KR20010012616A - 리보뉴클레오티드 환원효소 저해제 3-에이피 및3-에이엠피의 합성방법 - Google Patents

리보뉴클레오티드 환원효소 저해제 3-에이피 및3-에이엠피의 합성방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 3--아미노피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존(3-AP), 및 이들의 3--아미노-4-메틸피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존(3-AMP)의 개선된 제조방법에 관한 것이다.

Description

리보뉴클레오티드 환원효소 저해제 3-에이피 및 3-에이엠피의 합성방법{Process for the synthesis of ribonucleotide reductase inhibitors 3-AP and 3-AMP}
암은 현대인의 주 사망 원인으로 알려져 있다. 세포 복제를 위한 필수 효소인, 리보뉴클레오티드 환원효소에 대해 강력한 저해 효과를 갖는 신규의 항종양제, 는 암 치료를 위한 유용한 처치방법이 될 것이다.
리보뉴클레오티드를 환원하여 상응하는 데옥시리보뉴틀레오티드로 변환시키는 것이 DNA에 결정적인 단계라는 것은 공지의 사실이다. 데옥시리보뉴클레오티드는 포유동물 세포에 극히 소량으로 존재하므로, DNA 합성을 막는데 있어서 리보뉴클레오티드 환원효소의 제해제를 사용하는 것이 DNA 중합효소의 억제제를 사용하는 것보다 효과적이다.[Inhibitors of Rlbonucleoside diphosphate reductase activity, Cory, J.G. and Cory, A.M.Eds; Pergamon Press; Oxford, 1988; pp 245-264 참조] 따라서, 리보뉴클레오티드 환원효소에 대한 강력한 저해제는 암에 대한 강력하고 효과적인 무기가 될 수 있다.
여러해 동안, 신규의 강력한 리보뉴클레오티드 환원효소의 제해제인, α-(N)-헤테로사이클 카르복스알데히드 티오세미카르바존(HCT)에 대한 연구에 관심이 집중되어 왔다. HCT류로는 5-히드록시피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존 (5HP), 4-메틸-1-포르닐이소퀴놀린 티오세미카르바존(MAIQ-I), 5-(아세틸아미노)피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존(5-AAP), 3- 및 5-아미노피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존(3-AP 및 5-AP), 및 이들의 4-메틸 유도체(3-AMP 및 5-AMP), 3- 및 5-히드록시-4-메틸피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존(3-HMP 및 5-HMP)가 있다. [Cancer Res.,1972, 32, 1455-1462; J. Med. Chem. 1976, 19, 970-972; J. Med. Chem. 1974, 17, 172-181; J. Med. Chem. 1992, 35, 3672-3677; J. Med. Chem. 1992, 35, 3667-3671 참조]
본 발명은, 리보뉴클레오티드 환원효소 저해제 3-AP 및 3-AMP의 합성방법에 관한 것이다.
도 1은 2-카르복스알데히드 중간체(4 및 11)를 사용하는 3-AP 및 3-AMP의 종래 기술의 합성 방법을 나타내는 도면. 3-AP의 경우, 합성은 전체 수율 9.3%로 이루어졌고, 3-AMP의 경우 전체 수율은 2.3%였다.
도 2 는 2-클로로-3-니트로피리딘 1로부터 3-AP의 합성과 2-클로로-3-아미노피리딘 19로부터 3-AMP의 합성 방법을 나타내는 도면. 이 합성방법에서 전체 수율은 31.5% 내지 68.4%이다. 경로 C는 단일 조작으로 20g 이상의 3-AP를 제조하는 데 사용된다.
도 3은 2-카르복스알데히드 중간체 11을 사용하는 두가지 신규의 합성방법을 나타내는 도면. 이 합성방법의 수율은 5.8% 내지 34%였다.
본 발명은 3--아미노피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존(3-AP), 및 이들의 3--아미노-4-메틸피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존(3-AMP)의 개선된 효과적인 합성방법에 관한 것이다.
본 발명에서, 3-AP 및 3-AMP의 효과적인 합성방법이 제공된다. 본 발명의 방법에서, 표적 화학치료제는 용이하게 얻을 수 있는 출발물질로부터 30% 이상의 수율로 얻어진다. 이 것은, 10% 이하인 공지기술의 합성방법을 사용하는 경우의 수율에 비해 현저하게 향상된 것이다.
본 발명의 3-AP 및 3-AMP의 합성방법에서, 특히 중요한 단계는 피리딘 단위의 C-2 위치에서 일어나 비닐피리딘 중간체를 높은 수율로 생성하는 스타일(Stille) 또는 헥크(Heck) 비닐화 반응이다. 이 중간체는 높은 수율로 쉽게 일련의 3-AP 및 3-AMP의 합성단계로 전환될 수 있다. 이 방법에서, 하기의 피리딘 단위 P는 스타일(Stille) 또는 헥크(Heck) 비닐화 반응에 의해 2-비닐 유도체인 2-VP로 전환된다.
