DE2919447A1

DE2919447A1 - Tumorhemmendes mittel

Info

Publication number: DE2919447A1
Application number: DE19792919447
Authority: DE
Inventors: Yoshio Kozai; Isao Minami; Hiroaki Nomura
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-05-17
Filing date: 1979-05-15
Publication date: 1979-11-22
Also published as: FR2425857A1; GB2020975A; GB2020975B; FR2425857B1

Description

Die Erfindung betrifft ein neues krebshemmendes Mittel oder Antitumormittel, das eine Cyaninverbindung enthält.

Cyaninfarbstoffe sind als lichtempfindliche Farbstoffe allgemein bekannt. Es wurde über einige vor längerer Zeit durchgeführte Untersuchungen über ihre pharmakologischen Aktivitäten berichtet (L.G.S. Brooker und L.A.Sweet, Science 105 (1947) 496), jedoch wurde bis heute kein Cyanin der praktischen Verwendung auf dem pharmazeutischen Gebiet zugeführt.

Der Erfindung liegt die überraschende Feststellung zu Grunde, daß eine bestimmte Klasse von Cyaninverbindungen der Formel

A-Q = A¹ (I)

als tumorhemmendes Mittel oder Antitumormittel geeignet ist. In dieser Formel stehen A für eine Gruppe der Formel

oder

- +1

1 E

A' für eine Gruppe der Formel

oder

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ORIGSMAL INSPECTED

und Q für eine Gruppe der Formel -C= -CH=C-CH= , -CH=CH-C=CH-CH= ^oder

Il ι

ZZ Z

-CH=CH-CH=C-CH=CH-Ch=

worin Z Wasserstoff, Halogen, C₁-C--Alkyl oder eine Gruppe der' Formel

E" ^Ä2

ist. In den vorstehenden Formeln der Gruppen stehen Y, Y» und Y" für S, 0 oder -C(CH₃)₂-, X~ und X~ jeweils für ein Anion, R, R^f und R" für C^-C^-Alkyl, R₁, R^, R^, R£, RI* und R£ jeweils für Wasserstoff oder C₁-C₁₆-Alkyl, oder R₁ bildet mit R-, R₁ zusammen mit Rl und RL' zusammen mit Rp über jeweils benachbarte Kohlenstoffketten gegebenenfalls einen Benzolring oder Naphthalinring, und R, und RI stehen jeweils für Wasserstoff, C₁-C₄-A^yI, C₁-C₄-AIkOXy oder Di-C^-C^alkylamino.

In den vorstehenden ^Formeln können die C₁-C₁₈-Alkylreste, für die R, R¹ oder R" stehen beispielsweise Methyl,Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Heptyl, Octyl, Dodecyl oder Octadecyl sein, wobei C₁-C₁₂-Alkylreste, insbesondere C₁-C₄-Alkylreste bevorzugt werden.

Die C^C^-Alkylreste, für die R₁, R₃, R^, R₃, R^ oder R" stehen, können beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Dodecyl oder Cetyl sein, wobei C₁-C^-Alkylreste bevorzugt werden. Der Naphthalinring, der durch R₁ mit Rp, RJ mit Rl oder R" mit RU zusammen mit benachbarten Kohlenstoffketten gebildet werden kann, kann ein α— oder ß-Naptha— j linring sein. Der gebildete Benzol— oder Napthalinring

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kann gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiert sein und als Substituenten beispielsweise C^-Cg-Alkylreste (z.B. Methyl oder Äthyl) oder C^-Cg-Alkoxyreste (z.B. Methoxy oder Äthoxy) enthalten.

Die C^-C₄-Alkylreste, für die R^ und R· stehen, können beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl sein. Als C ,.-C .-Alkoxy res te, für die R^ und RA stehen können, kommen beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Isopropoxy und als Di-C^-C--alkylaminogruppen beispielsweise Dimethylamine, Diäthylamino oder Di— propylamino in Frage.

X7 und X7 können jeweils für ein physiologisch unbedenkliches Anion, z.B. ein Halogenion (beispielsweise das Ion von Chlor, Brom oder Jod), ein Ion von organischen Sulfonsäuren (z.B. das Ion von p-Toluolsulfonsäure oder p—Aminobenzolsulfonsäure), ein Ion von organischen Carbonsäuren (z.B. das Ion von Essigsäure oder 2,4-Dihydroxybenzoesäure), das Schwefelsäureion oder Perchlorsäureion stehen.

Das Halogenatom, für das Z steht, kann beispielsweise Chlor, Brom oder Jod sein, und der C^-C--Alkylrest, für den Z steht, kann beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl sein.

Als Beispiele der vorstehend genannten Verbindungen (I) seien Verbindungen der folgenden Formeln genannt:

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CH=CH^-CH=/~N-E'

(Ic)

In diesen Formeln steht η für 0, 1, 2 oder 3, während die anderen Symbole die vorstehend genannten Bedeutungen haben.

Von diesen Verbindungen (I) werden die Verbindungen der Formel (Ia) bevorzugt, und von den letzteren werden wiederum Verbindungen bevorzugt, in denen Y und Yi für S stehen, R^, zusammen mit R₂ und Ri zusammen mit RJ, über die jeweils benachbarte Kohlenstoffkette einen · Naphthalinring bilden und R und R¹ jeweils ein C.-C-- ; Alkylrest sind.

Die Verbindungen (I) können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise nach dem von F.M. Hamer (The Cyanine Dyes and Related Compounds, New York, N.Y., John Wiley and Sons (1964)) beschriebenen Verfahren oder einem diesem analogen Verfahren, wobei eine geeignete Kombination der nachstehend genannten Verbindungen (II) bis (XI) der direkten Kondensation oder der Kondensation mit Hilfe eines geeigneten Kondensationsmittels unterworfen wird.

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ORIGINAL INSPECTED

^Rl· ^

R (II)

l E

(V)

Rp. .Y

-SE₄ R.

(III)

(VI)

ι 1 R

(IV)

	B₁.	R
- »Γ	K₂	(IX)
1 R
(VIII)

(XI)

Hierin steht R₄ für C₁-C₃-AIlCyI (z.B. Methyl oder Äthyl), während die übrigen Symbole die vorstehend genannten Bedeutungen haben.

Beispielsweise können Methincyanine hergestellt werden, indem die Verbindung (II) zusammen mit (III), (V) oder (VII, die Verbindung (IV) zusammen mit (III) (V), (VII) oder (VIII) oder die Verbindung (VI) zusammen mit (III), (V), (VII) oder (VIII) der direkten Kondensation unterworfen wird. Unterwirft man (II), (IV) oder (VI) der Eigenkondensation mit einem geeigneten Reagenz, beispielsweise Athylorthoformiat,

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DIphenylformamidin, Formamid, Thioformanilid oder Diathoxymethylacetat, können symmetrische Trimethincyanine hergestellt werden. Andererseits können asymmetrische Trimethincyanine hergestellt werden, wenn man die Verbindung (II) zusammen mit (IV) oder (VI) oder die Verbindung (IV) mit der Verbindung (VI) der Kondensation mit einem geeigneten Reagenz, beispielsweise Diphenylformamidin, Äthylisoformanilid usw. unterwirft.

