HUT72647A - Farnesyl:protein transferase inhibitors as anticancer agents - Google Patents
Farnesyl:protein transferase inhibitors as anticancer agents Download PDFInfo
- Publication number
- HUT72647A HUT72647A HU9502455A HU9502455A HUT72647A HU T72647 A HUT72647 A HU T72647A HU 9502455 A HU9502455 A HU 9502455A HU 9502455 A HU9502455 A HU 9502455A HU T72647 A HUT72647 A HU T72647A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- alkyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title description 2
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 title description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title description 2
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 75
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- ZQQKLQJSOXEONN-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-1,1-difluoro-4,8,12-trimethyltrideca-3,7,11-trien-2-ol Chemical compound COP(=O)(OC)C(F)(F)C(O)C=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C ZQQKLQJSOXEONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- COEMSLJGTRKHSC-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-1,1-difluoro-4,8,12-trimethyltrideca-3,7,11-trien-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)C(F)(F)C(=O)C=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C COEMSLJGTRKHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XLCYTXPGMYOSFB-UHFFFAOYSA-N (1,1-difluoro-2-hydroxy-4,8,12-trimethyltrideca-3,7,11-trienyl)phosphonic acid Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CC(O)C(F)(F)P(O)(O)=O XLCYTXPGMYOSFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- ZRWXDVIDMWWUBB-UHFFFAOYSA-N (1,1-difluoro-4,8,12-trimethyl-2-oxotrideca-3,7,11-trienyl)phosphonic acid Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CC(=O)C(F)(F)P(O)(O)=O ZRWXDVIDMWWUBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 17
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy Chemical group 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 14
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 14
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical class [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Natural products C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- NCEMUOYFYLEORV-UHFFFAOYSA-N difluoromethylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(F)F NCEMUOYFYLEORV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- JGDHKEJCLWGLFX-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-4,8,12-trimethyltrideca-3,7,11-trien-2-ol Chemical compound COP(=O)(OC)CC(O)C=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C JGDHKEJCLWGLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KSNSZUUFKKDQLY-UHFFFAOYSA-N COP(OC)=O.FC(F)P(O)=O Chemical compound COP(OC)=O.FC(F)P(O)=O KSNSZUUFKKDQLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 4
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- ZGKNDXOLMOFEJH-UHFFFAOYSA-M sodium hypophosphite Chemical compound [Na+].[O-]P=O ZGKNDXOLMOFEJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- FVXDUBSEHFZSAR-UHFFFAOYSA-N dimethoxyphosphoryl(difluoro)methane Chemical compound COP(=O)(OC)C(F)F FVXDUBSEHFZSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- SVCLWUNSVKSLOX-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxy-4,8,12-trimethyltrideca-3,7,11-trienyl)phosphonic acid Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CC(O)CP(O)(O)=O SVCLWUNSVKSLOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBZXWXBSDPGNRA-UHFFFAOYSA-N (4,8,12-trimethyl-2-oxotrideca-3,7,11-trienyl)phosphonic acid Chemical compound CC(=CCCC(=CCCC(=CC(=O)CP(=O)(O)O)C)C)C FBZXWXBSDPGNRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKNCHHGJLMHYDR-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-4,8,12-trimethyltrideca-3,7,11-trien-2-one Chemical compound CC(=CCCC(=CCCC(=CC(=O)CP(=O)(OC)OC)C)C)C ZKNCHHGJLMHYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJRNRYGQNSTLAG-UHFFFAOYSA-N COP(OC)=O.CP(O)=O Chemical compound COP(OC)=O.CP(O)=O CJRNRYGQNSTLAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- UPIKYYMESSEXSH-UHFFFAOYSA-N P(OC)(OC)=O.[PH2](OC)=O Chemical compound P(OC)(OC)=O.[PH2](OC)=O UPIKYYMESSEXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- LDWGNGMDHGEWSO-UHFFFAOYSA-N [PH2](O)=O.COP(OC)(=O)C Chemical compound [PH2](O)=O.COP(OC)(=O)C LDWGNGMDHGEWSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- AMCZFIBSBSDFEY-UHFFFAOYSA-N (2,5,9,13-tetramethyl-3-oxotetradeca-4,8,12-trien-2-yl)phosphonic acid Chemical compound CC(=CCCC(=CCCC(=CC(=O)C(C)(C)P(=O)(O)O)C)C)C AMCZFIBSBSDFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRQZONBVYBFPEX-UHFFFAOYSA-N (2-methylpropan-2-yl)oxy-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[SiH](OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 YRQZONBVYBFPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHRUHBBTQZKMEX-YFVJMOTDSA-N (2-trans,6-trans)-farnesal Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\C=O YHRUHBBTQZKMEX-YFVJMOTDSA-N 0.000 description 1
- CRDAMVZIKSXKFV-YFVJMOTDSA-N (2-trans,6-trans)-farnesol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CO CRDAMVZIKSXKFV-YFVJMOTDSA-N 0.000 description 1
- YHRUHBBTQZKMEX-UHFFFAOYSA-N (2E,6E)-3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrien-1-al Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CC=O YHRUHBBTQZKMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWFJDQUYCIWHTN-YFVJMOTDSA-N 2-trans,6-trans-farnesyl diphosphate Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CO[P@](O)(=O)OP(O)(O)=O VWFJDQUYCIWHTN-YFVJMOTDSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHRUHBBTQZKMEX-FBXUGWQNSA-N E,E-Farnesal Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C/CC\C(C)=C/C=O YHRUHBBTQZKMEX-FBXUGWQNSA-N 0.000 description 1
- CRDAMVZIKSXKFV-FBXUGWQNSA-N E,E-Farnesol Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C/CC\C(C)=C/CO CRDAMVZIKSXKFV-FBXUGWQNSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWFJDQUYCIWHTN-FBXUGWQNSA-N Farnesyl diphosphate Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C/CC\C(C)=C/COP(O)(=O)OP(O)(O)=O VWFJDQUYCIWHTN-FBXUGWQNSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- BNXLOMAJKIKRIO-UHFFFAOYSA-N OP(OC(F)F)=O Chemical compound OP(OC(F)F)=O BNXLOMAJKIKRIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXXLVDPHSBKOJT-UHFFFAOYSA-N P(OC)(OC)=O.[PH2](OC(F)F)=O Chemical compound P(OC)(OC)=O.[PH2](OC(F)F)=O NXXLVDPHSBKOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- SVEDUIXBYIUURL-UHFFFAOYSA-L [Na+].[Na+].[O-][PH2]=O.[O-][PH2]=O Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][PH2]=O.[O-][PH2]=O SVEDUIXBYIUURL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HBPTWDLRHFZEER-UHFFFAOYSA-L disodium;methyl-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane Chemical compound [Na+].[Na+].CP([O-])([O-])=O HBPTWDLRHFZEER-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000002350 geranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000684 melanotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-L methylphosphonate(2-) Chemical compound CP([O-])([O-])=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001196 nonadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006548 oncogenic transformation Effects 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-M phosphonate(1-) Chemical compound OP([O-])=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- CRDAMVZIKSXKFV-UHFFFAOYSA-N trans-Farnesol Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCO CRDAMVZIKSXKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
- C07F9/3821—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl substituted by B, Si, P or a metal
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3826—Acyclic unsaturated acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
- C07F9/4012—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl substituted by B, Si, P or a metal
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Az oncogenek, továbbá a proto-oncogenek ras családja bizonyos fehérjéket kódol, amelyek szerepet játszanak az eukaryota sejt proliferációban. Ezek a gének a szokásos transzkripció és másolási eljárás segítségével úgynevezett ras fehérjéket szolgáltatnak, amelyek kölcsönhatásban vannak az effektor molekulákkal, és így szabályozzák a sejtosztódást.
- 2 • · · · · · · • · *·· « · « • · · · · · ·
A ras fehérjék eredetileg inaktív állapotúak, amikor a sejtben kialakulnak és úgynevezett transzláció utáni különféle módosítások kell történjenek abból a célból, hogy aktivált állapotba kerüljenek. Az aktiválási folyamat egyik lépésében a ras fehérjék a cisztein-egységen farnezilezést szenvednek, amely a C-terminális véghez közel helyezkedik el. A farnezilezés elősegíti a ras fehérje kötődését a plazma membrán belső felületére. A membránhoz való kötődés kritikus ahhoz, hogy az aktivált ras fehérjék által okozott az onkogén transzformáció megtörténjen, [Schafer és munkatársai, Science 245, 379 (1989)].
A ras fehérjék farnezilezését a ras farnezikprotein transzferáz enzim katalizálja, amelyet más néven FPTase névvel jelölnek. Az enzimatikus reakció során a koleszterin bioszintetikus közbenső termékéből a farnezil-difoszfátból származó farnezil-csoport tioéter kötésen keresztül egy cisztein maradékhoz kötődik, amely cisztein egység a ras fehérje C-terminális végéhez közel helyezkedik el.
Aktivált ras fehérjét számos humán rákos megbetegedésben, mint például vastagbél és hasnyálmirigy karcinomákban kimutattak. Amennyiben az FPTase-mediált farnezilezést az inaktív ras fehérjéken inhibiáljuk, egyben inhibiáljuk a ras fehérjék membránhoz történő kötődését, és így a sejt proliferációt is inhibiáljuk, amely sejt proliferáció az aktivált ras fehérjék következtében alakulna ki, ennek következtében egy tumor-ellenes hatást fejthetünk ki.