상기 식에서, R은 Cl, Br, I, OMs, OTf 또는 OTs;
R1은 NO2,NH2, NHP, NPP', N3또는 CO2R2;
P 및 P'는 보호기;
R2는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필;
R3는 H, C1내지 C20알킬, 아릴, 치환된 아릴 또는 CO2R2; 이고
R4는 H 또는 CH3이다.
보호기로 사용되는 P 및 P'는 CO2R5와 같은 에스테르 그룹을 포함하고, 여기서 R5는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필, 부틸, 및 t-부틸과 같은 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 및 치환된 벤질 등이다. 공지의 다른 아민 보호기를 사용할 수도 있다.
2-비닐화 반응은 바람직하게는 하기 그룹으로부터 선택된 시약을 사용하여 수행된다: Bu3SNCH=CHR3, (OH)2B·CH=CHR3, ClZnCH=CHR3, 및 XMgCH=CHR3(그리냐드 시약, X는 Cl, Br, I 등의 할라이드). 비닐화 반응은 트리페닐포스핀(PPh3) 및/또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐[Pd(PPh3)4] 존재하에 톨루엔, 크실렌 등의 용매를 사용하여 가열반응으로 일어난다. 피리딘의 C-2 위치에 비닐그룹을 도입하는 경우, 그 그룹은 알데히드로 전환되고, 다시 3-AP 및 3-AMP의 제조에 사용되는 카르복스알데히드 티오세미카르바존으로 전환된다. 다른 비닐화 반응에서는, 스티렌, 3-메틸프로테노에이트 또는 다른 비닐화 시약을 팔라듐 아세테이트[Pd(OAc)2] 및 트리페닐포스핀(PPh3)과 함께 사용하여 비닐화하고, 이 그룹은 쉽게 2-카르복스알데히드로 전환되고 다시 카르복스알데히드 티오세미카르바존 또는 히드라존으로 전환된다.
공지 방법에 비해 우수한 본 발명의 다른 장점이 있다. 공지 방법에서는, 2-클로로 피리미딘 유도체를 2-메틸 피리미딘 유도체로 전환시키는 것이 전체 수율 60%의 두단계 반응이었다. 본 발명에서는, 약 90% 수율의 단일 반응으로 수행된다. 스즈키 조건하에서 메틸화를 행하는 것에 의해, 합성 단계를 줄이고 수율을 높이는 외에, 처리가 용이하게 되어 대량생산이 쉽게 되었다.
또한, 공지 기술은 2-카르복스알데히드를 아세탈로 어려운 전환을 하여야 하고, 티오세미카르바지드를 2-위치에 커플링 하기 전에 3-위치의 니트로 그룹을 환원시켜야 한다. 본 발명은 더 짧고 쉬운 방법으로 2-카르복스알데히드를 직접 티오세미카르바지드와 커플링시키고 니트로 그룹을 간단하게 환원시킨다.
본 발명은 비싼 출발물질을 사용하지 않고 높은 수율로 3-AP 및 3-AMP의 대량 생산을 가능하게 한다. 본 발명의 방법은 고순도의 항암제의 대량 생산을 가능하게 한다. 본 발명의 방법은 공지 기술의 비교적 낮은 수율을 극복하고 경제적인 방법으로 3-AP 및 3-AMP의 상용화를 가능하게 하였다.
본 명세서에서 "신생물"이라 함은 세포 증식에 의한 정상세포보다 빠른 속도로 비정상적으로 성장한 조직, 즉 악성 신생물 또는 암을 의미한다. 악성 신생물은 정상 조직과의 구조적 및 기능적인 조화가 일부 또는 전부 결여되어 있고 대부분 주변 조직들을 공격하여 제거함으로서 적절한 치료가 없으면 환자를 죽음에까지 이르게 하는 것이다. 본 명세서에서 신생물은 모든 암 질병과 악성 종양과 관련되어 사용된다.
본 명세서에서, "보호된"이란 의미는 하나 이상의 중간체에서 바람직하지 않은 반응을 보호하는 포스패이트 그룹 또는 히드록실 그룹을 언급하기 위해 사용되나, 선택조건에 따라 보호기는 제거될 수 있다. 이러한 보호기로는, 예를 들어, 트리클로로에틸, 에틸, 시아노에틸, 트리메틸실일에틸, 실일에틸, t-부틸디메틸실일, t-부틸, 트리페닐실일 및 t-부틸디페닐실일 등도 있다. 보호기는 실일 보호기, 에테르 보호기, 에스테르 보호기 및 다른 기로부터 선택될 수 있고, 각 보호기는 보호능과 제거 용이성 등을 고려하여 선택된다.