Symmetrische oder asymmetrische Pentamethincyanine können hergestellt werden, indem man (II), (IV) oder (VI) mit sich selbst, (II) zusammen mit (IV) oder (VI) oder die Verbindung (IV) zusammen mit (VI) mit einem geeigneten Reagenz, beispielsweise l-Anilino-3-aniloprop-1-en, 1,3,3-Trialkoxyprop-l-en oder 3,3-Dialkoxy-1-alkylthioprop-l-en reagieren läßt. Symmetrische oder asymmetrische Heptamethincyanine können hergestellt werden, indem man (II), (IV) oder (VI) selbst, (II) zusammen mit (IV) oder (VI) oder die Verbindung (IV) zusammen mit (VI) mit einem geeigneten Reagenz, beispielsweise l-Anilino-5-anilopenta-l,3-dien oder 2,4-Dinitrophenylpyridiniumchlorid, reagieren läßt.

Methincyanine mit Substituenten an der Kette können hergestellt werden, indem man (IX) zusammen mit (III), (V) oder (VII), die Verbindung (X) zusammen mit (III), (V),(VII) oder (VIII) oder (XI) zusammen mit (III), (V), (VII) oder (VIII) der direkten Kondensation unterwirft.

Wenn (II) mit einem geeigneten Reagenz, beispielsweise Äthylorthoacetat, Äthylorthopropionat, Äthylorthobenzoat, Äthyliminoacetat oder Äthylxminopropionat, umgesetzt wird, können symmetrische Trimethincyanine mit Substituenten an der Kette hergestellt werden, und wenn (II) mit einem entsprechenden Reagenz wie Methyl-

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isothioacetanilid, Äthylisothiopropioanilid, Diphenylacetamid usw. umgesetzt wird, können symmetrische oder asymmetrische Trimethincyanine mit Substituenten an der Kette hergestellt werden. Symmetrische oder asymmetrische Pentamethincyanine mit Substituenten an der Kette können durch Umsetzung von (II) mit einem geeigneten Reagenz, beispielsweise l-Anilino-3-anilo-2-chlorprop-1-en oder l-Anilino-3-anilo-2-bromprop_l-en, hergestellt werden. Pentamethincyanine, in denen Z die Thiazoliumgruppe ist, können durch Umsetzung der Verbindung (II) mit Äthylisoformanilid hergestellt werden.

Die Verbindungen (I) zeigen ausgezeichnete Wirkung in der Hemmung des Wachstums von Tumoren bei Warmblütern (z.B. Mensch, Maus, Ratte, Kaninchen, Hund und Affe) und werden zur Heilung oder Therapie von malignen Tumoren wie Leukämie verwendet. Sie können ferner eine bemerkenswerte Verlängerung der Lebensdauer der vorstehend genannten Lebewesen, die von bösartigen Tumoren befallen sind, bewirken.

20 Die Verbindungen (I) können unbedenklich oral oder

parenteral als solche oder vorteilhaft als Arzneimittelzubereitung, die eine wirksame Menge der Verbindung (I) und einen physiologisch unbedenklichen Träger, Hilfsstoff oder ein Streckmittel enthält, beispielsweise in Form von Pulvern, Granulat, Tabletten, Kapseln, trockenem Sirup, Suppositorien, Injektionslösung o.dgl. verabreicht werden. Die tumorhemmenden Mittel für die orale Verabreichung, beispielsweise Pulver, Granulat, Tabletten, Kapseln und Trockensirup, können in üblicher Weise hergestellt werden und Träger, Hilfsstoff e oder Streckmittel, die üblicherweise für die Arzneimittelherstellung verwendet werden, enthalten. Beispiele geeigneter Träger oder Hilfsstoffe sind Lactose, Stärke, Zuqker und Magnesiumstearat.

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Als tumorhemmende Mittel für die parenterale Verabreichung kommen beispielsweise Injektionslösungen und Suppositorien in Frage. Die Injektionslösungen können in üblicher Weise unter Verwendung eines geeigneten Lösungsvermittlers hergestellt werden. Die Suppositorien für die rektale Verabreichung können durch Formulierung der Verbindung (I) mit einer üblichen Grundlage.für Suppositorien hergestellt werden.

Die tumorhemmenden Mittel gemäß der Erfindung enthalten ein Medikament in Form einer Dosierungseinheit. Unter Dosierungseinheit ist ein Medikament zu verstehen, das eine später angegebene Tagesdosis der Verbindung (I) oder ihr Mehrfaches (bis zum Vierfachen) oder einen Bruchteil der Tagesdosis (bis zu 1/40) enthält und in Form einer gesonderten Einheit vorliegt, die sich für die Verabreichung als Medikament eignet. Als Medikamente in Form dieser Dosierungseinheit kommen beispielsweise Tabletten, Kapseln, Trockensirup, Suppositorien und Injektionsampullen in Frage. Jede Dosierungseinheit enthält im allgemeinen 1 bis 500 mg der Verbindung (I). Eine Ampulle für die Injektion enthält vorzugsweise 1 bis 100 mg und jede andere Arzneiform enthält vorzugsweise 10 bis 500 mg der Verbindung (I) pro Dosierungseinheit.

Die Dosis des tumorhemmenden Mittels gemäß der Erfindung ist verschieden in Abhängigkeit von der Art, den Symptomen, dem Darreichungsweg oder der Arzneiform. Im Falle der parenteralen Verabreichung, z.B. durch , Injektion, beträgt jedoch die Tagesdosis der Verbindung

(I) etwa 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise '· etwa 0,1 bis 2,5 mg/kg Körpergewicht. Bei oraler Verabreichung beträgt die Tagesdosis etwa 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 1 bis 25 mg/kg Körpergewicht.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele aus-

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führlicher erläutert. Die Versuchsbeschreibungen veranschaulichen die Wirkung des tumorhemmenden Mittels gemäß der Erfindung bei Anwendung auf Mäuse als Modell. Es wurde bereits geklärt, daß diese Tumoren bei Nagetieren zuverlässige Modelle für die Behandlung von Tumoren bei anderen Warmblütern darstellen.

Beispiele 1 bis 29 Versuchsdurchführung

Die Wirksamkeit des Mittels wurde nach dem System des Screening von tumorhemmenden Mitteln bewertet, wie es vom National Cancer Institute der Vereinigten Staaten angewandt wird (Cancer Chemotherapy Report, Teil 3, ,3(2), 1(1972)).