A jelen találmány tárgya ras FPTase inhibitor vegyületek, amelyek ebből eredően tumor ellenes hatóanyagként alkalmazhatók.
A találmány tárgya az (I) általános képletü vegyület, ahol az általános képletben
X jelentése CCI2-csoport vagy CF2-csoport;
61.052/SM
Rt és R2 jelentése egymástól függetlenül, hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, (CH2)m-Z általános képletű csoport, ahol m jelentése 0,1,2,3 vagy 4 egész szám és Z jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy szubsztituált lehet és 1-3 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, halogénatom, trifluormetil-csoport, OCF3-csoport, hidroxilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport és aminocsoport; vagy gyógyszerészetileg elfogadható kation és
A jelentése a (III) képletű csoport vagy a (IV) képletű csoport.
A találmány tárgya továbbá a (II) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben
X jelentése CCI2-csoport vagy CF2-csoport;
Y jelentése CH2-csoport vagy CF2-csoport;
R-j, R2 és R3 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, (CH2)m-Z általános képletű csoport, ahol m jelentése 0,1,2,3 vagy 4 egész szám és Z jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, amelyek szubsztituálatlanok vagy szubsztituáltak lehetnek és 1-3 szubsztituenst tartalmazhatnak, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, halogénatom, trifluormetil-csoport, OCF3-csoport, hidroxilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport és aminocsoport vagy lehet gyógyszerészetileg elfogadható kation; és
A jelentése a (III) képletű csoport vagy a (IV) képletű csoport.
A találmány tárgya továbbá eljárás daganatos betegségben szenvedő beteg kezelésére vagy daganat növekedésének szabályozására daganos betegségben szenvedő betegben, azzal jellemezve, hogy az (I) vagy a (II) általános képletű vegyület terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk.
61.052/SM
A leírásban az „1-4 szénatomszámú alkilcsoport” elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogén-csoportokat értünk, amelyek 1-4 szénatomot tartalmaznak. Ilyen csoportok lehetnek például a metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropil-csoport, n-butil-csoport, izobutil-csoport és hasonló csoportok. Az „1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport” elnevezés alatt olyan alkiloxi-csoportokat értünk, amelyek egy oxigénatomon keresztül kötődnek és egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogén csoportot tartalmaznak, amely csoport 1-4 szénatomot tartalmazhat. Ilyen csoportok például a metoxicsoport, az etoxicsoport, a propoxi-csoport, az izopropiloxi-csoport, az n-butiloxi-csoport, az izobutiloxi-csoport, a szek-butiloxi-csoport, a terc-butiloxi-csoport és hasonló csoportok. Az „1-19 szénatomszámú telített vagy telítetlen 1-9 kettős kötést tartalmazó alkilcsoport” elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogén-csoportokat értünk, amelyek 1-19 szénatomot tartalmazhatnak. Ilyen csoportok például a metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropil-csoport, n-butil-csoport, izobutil-csoport, pentil-csoport, hexil-csoport, heptil-csoport, oktil-csoport, nonil-csoport, decil-csoport, undecil-csoport, dodecil-csoport, tridecil-csoport, tetradecil-csoport, pentadecil-csoport, hexadecil-csoport, heptadecil-csoport, oktadecil-csoport, nonadecil-csoport, famezil-csoport, geranil-csoport, neril-csoport, 3-metil-2-butenil-csoport és hasonló csoportok. A „halogénatom” elnevezés alatt klóratomot, brómatomot vagy jódatomot értünk. A „Pg” elnevezés alatt védőcsoportot értünk. A „gyógyszerészetileg elfogadható kation elnevezés alatt olyan kationokat értünk, amelyek nem toxikusak az adagolt dózisban, amely dózis a kívánt hatás eléréséhez szükséges és önmaguk nem fejtenek ki jelentős farmakológiai aktivitást. A fenti elnevezés körébe tartozó sók lehetnek például alkálifém, mint például nátrium- és kálium sók, alkáliföldfém, mint például kálcium és magnézium sók, (IIIA) csoportba tartozó könnyűfém sók, mint például alumínium só, és szerves, elsőrendű-, másodrendű- és harmadrendű aminnal képzett sók, mint
61.052/SM • ·
- 5 például trietilaminnal, dibenzil-aminnal, Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diaminnal, diizopropil-etil-aminnal és hasonlókkal képzett sók. Előnyös sók a nátrium sók.
Az (I) általános képletü vegyületeket az I. reakcióvázlatban bemutatott eljárás szerint állíthatjuk elő. A szubsztituensek mindegyike, hacsak másképp nem jelezzük, a korábban megadott. A reagensek, illetve kiindulási anyagok a szakember számára könnyen rendelkezésre állnak.
I. reakcióvázlat a reakciólépés anionos b reakciólépés oxidáció (5) addíció kívánt esetben (1) + (2)
kívánt esetben kívánt esetben c reakciólépés hidrolízis ^(4)
V (6) c reakciólépés hidrolízis
R5 = R1 és R2, azzal a feltétellel, hogy R5 jelentése nem hidrogénatom vagy gyógyszerészetileg elfogadható kation
Z = hidrogénatom vagy gyógyszerészetileg elfogadható kation.
Az I. reakcióvázlat a reakciólépésében a (2) aldehid vegyületet az (1) foszfonáttal reagáltatjuk, és így a (3) alkoholt nyerjük. Például 1 ekvivalens (1) megfelelően szubsztituált foszfonátot, mint például lítium-dimetil-difluor-metil-foszfonátot állítunk elő alkalmas szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban úgy, hogy dimetil61.052/SM
- 6 • · · · · · • ♦·· · « · • · · · » · ·
-difluor-metil-foszfonátot csepegtetünk lassan keverés közben körülbelül -78°C hőmérsékleten lítium-diizopropil-amid oldathoz. Az elegyet 2 perc - 2 óra időtartamon át keverjük, majd egy alkalmas szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban oldott megfelelően szubsztituált (2) aldehidet, mint például farnezált [amelyet transz, transz-farnezol Swern oxidációjával állítunk elő (Biller, S.A. és Forster, C. Tetrahedron 1990, 46(19), 6645) közleményében leírt eljárással] lassan hozzáadagolunk az (1) vegyület oldatához, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét -72°C érték alatt tartjuk. Körülbelül 2 óra elteltével a reakcióelegyet alkalmas vizes savba, mint például 0,1n sósavba öntjük, majd az elegyet alkalmas szerves oldószerrel, mint például dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázist alkalmas szárítószeren, mint például vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot ezt követően a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal tisztítjuk. Például a maradékot gyorskromatográfia segítségével alkalmas szerves eluens, mint például 40% etilacetát/hexán eluens alkalmazásával tisztíthatjuk. így dimetil-1,1-difluor-2-hidroxi-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil-foszfonát terméket nyerünk.
Az I. reakcióvázlat b. reakciólépésében a (3) alkoholt oxidáljuk, és így az (5) ketont állítjuk elő. Például alkalmas szerves oldószerben, mint például diklórmetánban oldott 2 ekvivalens dimetil-szulfoxidhoz hozzácsepegtetünk 1 ekvivalens trifluor-ecetsav-anhidridet körülbelül 60°C hőmérsékleten. Miután a beadagolás befejeződött, a reakcióelegyet körülbelül 2 percen át keverjük. Ezt követően alkalmas szerves oldószerben, mint például diklórmetánban oldott 1 ekvivalens megfelelően szubsztituált (3) alkoholt, mint például dimetil-1,1-difluor-2-hidroxi-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil-foszfonátot csepegtetünk a reakcióelegyhez. Miután a beadagolást befejeztük, a reakcióelegyet körülbelül 45 percen át keverjük. Ezt követően az elegyet -78°C hőmérsékletre hütjük, majd felesleg trietil-amint csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet ezt követően hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd körülbelül
61.052/SM
- 7 45 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük és alkalmas szerves oldószerrel, mint például dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázist alkalmas szárítószeren, mint például vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot ezt követően a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal tisztítjuk, például a maradékot gyorskromatográfia segítségével tisztíthatjuk alkalmas szerves eluens, mint például 20% etilacetát/hexán eluens alkalmazásával. így a dimetil-1,1-difluor-2-oxo-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil-foszfonát terméket nyerjük.
Az I. reakcióvázlat c. reakciólépésében a (3) alkoholt hidrolizáljuk disavvá vagy sóvá, és így a (4) disavat vagy sót nyerjük. Például alkalmasan szubsztituált (3) alkoholt, mint például dimetil-1,1-difluor-2-hidroxi-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil-foszfonátot elegyítünk körülbelül 2 ekvivalens kollidinnel alkalmas szerves oldószerben, mint például diklórmetánban, majd az elegyet körülbelül 0°C hőmérsékletre hűtjük. Ezt követően körülbelül 4 ekvivalens alkalmas trialkil-szilil-halogenidet, mint például trimetil-szilil-jodidot csepegtetünk a kapott elegyhez. A reakcióelegyet körülbelül 2 órán át keverjük, majd alkalmas szerves oldószerrel, mint például dietiléterrel hígítjuk. Ezután az elegyet alkalmas vizes savval, mint például 1n sósavval mossuk. A szerves fázist ezután alkalmas szárítószeren, mint például vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. így a nyers disavat kapjuk. A disavat alkalmas bázissal, mint például 0,1n nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk, majd a vizet liofilizálás segítségével eltávolítjuk. A terméket ezt követően a szakirodalomban ismert eljárásokkal tisztítjuk. Például a terméket tisztíthatjuk alkalmas fázison, mint például CHP20P (divinil-benzol/sztirol kopolimer) végrehajtott kromatográfia segítségével megfelelő eluens, mint például víztől metanol felé haladó gradiens eluens alkalmazásával. így az 1,1-difluor-2-hidroxi-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil-foszfonsav nátrium sóját nyerjük.