본 발명의 3-AP 및 3-AMP의 개선된 합성방법은 수율이 높고 보다 안전하고 용이하게 수행되며, 도 2 및 도 3에 도시되어 있다. 도 2에는 3-AP의 합성을 위한 세 개의 경로가 도시되어 있다. 바람직하게, 공지기술의 방법(도 1의 방법 1)의 다수 단계를 아세탈 보호와 탈보호 단계를 생략하여 단축하였다. 방법 2의 경로 A 및 B에서, 2-카르복스알데히드 4는 직접 히드라존 15로 전환되고 니트로 작용기는 염화주석[ J. Med. Chem. 1996, 39, 305-313 참조] 또는 황화나트륨[Org React 1973, 20,455-483]을 사용하여 아민으로 환원된다. 경로 C에서, N-Boc 보호된 2-카르복스알데히드 22는 직접 티오세미카르바지드와 커플링되고 동시에 탈보호되어 3-AP를 생성한다. 이 방법은 3-AP를 고수율로 제공한다.
2-카르복스알데히드 피리딘 중간체(화합물 4 및 22)를 합성하는 세 가지 방법이 도 2에 도시되어 있다. 경로 A로 도시된 첫 번째 방법은 2-클로로-3-니트로피리딘 화합물 1을 메틸화하고 2-메틸 그룹을 이산화셀레늄으로 산화시켜 2-카르복스알데히드 화합물 4를 제조하는 것이다. 이것은 두 단계의 높은 수율의 반응으로 3-AP로 쉽게 전환된다. 경로 A의 다른 가지로 표시된 방법에서, 2-메틸-3-니트로피리딘 3를 디메틸포름아미드디메틸아세탈(DMFDMA, DMFDMA의 다른 아세탈 유사체도 사용가능)와 반응시켜 중간체 3a를 제조하고, 과요오도산나트륨으로 산화시켜 알데히드 4를 84%의 수율로 얻는다. 이것은 2-메틸-3-니트로피리딘을 이산화셀레늄으로 산화시켜 2-카르복스알데히드 화합물 4를 얻는 방법에 비해 현저히 개선된 것이다. 2-클로로-3-니트로피리딘 화합물 1로부터 3-AP 합성의 전체 수율은 55%이다.
상기 방법과는 다른 경로 B에서, 주 단계로 팔라듐을 매개로 하는 스타일 비닐화 반응을 사용하여 2-비닐기를 도입하고[Tetrahedron Lett., 1996, 37, 2731; Tetrahedron Lett., 1996, 37, 459 참조], 오존분해로 2-카르복스알데히드 화합물 4를 고수율로 얻는다. 세 번째 방법인 경로 C및 경로 B의 아랫쪽 가지로 표시된 방법에서는, 팔라듐 매개된 헤크 비닐화 반응을 사용하고[Bioorg Med Chem Lett, 1996, 6, 499; Chem Rev, 1996, 96, 635-662 참조], 오존분해로 2-카르복스알데히드 화합물 4 또는 22(R이 3-아미노 위치의 보호기, 예를 들어 Boc-t 그룹, 에스테르 그룹, 또는 공지의 다른 보호기)를 얻는다. 이 화합물은 티오세미카르바지드와 반응시키고 특정 조건, 예를 들어 산 조건, 에서 처리하여 아미노 보호기를 제거하거나, 직접 염산 중에서 티오세미카르바지드와 반응시켜 3-AP를 얻는다. 이 세 가지 방법의 수율은 공지 합성방법 수율의 세배 내지 7배이다. 이것은 3-AP의 치료제 생산의 상용화에 기여한다.
3-AMP의 두가지 효율적인 합성방법이 도 3에 도시되어 있다. 도 3에서, 디메틸피리딘 8로 시작하는 합성은 원래 방법에 비해 몇 단계를 감축시키고 전체 수율을 향상시킨다. 디메틸피리딘 8을 니트로소화하고 2-메틸 그룹을 산화시켜 2-카르복스알데히드 11을 제조하고, 티오세미카르바지드와 직접 커플링시켜 티오세미카르바존 27을 고수율로 얻는다. 티오세미카르바존 27은 지닌 환원 조건, 또는 염화 주석을 사용하여 3-AMP로 전환되며, 공지방법에 비해 약 세배의 수율을 나타낸다. 치환된 피리딘 유사체 24로 시작하는 합성방법으로, 피리딘 유사체 24의 2-히드록실 그룹을 2-OTf 그룹으로 전환시킨 후 스타일 비닐화 반응을 사용하여 보다 효율적으로 2-카르복스알데히드 11을 제조할 수 있다. 2-비닐 그룹을 오존분해하여 2-카르복스알데히드 11을 얻는다. 2-카르복스알데히드 11을 티오세미카르바지드와 반응시켜 티오세미카르바존 27을 고수율로 얻는다. 티오세미카르바존 27은 지닌 환원 조건, 또는 염화 주석을 사용하여 3-AMP로 전환된다. 스타일 비닐화로 주 중간체 11을 제조하는 합성 경로는 2-메틸 그룹의 어려운 니트로화 반응 및 산화 반응을 피할 수 있고 공지 기술의 15배까지의 수율을 얻을 수 있다.