Je 6 CDF₁- und BDF₁-IIaUSe, die jeweils eine Gruppe bildeten, erhielten intraperitoneal Tumorzellen P-383 (1x10°). Am ersten und fünften Tag oder während der ersten neun Tage nach der "Infektion" wurde das Testmedikament intraperitoneal verabreicht und seine Wirkung auf die Verlängerung der Lebensdauer der Versuchstiere beobachtet. Die tumorhemmende Wirkung under diesen Versuchs- ■ bedingungen ergibt sich aus dem Verhältnis (T/C %) der _: durchschnittlichen Überlebenszeit in Tagen bei der Versuchsgruppe (T) und bei der unbehandelten Kontrollgruppe (C). In -Fällen, in denen das Verhältnis 120% oder mehr erreichte, wurde dieses Mittel als wirksam beurteilt.

Ergebnisse des Versuchs

Die Ergebnisse der Versuche zur Ermittlung der tumorhemmenden Wirkung der Verbindungen der jeweiligen Beispiele sind nachstehend in Tabelle 1 genannt. Die Werte der Verlängerung der Lebensdauer durch die jeweils in ' Tabelle 1 genannten Dosen ergeben, daß diese Mittel tumorhemmende Wirkung aufweisen. Die Abkürzung "Ts""" in

der Tabelle sowie in allen folgenden Tabellen bedeutet ^J das p-Toluolsulfonsäureion.

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1 OPHQi.^a- ^T..-ry- [V":'^3

Tabelle 1

O (O co

C*

Beispiel	Verbindung (I)	Dosis (msAg/Tag)	Verlängerung d.Lebensdau er (T/C %)
1	C₇H₁₅ C₇H₁₅	10(Q?H), Tag 1 & 5) 5(Q4D, Tacj 1 & 5)	128 128
2	¹JfT VcH=CH-CH=/ ">Ι CH_x +N N-^CH₅ C₁₂H₂₅ I" ^C12^H25	12.5(Q^E, Taq 1 & 5) 6.25(W, Tag 1 ■& 5)	160 . 157
3	+ ι -L ι C₂H₅ CgHp;	10(Q.4D, Tag 1 & 5) ■5(φΊ), Tag 1 & 5) 2.5(0^', Tag 1 & 5) 1.25(:tä'gl., Tag 1-9)	147 156 147 173

Beispiell

Verbindung (I) Dosis
(ag/kg/Tag)

VcH=CH-CH=

*? r

V(CH=CH)₅-CH=/

¹J₊ Cl

'( VcH=CH-CH=/

C₂H₅

+

V(CH=CH^₂CH=/

Br

100(041, Tag 1 & 5)
10(tägl., Tag 1-9)

(tägl., Tag 1-9)

1.0 (tägl., Tag 1-9)
0.5(tägl. , Tag 1-9)

6.25(Q4B, Tag 1 & 5
, Tag 1 & 5
, Tag 1 & 5

Verlängerung d.Lebensdauer (T/C %)

155

154-

142

135

146 141 145

Beispiel

10

11'

Verbindung Π)

V-(CH=CH^rCH=/

⁺i τ, ^c2^H5^s0i ;

V-(CH=CH

Ά ι

CiL, 5

GE,

(CH=CH

Q,

₂H₅

N C₂H₅

Dosis
(mg/kg/Tag)

Tag 1 & 5)
, Tag 1 & 5)

, Tag 1 & 5)
, Tag 1 & 5)
, Tag 1 & 5.

12.5(O/γΓ, Tag 1 & 5)

50(Q4D, Tag 1 & 5)
25(Q4I_S Tag 1 & 5)
12.5(Q«>, Tag 1 &. 5)

Verlängerung d.Lebensdauer (T/C %)

140

132 145

131

186

158

158 I5I

LD I

Beispiel

12

13

Verbindung (I)

+ ι

CH=CH-CH=/

CH,

CH, CH,

CH=CH -HCH=

CB

+1 Br CHoCH=CH.

CH₂CH=CH₂

V-(CH=CH-^₂CH=/

4-,

Dosis

(mg/kg/Tag)

, Tag 1 & 5) , Tag 1 & 5)

, Tag 1 &

0.3l(04D, Tag 1 & 5)

, Tag" 1 & 5)

Verlängerung d.Lebensdauer (T/C %)

153

127

151

Beispiel

16

17

18

19

Verbindung (I)

(CH=CH Br"

C₂H₅

hc =ch-c = ei

Ψ₊ -C₂H₅

V-CH=C-CH=K^'

N Ts CH_x :

Dose
(mg/kg/Tag)

, Tag 1 & 5)
12.5(φ·Ε, Tag 1 & 5) , Tag 1 & 5)

Tag 1 & 5).
Tag 1 & 5)

6.25(Q^D, ■ Tag 1 & 5) , Tag 1 & 5)

, Tag 1 & 5)

0,62(Qi)-D, Tag 1 & 5)

Verlängerung d.Lebensdauer (T/C %)

139 148

137 159

156

140

CD CD CO

Beispiel

20

21

22

Verbindung (I)

\-CH=CH"C=CH-CH=/ N. Cl

CH. N t+ γπΞ ? ι

.^>1^H:^CH1^=CE-^CH<IX Dosis
(mg/kg/Tag)

6.25 (Φ-Ι, Tag 1 & 5) I, Tag 1 & 5)

l„0(Q4E, Tag 1 & 5I Ο.25(Q^B, Tag 1 & 5)

Tag 1	&	5)	5)	152
, Tag	1	&	5)	145
Tag	1	&	135

Verlängerung d.Lebensdauer (T/C %)

I70 I7O

140

Beispiel

CD CO Ο»

25

26

Verbindung (I)

CH=CH-CH=

CH=

Dosis
(mg/kg/Tag)

1.56(Q4E, Tag 1 & 5)
Tag l'& 5)

, Tag 1 & 5)

50(Q4L, Tag 1 & 5)

0.62(Q^E, Tag 1 & 5)
Tag 1 & 55

Verlängerung d.Lebensdauer (T/C %)

I5O

!JO

120

130

I38 146

U5

Beispiel

Verbindung (I)

27

CJL-F VCH=CH

-CH=/

N C₂H₅

+ I

5H=GH-CH=/

H-C₇H₁₅ Dosis
(mg/kg/Tag)

5(Q4L, Tag 1 & 5)

3, Tag 1 & 5)
D, Tag 1 & <

0.78(Q4O, Tag 1 & 5)
Tag 1 & 5)

Verlängerung d.Lebensdauer (T/C %)

140

134

CH,

CH=

N-

C₂H₅ ^Ta<3 1 & 5)
Tag 1 & 5)

I3O 127

Beispiele 30 bis 33 Versuchsmethode

Die Wirksamkeit des Mittels wurde nach dem Screeningsystem für tumorhemmende Mittel bewertet, das vom National Cancer Institute der Vereinigen Staaten angewandt wird (Cancer Chemotherapy Report, Teil 3, .3 (2) , 1 (1972)).