61.052/SM
- 8 Az I. reakcióvázlat c. reakciólépésében az (5) ketont disavvá vagy ennek sójává hidrolizáljuk, és így a (6) disavat vagy sót állítjuk elő. Például megfelelően szubsztituált (5) ketont, mint például dimetil-1,1 -difluor-2-oxo-4,8,12-trimetil-3,7,11trideka-trienil-foszfonátot elegyítünk körülbelül 2 ekvivalens kollidinnel alkalmas szerves oldószerben, mint például diklórmetánban, majd az oldatot körülbelül 0°C hőmérsékletre hütjük. Körülbelül 3-4 ekvivalens alkalmas trialkil-szilil-halogenidet, mint például trimetil-szilil-bromidot csepegtetünk ezután a fenti oldathoz. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd körülbelül 5 órán át keverjük. Ezután az elegyet alkalmas szerves oldószerrel, mint például toluollal hígítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot alkalmas szerves oldószerben, mint például dietiléterben oldjuk és az oldatot alkalmas vizes savval, mint például 1n sósavval mossuk. A kapott oldatot feleslegben alkalmazott alkalmas bázissal, mint például 0,1n nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk, majd vákuumban bepároljuk és a szerves oldószereket eltávolítjuk. Ezután az elegyet liofilizáljuk és a vizet eltávolítjuk. A terméket ezután szakirodalomban ismert eljárásokkal tisztítjuk. Például a terméket kromatográfia segítségével tisztíthatjuk alkalmas álló fázison, mint például CHP20P-n (divinil-benzol/sztirol kopolimer) megfelelő eluens, mint például víztől metanol felé haladó gradiens eluens alkalmazásával. így az 1,1-difluor-difluor-2-oxo-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil-foszfonsav dinátrium sóját állítjuk elő.
A (II) általános képletű vegyületeket a II. reakcióvázlatban bemutatott eljárás segítségével állíthatjuk elő. A képletekben valamennyi szubsztituens jelentése, hacsak másképp nem jelezzük, a korábban megadott. A reagensek, illetve alkalmazott kiindulási anyagok a szakember számára könnyel rendelkezésre állnak.
61.052/SM • «
- 9 (3)
II. reakcióvázlat • · · ·
a reakciólépés védőcsoport bevezetés > (7) b reakciólépés hidrolízis c reakciólépés savhalogenid képzés γ (9) -------------------------------- (8) d reakciólépés anionos addíció e reakciólépés ψ védőcsoport eltávolítás (10)
-------------------------(11) | |||
kívánt esetben | kívánt esetben | ||
g reakciólépés / | g reakciólépés | ||
oxidáció | s | ! | hidrolízis |
(13) | (12) |
kívánt esetben f reakciólépés \f hidrolízis (14)
R5 = R-|, R2 és R3, azzal a feltétellel, hogy R5 jelentése nem hidrogénatom vagy gyógyszerészetileg elfogadható kation
Z = hidrogénatom vagy gyógyszerészetileg elfogadható kation
Y! = CH2-csoport vagy CF2-csoport.
A II. reakcióvázlat a. lépésében a (3) alkoholt védőcsoporttal látjuk el, amely védőcsoport lehet például terc-butil-difenil-szilil-éter vagy terc-butil-dimetil-szilil-éter,
61.052/SM « · • 4 ··· ··· • ·· · · · « · Λ *♦·· *· ·· «· tt
- 10 legelőnyösebben terc-butil-difenil-szilil-éter. így a megfelelően szubsztituált (7) védett-alkoholt állítjuk elő.
Például, (Hanessian, S. és Lavellee, P., J. Can. Chem. 1975, 53, 2975) eljárása szerint a (3) alkoholt alkalmas oldószerben, mint például dimetil-formamidban oldjuk, majd körülbelül 1,1 ekvivalens terc-butil-difenil-szilil-kloriddal és körülbelül 2,2 ekvivalens imidazollal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 4-24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet dietil-éterrel hígítjuk. Ezt követően vízzel felére hígított telített nátrium-klorid oldattal és végül telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves oldatot alkalmas szárítószeren, mint például vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot a szakirodalomban ismert eljárásokkal tisztítjuk. Például a maradékot gyorskromatográfia segítségével alkalmas eluens, mint például etilacetát/hexán eluens alkalmazásával tisztíthatjuk, így a (7) védett-alkoholt nyerjük.
A il. reakcióvázlat b. reakciólépésében a (7) védett-alkoholt szelektíven hidrolizáljuk, és így a megfelelő (8) szubsztituált-monosavat nyerjük.
Például, a [Biller, S.A. és Forster, C. Tetrahedron 1990, 46 (19) 6645] közleményében leírt eljárásnak megfelelően a (7) védett-alkoholt alkalmas oldószerelegyben, mint például 1:1 metanol/víz elegyben oldjuk, amely elegy felesleg kálium-hidroxidot tartalmaz. A reakcióelegyet 1-5 órán át 65-75°C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a metanolt elpárologtatjuk és a maradékhoz diklórmetánt adunk. A kevert elegyet kálium-hidrogén-szulfát segítségével megsavanyítjuk. Ezután az elegy rétegeit elválasztjuk és a vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, majd 50%-os nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az oldatot leszűrjük és bepároljuk, így a monosav (8) terméket nyerjük.
61.052/SM • *
- 11 A II. reakcióvázlat c. reakciólépésében a (8) monosavat oxalil-kloriddal reagáltatok, és így a megfelelően szubsztituált (9) savkloridot nyerjük.
Például, a (8) monosavat alkalmas szerves oldószerben, mint például benzolban oldjuk, amely katalitikus mennyiségű dimetil-formamidot tartalmaz. Az elegyet nitrogén atmoszférába helyezzük, majd szobahőmérsékleten oxalil-klorid felesleg mennyiséget csepegtetünk hozzá. Az elegyet 2-4 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot ezután kétszer benzolban oldjuk, majd vákuumban kétszer bepároljuk, és így a (9) savkloridot nyerjük.
A II. reakcióvázlat d. reakciólépésében a (9) savkloridot alkalmas anionnal reagáltatjuk, és így megfelelően szubsztituált (10) foszfonátot állítunk elő.
Például, körülbelül 2,2 ekvivalens megfelelően szubsztituált dialkil-foszfonát, mint például dimetil-metil-foszfonát alkalmas szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban készült oldatát körülbelül -78°C hőmérsékletre hűtjük, majd körülbelül
2,1 ekvivalens butil-lítiumot (1,6m hexános oldat) csepegtetünk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet körülbelül 15-30 percen át keverjük, majd 1 ekvivalens (9) savklorid tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük a fent előállított anionhoz. A reakcióelegyet -78°C hőmérsékleten körülbelül 1 órán át keverjük, majd hagyjuk 0°C hőmérsékletre melegedni és további 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután alkalmas szerves oldószerrel, mint például dietil-éterrel hígítjuk és a reakciót alkalmas vizes sav adagolásával, mint például 10%-os sósav beadagolásával leállítjuk. A fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és végül telített sóoldattal mossuk. Az elegyet ezt követően vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal tisztítjuk. Például a maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen alkalmas eluens, mint például metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztíthatjuk. így a tisztított (10) foszfonátot nyerjük.
61.052/SM • · ··· ··· • · · · 9 «·· • · · ·««·· • · · « ·· ·· ·· · ·
-12 All. reakcióvázlat e. reakciólépésében a (10) foszfonátból a védőcsoportot enyhe körülmények között eltávolítjuk, és így a (11) alkoholt állítjuk elő.
Például, a (10) foszfonát megfelelő szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban készült oldatát állítjuk elő, majd ezt felesleg mennyiségű alkalmas fluorid-ion forrással, mint például tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A reakcióelegyet körülbelül 1-24 órán át keverjük, majd az elegyet alkalmas szerves oldószerrel, mint például dietil-éterrel hígítjuk. Ezt követően az elegyet vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal tisztíthatjuk. Például a maradékot tisztíthatjuk gyorskromatográfia segítségével szilikagélen alkalmas eluens, mint például metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával. A (11) tisztított alkoholt nyerjük.
A II. reakcióvázlat f. reakciólépésében a (11) alkoholt hidrolizálhatjuk, a hidrolízist az I. reakcióvázlat c. reakciólépésében leírt általános eljárással végezhetjük, és így a (12) vegyületet nyerjük.
A II. reakcióvázlat, g. reakciólépésében a (11) alkoholt oxidálhatjuk. Az oxidációt az I. reakcióvázlat b. reakciólépésében leírt általános eljárás szerint hajthatjuk végre, és így a (13) ketont nyerjük.
A II. reakcióvázlat, f. reakciólépésében a (13) ketont hidrolizálhatjuk. A hidrolízist, a korábban az I. reakcióvázlat c. reakciólépésében leírt általános eljárásnak megfelelően végezzük, és így a (14) vegyületet nyerjük, ahol az általános képletben R5 = Z.