상기에서 본 발명의 바람직한 합성방법에 대해 기술하였으나, 당업자는 동일한 결과를 얻기 위해 균등한 또는 치환가능한 단계를 사용할 수 있다. 예를 들어, 중간체를 제조하기 위한 시약이나 용매를 바꿀 수 있다. 예를 들어, 2-비닐 피리딘중간체의 형성은 어떤 적절한 비닐 형성 시약 또는 시약의 조합(예를 들어 트리페닐포스핀(PPh3) 및/또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐[Pd(PPh3)4])및 어떤 적정 용매를 사용해서도 쉽게 할 수 있다. (피리딘 단위의 2 위치에서)비닐 그룹 또는 벤질(메틸) 그룹을 알데히드로 전환시키는 산화제는 이산화셀레늄 및 오존을 포함하나 다른 산화제를 사용할 수도 있다. 가수소분해반응의 경우(예를 들어 3-니트로 그룹을 3-아미노 그룹으로), 염화주석 또는 황화나트륨을 사용할 수 있다. 당업자는 본 발명의 보호기 역시 다른 보호기로 치환할 수 있다.
본 발명의 고수율의 3-AP 및 3-AMP의 합성방법에서, 특히 중요한 단게는 피리딘 단위의 C-2 위치에 스타일(Stille) 또는 헥크(Heck) 비닐화 반응을 이용해 비닐기를 도입하거나 스즈키(Suzuki) 조건하의 메틸화로 메틸기를 도입하는 것이다.
이 반응은 피리딘 단위의 C-2 위치에서 높은 수율로 일어난다(일반적으로 50%, 높게는 70% 이상). 2-비닐화 반응의 장점은 2-비닐 그룹이 쉽게 2-카르복스알데히드로 전환되고, 다시 메탄올과 같은 극성 용매에서의 고수율의 오존분해로 2-티오세미카르바존으로 전환될 수 있다는 것이다. 2-비닐화 반응은 바람직하게는 하기 그룹으로부터 선택된 시약을 사용하여 스타일 또는 헤크 비닐화 반응으로 수행된다: Bu3SNCH=CHR3, (OH)2B·CH=CHR3, ClZnCH=CHR3, 및 XMgCH=CHR3(그리냐드 시약, X는 Cl, Br, I 등의 할라이드). 비닐화 반응은 트리페닐포스핀(PPh3) 및/또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐[Pd(PPh3)4] 존재하에 톨루엔 크실렌 등의 용매를 사용하여 가열반응으로 일어난다. 종래의 두단계 반응에 비해 스즈키 조건 하의 메틸화 반응의 장점은 높은 수율과 반응단계 수의 감소로 상용화에 필요한 대량생산이 용이하다는 것이다. 3-니트로피리딘의 2위치에 비닐 그룹을 도입하기 위해, 2-메틸-3-니트로피리딘 3를 디메틸포름아미드디메틸아세탈과 반응시켜 2-디메틸아미노 비닐-3-니트로피리딘 3a를 제조하고, 과요오도산나트륨으로 산화시켜 알데히드 4를 84%의 수율로
얻는다.
피리딘의 C-2 위치에 비닐 그룹을 도입하는 경우, 그 그룹은 알데히드로 전환되고, 다시 3-AP 및 3-AMP의 제조에 사용되는 카르복스알데히드 티오세미카르바존으로 전환된다. 공지방법에서는 2-카르복스알데히드를 아세탈로 어렵게 전환시키고 다시 2-위치에서 티오세미카르바지드와 커플링시키기 전에 니트로 그룹을 환원시켜야 했다. 본 발명은 2-카르복스알데히드를 티오세미카르바지드와 직접 커플링시키고 니트로 그룹을 단순하게 환원시켜 단계를 감축하였다. 합성 단계에서 니트로 그룹의 환원은 표준 환원 조건(염화주석 또는 황화나트륨, 또는 다른 환원 방법)을 이용하여 쉽게 행해진다. 본 발명의 방법에 의한 출발물질로부터 3-AP 및 3-AMP의 수율은 30% 이상이며, 어떤 경우 50% 이상이다.
실시예
각 상세한 반응조건 및 특성을 설명한다. 모든 NMR 스펙트라는 1H에 대해서는 300MHZ에서 13C에 대해서는 75MHZ에서 QE 플러스 300MHZ NMR 분광분석기로 측정하였다. MS 스펙트라는 VG ZAB-SE 질량 분광분석기 및 VG-70-SE-4F 장치로 기록하였다. 모든 용매는 사용 전 증류하였다.