Je 5 BDF,,-Mäusen, die eine Gruppe bildeten, wurden 0,5 ml homogenisierte Tumorzellen B-16 Melanoma inter— peritoneal injiziert. Das Testmittel wurde täglich für eine Dauer von 9 Tagen, beginnend 24 Stunden nach der Injektion der Tumorzellen, intraperitoneal verabreicht. Die lebensverlängernde Wirkung bei den Versuchstieren wurde beobachtet. Die tumorhemmende Wirkung unter diesen Versuchsbedingungen ergibt sich aus dem Verhältnis (T/C %) der durchschnittlichen Überlebenszeit in Tagen bei der Versuchsgruppe (T) und bei der unbehandelten Kontrollgruppe (C). In Fällen, in denen das Verhältnis 125% oder mehr erreichte, wurde dieses Mittel

20 als wirksam beurteilt.

Ergebnisse des Versuchs

Die Ergebnisse der Versuche zur Tumorhemmung mit den Verbindungen sind nachstehend in Tabelle 2 genannt. Die Werte der Verlängerung der Lebensdauer durch die jeweils in Tabelle 2 genannten Dosen ergeben, daß diese Mittel tumorhemmende Wirkung aufweisen.

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Tabelle 2 Beispiel

32

Verbindung (ι)

>^0H-<

CH=CH-CH=

S-

¹J₊ ι"

C₂H

CgHc;

^S\ /

V CH=CH-C =CH-CH=<^

Cl G£

C₂H₅

^S>

CH=C-CH=

I" ^C2^H5

C₂H₅

Dosis
(mg/kg/Tag)

1.2(tägl., Tag 1-9) 10(tSgl., Tag 1-9)

5.0(tägl., Tag 1-9) 1.25(tägl., Tag 1-9)

Verlängerung

d.Lebensdauer (T/C %)

166

137

IV)

Akute Toxizität

Die akute Toxizität der tumorhemmenden Mittel gemäß
der Erfindung wurde nach der folgenden Methode ermittelt:

CDF.-Mäuse in Gruppen von je 6 Tieren erhielten intra— peritoneal die Testverbindungen nach der im Antitumor— test (P-388) beschriebenen Methode. Die Zahl der überlebenden Mäuse wurde am fünften Tag nach Verabreichung in jeder Gruppe ermittelt. Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle 3 genannt.

Tabelle 3

Verbindung Dosis. Zahl überlebender

mg/kg Mäuse

(zum Schluß/zu
; Beginn)

Verbindung von Beispiel 4 400 5/6

Verbindung 5/on Beispiel 17 5O 5/6

Verbindung von Beispiel 20 50 6/6

Verbindung von Beispiel 25 200 4/6

Ebenso wie die in den vorstehenden Beispielen genannten Verbindungen weisen die in den folgenden Tabellen 4 bis 8 genannten Verbindungen tumorhemmende Wirkung auf.
In den Tabellen steht Q„ für -C=, Q„ für -CH=C-CH= .

■ I I

Z Z

Q₃ für -CH=CH-C=CH-CH= und Q. für

25 -CH=CH-CH=C-CH=Ch-CH=

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Tabelle 4

Verbindung Nr.	Q(Z)	Y	E
4-1	Q₁(H)	S	CH, 0
4-2	Q₁-(H)	S	C₂H₅
4-3	Q₁(H)	S	C₃H₇
4-4	Q₂(H)	S	CH-, 3
4-5	Q₂(H)	S	C₃H₇
4-6	Q₅(H)	S	CH-, 0
4-7	Q₃(H)	S	C₂H₅
4-8	Q₃ (H)	S	C₅H₇
4-9	Q₄(H)	S	C₅H₇
4-10	Q₁(H)	0	CH₅
4-11	Q₁(H)	0	C₂II₅
4-12	Q₁(H)	0	C₅H₇
4-13	Q₂(H)	0	CIL
4-14	Q₂(H)	0	C₃H₇
■ 4-15	Q₃(II)	0	CH,
4-16	Q₃(H)	0	O₂H₅
4-17	Q₃(H)	0	C₃H₇
4-18	Q₄(H)	0	CH-,
4-19	.Q₄(H)	0	O₂H₅
4-20	Q₄(H)	-0	C₅H₇

ORIGINAL

!NSPECTED

Tabelle 5

Verbindung Nr.	Q(Z)	Y	R
5-1*	Q₁(H)	S	CH₅
5-2	Q₁(H)	S	C₅H₇
5-3	Q₂(H)	S	CH, 3
5-4	Q₂(H)	s ·	C₅H₇
5-5	Q₅(H)	S	CH
5-6	Q₅ (η)	S	C₅H₇
5-7	%(H)	S	C₅H₇
5-8	Q₁(H)	0	CH-, 3
5-9	Q₁(H)	0	C₂H₅
5-10	Q₁(H)	0	C₅H₇
5-11	Q₂(H)	0	CH₅
5-12	Q₂(H)	0	C₂H₅
5-13	Q₂(H)	0	C₅H₇
5-14	Q₃(H)	0	CH₅
5-15	Q₃(H)	0	C₅H₇
5-16	Q₄(H)	0	CH, 3
5-17	Q₄(H)	0	C₅H₇
5-18	Q₁(H)	C(CH₅)₂	3
5-19	Q₁(H)		C₂H₅
5-20	Q₁(H)		C₅H₇
5-21	. Q₂(H)	C(CH₅)₂	CH₅
5-22	Q₂(H)	Vy I ΟΐΙ-7 J ri*	C₂H₅

Ö09ÖA7/0813

Verbindung Nr.	Q(Z)	Y	E
5-23	Q₂(H)	C(CHj)₂	CjH₇
5-24	Qj(H)	C(CHj)₂	CH,
5-25	Qj(H)	C(CHj)₂	C₂H₅
5-26	Qj(H)	C(CHj)₂	O₃H₇
5-27	%(H)	C(CH_x)_p	C₂H₅
5-28		C(CHj)₂	O₃H₇

Verbindung Nr.	Q(Z)	Y	E
6-1	Q₁(CHj)	S	CHj
6-2	Q₁(C₂H₅)	S	CH-, 3
6-3	Q₁(CjH₇)	S	3
6-4	Q₁(CHj)	S	C₂II₅
6-5	Q₁(C₂H₅)	S	C₂H₅
6-6	Q₁(CjH₇)	S	C₂H₅
6-7	"CfT V. \-/xi.—f J	S	C₅H₇
6-8	Q₁(C₂H₅)	S	CjH₇
6-9	Q₁(CjH₇)	S	CjH₇
6-10	Q₂(CHj)	S	CH-, 3
6-11	Q₂(C₂H₅)	S	CH-, 3
6-12	Q₂(C₃H₇)	S
6-13	Q₂C-O)	S	CHj

