７ｇ（７４％）の所望の製品２０を黄色固体として得た。 ２−アミノピリジン誘導体２０からのアルデヒド２２の合成 ２−アミノピリジン誘導体２０（５．００ｇ、２５．５１ｍｍｏｌ）を温かい テルト・ブタノール(１００ｍＬ)中で溶解した。この温かい溶液(〜４０℃)に（ ｔ−Ｂｏｃ）₂Ｏ（６．６８ｇ、３０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をｒ ．ｔ．で数時間攪拌した後（ｔ−Ｂｏｃ）₂Ｏ（２．７８ｇ、１２．７６ｍｍｏ ｌ）をさらに加えた。反応生成物をさらにｒ．ｔ．で１５時間攪拌した。ミルク 状の懸濁液を蒸発させた。溶媒を除いた後、残留物を（１：１）ＥｔＯａｃ／Ｅ ｔ₂Ｏ（１００ｍＬ）で得た。溶液をブリンで洗浄した。有機層を分離した。液 層を同じ混合溶媒（３Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し、真空中で濃縮 して〜１０ｇの生製品２１を茶色の固体で得た。 生Ｎ−Ｂｏｃ保護ピリジン誘導体２１（〜２５．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ ２０ｍＬ）とジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を−７８ ℃まで冷却して、〜４５分間オゾン分解した。反応混合物をＭｅ₂Ｓ（８ｍＬ） 中で冷却し、一晩ｒ．ｔ．で攪拌した。真空中で溶媒を除き、残留物をシリカゲ ル・クロマトグラフィー（ヘキサン中に１０−１５％エチル・アセテート）によ り精製して、５．２３ｇ（いずれのステップでも９２％）の所望のアルデヒド２ ２を白色固体で得た。 アルデヒド２２からの化合物７（３−ＡＰ）の合成 アルデヒド２２（１．４６８ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）とチオセミカルバジド（ ６６２ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）との混合物を３ｍＬの濃縮ＨＣｌに加えた。得ら れた溶液を３時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し濾過した。生黄色 ３−ＡＰ−ＨＣｌ塩をフラスコに移した。このフラスコに４０ｍＬの熱水と８ｍ Ｌの１０％ＮａＨＣＯ₃を加えた。混合物をｒ．ｔ．で１時間（ｐＨ−７．５） 攪拌した。固体を濾過して、水(１０ｍＬ)、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＥｔ₂Ｏ （１０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を高真空下で数時間乾燥して１．１９５ ｇ（９３％）の所望の３−ＡＰ７を得た。 化合物１０の合成 ガス状の硫酸（５００ｇ、５．１ｍｏｌ）をゆっくりと２．４−ルチジン８（ ５５ｍＬ、０．４８ｍｏｌ）に加えて、氷浴中で攪拌しながら冷却した。ついで 硝酸カリウム（８７．５ｇ、０．８６ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物 を室温で１ｈ攪拌して、さらに７ｈ１１０℃に温めた。室温まで冷却して一晩攪 拌した。反応混合物を氷（１．０ｋｇ）に注入し、固体ＮａＯＨでｐＨ９に中和 した。溶媒を除き残留物を減圧下で蒸留して３７．８３ｇ（５３％）の３−ニト ロルチジン１０と５−ニトロルチジン９との混合物を得た。さらに蒸留により分 離して純３−ニトロルチジン１０を得た。 化合物１１の合成 １５ｍＬのジオキサン中の３−ニトロルチジン１０（７６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ ）と二酸化セレニウム（５５５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）との混合物をＮ₂下で１４ｈ 還流させてから、ＳｅＯ₂（５５５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をさらに加えた。反応混 合物をさらに８ｈ還流させ、セライトに通して濾過した。真空中で溶媒を除き、 シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝２： １）により分離して、３５７ｍｇ（４３％）のアルデヒド１１を得た。 ２−カルボキシアルデヒド（１１）からのヒドラゾン２２の合成 ７０％エタノール（２０ｍＬ）中のアルデヒド（３．１１０ｇ、１８．７３ｍ ｍｏｌ）とチオセミカルバジド（２．６５ｇ、２９．０８ｍｍｏｌ）との混合物 を室温で８ｈ攪拌・濾過してからＨ₂ＯＣ₂ＯＨ₅で洗浄し、真空中で乾燥して４ ．１２ｇ（９２％）のヒドラゾン２７を得た。