화합물 3(2-메틸-3-니트로 피리딘)(3)의 합성
방법 1. 디에틸말로네이트(20g, 0.125몰)을 포함하는 플라스크에 나트륨(2.0g, 0.087몰)을 가하였다. 실온에서 1시간동안 교반하고 120℃(오일욕 온도)에서 50분간 가온하였다. 이 노란 현탁액에 톨루엔 120㎖를 가하고 다시 톨루엔 40㎖ 중의 2-클로로-3-니트로피리딘(12.8g, 0.08몰)을 가했다. 혼합물을 8시간동안 환류시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 30% 황산 60㎖에 녹였다. 반응 혼합물을 125℃(오일욕 온도)에서 7시간동안 가열하였다. 냉각 후, 얼음(200g)에 넣었다. 반응 혼합물을 NaHCO3로 중화시키고 셀라이트로 여과한 후 에테르로 여러번 추출하였다. 추출물을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 감압하에서 증류하여 화합물 3을 얻었다(6.65g, 60%).
방법 2. 디옥산 25㎖ 중의 2-클로로-3-니트로피리딘 1(793㎎, 5.0밀리몰), Pd(PPh3)4(578㎎, 5.0밀리몰), 메틸보론산(329㎎, 5.5밀리몰), K2CO3(2.073g, 15.밀리몰)을 2일간 환류시키고 실온으로 냉각시킨 후 여과시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 크로마토그래피하여(헥산: EtOAc, 1:1) 2-메틸-3-니트로 피리딘 3을 얻었다(623㎎, 90%).
2-카르복스알데히드(4)의 합성
디옥산 25㎖ 중의 2-메틸-3-니트로 피리딘 3(2.07g, 0.015몰) 용액에 이산화셀레늄(1.88g, 0.017몰)을 가했다. 반응혼합물을 16시간동안 환류시키고 실온으로 냉각시킨 후 여과시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여(헥산: EtOAc, 1:1) 알데히드 4를 얻었다(1.60g, 70%).
2-카르복스알데히드(4)의 다른 합성방법
디메틸포름아미드 1㎖ 중의 2-메틸-3-니트로 피리딘 3(276㎎, 2밀리몰), 디메틸포름아미드디메틸아세탈(DMFDMA)(477㎎, 4밀리몰)을 질소기류하에서 140℃로 7시간동안 가열하였다. 밤새 교반하고, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 2-디메틸아미노 비닐-3-니트로피리딘 3a를 얻었고 정제없이 산화반응에 사용하였다. 상기에서 제조된 3a와 과요오드화나트륨(1.283g, 6밀리몰)의 50% 수성 THF 용액을 실온에서 2시간 교반하고, 여과하여 염화메틸렌으로 여러 번 추출하였다. 추출물을 식염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여(헥산: EtOAc, 1:1) 2-카르복스알데히드 4를 얻었다(256㎎, 84%).
2-카르복스알데히드(4)로부터 히드라존 화합물(15)의 합성
70% 에탄올(25㎖) 중의 카르복스알데히드 4(750㎎, 4.93밀리몰) 및 티오세미카르바지드(540㎎, 5.92밀리몰)을 실온에서 6시간 교반하고, 혼합물을 여과하여 고체를 에탄올/물과 에테르로 세척하여 진공 건조하여 히드라존 15를 얻었다. 전체 수율은 893㎎(80%)였다.
2-비닐 피리딘의 합성
톨루엔 15㎖ 중의 2-클로로-3-니트로피리딘 1(417㎎, 2.63밀리몰), Pd(PPh3)4(32㎎, 0.026밀리몰), PPh3(20㎎, 0.078밀리몰), 비닐트리부틸틴(1.00g, 3.16밀리몰)을 2시간 환류시키고 실온으로 냉각시킨 후 물 10㎖로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(3×30㎖)로 추출하고 모아진 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 진공하에서 농축하고 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여(20-30% EtOAc/헥산) 16을 엷은 노란색 오일로 얻었다(339㎎, 86%).
2-비닐 피리딘으로부터 2-헤미아세탈 및 2-카르복스알데히드 화합물(17)의 합성
2-비닐 피리딘(800㎎, 5.33밀리몰)의 메탄올 20㎖ 용액을 -78℃에서 오존분해하고 반응을 TLC로 관찰하였다. -78℃에서 반응액을 메틸 설파이드(3㎖)로 급냉시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 17과 4의 혼합물(17/4=2:3)을 얻었다(850㎎,95%)
알데히드 4의1H NMR 스펙트럼은 문헌 데이타와 일치한다(J.Med.Chem. 1992, 35, 3672-3677)
2-비닐 에스테르 화합물(18)의 합성
2-클로로-3-니트로피리딘 1(1.20g, 7.6밀리몰), 메틸아크릴레이트(1.31g, 15.2밀리몰), 트리에틸아민(0.92g, 9.1밀리몰), Pd(OAc)2(0.17g, 0.76밀리몰), PPh3(0.60g, 2.28밀리몰) 및 DMF 15㎖를 튜브에 밀봉하고 120℃에서 24시간 가열하였다, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 10㎖로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(3×30㎖)로 추출하고 모아진 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 진공하에서 농축하고 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여(20-30% EtOAc/헥산) 18을 노란색 고체로 얻었다(0.80g, 51%).