9098^7/0613

COPY

Verbindung Nr.	Q(Z)	X	R
6-14	Q₂(C₂H₅)	S.	C₂H₅
16-15 ι	Q₂(C₅H₇)	β	C₂H₅I
^:6-16	Q₂(-Q)	S	C₂H₅J
6-17	Q₂(CH₅)	S	C₅H₇
6-18	Q₂(C₂H₅)	S	C₅H₇I
6-19	Q₂(C₅II₇)	S	C₅H₇
6-20	Q₂(-Q0	S ·	C₅H₇
6-21	Q₅(Cl)	S	CH, 5
6-22	Q₅(Br)	S	CH, 7
6-25	Q, (Br)	S
	7		*<— 7*
6-24	Q₅(Cl)	S	CjH₇
6-25	Q₅(Br)	S	C₅H₇
6-26	Q₁(CH₅)	0	CH, 7
6-27	Q₁(C₂H₅)	0	CH, 7
6-28	Q₁(C₅H₇)	0	CH, 7
6-29	Q₁(CH₅)	0	C₂H₅
6-50	. Q₁(C₂H₅)	0	C₂H₅
6-51	Q₁(C₅H₇)	0	C₂H₅
6-52	Q₁(CH₅)	0	C₅H₇
6-55	Pi (Ό TI" ^ Q₁CC₂H₅)	0	C₅H₇
6-54	Q₁(C₅H₇)	0	C₅H₇
6-55	Q₂(CH₅)	0	CH₅
6-56	Q₂(C₂H₅)-	0	CH, 7
•6-57	Q₂(C₅H₇)	0	CH₅
6-58	Q₂(CH₅)	0	C₂II₅
6-59	Q₂(C₂H₅)	0	C₂H₅

909847/6813

COPY -ORIGINAL INSPECTED

291S447

Verbindung Nr.	Q(Z)	Y	E
6-40	Q₂(CjH₇)	0	C₂H₅
6-41	Q₂(CHj)	0	CjH₇
6-42	Q₂(C₂H₅)	0	CjH₇
6-43 6-44 6-45	Q₂(CjH₇) Qj(CI) Qj(Br)	0 0 0	C₅H₇ CH₅ GIL· 7
6-46	Q₇₁(Cl)	0	C₂H₅
6-47	Qj (Br)	0	°2^H5
6-48	Qj(Cl)	O	CjH₇
6-49	Qj(Br)	0	C₅H₇

Tabelle 7

Verbindung Nr.	Q(Z)	Y	E
7-1	Q₁(CH₅)	S	CH_x 7
7-2	Q₁(C₂H₅)	S	CH₂ 7
7-3	Q₁(C₅H₇)		CH, 7
7-4	Q₁(CH₅)	S	C₂H₅
7-5	Q₁(C₂H₅)	S	C₂H₅
7-6	Q₁(CjH₇)	S	C₂H₅
7-7	Q₁(CH₅)	S	C₅H₇
7-8	Q₁(C₂H₅)	S	C₅H₇

909847/0813

Verbindung Nr.	Q(Z)	Y	R
7-9	Q₁(C₅H₇)	S	C₃H₇
7-10	Q₂(C₂H₅)	S	CH₂ 3
7-11	Q₂(C₅H₇)	S	CH-, 3
7-12	Q₂C-O ^}	S	CH-, 3
7-13	Q₂(CH₃)	S	O₂H₅
7-14	Q₂(C₃H₇)	S	O₂II₅
, 7-15	'V-O >	S	C₂H₅
7-16	Q₂(CH₃)	s ■	C₅H₇
7-17	Q₂(C₂H₅)	S	C₃H₇
7-18	Q₂(C₃H₇)	S	C₅H₇
7-19	Q₂(-O >	S	C₃H₇
7-20	Q₅(Ci)	S	CH₅
7-21	Q₅(Br)	S	OH₅
7-22	Q₅(Br)	S	O₂H₅
7-23	Q₅(Ci)	S	C₃H₇
7-24	Q₃(Br)	S	C₅H₇
7-25	Q₁(CH₃)	0	CH₂ 3
7-26	Q₁(C₂H₅)	0	CH₅
7-27	Q₁(C₃H₇)	0	CH₃
7-28	Q₁(CH₃)	0	C₂H₅
7-29	Q₁(C₂H₅)	0	^C2^H5
7-30	Q₁(C₃H₇)	0	C₂H₅
7-31	Q₁(CH₃)	0	C₃II₇
7-32	Q₁(C₂H₅)	0	C₅H₇
7-33	Q₁(C₃II₇)	0	C₃H₇
7-54	Q₂(CH₃)	0	CH₃

909847/0813

Verbindung Nr.	Q(Z)	Y	R
7-35	Q₂(C₂H₅)	0	CH, 3
7-36	Q₂(C₅H₇)	0	CH* 3
7-37	Q₂(CH₃)	0	C₂H₅
7-38	Q₂(C₂H₅)	0	C₂H₅
7-39	Q₂(C₅H₇)	0	C₂H₅
7-40	Q₂(CH₅)	0	C₅H₇
7-41	Q₂(C₂H₅)	0	C₅H₇
7-42	Q₂(C₅H₇)	0	C₅H₇
7-43	Q₅(Cl)	0	CH,, 3
7-44	Q₅(Br)	0	CH, 3
7-45	Q₅(Ci)	0	C₂H₅
7-46	Q₅(Br)	0	C₂H₅
7-47	Q₅(Cl)	0	C₅H₇
7-48	Q₅(Br)	0	C₅H₇
7-49	Q₁(CH₅)	C(CH )₂	CH₅
7-50	Q₁(C₂II₅)	C(CH₅)₂	CH, 3
7-51	Q₁(C₅H₇)	C(CH₅)₂	CH₅
7-5?	Q₁(CH₅)	C(CH₅)₂	C₂H₅
7-53	Q₁(C₂H₅)	C(CH^)₂	C₂H₅
7-54	Q₁(C₅II₇)	C(CH₅)₂	C₂H₅
7-55	Q₁(CH₅)	C(CH )₂	C₅H₇
7-5^	Q₁(C₂II₅)	C(CH )_?	C₅H₇
7-57	Q₁(C₅II₇)	C(CH-^)₂	C₅H₇
7-5«	Q₂(CH₅)	C(CH₅)₂	CH, 3
7-59	Q₂(C₂H₅)	C(CH ) ₂	CH, 3
7-60	Q₂(C₅H₇)	C(CH₅)₂	CH, 3
7-61	Q₂(CH₅)	C (CH₅) ₂	C₂H₅