Az I. és II. reakcióvázlatok szerinti eljárásokkal az alábbi példákban részletesen bemutatjuk a találmány szerinti eljárást. A példák nem jelentik a találmány tárgyának korlátozását. A példákban alkalmazott rövidítések az alábbiak: „eq” ekvivalens; „g” gramm; „mg” milligramm; „mmol” millimól; „ml” milliliter; „°C” Celsius fok;
61.052/SM
- 13 „VRK” vékonyréteg kromatográfia; „Rf” retenciós faktor; és „LÓD” szárítási veszteség.
1. példa
Dimetil-1,1-difluor-2-hidroxi-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil-foszfonát (V) előállítása
I. reakcióvázlat, a. reakciólépés:
22,24 ml (0,159 mól) diizopropil-amint 250 ml tetrahidrofuránnal elegyítünk, majd az elegyet -20°C hőmérsékletre hütjük. Ezt követően az oldathoz hozzácsepegtetünk 63,3 ml (2,5n hexános oldat, 0,159 mól) n-butil-lítiumot. Az elegyet 30 percen át keverjük és -78°C hőmérsékletre hütjük. Ezt követően a keverékhez 25,8 g (0,159 mól) dimetil-difluor-metil-foszfonát 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük, miközben a hőmérsékletet -75°C érték alatt tartjuk. Miután a beadagolást befejeztük, az elegyet 2 percen át keverjük, majd lassan az elegyhez adagoljuk 14 g (0,0636 mól) transz,transz-farnezál [amelyet a Biller, S.A, Forster, C. Tetrahedron 1990, 46 (19), 6645 közlemény szerinti eljárásnak megfelelően állítunk elő] oldatát, amely oldatot 10 ml tetrahidrofuránban készítünk. A beadagolás során a hőmérsékletet -72°C érték alatt tartjuk. Miután a beadagolást befejeztük, az elegyet további 2 órán át -78°C hőmérsékleten keverjük, majd 500 ml 0,1 n sósavba öntjük. Ezután az elegyet 2 x 1 liter dietil-éterrel extraháljuk, majd a szerves fázist egyesítjük és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szerves oldatot leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével 40% etilacetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk (Rf 50% etilacetát/hexán eluens esetében 0,44). így 9,3 g olajos (39% termelés) címbeli vegyületet nyerünk.
Elemanalizis a C18H31F2O4P képlet alapján:
számított: C, 56.83; H, 8,21; mért: C, 56,61; H, 8,48.
61.052/SM
2. példa
Dimetil-1,1-difluor-1-oxo-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil-foszfonát (VI) előállítása
I. reakcióvázlat, b, reakciólépés:
1,30 ml (0,0096 mól) trifluor-ecetsav-anhidridet 20 ml diklórmetánnal elegyítünk, majd az elegyet -60°C hőmérsékletre hűtjük. Ezt követően az elegyhez 1,30 ml (0,0183 mól) dimetil-szulfoxid 2 ml diklórmetánban készült oldatát csepegtetjük úgy, hogy a hőmérsékletet -55°C érték alatt tartjuk. A beadagolás befejeződése után az elegyet 2 percen át keverjük. Ezt követően 1,60 g (0,0042 mól) dimetil-1,1-difluor-2-hidroxi-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil-foszfonát 1. példa szerint előállított anyag 4 ml diklórmetánban készült oldatát adagoljuk a reakcióelegyhez, majd a kapott keveréket 45 percen át keverjük. Az elegyet -78°C hőmérsékletre hűtjük, majd 3,0 ml (0,021 mól) trietilamint csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 45 percen át keverjük. Ezt követően az elegyet 100 ml vízben öntjük. A keveréket 400 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével 20% etilacetát/hexán eluens alkalmazásával (Rf = 0,18) tisztítjuk. így 1,1 g (69% termelés) címbeli olajos vegyületet nyerünk. Elemanalízis a C18H29F2O4P képlet alapján: számított: C, 57,13; H, 7,72;
mért: C, 57,10; H, 7,97.
61.052/SM • · • ·
3. példa
1,1-difluor-2-hidroxi-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil-foszfonát, dinátrium só (VII) előállítása
I, reakcióvázlat, c. reakciólépés:
0,378 g (0,001 mól) dimetil-1,1-difluor-2-hidroxi-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil-foszfonát 1. példa szerint előállított anyagot 0,44 ml (0,0033 mól) kollidinnel és 5 ml diklórmetánnal elegyítünk. Az elegyet 0°C hőmérsékletre hűtjük, majd 0,56 ml (0,004 mól) trimetil-szilil-jodid 0,5 ml diklórmetánban készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 200 ml dietilétert adunk az elegyhez és ezt követően 3 x 100 ml 1n sósavval mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. így a címbeli foszfonsav vegyületet nyerjük. A maradékot 0,1 n 25 ml nátrium-hidroxid oldattal reagáltatjuk, majd liofilizáljuk, és így egy megtört fehér színű porszerű terméket nyerünk. A terméket CHP20P (divinil-benzol/sztirol kopolimer) oszlopon kromatográfia segítségével tisztítjuk, eluensként víztől metanol irányába haladva gradiens eluenst alkalmazunk. A kapott terméket liofilizáljuk, és így 0,17 g (43% termelés) fehér porszerű címbeli vegyületet kapunk.
O.p.: 287-289°C.
Elemanalízis a C16H25F2O4PNa2 képlet alapján: számított: C, 48,48; H, 6,36;
mért: C, 48,20; H, 6,32.
61.052/SM • · ·««··· • « ··♦· · · • · ····«« ·*·· «« ·«·« ··
4. példa
1,1-0ίίΙυθΓ-2-οχο-4,8,12-ίΓίωθίίΙ-3,7,11-tridekatrienil-foszfonát, dinátrium só (Vili) előállítása
I. reakcióvázlat, d. reakciólépés:
1,2 g (0,0032 mól) dimetil-1,1-difluor-2-oxo-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil-foszfonát 2. példában előállított vegyületet 0,85 ml (0,0064 mól) kollidinnel és 5 ml diklórmetánnal elegyítünk. Az elegyet 0°C hőmérsékletre hütjük, majd 0,92 ml (0,007 mól) trimetíl-szilil-bromidot adagolunk hozzá. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre melegítjük, majd 5 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a keverékhez 20 ml toluolt adunk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 200 ml dietilétert adunk, majd az oldatot 3 x 50 ml 1n sósavval mossuk. A szerves fázist ezután 0,1 n 64 ml nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk és a szerves oldószert eltávolítjuk. Ezután a maradékot liofilizáljuk, és így a vizet eltávolítjuk. A kapott terméket a 3. példa szerinti eljárásnak megfelelően kromatográfia segítségével tisztítjuk, majd a terméket tartalmazó frakciókat liofilizáljuk, és így 0,32g (25% termelés) címbeli vegyületet nyerünk. A termék fehér porszerü anyag.
O.p.: 247,5-249°C (bomlik).
Elemanalízis a C16H23F2O4pNa2.0,8H2O képlet alapján: számított: C, 47,02; H, 6,09; LÓD = 3,7;
mért: C, 47,05; H, 6,07; LÓD = 3,7.
5. példa
Dimetil-2-hidroxi-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil-foszfonát (IX) előállítása
I. reakcióvázlat, a. reakciólépés:
2,80 ml (0,02 mól) diizopropil-amint 40 ml tetrahidrofuránnal elegyítünk, majd az elegyet -20°C hőmérsékletre hütjük. Ezt követően az elegyhez 8,0 ml (2,5n hexá
61.052/SM • · • ·
- 17 nos oldat, 0,02 mól) n-butil-lítiumot csepegtetünk. A reakcióelegyet 20 percen át keverjük, majd -70°C hőmérsékletre hűtjük. Ezután az elegyhez 2,48 g (0,020 mól) dimetil-metil-foszfonát 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük úgy, hogy a hőmérsékletet eközben -70°C érték alatt tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd lassan hozzáadagoljuk 2,2 g (0,01 mól) transz,transz-farnezaldehid (1. példában előállított) 4 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. Az adagolás közben a hőmérsékletet -72°C érték alatt tartjuk, majd az adagolás befejezése után az elegyet további 1 órán át -70°C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 100 ml telített ammónium-klorid oldatba öntjük. A keveréket 400 ml dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd leszűrük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével 50% etilacetát/hexán eluens alkalmazásával (Rf = 0,083) tisztítjuk. így olajos 1,97 g (57% termelés) címbeli vegyületet nyerünk.
MS spektrum (El) M+ = 344
Elemanalízis a C18H33O4P képlet alapján: számított: C, 62,77; H, 9,66;
mért: C, 62,75; H, 9,74.
6. példa
Dimetil-2-oxo-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil-foszfonát (X) előállítása
I. reakcióvázlat, b. reakciólépés:
1,03 g (0,003 mól) 5. példában előállított dimetil-2-hidroxi-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil-foszfonátot elegyítünk 2,30 g (0,009 mól) bárium-permanganáttal és 18 ml diklrómetánnal. Az elegyítést nitrogén atmoszférában végezzük, majd a keveréket 6 napon át keverjük. Ezután a szilárd anyagot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével 75% etilacetát/
61.052/SM • · ··· ··· * · · ·· ··· • · · · · · a ·
-18/hexán eluens alkalmazásával (Rf = 0,51) tisztítjuk, és így 0,3 g (30% termelés) olajos címbeli vegyületet nyerünk.