２−０−Ｔｆ化合物２５の合成 ５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解された２−ヒドロキシ−３−ニトロ−４−メチ ル−ピリジン２４（３．０８ｇ、２０ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン （２．４４ｇ、２０ｍｍｏｌ）にゆっくりと無水トリフル（５．７ｇ、２１ｍｍ ｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を℃で一晩攪拌してから、２００ｍＬのＣＨ₂ Ｃｌ₂で希釈し、水とブリンとで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。溶媒を除い た後の生化合物をヘキサン中の５０％エチル・アセテートを用いてシリカゲル・ コラム上でクロマトグラフィーして、４．９５ｇの所望の化合物２５（８７％） を得た。 ２−ビニル・ビリジン化合物２６の合成 １００ｍＬの無水トルエン中の２−ヒドロキシ−３−ニトロ−４−メチル−ピ リジン・トリフレート２５（７．７４ｇ、２７．０６ｍｍｏｌ）とトリブチル・ ビニル錫（１０．３ｇ、３２．４７ｍｍｏ1）とテトラキス（トリフェニルフォ スフィン）パラジウム（０）(１．５６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ)との混合物を３ｈ 加熱攪拌して、室温まで冷却し、ついで２０ｍＬのブリンで冷却した。反応混合 物をエチル・アセテート（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出して、有機層をＭｇＳＯ₄上 で乾燥した。溶媒を蒸発させた後の生製品をシリカゲル・コラム・クロマトグラ フィー（ヘキサン：エチルアセテート＝５：１）で精製し、所望の化合物２６を ２．８２ｇ得た(収量７０％)。 ２−ビニル・ピリジン化合物２６からの２−カルボキシアルデヒド１１の合成 １００ｍＬのメタノール中のオレフィン２６（４．０３ｇ、２４．５４ｍｍ ｏｌ）溶液を−７８℃でオゾン分解して、反応をＴＬＣでモニターした。反応の 後反応混合物を−７８℃でＯ₂により５分間泡立ててＯ₃を除去し、反応混合物を Ｍｅ₂Ｓ（１０ｍＬ）で冷却（−７８℃で）した。得られた反応混合物を室温で 一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル・クロマトグラフィー（ヘ キサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１ｔｏヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、３ ．５１ｇ（８６％）のアルデヒド１１を得た。 ヒドラゾン化合物２７からの化合物１４（３−ＡＭＰ）の合成 方法１ ６ｍＬのエタノール中のＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ（２．２５６ｇ、１０ｍｍｏｌ） 溶液に化合物２７（４７８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ₂下で 一晩還流させ、固体を３０ｍＬの熱水中に溶解して濾過した。濾過物を飽和Ｎａ ＨＣＯ₃溶液でｐＨ７．５に調整し、室温で３０分間攪拌した。ついで濾過して Ｈ₂Ｏ、Ｃ₂Ｈ₅ＯＨとエーテルで洗浄した。得られた黄色固体をＴＨＦで数回抽 出し、得られた抽出物を乾燥まで蒸発させて２２７ｍｇの３−ＡＭＰ１４を得た 。最初のエタノール濾過物を蒸発させ、残留物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液によりｐ Ｈ８の調整し、ＴＨＦにより２回抽出した。ＴＨＦ抽出物を蒸発させ残留物固体 をＨ₂Ｏ、Ｃ₂Ｈ₅ＯＨとエーテルで洗浄した。さらなる精製のために、固体をＴ ＨＦで数回抽出し、ＴＨＦ抽出物を蒸発させて３−ＡＭＰ（４５ｍｇ）を得た。 総数量は６５％（２７２ｍｇ）であった。 方法２ ６ｍＬのＨ₂Ｏ／Ｃ₂Ｈ₅ＯＨの１：１混合物中のニトロ化合物２７（１２０ｍ ｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＮａ₂Ｓ（１１７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）溶液をＮ₂下で ３ｈ還流させ、溶媒を濃縮させた後、１ＮＨＣｌ溶液でｐＨ７に調整した。濾過 した後Ｈ₂Ｏ、Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄し真空中で乾燥して、６５ｍｇ（ ６２％）の３−ＡＭＰ１４を得た。 以上記載した実施例と実験例とはこの発明を例示したものに過ぎない。当業者 推考可能な範囲で種々の変更が可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 リー，シウヤン アメリカ合衆国 コネティカット 06511 ニュー ヘヴン プロスペクト ストリ ート ＃９ 570 (72)発明者 ドイル，テレンス，ダブリュー. アメリカ合衆国 コネティカット 06419 キリングワース ウェルスウィープ レ イン ５ (72)発明者 チェン，シュウ−ホイ アメリカ合衆国 コネティカット 06514 ハムデン グリーンズ リッジ ロード 55