909847/0813

Verbindung Nr.	Q(Z)	Y	E
7-62	Q₂(C₂H₅)	C(CH₅)₂	C₂H₅
7-65	Q₂(C₅H₇)		C₂H₅
7-64-	*/~\ C C^* XT \* vy /-\ γ WXl-τ· J	C(CH₅)₂	C₅H₇
7-65. 7-66 7-67 7-68	Q₂(C₂H₅) Q₂(C₅H₇) Q₅(Ci) Q₅(Br)	**\J \ L/Xl «2 J r\** \J \\JX1-Jrj /-j V_/ V \j Xl-^ J s->. /~t ζ ΓΛTT Λ	C₃H₇ C₅H₇ 5 CH,
7-69	Q₅(Ci)	\j K Oxl-7 J /^	C₂H₅
7-70	Q₅(Br)	C(CH₅)₂	C₂H₅
7-71	Q₅(Cl)	Π ( ΠXJ *\	C₅H₇
7-72	Q₅(Br)	/ι /'/"^TT j	C₅H₇

Tabelle 8

H_xC

^₊X₁-

Verbindung Nr.	Q(Z)	E
8-1		O₇H₁₅
	\ ^X2 ^C7^H15 /
8-2		°8^H17
	V^ ^X2 ^C8^H17 /
8-3		O₉H₁₉
	\X₂ C₉H₁₉ j

909847/0313

Verbindung Nr Q(Z)

8-4-8-5 8-6 8-7 8-8 8-9 8-10

8-11

*3

;r ^ch3 C_nH₂₅

CH.

J/ CH₂ ... ⁺ ι 3 X₂ C₁₄H₂₉

,N ^ CIL, + 1 0

_ A 16

■ •N CH, + 1 ί

^₂ ^ci7^H35

C₁₈H₅₇ 909Ö47/O813 ^CU^H23

15^H31

16

C₁₇H₅₅

^G18^H37

In den vorstehenden Tabellen bedeuten X7 und XZ ein Anion, z.B. das Ion von Chlor, Brom, Jod, organischen Sulfonsäuren, organischen Carbonsäuren, Schwefelsäure, Perchlorsäure u.dgl.

Die physikalischen Kennzahlen von typischen Verbindungen (I) sind nachstehend in Tabelle 9 genannt.

Tabelle 9

Verbindung BME- δ (d-6, DMSO)

l-Xthy1-2-/3-(1-äthylnaphtho/T.,2-d_7thiazolin-2-yliden)propenyl/naphthol /1 ,2-d/thiazoliumjodid (Verbindung son Beispiel 4)

2) ,

1.5"1.9(6H, -CE /(.^-5.0(4H, -CE '6.5-6.9(2H, "

7.5-8.KlIH, Benzolrinqi H82 -H +-CH —), 8.3-8.5 .

2H, Benzolring-H)

1410(C=C, --CH₂-),

3-Äthy1-2-/3-(3-äthyl)-naphtho/2,1-dythiazolin-2-yliden)propenyl_7-naphtho/"2,1-d/thiazolium-

jodid
(Verbindung von Beispiel 6) 1.2-1.6(6H, -CH₂CH₅^) , 4.1-4 ₄ 9 (4H, -CH₂CH₃x2) , 6.4-6,75 (2H ,>-" CH-- x2) 7.2·-8.2(13Η, Benzolring -H +—gh—)

2920, 2860 (-CH₂-,CH₃), 1552(C=C), j 1440,1423 (C=C₅-CH₂-), 1205

3-Octy1-2-/3-(3-octy1-naphtho/2,1-d/thiazolin- 2-yliden) propenyl7-naphtho/2,1-d/thiazoliumperchlorat

0.7-1.0(6H,-CH₂CH,x2), 1.1-1.8(2411, -CH2-X12), 4.2-4.7(4H,N-CH₂-x2), 6.5~6.8(2H,>--CH— X2), 7.4-8.2(1311, Benzol-

2930,2860 (--CH₂-, CH₅),

1552(C=C)',

1442,1422

(C=C₅-CH₂-)

1200

3-Äthyl-2-/7-(3-äthylnaph tho/"2 ,1-d/thiazolin-2-yliden-l,3,5.heptatrieny l7naphtho//2,1-d/-thiazoliumjodid
(Jodid der Verbindung von¹ Beispiel 8)

1.33-1.47(6H,-CH₂CH₅X2) 4 07-4 60 (4H -CIL₃CH-, x2) 6.05--6.65 (4H, -CH=x4 ) , 7.0-8.1(15H, Benzol-H, -CH=X3)

1503(C=C), 1414(C=C, -CH₂-), 1100, 1070

ΘΟ9847/0813

Verbindung TMR δ (d-6, DMSO)

3-Hepty1-2-(3-hepty1-4-methyl-4-thiazolin-2-yliden)methyl-4-methylthiazoliumjodid 0.7-1.0(611, -(CH₂)₆CH x2), 1.1-1.8(2OH,-CHp(CHp)_R-

₅
-4.4(4H,N-CH₂-x2),6.24

(Verbindung Von Beispiel 1)(IH,s,-CH=),7.07(2H,s,

^HV-^S^ x2)

2923, 2855 (-CH₂-, -CH-1528(C=C)

3-Äthyl-2-(3-äthylnaphtho- £2,l-d7thiazolin-2-yliden)methylnaphtho-Z"2,l-d7thiazoliumchlorid (Verbindung von Beispiel 3) Lsgsm. (CF,,COOH), 1.4-7 (6H, t, J=M-Hz, -CH₂CH,x2) , 4.80 (4H, q, J=14Hz, -NCH₂-x2),5.90(1H₁-CH=),7.55- 8.10(12H, Benzolring-H)

1520,1500 (C=C)

3-Dodecyl-2-/^-(3-dodecyl-4-methyl-4-thiazolin-2-y1iden)propenyl7-4-methy1-thiazoliumjodiJ (Verbind-jng von Beispiel 2) 0.73-0.98(6H,-g₁₁ CH x2),I.07-1.60(40H,- -CH₂(CH₂)_lo-x2),2.28

₃, 3.70-4.15 (4H,N-CH₂x2),5.9*-6.30 (211,V-- CH- x2),6.86
(2H ^H^^S x2),7.1-7.5
(IH, '-CH=)

3030(-CH=), 2910,2850 (-CH₂-,-CH₃), 1541(C=C), 1410(C=C, --CH₂-), 1213

1.2-1.6(6H,-CH₂CH_7;x2), 4.2-A.7(4H,-NCH₂-x2),
2-yliden)-l,3-pentadienyl7-j-6.4-6.7(3H.-CH=x3),7.4

3-Xthy1-2-/5-(3-äthylnaphtho/"2,l-d_7thiazolin-

naphtho/2, l-d_7thiazoliumbromid

(Verbindung von Beispiel 7)