MS spektrum (CI/CH4) M+H = 343
Elemanalízis a C18H31O4P képlet alapján: számított: C, 63,13; H; 9,13;
mért: C, 61,96; H, 9,22.
7. példa
2-hidroxi-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil-foszfonát, dinátrium só (XI) előállítása
I, reacíóvázlat, c. reakciólépés:
0,95 g (0,0027 mól) dimetil-2-hidroxi-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil-foszfonát és 0,73 ml (0,0055 mól) kollidint elegyítünk 7,5 ml diklórmetán oldószerben. Az elegyet 0°C hőmérsékletre hütjük, majd 1,44 ml (0,011 mól) trimetil-szilil-bromidot adunk hozzá. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 5 órán át keverjük. Ezt követően az elegyhez 20 ml toluolt adunk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml dietiléterben oldjuk. Az oldatot 3 x 50 ml 1n sósavval mossuk. Ezután a szerves fázishoz 54 ml 0,1 n nátrium-hidroxid oldatot adunk, majd a szerves oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az elegyet liofilizáljuk, és így a vizet eltávolítjuk. A maradékot kromatográfia segítségével a 3. példában leírt eljárásnak megfelően tisztítjuk, és így 0,35 g (35% termelés) fehér liofilizált terméket nyerünk. O.p.: > 350°C.
Elemanalízis a C16H27O4PNa2.0.6H2O képlet alapján:
számított: C, 51,78; H, 7,66; LÓD 2,9; mért: C, 51,48; H, 7,66, LÓD 2,9.
61.052/SM • · ··· · 9 · • · ··· · · · • ·· ·····
8, példa
2-oxo-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil-foszfonát, dinátrium só (XII) előállítása
I. reakcióvázlat, c. reakciólépés:
0,692 g (0,002 mól) dimetil-2-oxo-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil-foszfonátot és 0,53 ml (0,004 mól) koliidint elegyítünk 5 ml diklórmetánban. Az elegyet 0°C hőmérsékletre hűtjük, majd 1,05 ml (0,008 mól) trimetil-szilil-bromidot adagolunk hozzá. Ezt követően a keveréket szobahőmérsékletre melegítjük, majd 4 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 100 ml dietiléterben oldjuk. Az éteres oldatot 3 x 50 ml 1n sósavval mossuk. Ezután a szerves fázishoz 40 ml 0,1 n nátrium-hidroxid oldatot adagolunk, majd a szerves oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Ezután az elegyet liofilizáljuk és a vizet eltávolítjuk, így fehér porszerű anyagot nyerünk. A nyert terméket a 3. példa szerinti eljárásnak megfelelően kromatográfia segítségével tiszítjuk. 0,34 g fehér porszerű (44% termelés) címbeli vegyületet nyerünk.
O.p.: > 360°C
Elemanalízis a C16H25O4PNa2.1.15H2O képlet alapján: számított: C, 50,69; H, 7,26; LÓD 5,5;
mért: C, 50,54; H, 7,53; LÓD 5,5.
9. példa
Metil-[(1,1 -difluor-2-hidroxi-4,8,12-trimetil-3,7,11 -tridekatrienil)-metil-foszfonsav dimetilészterl-foszfinát (XIII) előállítása
II. reakcióvázlat, a. reakciólépés:
1,0 ekvivalens dimetil-1,1 -dífíuor-2-hidroxi-4,8,12-trimétiI-3,7,11 -tridekatrienil-foszfonát 1. példában előállított vegyületet tetrahidrofuránban olduk. Az elegyet 1,1
61.052/SM • · ♦ · · ··· • · «·· · · · • · · ♦ · · « ♦
- 20 ekvivalens terc-butil-difenil-szilil-kloriddal és 2,2 ekvivalens imidazollal reagáltatjuk, a reakciót szobahőmérsékleten keverés közben végezzük. 8 óra elteltével a reakcióelegyet éterrel hígítjuk, majd a keveréket vízzel, telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etilacetát/ /hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így a védett alkohol terméket nyerjük.
II. reakcióvázlat, b. reakciólépés:
I, 0 ekvivalens fent előállított védett alkoholt metanol/víz 1:1 elegyben oldunk, amely elegy 1,1 ekvivalens kálium-hidroxidot tartalmaz. Ezután a reakcióelegyet órán át 65°C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a metanolt elpárologtatjuk, majd az elegyhez ekvivalens mennyiségű diklórmetánt adagolunk. Keverés közben az elegyet kálium-hidrogén-szulfát segítségével megsavanyítjuk. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, majd a szerves oldatot 50%-os telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az elegyet leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk, és így monosav terméket nyerünk.
II. reakcióvázlat, c. reakciólépés:
1,0 ekvivalens fent előállított monosav vegyületet száraz benzolban nitrogén atmoszférában oldunk, majd katalitikus mennyiségű dimetil-formamidot adunk az oldathoz. Ezt követően az oldatot 3,0 ekvivalens oxalil-kloriddal reagáltatjuk. Az oxalil-klorid oldatba szobahőmérsékleten csepegtetjük, majd az elegyet 4 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezt követően vákuumban bepároljuk, majd a maradékhoz ekvivalens mennyiségű benzolt adagolunk a fentiek szerint. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk és ezt az eljárást még egyszer megismételjük, és így savklorid terméket nyerünk.
61.052/SM ·· ···· ·· ···· V» • · · · · « · · • · ··· · · · • · 9 · « · 4 *
II. reakcióvázlat, d. reakciólépés:
2,2 ekvivalens dimetil-metil-foszfonátot száraz tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldatot -78°C hőmérsékletre hűtjük. Ezt követően az oldathoz 2,1 ekvivalens (1,6m hexános oldat) butil-lítium oldatot csepegtetünk. A beadagolás befejeződése után az elegyet 30 percen át keverjük. Ezután a fent előállított 1,0 ekvivalens savkloridot száraz tetrahidrofuránban oldjuk, majd a fenti anion oldatához csepegtetjük. Miután a beadagolást befejeztük, a reakcióelegyet 1 órán át -78°C hőmérsékleten keverjük, majd 0°C hőmérsékletre melegítjük és további 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezt követően dietiléterrel hígítjuk, majd a reakciót 10%-os sósav adagolásával leállítjuk. A fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist vízzel, telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és végül telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk. így metil-foszfinát-dimetil-foszfonátot nyerünk.
II. reakcióvázlat, e. reakciólépés:
1,0 ekvivalens fent előállított metil-foszfinát, dimetil-foszfonátot oldunk tetrahidrofuránban, majd az oldathoz 2,0 ekvivalens 1m tetrahidrofurános oldat tetrabutil-ammónium-fluoridot adagolunk. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd dietiléterrel hígítjuk. A szerves fázist vízzel, majd telített sóoldattal mossuk és ezután vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az elegyet leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk és így a címbeli vegyületet nyerjük.
61.052/SM
10. példa [(1,1 -difluor-2-hidroxi-4,8,12-trimetil-3,7,11 -tridekatrienil)-metil-foszfonát, dinátrium sól-foszfinát, nátrium só (XIV) előállítása
11. reakcióvázlat, f. reakciólépés:
ekvivalens 9. példában előállított metil-foszfinát-dimetil-foszfonátot 3,3 ekvivalens kollidinnel és diklórmetánnal elegyítünk. Az elegyet 0°C hőmérsékletre hütjük, majd 4 ekvivalens trimetil-szilil-jodid driklórmetánban készült oldatot csepegtetünk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd dietilétert adagolunk hozzá. Az elegyet 1n sósavval mossuk, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. így a címbeli trisav terméket nyerjük. A maradékot felesleg 0,1n nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük, majd liofilizáljuk. A terméket kromatográfia segítségével CHP20P (divinil-benzol/sztirol kopolimer) hordozón kromatográfia segítségével tisztítjuk. Eluensként gradiens víztől metanol felé haladó eluenst alkalmazunk. A terméket tartalmazó frakciókat liofilizáljuk, és így a címbeli vegyületet nyerjük.
11. példa
Metil-[(1,1 -difluor-2-oxo-4,8,12-trimetil-3,7,11 -tridekatrienil)-metil-foszfonát dimetil-észterl-foszfinát (XV) előállítása
II. reakcióvázlat, q. reakciólépés:
1,0 ekvivalens trifluor-ecetsav anhidridet diklórmetánnal elegyítünk, majd az elegyet -60°C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 2,0 ekvivalens dimetil-szulfoxid diklórmetánban készült oldatát csepegtetjük, miközben a hőmérsékletet -55°C alatti értéken tartjuk. Miután az adagolást befejeztük, az elegyet 2 órán át keverjük. Ezt követően az elegyhez 1 ekvivalens 9. példában előállított metil-foszfinát-dimetil-fosz
61.052/SM
-23fonát diklórmetánban készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet ezután 45 percen át keverjük, majd -78°C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 3 ekvivalens trietilamint csepegtetünk. Ezt követően a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmésékletre melegedni, majd 45 percen át keverjük. A reakcióelegyet vízbe önjük, majd a keveréket dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével etilacetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk és így a címbeli vegyületet nyerjük.