2-비닐에스테르 18로부터 2-헤미아세탈 및 2-카르복스알데히드 화합물(17 및 4)의 합성
18(0.44g, 5.33밀리몰)의 메탄올-염화메틸(12:1 130㎖) 용액을 -78℃에서 오존분해하고 반응을 TLC로 관찰하였다. 반응 후, 과량의 오존을 -78℃에서 5분간의 산소 버블링으로 제거하고 -78℃에서 반응액을 메틸 설파이드(3㎖)로 급냉시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산: EtOAc=4:1 내지 헥산: EtOAc=1:1)로 정제하여 17과 4의 혼합물(17/4=1:2)을 얻었다(0.286g,83%)
헤미아세탈 및 2-카르복스알데히드 화합물(17 및 4)로부터 히드라존 화합물(15)의 합성
에탄올/물(10㎖/5㎖) 중의 카르복스알데히드 4 및 헤미아세탈 17(850㎎, 4.85밀리몰)에 실온에서 진한 염산 1㎖를 가하고 티오세미카르바지드(483㎎, 5.34밀리몰)을 가했다. 실온에서 6시간 교반하고, 혼합물을 여과하여 고체를 에탄올/물로 세번 세척하여 1시간동안 진공 건조하여 히드라존 15를 얻었다. 전체 수율은 1.0g(92%)였다.
히드라존 화합물(15)로부터 화합물 7(3-AP)의 합성
방법 1 : 6㎖ 에탄올 중의 SnCl2·2H2O(2.256g, 10밀리몰)에 니트로 화합물 15( 450㎎, 2.0밀리몰)을 가했다. 반응 혼합물을 질소기류하에서 밤새 환류시키고 여과하였다. 고체를 30㎖의 뜨거운 물에 녹이고 여과하였다. 포화 NaHCO3로 pH를 7.5로 맞추고 실온에서 30분간 교반하였다. 여과하고 물, 에탄올, 에테르로 세척하였다. 얻어진 노란 고체를 THF로 몇번 추출하여 추출물을 용매를 증발시키고 진공건조하여 3-AP를 얻었다(316㎎, 81%).
방법 2 : 물/에탄올(1:1, 20㎖) 중의 황화 나트륨(468㎎, 6.0밀리몰) 및 니트로 화합물 15(450㎎, 2.0밀리몰)을 실온에서 18시간동안 교반하고 농축하였다. 반응 혼합물의 pH를 1N 염산으로 7.5로 맞추고 여과하고 물, 에탄올, 에테르로 세척하였다. 용매를 증발시키고 진공건조하여 3-AP를 얻었다(355㎎, 91%).
아미노피리딘 유도체 20의 합성
방법 1 : 밀봉 튜브에서 수행
2-클로로-3-니트로피리딘 1(1.28g, 10.0밀리몰), 스티렌(5.72㎖, 50.0밀리몰), 중탄산나트륨(1.68g, 20.0밀리몰), Pd(OAc)2(0.12g, 0.50밀리몰), PPh3(1.31g, 5.0밀리몰)의 DMF(20㎖) 현탁액을 튜브에 밀봉하고 130℃에서 24시간 가열하였다, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 10㎖로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 NaHCO3(10㎖), 및 물로 추출하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(3×50㎖)로 추출하고 모아진 유기층을 식염수로 세척하여 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 진공하에서 농축하고 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여(25% EtOAc/헥산) 20을 얻었다(1.47g, 75%).
방법 2 : 대기압하에서 수행
2-클로로-3-니트로피리딘 1(20g, 155.6밀리몰), 스티렌(89㎖, 778밀리몰), 중탄산나트륨(26g, 311밀리몰), Pd(OAc)2(1.74g, 7.8밀리몰), PPh3(20g, 78밀리몰)의 DMF(150㎖) 현탁액을 135℃에서 48시간 가열하였다, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트 100㎖로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 여과액을 진공하에서 농축하고 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여(25% EtOAc/헥산) 노란색 고체 20을 얻었다(22.7g, 74%)
2-아미노 피리딘 유도체 20으로부터 알데히드 22의 합성
2-아미노 피리딘 유도체 20(5.00g, 25.51밀리몰)을 따뜻한 부탄올(100㎖)에 녹이고, 이 따뜻한 (∼40℃) 용액에 (t-Boc)2O(6.68g, 30.61밀리몰)을 가했다. 실온에서 몇시간 교반하고 다시 (t-Boc)2O(2.78g, 12.76밀리몰)을 부가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 EtOAc/에테르(100㎖)로 취해서 식염수로 세척하였다. 추출층을 분리 보관하고 수성층을 동일한 혼합 용매로 추출하여 유기층과 합한 후 진공 건조하여 ∼10g의 엷은 갈색의 조 화합물 21을 얻었다.