3-Methyl-2-_i/2-methyl-3-(3-methylnaphtho/2", l-d7-thiazolin-2-yliden)- propeny!/naphthol, l-d7-thiazolium-p-toluol- sulfonafe

(Verbindung von Beisp.21) -8.2(14H, Benzolring-H +-CH=x2)

1463,1433

(C=C₅-CH₂-)

1172,1122

1500,1458

(C=C),

1278,1220

9847/6813

Verbindung	WiR δ (cl-6, DMSO) IRy^Z ™ ^λ
2-Z"2-Äthyl-3- (1-methyl- naphthQ/°l,2-d7thiazolin- 2-yliden)propenyl/-l- methylnaphtho/l,2-d7- thiazoliumbromid (Verbindung von Tabelle 6 bis 11)
1-Methy1-2-Z3-(1-methyl- naphtho/l,2-d7thiazolin- 2-yliden)-2-phenyl- propenyiZnaphtho/¹!, 2-d7- thiazcrliumbromid (Verbindung von Tabelle.6-13)
1-Äthy1-2-Z3-(1-äthyl- naphthoO» 2-d7thiazolin- 2-yliden)-2-methyl- propenyl7naphtho/l,2-d7- thiazolium-p-toluolsuIfonat (Verbindung von Beispiel 19)
1-Äthyl-2-Z2-äthyl-3-(1- äthylnaphtho/l,2-d7thia- zolin-2-yliden)propenyl_7- naphthq/Tl,2-d7thiazolium- bromid (Verbindung von Tabelle 6-14)
2-Z3-Chlor-5-(l-äthyl- naphtho/l,2-d7thiazolin- 2-yliden)1,3-pentadienyl7- 1-äthylnaphtho/l,2-d/-thiazo- litrtnchlorid (Verbindung von Beispiel 17)
1500,1447 (C=C), 1520,1220
1482, 1445 (C=C), 1580, 1210, 1191
1505, 1445 (C=C) _> 1520, 1223, 1196
I5OO, 1463 (C=C), I3I8, 1265, 1214, 1193
1540(C=G), 1425,1210, 1155,1112

«09847/8813

Verbindung

2-/T-Ch1or-5-(3-äthy1-naphtho/7,l-d7thiazolin-2-y1iden)-1,3-pentadienyiy-3-äthylnaphtho- £2, 1-d/thiazoliumjodid (Verbindung von Beisp.2O NME δ (d-6, DMSO)

1542(C=C), 14J0, 1170, 1110, 1079

l-Dodecyl-2-/T-(l-dodecyl-2(lH)chinolyliden)-propenyJL/chinoliumjodid (Verbindung von Beispiel 24)

,Lsgsm. (CF-,COOH) 0.8-

_{2 1:L5} 1.36--2.55(40H, -(CH₂) ₁₀-x2),4.76-5.40(6H,-NCH₂-x2+~CH=CH-CH=),7.56-7.66 (IH,-CH=CH-CH=),8.10-8.50(1OH, Chinolinring-H),8.93-9.14-(2H, Chinolin-ring-H)

2920,2850 (-CH₂-,CH₅), 1612,15^5, 1527(C=C), 1459(C=C₅-CH₂-),

1206,1150

6-Dimethylamino-2-_/A3-(6-dimethylamino-1-äthyl-2(1H)-chinolyliden)-propenylj-l-äthylchinoliniumjodid
(Verbindung von Beispiel 23)

Lsgsm. (CF^COOH) ,1.70--2.10(6H,-CH₂CH_$x2),3.65 (12H,s,-N(CH₅)₂x2),4„76 -5.05(4H,-CH₂CH₅x2), 5 .05--5 .60(2H, -CH=CH-CH=), 7.57-7.80(IH,-CH=CH-CH=) 8.28-9.00(8H, Chinolinrinp;-H)_?9.12-9.55(2H, Chinolinring-H)

1600,1525

(C=C),

1200,1142

l-Dodecyl-4-Z.3-(l-dodercy1-4-(IH)-chinolyliden) propenyrZchinoliniumjodid

(Verbindung von Beispiel 25)

Lsgsrn. (CF-X00H) ,0.75-1.05 (6H,-(CH₂) _i;LCH₅x2), 1.33-2.60(4OH,-(CH₂)_iox2),4.67-5.28(6H₁-NCH₂-x2+--CH=CH-CH=) , 7.47-7.72(1H₅-CH=CH-CH=), 8.00-8.90(10H, Chinolinring-H), 9.02-9.26(2H, Chinolinring-Hj .

809847/0813

2920,2850 (-CH₂-,CH₃),

1608,1515, 1500(C=C), 1397(-CH₂-), 1147

291S447

Verbindung NMR δ (d-6, DMSO)

IRv^KBr cm"¹ max

l-Äthyl-2-(3-äthylnaphtho-/2,l-d7thiazolin-2-yliden)methyl-6-methy1-chinoliniumjodid (Verbindung von Beispiel 26)

Lsgsm.■;(CFiCOOH) , 1.35-1.58(6H,-CH₂CH₃x2),2.31 (3H₇S₁-CH₅),4.53-5.03 (4H,-CH₂CH₅x2),5.52(1H,- -CH=),7.32-8.06(1OH, Naphthalinring-H + Chinolinring-H), 8.53" 8.68(111, Chinolinring-H

2960(CH₃),

1603,1525, 1509(C=C)

l-Äthyl-2-/_3-(l-äthylnaphtho/T,2-dTthiazolin- 2-yliden) propeny_l./-chinoliniumjodid (Verbindung von Beispiel 27)

Lsgsm..-(CF₇OOOH), 1.78-2.18(6H,-01^x2) ,4.75-5 .70 (6H, -CHgCH₇; X2+-CH= CH-CH=),7.60-7^76(IH, -CH=CII-CH=) , 7.85-8.90 (HH, Naphthalinring-H + Chinolinring-H), 9_#16-9.33(IH, Chinolinring-H)

1548,1513 (C=G), 1405(C=C, -CH₂-)

l-Äthyl-2-(l-äthylnaph-h tho/ΐ, 2-d/oxazolin-2-yliden)methyl-6-methy1-chinoliniumbromid (Verbindung von Beispiel 29)

Lsgsm. (CF₅COOH),1.35-1.73(6H,-CH₂CH x2), 2.32(3H,s, -CII₃),4.80" 5₀07(4H,-CH₂CH₃x2), 5.61(1H,-CH=),7.3O-8.06(1OH, Naphthalinring-II + chinolinring-H),8.59-8.73(lH, Chinolinring-H)

1580,1560 (C=C)

50	g
100	g
40	g
8	g
2	q

Beispiel 34

Typische Beispiele der Formulierung von tumorhemmenden Mitteln gemäß der Erfindung sind nachstehend genannt.