12. példa [(1,1-difluor-2-oxo-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil)-metil-foszfonát dinátrium sól-foszfinát, nátrium só (XVI) előállítása
II. reakcióvázlat, f. reakciólépés:
ekvivalens 11. példában előállított metil-foszfinát-dimetil-foszfonát 2,0 ekvivalens kollidin és diklórmetán elegyét képezzük. Az elegyet 0°C hőmérsékletre hűtjük, majd 2,1 ekvivalens trimetil-szilíl-bromidot adagolunk hozzá. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 5 órán át keverjük. Ezt követően az elegyhez toluolt adagolunk és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz dietilétert adagolunk, majd a keveréket 1n sósavval mossuk. A szerves fázist felesleg mennyiségű 0,1 nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk, majd az elegyet vákuumban bepároljuk és a szerves oldószert elpárologtatjuk. Ezután a keveréket liofilizáljuk és a vizet eltávolítjuk. A maradékot kromatográfia segítségével a 10. példa szerinti eljárásnak megfelelően tisztítjuk, majd liofilizáljuk a terméket tartalmazó frakciókat és így a címbeli vegyületet nyerjük.
61.052/SM ·· ··· · · · • · ··· ··« • · · ····· • · · · ·· ·· · · · ·
13. példa
Metil-[( 1,1 -difluor-2-hidroxi-4,8,12-trimetil-3,7,11 -tridekatrienil)-difluor-metil-foszfonsav, dimetil-észterl-foszfinát (XVII) előállítása
II. reakcióvázlat, d. reakciólépés:
Dimetil-difluor-metil-foszfonát száraz tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk -78°C hőmérsékleten 1,05 ekvivalens lítium-diizopropil-amid oldathoz. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percen át keverjük. Ezt követően a 9. példában az a-c reakciólépésekben előállított 1,0 ekvivalens savkloridot oldjuk száraz tetrahidrofuránban, majd az oldatot a fenti anion oldathoz csepegtetjük. A beadagolás befejeződése után a reakcióelegyet 1 órán át -78°C hőmérsékleten keverjük, majd 0°C hőmérsékletre melegítjük és további 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet dietiléterrel hígítjuk, majd a reakciót 10%-os sósav hozzáadagolásával leállítjuk. A fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist vízzel, telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és végül telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk. így difluor-metil-foszfinát-dimetil-foszfonátot nyerünk.
II. reakcióvázlat, e. reakciólépés:
1,0 ekvivalens fent előállított difluor-metil-foszfinát-dimetil-foszfonátot oldunk tetrahidrofuránban, majd az oldathoz 2,0 ekvivalens 1m tetrahidrofurános oldat tetrabutil-ammónium-fluoridot adagolunk. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd dietiléterrel hígítjuk. A szerves fázist vízzel, majd telített sóoldattal mossuk és ezt követően vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével
61.052/SM ·· ··· · · · » · ··· ··· • · * ····· «»·· · · ·· ·· · ·
-25szilikagélen metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így a címbeli vegyületet nyerjük.
14. példa [(1,1-difluor-2-hidroxi-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil)-difluor-metil-foszfonsav nátrium sől-foszfinsav, nátrium só (XVIII) előállítása
II, reakcióvázlat, f. reakciólépés ekvivalens 17. példában előállított difluor-metil-foszfinát-dimetil-foszfonát és ekvivalens kollidin diklrómetánban készült elegyét állítjuk elő. Az elegyet 0°C hőmérsékletre hűtjük, majd 5 ekvivalens trimetil-szilil-bromid oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten dietilétert adagolunk hozzá és a kapott keveréket 1n sósavval mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. így a címbeli trisav vegyületet nyerjük. A maradékot felesleg mennyiségű 0,1n nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk, majd liofilizáljuk. A terméket kromatográfia segítségével CHP20P (divinil-benzol/sztirol kopolimer) oszlopon tisztítjuk gradiens eluens alkalmazásával, amely vízből indul és metanol oldószerrel végződik. A terméket tartalmazó frakciókat liofilizáljuk, és így a címbeli vegyületet nyerjük.
15. példa
Metil-[( 1,1 -difluor-2-oxo-4,8,12-trimetil-3,7,11 -tridekatrienil)-fluor-metil-foszfonát, dimetil-észterl-foszfinát (XIX) előállítása
II. reakcióvázlat, q. reakcíólépés:
1,0 ekvivalens trifluor-ecetsav-anhidridet diklórmetánban oldunk, majd az oldatot -60°C hőmérsékletre hűtjük. Ezt követően az oldathoz 2,0 ekvivalens dimetil-szulfoxid diklórmetánban készült oldatát csepegtetjük, miközben a hőmérsékletet
61.052/SM • · • ··· · · · • ·· ·····
-26-55°C érték alatt tartjuk. A beadagolás befejeződése után az elegyet 2 percen át keverjük, majd 1 ekvivalens difluor-metil-foszfinát-dimetil-foszfonát 17. példában előállított vegyület diklrómetánban készült oldatát adagoljuk hozzá. A reakcióelegyet 45 percen át keverjük, majd -78°C hőmérsékletre hütjük, majd 3 ekvivalens trietilamint csepegtetünk hozzá. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 45 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, majd az elegyet dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével etilacetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így a címbeli vegyületet nyerjük.
16. példa [(1,1-difluor-2-oxo-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil)-dilfuor-metil-foszfonsav, dinátrium sól-foszfinsav, nátrium só (XX) előállítása
II, reakcióvázlat, f. reakciólépés:
1,0 ekvivalens 19. példában előállított difluor-metil-foszfinát-dimetil-foszfonát és 2,0 ekvivalens kollidin elegyét képezzük diklórmetán oldószerben. Az oldatot 0°C hőmérsékletre hütjük, majd 2,1 ekvivalens trimetil-szilil-bromidot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 5 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyhez toluolt adagolunk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz dietilétert adagolunk, majd az oldatot 1n sósavval mossuk. A szerves fázist felesleg 0,1n nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk, majd vákuumban bepároljuk és a szerves oldószereket eltávolítjuk. Ezután az elegyet liofilizáljuk és a vizet eltávolítjuk. A maradékot a 10. példa szerinti eljárásnak megfelelően kromatográfia segítségével tisztítjuk és a terméket tartalmazó frakciókat liofilizáljuk. így a címbeli vegyületet nyerjük.
61.052/SM
-27 A találmány tárgya továbbá eljárás daganatos betegségben szenvedő beteg kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen betegnek az (I) vagy (II) általános képletei vegyület daganatellenesen hatásos terápiás mennyiségét adagoljuk. A „daganatos megbetegedés” elnevezés alatt olyan rendellenes állapotot vagy körülményt értünk, amely gyors proliferációjú sejtnövekedéssel vagy daganattal jellemezhető. Az (I) vagy (II) általános képletü vegyületekkel kezelhető daganatos betegségek gyakorlatilag az alábbiak: leukémiák, mint például nem limitáltan akut lymphoblastiás, krónikus lymphocitás, akut myoblastiás és krónikus mylocytás leukémia; karcinómák.mint például nem limitáltan méhnyak, nyelőcső, gyomor, vékonybél, hasnyálmirigy, vastagbél és tüdő karcinómák; szarkómák, mint például nem limitáltan osteroma, osteosarcoma, lepoma, liposarcoma, hemangioma és hemangiosarcoma; melanomák, mint például nem limitáltan amelanosisos és melanosisos melanoma; valamint vegyes típusú daganatos megbetegedések, mint például nem limitáltan carcinosarcoma, nyirokszövet típusú daganat, tüszős reticuláris szövet daganat, sejt szarkóma és Hodgkins betegség.
A leírásban a „beteg” elnevezés alatt melegvérű állatokat értünk, aki lehet ember, és akik egy adott daganatos betegségben szenvednek.
Az (I) vagy (II) általános képletü vegyületek terápiásán hatásos daganatellenes mennyisége az a mennyiség, amely egyetlen vagy többszörös dózis adagolása esetében a betegben megfelelő hatást fejt ki a daganat növekedésének szabályozásában vagy a beteg túlélési idejének növelésében ahhoz képest, amely túlélési időt egyébként feltételeznénk az ilyen kezelés elhagyásával. A „növekedés szabályozása” elnevezés alatt azt értjük, hogy a daganat esetében a dózis lassítja, megszakítja, megállítja a daganat növekedést és a metasztázist, nem feltétlenül jelenti azonban ez azt, hogy a daganat teljes eltávolítása megtörténik.
61.052/SM • · ··
A „terápiásán hatásos mennyiség elnevezés alatt azt értjük, hogy ez az (I) vagy (II) általános képletű vegyület terápiásán hatásos daganatellenes mennyisége. A terápiásán hatásos mennyiséget a kezelőorvos könnyen meghatározhatja, mivel felhasználhatja az ismert módszereket, illetve az analóg körülmények között alkalmazott kezeléseket. A terápiásán hatásos mennyiség vagy dózis meghatározásában számos tényezőt kell figyelembe venni a kezelőorvosnak, amelyek például, de nem limitáltan az emlős típusa, mérete, kora, általános egészségi állapota, a kezelt betegség típusa, a betegség súlyossága, illetve kifejlődési foka az egyes beteg egyéni válaszfüggvénye, az alkalmazott vegyület típusa, az adagolás útja, az adagolt készítmény biológiai felszívódás jellemzői, a választott dózishatár, a párhuzamos gyógyászati kezelés típusa és egyéb körülmények.