조 N-Boc 보호된 피리딘 유도체 21(∼25.5밀리몰)의 메탄올 120㎖ 및 염화메틸렌 30㎖ 용액을 -78℃에서 45분간 오존분해하고 반응을 TLC로 관찰하였다. -78℃에서 반응액을 메틸 설파이드(3㎖)로 급냉시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 22를 흰색고체로 얻었다(5.23g,92%)
알데히드 22로부터 화합물 7(3-AP)의 합성
에탄올/물(22.5㎖ 에탄올 함량 67%) 중의 알데히드 22(1.468g, 6.61밀리몰) 및 티오세미카르바지드(662㎎, 7.27밀리몰)에 실온에서 진한 염산 3㎖를 가하고 반응 혼합물을 3시간동안 환류시키고 실온으로 냉각하여 여과하였다. 고체를 40㎖의 뜨거운 물과 8㎖ NaHCO3에 부가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 여과하고 물(10㎖), 에탄올(3㎖), 에테르(10㎖)로 세척하였다. 얻어진 고체를 몇시간동안 진공건조하여 3-AP를 얻었다(1.195g, 93%).
화합물 10의 합성
발연 황산(500g, 5.1몰)을 2,4-루티딘 8(55㎖, 0.48밀리몰)에 서서히 가하고 얼음욕조에서 교반하면서 냉각하였다. 질산칼륨(87.5g, 0.86몰)을 서서히 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고, 7시간동안 110℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각하여 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음(1.0㎏)에 붓고 고체 NaOH로 pH를 9로 맞추어 에테르로 추출하였다. 모아진 유기층을 식염수로 세척하여 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 진공하에서 농축하여 3-니트로루티딘 10과 5-니트로루티딘 혼합물을 얻었다(37.83g, 53%). 증류에 의해 분리하여 순수한 3-니트로루티딘 10을 얻었다.
화합물 11의 합성
디옥산 15㎖ 중의 3-니트로루티딘 10(760㎎, 5밀리몰) 용액을 질소기류 하에서 14시간동안 환류시키고 이산화셀레늄(555㎎, 5밀리몰)을 가했다. 반응혼합물을 8시간동안 환류시키고 실온으로 냉각시킨 후 여과시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여(헥산: EtOAc, 2:1) 알데히드 11을 얻었다.
2-카르복스알데히드 화합물(11)로부터 히드라존 (27)의 합성
70% 에탄올(20㎖) 중의 카르복스알데히드 11(3.110g, 18.73밀리몰) 및 티오세미카르바지드(2.65g, 29.08밀리몰)을 실온에서 8시간 교반하였다. 혼합물을 여과하여 고체를 에탄올, 물, 에테르로 세척하고 진공 건조하여 히드라존 27를 얻었다. 전체 수율은 4.12g(92%)였다.
2-OTf 화합물(25)의 합성
염화메틸렌(5㎖)에 2-히드록시-3-니트로-4-메틸-피리딘 24(3.08g, 20밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘(2.44g, 20밀리몰)을 녹이고 0℃에서 트리플릭 안하이드라이드(5.7g, 21밀리몰)을 서서히 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하고 200㎖ 염화메틸렌으로 희석시켜, 물과 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거한 후 핵산 중의 50% 에틸 아세테이트 실리카겔 칼럼으로 크로마토그래피하여 화합물 25를 얻었다. 수율은 4.95g(87%)였다.
2-비닐 피리딘 화합물 26의 합성
톨루엔 100㎖ 중의 2-히드록시-3-니트로-4-메틸 피리딘 트리플래이트 25(7.74g, 27.06밀리몰), Pd(PPh3)4(1.56g, 1.35밀리몰), 비닐트리부틸틴(10.3g, 32.47밀리몰)을 3시간 환류시키고 실온으로 냉각시킨 후 식염수 20㎖로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(3×100㎖)로 추출하고 모아진 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 진공하에서 농축하고 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여(헥산 : EtOAc=5:1) 26을 얻었다(2.82g, 70%).