I) Tabletten 5 Zusammensetzung:

1) 3-Äthyl-2-( 3-äthylnaphtho/2 , l-d_7-thiazolin-2-yliden)methylnaphtho-/~2,l-d7thiazoliumjodid

2) Lactose

10 3) Maisstärke

4) Hydroxypropylcellulose

5) Magnesiumstearat

1000 Tabletten: 200 g

Herstellung

Das Gemisch der Bestandteile (1), (2) und (3) wird mit einer 10%igen wäßrigen Lösung der Hydroxypropylcellulose befeuchtet, durch ein 1,5 mm-Sieb granuliert und bei 40°C unter vermindertem Druck getrocknet. Das erhaltene Granulat wird erneut durch ein Sieb gegeben, mit dem Magnesiumstearat gemischt und zu 1000 Tabletten gepreßt, die je 50 rag des aktiven Ingrediens (I) enthalten und einen Durchmesser von 8,5 mm haben.

II) Kapseln

Zusammensetzung:
1) 2-/3-Chlor-5-(3-äthylnaphthoZ2,l-d7-.

thiazolin-2-yliden)-l,3-pentadieny 17-3-äthylnaphtho/2,l-d7-thiazoliumjodid 100 g

2) Maisstärke 180 g

3) Talkum 20 g 1000 Kapseln: 300 g

ω π η '-( / ') / λ a ι

Herstellung:

Alle Bestandteile werden innig gemischt und in 1000 Gelatinekapseln gefüllt. Jede gefüllte Kapsel enthält 100 mg des aktiven Ingrediens (I).

5 III) Suppositorien Zusammensetzung:

1) 3-Äthyl-2-(3-äthylnaphtho/"2_tl-d7thiazolin-2-yliden)methylnaphtho/2, l-d7thiazoliumjodid 100 mg

2) Suppositoriengrundlage (Witepsol W35) 1400 mg

1500 mg

Herstellung;

Der feinpulverisierte Bestandteil (1) wird mit einem Tauchhomogenisator in der geschmolzenen Suppositoriengrundlage (2) suspendiert, auf 37°C gekühlt und in
eine leicht vorgekühlte Form gegossen.

809847/0813 OFHGiNAL INSPECTED

Claims

VON KREISLER SCHÖNWALD EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING WERNER

PATENTANWÄLTE
Dr.-lng. von Kreisler 11973

Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln

Dr.-lng. K. W. Eishold, Bad Soden

Dr.J.F.Fues,Köln

Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln

Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln

Dipl.-Ing. G. Selting, Köln

Dr. H.-K. Werner, Köln

DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF

D-5000 KÖLN T 1 4. 5 . 1 979 AvK/Ax

Takeda Chemical Industries, Ltd.,

27, Doshomachi 2-chome, Hiqashi-ku, Osaka 541 (Japan).

Patentansprüche

1. Tumorhemmendes Mittel, enthaltend als aktives Ingrediens eine wirksame Menge einer Verbindung der folgenden Formel (I) und einen physiologisch unbedenklichen Träger, Hilfsstoff oder ein Streckmittel für das aktive Ingrediens:

A-Q = A' (I) worin A eine Gruppe der Formel

E ^Xl

oder

Α· eine Gruppe der Formel Ύ-'

■E·

809847/081»

Telefon; (0221) 131041 - Tele«: 8882307 dopa d ■ Telegramm: Dompotent Köln

und Q eine Gruppe der Formel

-C= -CH=C-CH= , -CH=CH-C=CH-CH= ^oder

1,1 I

ZZ Z

-CH=CH-CH=C-CH=CH-Ch=

ist, worin Z Wasserstoff, Halogen, C^-C^-Alkyl oder eine Gruppe der Formel

E"

ist und in den vorstehenden Formeln der Gruppen Y, Y· und Y" jeweils für S, 0 oder -C(CH₃J₂-, X~ und ΧΓ jeweils für ein Anion, R, R¹ und R" jeweils für C₁-C₁₈-AIkYl, R₁, R₂, R^, R^, R^ und R!J jeweils für Wasserstoff oder C^-C-g-Alkyl stehen oder R₁ zusammen mit R_?, Ri zusammen mit Ri und RIf zusammen mit RL¹ jeweils über benachbarte Kohlenstoffketten einen Benzolring oder Naphthalinring bilden und R- und RI jeweils Wasserstoff, C₁-C₄-AIkYl, C₁-C₄-AIkOXy oder

no sind.

2'. Tumorhemmendes Mittel nach Anspruch 1 in Form einer Dosierungseinheit.

3. Tumorhemmendes Mittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Ingrediens in einer Menge von 1 bis 500 mg pro Dosierungseinheit vorhanden ist.

4. Tumorhemmendes Mittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (I) eine Verbindung der Formel

909847/0813

ist, in der alle Symbole die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.

5. Tumorhemmendes Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Y und Y' für S stehen.

6. Tumorhemmendes Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R^, jeweils zusammen mit R~ und Ri zusammen .mit RJ, über die jeweils benachbarte Kohlenstoffkette einen Naphthalinring bilden.

7. Tumorhemmendes Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R und R¹ jeweils C^-C^-Alkyl sind.

8. Tumorhemmendes Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Gruppe der Formel

oder X~ ⁺"i

ist, in der XT, R und R₃ die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und Y¹ für S oder 0 und Z für

Wasserstoff steht.
9. Tumorhemmendes Mittel nach Anspruch 1, enthaltend 3-Äthyl-2-/T3-äthylnaphtho/2,1-d7thiazolin-2-ylidenmethyl7naph-fcho/2,1-d7thiasoliumj odid.

10. Tumorhemmendes Mittel nach Anspruch 1, enthaltend 1-Äthyl-2-/3-(1-äthylnaphtho/T,2-d7thiazolin-2-yliden)-propenylTnaphtho/T^-d/thiazoliumjodid.

11. Tumorhemmendes Mittel nach Anspruch 1, enthaltend 2-/Chlor-5- (3-äthylnaphtho/2", 1 -d7thiazolin-2-yliden) 1,3-pentadienyjL7-3-äthylnaphtho/2~, 1-d7-thiazoliumjodid.

12. Tumorhemmendes Mittel nach Anspruch 1, enthaltend 2-/3-Chlor-5-(1-äthylnaphtho/T,2-d7thiazolin-2-yliden)-1,3-pentadienyl7-1 -äthylnaphtho/T, 2-d_7thiazoliumchlorid.

13. Tumorhemmendes Ilittel nach Anspruch 1, enthaltend 3-Äthyl-2-/2"-äthyl-3- (3-äthylnaphtho/2", 1 -d/H 2-yliden)propeny]./naphto/^2, i-d^thiazoliumjodid.

9098A7/0613