Az (I) vagy (II) általános képletű vegyületek terápiásán hatásos mennyisége várhatóan körülbelül 0,1 mg/kg testtömeg/nap - körülbelül 100 mg/kg/nap közötti érték. Előnyösen alkalmazható mennyiség körülbelül 0,5 - körülbelül 25 mg/kg/nap közötti érték.
A fent említett betegségekben szenvedő beteg számára a kezelést úgy valósíthatjuk meg, hogy az (I) vagy (II) általános képletű vegyületet bármely formában vagy úton adagoljuk, amely lehetővé teszi, hogy a vegyület hatásos mennyiségben biológiailag rendelkezésre álljon. Az adagolás lehet orális és parenterális. Az (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket például adagolhatjuk orális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, transzdermális, intranazális, rektális és hasonló úton. Előnyösen alkalmazható adagolás az orális adagolás. A szakember könnyen megválaszthatja az adagolás útját attól függően, hogy milyen vegyületet adagol, illetve milyen betegséget kezel, a betegség milyen mértékben előrehaladott és milyen más befolyásoló tényezők állnak fenn.
61.052/SM • ·
-29 A találmány szerinti vegyületek adagolhatok önmagukban vagy gyógyszerkészítmény formában gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy kiszerelőanyagokkal együtt. A gyógyszerészeti kiszerelőanyagok és hordozóanyagok arányát és természetét az alkalmazott aktív hatóanyag oldhatósági és kémiai jellemzői alapján az adagolási út függvényében, illetve standard gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően kell kiválasztani. A találmány szerinti vegyületek önmagukban is hatásosak, azonban gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós só formában is gyógyszerkészítménnyé alakíthatók. Az ilyen sókat abból a célból alakíthatjuk ki, mivel ezek stabilabbak, kristályosításuk könnyebb, illetve megnövelt oldhatóságúak, stb.
A találmány tárgya továbbá készítmény, azzal jellemezve, hogy az (I) vagy (II) általános képletű vegyületet egy vagy több inért hordozóanyaggal keverékben vagy egyéb módon elegyítve tartalmazza. A készítmények alkalmasak például tesztvizsgálati standardként történő felhasználásra, illetve alkalmasak tömegben történő szállításra vagy gyógyszerkészítményként történő alkalmazásra. Az (í) vagy (II) általános képletű vegyületek tesztvizsgálati mennyisége az a mennyiség, amely könnyen mérhető standard tesztvizsgálati eljárásokkal és módszerekkel, amelyek a szakember előtt ismertek. Az (I) vagy (II) általános képletű vegyületek tesztvizsgálati mennyisége általában körülbelül 0,001 tömeg% - körülbelül 75 tömeg% közötti a készítményben. Az inért hordozóanyagok lehetnek olyan anyagok, amelyek nem bomalanak le, illetve nem kötődnek kovalens kötéssel az (I) vagy (II) általános képletű vegyületekhez. Alkalmazható inért hordozóanyagok például a víz; a vizes pufferek, mint például a nagynyomású folyadékkromatográfiában (HPLC) alkalmazható oldószerek; szerves oldószerek, mint például acetonitril, etilacetát, hexán és hasonlók; és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok vagy kiszerelőanyagok.
61.052/SM
- 30 Részletesebben, a találmány tárgya gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az (I) vagy (II) általános képletű vegyületek terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazzák keverékben vagy más elegyben egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy kiszerelöanyaggal.
A gyógyszerkészítményeket a gyógyszerészeti szakirodalomban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. A hordozó- vagy kiszerelőanyag lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag és ez szolgálhat hordozóként vagy közegként az aktív hatóanyag számára. A gyógyszerkészítmény alkalmas lehet orális vagy parenterális adagolás céljára és például adagolható a betegnek tabletta, kapszula, kúp, oldat, szuszpenzió vagy hasonló formában.
A találmány szerinti vegyületek adagolhatok orális úton, például inért hígítóanyaggal vagy valamilyen emészthető hordozóanyaggal. A hatóanyagok zselatin kapszulákba foglalhatók vagy tablettává préselhetők. Az orális terápiás adagolás céljára a találmány szerinti vegyületeket hordozóanyagokba foglalhatjuk és tabletta, ostya, kapszula, elixir, szuszpenzió, szirup, pilula, rágógumi és hasonló formában adagolhatjuk. Ezek a készítmény legalább 4 tömeg% találmány szerinti aktív hatóanyagot tartalmazzanak, azonban hatóanyag tartalmuk az adott formától függően változhat és ez általában 4%-70 tömeg% közötti lehet egységenként. A készítményben található aktív hatóanyag mennyisége olyan, hogy a megfelelő dózist előállítsuk. A találmány szerinti előnyös készítmények és gyógyszerkészítmények úgy készülnek, hogy az orális dózisegység forma 5,0-300 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaz.
A tabletta, pilula, kapszula, ostya és hasonló készítmények továbbá tartalmazhatnak egy vagy több alábbi adalékanyagot: kötőanyagokat, mint például mikrokristályos cellulózt, gumi tragakantot vagy zselatint; kiszerelőanyagokat, mint például keményítőt vagy laktózt, dezintegráló szereket, mint például alginsavat, Primogelt,
61.052/SM
-31 kukoricakeményítöt és hasonlókat; kenőanyagokat, mint például magnézium-sztearátot vagy Sterotex anyagot; csúszást segítő segédanyagot, mint például kolloid szilicium-dioxidot; édesítőszereket, mint például szukrózt vagy saccharint vagy ízesítőszert, mint például menta ízt, metil-szalicilátot vagy narancsízt. Amennyiben a dózisforma kapszula formájú, ez a fenti típusú anyagokon kívül tartalmazhat folyékony hordozóanyagot, mint például polietilén-glikolt vagy zsírolajat. Az egyéb dózisegység formák különféle más anyagokat is tartalmazhatnak, amelyek a dózisegység fizikai állapotát befolyásolhatják, ezek lehetnek például bevonatok. Ennélfogva a tabletták és pilulák bevonhatók cukorral, shellakkal vagy egyéb emészthető bevonó anyagokkal. A szirup forma a találmány szerinti vegyületeken kívül tartalmazhat édesítőszerként szukrózt, illetve bizonyos tartósítóanyagokat, festékanyagokat és színezőanyagokat, valamint ízanyagokat. A különféle készítmények előállításában alkalmazható anyagok gyógyszerészetileg tiszták legyenek, továbbá ezek az anyagok az alkalmazott mennyiségben toxicitással ne rendelkezzenek.
A találmány szerinti vegyületek parenterális terápiás adagolás céljára oldat vagy szuszpenzió formává alakíthatók. Ezek a készítmények legalább 0,1 tömeg% találmány szerinti vegyületet tartalmazzanak, azonban aktív hatóanyag tartalmuk 0,1 tömeg% körülbelül 50 tömeg% között változhat. A találmány szerinti vegyületet mennyisége ezekben a készítményekben az a mennyiség, amely biztosítja a megfelelő dózist. Előnyös találmány szerinti készítmények, illetve gyógyszerkészítmények azok, amelyek a parenterális dózisegységben 5,0-100 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaznak.
Az oldat vagy szuszpenzió készítmények továbbá tartalmazhatnak egy vagy több segédanyagot, amelyek az alábbiak lehetnek: steril higítóanyagok, mint például injektálásra alkalmas víz, fiziológiás sóoldat, fixált olajok, polietilén-glikolok, glicerin, propilén-glikol vagy egyéb szintetikus oldószerek; baktériumellenes szerek, mint pél61.052/SM
-32 • · ··· ··· • · ··· · · ♦ • ·· ··>·· ···· ·« ·· ·· ♦ · dául benzilalkohol vagy metil-parabén; antioxidánsok, mint például aszkorbinsav vagy nátrium-biszulfit; kelátképzö szerek, mint például etilén-diamin-tetraecetsav; puffer anyagok, mint például acetátok, citrátok vagy foszfátok és tonicitást szabályozó adalékanyagok, mint például nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítményt ampullába, eldobható injekcióstűbe vagy több dózisos ampullába foglalhatjuk, amely műanyagból vagy üvegből készülhet.
A találmány szerint leírt (I) vagy (II) általános képletü vegyületekkel hasonló szerkezetű anyagok mindegyike adott hatásosságú, azonban bizonyos vegyületek és konfigurációk előnyösebb tulajdonságokkal rendelkeznek.
Az X szubsztituens vonatkozásában az (I) vagy (II) általános képletü vegyületek esetében előnyösek, amelyekben X jelentése CF2-csoport. Az R1 és R2 szubsztituensek vonatkozásában előnyös (I) vagy (II) általános képletü vegyületek azok, amelyekben Rf és R2 jelentése nátrium atom. Az A szubsztituens vonatkozásában előnyös (I) vagy (II) általános képletü vegyületek, amelyekben A jelentése 1-oxofarne-zil-csoport.