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記の構造式の化合物を製造する方法であって、 ここでＲ¹はＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＰ、ＮＰＰ'、Ｎ₃またはＣＯ₂Ｒ²であり、Ｐと Ｐ’とは保護基であり、 Ｒ²はＭｅ、Ｅｔ、ＰｒまたはＩ−Ｐｒであり、 Ｒ⁴はＨまたはＣＨ₃であり、 下記の構造式の化合物 ここでＲはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆまたはＯＴｓであり、 Ｒ¹はＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＰ、ＮＰＰ'、Ｎ₃またはＣＯ₂Ｒ²であり、 ＰとＰ’とは保護基であり、 Ｒ²はＭｅ、Ｅｔ、ＰｒまたはＩ−Ｐｒであり、 Ｒ⁴はＨまたはＣＨ₃であり、 をビニル化処理して、下記の構造式の化合物を生成し、ここでＲ¹はＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＰ、ＮＰＰ'、Ｎ₃またはＣＯ₂Ｒ²であり、 ＰとＰ’とは保護基であり、 Ｒ²はＭｅ、Ｅｔ、ＰｒまたはＩ−Ｐｒであり、 Ｒ³はＨ、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、アリル、置換アリルまたはＣＯ₂Ｒ²であり、 Ｒ⁴はＨまたはＣＨ₃であり、 化合物２−ＶＰをオゾン分解して化合物２−Ｃを製造する 化合物の製造方法。 ２．ＲがＣｌ、ＢｒまたはＩであり、 Ｒ¹がＮＯ₂である ことを特徴とする請求項１に記載の方法。 ３．Ｒ³がＨである ことを特徴とする請求項１に記載の方法。 ４．Ｒ³がフェニル基である ことを特徴とする請求項１に記載の方法。 ５．Ｒ⁴がＨである ことを特徴とする請求項１に記載の方法。 ６．Ｒ⁴がＣＨ₃である ことを特徴とする請求項１に記載の方法。 ７．Ｒ¹がＮＯ₂である ことを特徴とする請求項１に記載の方法。 ８．Ｒ¹がＮＨ₂である ことを特徴とする請求項１に記載の方法。 ９．ＲがＯＭｓ、ＯＴｓまたはＯＴｆである ことを特徴とする請求項１に記載の方法。 １０．下記の構造式の化合物を製造する方法であって、 ここでＲ⁴はＨまたはＣＨ₃であり、 下記の構造式の化合物 をチオセミカルビジドと反応させて構造式ＴＳ１のチオセミカルバゾンを生成し 、 化合物ＴＳ１を還元処理してニトロ基をアミノ基に還元する 化合物の製造方法。 １１．Ｒ⁴がＨである ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。 １２．Ｒ⁴がＣＨ₃である ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。 １３．還元処理が塩化錫の存在下に行われる ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。 １４．還元処理が硫化ナトリウムの存在下に行われる ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。 １５．下記の構造式の化合物の製造方法であって、 ここでＲ⁴はＨまたはＣＨ₃であり、 Ｐは保護基であり、 下記の構造式の化合物 をチオセミカルビジドと反応させて下記の構造式のチオセミカルバゾンを生成する 化合物の製造方法。 １６．Ｒ⁴がＨである ことを特徴とする請求項１５に記載の方法。 １７．Ｒ⁴がＣＨ₃である ことを特徴とする請求項１５に記載の方法。 １８．保護基Ｐがｔ−Ｂｏｃである ことを特徴とする請求項１５に記載の方法。 １９．下記の構造式の化合物を製造する方法であって、 下記の構造式の化合物 をジメチルフォルムアミドジアルキルアセタールと反応させて下記の構造式の化 合物 を生成し、ついで化合物３ａを酸化剤と反応させて化合物４を生成し、この化合 物４が少なくとも７５％の収量で化合物３から分離される 化合物の製造方法。 ２０．ジメチルフォルムアミドジアルキルアセタールがジメチルフォルムアミド ジメチルアセタールである ことを特徴とする請求項１９に記載の方法。 ２１．酸化剤が過ヨウ素酸塩ナトリウムである ことを特徴とする請求項１９に記載の方法。