2-비닐 피리딘 화합물 26으로부터 2-카르복스알데히드 11의 합성
올레핀 26(4.03g, 24.54밀리몰)의 메탄올 100㎖ 용액을 -78℃에서 오존분해하고 반응을 TLC로 관찰하였다. 반응 후, 과량의 오존을 -78℃에서 5분간의 산소 버블링으로 제거하고 -78℃에서 반응액을 메틸 설파이드(3㎖)로 급냉시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산: EtOAc=4:1 내지 헥산: EtOAc=1:1)로 정제하여 알데히드 11을 얻었다(3.51g,86%)
히드라존 화합물(27)로부터 화합물 14(3-AMP)의 합성
방법 1 : 6㎖ 에탄올 중의 SnCl2·2H2O(2.256g, 10밀리몰)에 니트로 화합물 27(478㎎, 2.0밀리몰)을 가했다. 반응 혼합물을 질소기류하에서 밤새 환류시키고 여과하였다. 고체를 30㎖의 뜨거운 물에 녹이고 여과하였다. 포화 NaHCO3로 pH를 7.5로 맞추고 실온에서 30분간 교반하였다. 여과하고 물, 에탄올, 에테르로 세척하였다. 얻어진 노란 고체를 THF로 몇번 추출하여 추출물을 용매를 증발시키고 진공건조하여 3-AMP를 얻었다(227㎎). 첫번째 에탄올 여과물을 증발시키고 잔류물을 포화 NaHCO3로 pH를 8로 맞추고 THF로 두 번 추출하였다. 여과하고 물, 에탄올, 에테르로 세척하였다. 얻어진 노란 고체를 THF로 몇번 추출하여 추출물을 용매를 증발시키고 진공건조하여 3-AMP를 얻었다(45㎎). 전체 수율 : 65%(272㎎)
방법 2 : 물/에탄올(1:1, 20㎖) 중의 황화 나트륨(117㎎, 1.5밀리몰) 및 니트로 화합물 27(120㎎, 0.5밀리몰)을 질소기류하에서 3시간동안 환류시켰다. 용매를 농축하고 반응 혼합물의 pH를 1N 염산으로 7.5로 맞추고 여과하고 물, 에탄올, 에테르로 세척하였다. 용매를 증발시키고 진공건조하여 3-AMP를 얻었다(65㎎, 62%).
본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위해 이상의 실시예를 사용하였으나. 본 발명을 이에 한정하는 것은 아니다. 본 발명의 사상과 특허청구범위에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 변형과 응용이 가능함은 자명한 사실이다.

Claims (21)

  1. 하기 식의 P의 화합물을 비닐화하여 하기 식 2-VP의 화합물을 만들고 이 2-VP의 화합물을 오존 분해하는 것으로 구성되는 하기 식 2-C 화합물의 제조방법:
    상기 식에서, R은 Cl, Br, I, OMs, OTf 또는 OTs;
    R1은 NO2,NH2, NHP, NPP', N3또는 CO2R2;
    P 및 P'는 보호기;
    R2는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필;
    R3는 H, C1내지 C20알킬, 아릴, 치환된 아릴 또는 CO2R2; 이고
    4는 H 또는 CH3이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R은 Cl, Br, 또는 I이고; R1은 NO2인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, R3는 H인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, R3는 페닐인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, R4는 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R4는 CH3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R1은 NO2인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, R1은 NH2인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, R은 OMs, OTf 또는 OTs인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 하기 식의 (20)의 화합물을 티오세미카르바지드와 반응시켜 하기 식 TS1의 화합물을 제조하고, 하기 식 TS1의 화합물의 니트로 그룹을 아미노 그룹으로 환원시키는 것을 특징으로 하는 하기 식 (19) 화합물의 제조방법:
    (19)
    (20)
    상기 식에서, R4는 H 또는 CH3이다.
  11. 제 10 항에 있어서, R4는 H인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 10 항에 있어서, R4는 CH3인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 10 항에 있어서, 상기 환원 반응은 염화주석 존재하에 행해지는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 10 항에 있어서, 상기 환원 반응은 황화 나트륨 존재하에 행해지는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 하기 식의 (23)의 화합물을 티오세미카르바지드와 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 식 TS2 화합물의 제조방법:
    (23)
    상기 식에서, R4는 H 또는 CH3이고 P는 보호기이다.
  16. 제 15 항에 있어서, R4는 H인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 15 항에 있어서, R4는 CH3인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 15 항에 있어서, P는 t-Boc인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 하기식 3의 화합물을 디메틸포르아미드디알킬아세탈과 반응시켜 하기 식 3a의 화합물을 제조하고, 상기 3a의 화합물을 산화제와 반응시키는 것으로 구성되고, 하기 식 4의 화합물이 75% 이상의 수율로 하기 식 3으로부터 분리되는 하기 식 4 화합물의 제조 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 디메틸포르아미드디알킬아세탈은 디메틸포르아미드디메틸아세탈인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 19 항에 있어서, 산화제는 과요오드산나트륨인 것을 특징으로 하는 방법.
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