Az alábbiakban közöljük azokat a találmány szerinti (I) és (II) általános képletü vegyületeket, amelyek különösen előnyösen alkalmazhatók:
Dimetil-1,1-difluor-2-hidroxi-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil-foszfonát;
Dimetil-1,1 -difluor-2-oxo-4,8,12-trimetil-3,7,11 -tridekatrienil-foszfonát;
1.1- Difluor-2-hidroxi-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil-foszfonát, nátrium só;
1.1- Difluor-2-oxo-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil-foszfonát, nátrium só;
Dimetil-2-hidroxi-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil-foszfonát; Dirnetil-2-oxo-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil-foszfonát;
2-Hidroxi-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil-foszfonát, nátrium só;
2-Oxo-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil-foszfonát, nátrium só;
61.052/SM
-33Metil-[(1,1-difluor-2-oxo-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil)-metil-foszfonsav, dimetil-észterj-foszfinát és a megfelelő sav nátrium sói;
Metil-[( 1,1 -difluor-2-oxo-4,8,12-trimetil-3,7,11 -tridekatrienil)-difluor-metil-foszfonsav, dimetil-észterj-foszfinát és a megfelelő sav nátrium sói;
Meti l-[( 1,1 -d ifi uor-2-h idroxi-4,8,12-trimeti I-3,7,11 -tridekatrien il)-d ifluor-metilfoszfonsav, dimetil-észter]-foszfinát és a megfelelő sav nátrium sói;
Metil-[(1,1 -difluor-2-hidroxi-4,8,12-trimeti I-3,7,11 -tridekatrienil)-metil-foszfonsav, dimetil-észterj-foszfinát és a megfelelő sav nátrium sói;
Metil-[(2-oxo-4,8,12-trimetiI-3,7,11 -tridekatrienil)-metil-foszfonsav, dimetil-észter]-foszfinát és a megfelelő sav nátrium sói;
Metil-[(2-oxo-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil)-difluor-metil-foszfonsav, dimetil-észter]-foszfinát és a megfelelő sav nátrium sói;
Metil-[(2-hidroxi-4,8,12-tnmetil-3,7,11-tridekatrienil)-difluor-metil-foszfonsav, dimetil-észterj-foszfinát és a megfelelő sav nátrium sói;
Metil-[(2-hidroxi-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil)-metil-foszfonsav, dimetil-észter]-foszfinát és a megfelelő sav nátrium sói;
Claims (20)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletü vegyület, ahol az általános képletbenX jelentése CCI2-csoport vagy CF2-csoport;Rt és R2 jelentése egymástól függetlenül, hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, (CH2)m-Z általános képletü csoport, ahol m jelentése 0, 1, 2, 3 vagy 4 egész szám és Z jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy szubsztituált lehet és 1-3 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, halogénatom, trifluormetil-csoport, OCF3-csoport, hidroxilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport és aminocsoport; vagy gyógyszeré szetileg elfogadható kation ésA jelentése a (Ili) képletü csoport vagy a (IV) képletű csoport.
- 2. (II) általános képletű vegyület, ahol az általános képletbenX jelentése CCI2-csoport vagy CF2-csoport;Y jelentése CH2-csoport vagy CF2-csoport;R1( R2 és R3 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, (CH2)m-Z általános képletü csoport, ahol m jelentése 0, 1,2, 3 vagy 4 egész szám és Z jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, amelyek szubsztituálatlanok vagy szubsztituáltak lehetnek és 1-3 szubsztituenst tartalmazhatnak, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, halogénatom, trifluormetil-csoport, OCF3-csoport, hidroxilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport és aminocsoport vagy lehet gyógyszerészetileg elfogadható kation; ésA jelentése a (III) képletű csoport vagy a (IV) képletü csoport.61.052/SM ♦ ·
- 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben X jelentése CF2-csoport.
- 4. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben Rd és R2 jelentése gyógyszerészetileg elfogadható kation.
- 5. A 4. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben A jelentése (IV) képletű csoport.
- 6. A 4. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben A jelentése (III) képletű csoport.
- 7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben X jelentése CF2-csoport.
- 8. A 7. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben Rt és R2 jelentése gyógyszerészetileg elfogadható kation.
- 9. A 8. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben A jelentése (IV) képletű csoport.
- 10. A 8. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben A jelentése (III) képletű csoport.
- 11. Az 1. igénypont szerinti dimetil-1,1-difluor-2-hidroxi-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil-foszfonát.
- 12. Az 1. igénypont szerinti dimetil-1,1 -difluor-2-oxo-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil-foszfonát.
- 13. Az 1. igénypont szerinti 1,1 -difluor-2-hidroxi-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil-foszfonát, dinátrium só.
- 14. Az 1. igénypont szerinti 1,1-difluor-2-oxo-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrienil-foszfonát, dinátrium só.61.052/SM • · · ·· ··· • ·· ····· ···· ·· ·· ·· ··
- 15. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletü vegyület, ahol az általános képletbenX jelentése CCI2-csoport vagy CF2-csoport;Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül, hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, (CH2)m-Z általános képletü csoport, ahol m jelentése 0, 1, 2, 3 vagy 4 egész szám és Z jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy szubsztituált lehet és 1-3 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, halogénatom, trifluormetil-csoport, OCF3-csoport, hidroxilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport és aminocsoport; vagy gyógyszeré szetileg elfogadható kation ésA jelentése a (III) képletü csoport vagy a (IV) képletü csoport;terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza keverékben vagy másképpen elegyítve egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy adalékanyaggal.
- 16. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletü vegyületet, ahol az általános képletbenX jelentése CCI2-csoport vagy CF2-csoport;Y jelentése CH2-csoport vagy CF2-csoport;R·,, R2 és R3 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, (CH2)m-Z általános képletü csoport, ahol m jelentése 0, 1, 2, 3 vagy 4 egész szám és Z jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, amelyek szubsztituálatlanok vagy szubsztituáltak lehetnek és 1-3 szubsztituenst tartalmazhatnak, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, halogénatom, trifluormetil-csoport, OCF3-csoport, hidroxilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport és aminocsoport vagy lehet gyógyszerészetileg elfogadható kation; és61.052/SM . ..............• · ··· ·♦ · • · ··· ·· · • « · ·»··· ··«· *· ·« ··99-37A jelentése a (Ili) képletű csoport vagy a (IV) képletű csoport terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza keverékben vagy egyéb elegyben egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy adalékanyaggal együtt.
- 17. Az (I) általános képletű vegyület, ahol az általános képletbenX jelentése CCI2-csoport vagy CF2-csoport;Rt és R2 jelentése egymástól függetlenül, hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, (CH2)m-Z általános képletű csoport, ahol m jelentése 0, 1, 2, 3 vagy 4 egész szám és Z jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy szubsztituált lehet és 1-3 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, halogénatom, trifluormetil-csoport, OCF3-csoport, hidroxilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport és aminocsoport; vagy gyógyszeré szetileg elfogadható kation ésA jelentése a (III) képletű csoport vagy a (IV) képletű csoport felhasználása gyógyszerkészítmény előállítására, amely daganatos betegségben szenvedő betegek kezelésére alkalmas.
- 18. A (II) általános képletű vegyület, ahol az általános képletbenX jelentése CCI2-csoport vagy CF2-csoport;Y jelentése CH2-csoport vagy CF2-csoport;Rn R2 és R3 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, (CH2)m-Z általános képletű csoport, ahol m jelentése 0,1,2,3 vagy 4 egész szám és Z jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, amelyek szubsztituálatlanok vagy szubsztituáltak lehetnek és 1-3 szubsztituenst tartalmazhatnak, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, halogénatom, trifluorme61.052/SM ·*·· ·»· • * ·· ··«· ···· ··A .til-csoport, OCF3-csoport, hidroxilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport és aminocsoport vagy lehet gyógyszerészetileg elfogadható kation; ésA jelentése a (III) képletü csoport vagy a (IV) képletű csoport felhasználása gyógyszerkészítmény előállítására, amely alkalmas daganatos betegségben szenvedő betegek kezelésére.
- 19. Az (I) általános képletű vegyület, ahol az általános képletbenX jelentése CCI2-csoport vagy CF2-csoport;Rt és R2 jelentése egymástól függetlenül, hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, (CH2)m-Z általános képletű csoport, ahol m jelentése 0,1,2,3 vagy 4 egész szám és Z jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy szubsztituált lehet és 1-3 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, halogénatom, trifluormetil-csoport, OCF3-csoport, hidroxilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport és aminocsoport; vagy gyógyszeré szetileg elfogadható kation ésA jelentése a (III) képletű csoport vagy a (IV) képletű csoport felhasználása gyógyszerkészítmény előállítására, amely vírusos fertőzésben szenvedő betegek kezelésére alkalmas.
- 20. A (II) általános képletű vegyület, ahol az általános képletbenX jelentése CCI2-csoport vagy CF2-csoport;Y jelentése CH2-csoport vagy CF2-csoport;R1; R2 és R3 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, (CH2)m-Z általános képletű csoport, ahol m jelentése 0, 1,2, 3 vagy 4 egész szám és Z jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, amelyek szubsztituálatlanok vagy szubsztituáltak lehetnek és 1-3 szubsztituenst tartalmazhatnak, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-4 szénatomszá61.052/SM ···· ··Β· « ·<· W· • Β V 8 Β··Β-39 mú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, halogénatom, trifluormetil-csoport, OCF3-csoport, hidroxilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport és aminocsoport vagy lehet gyógyszerészetileg elfogadható kation; ésA jelentése a (III) képletű csoport vagy a (IV) képletű csoport felhasználása gyógyszerkészítmény előállítására, amely vírusos fertőzésben szenvedő betegek kezelésére alkalmas.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2141193A | 1993-02-23 | 1993-02-23 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9502455D0 HU9502455D0 (en) | 1995-10-30 |
HUT72647A true HUT72647A (en) | 1996-05-28 |
Family
ID=21804071
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9502455A HUT72647A (en) | 1993-02-23 | 1994-01-24 | Farnesyl:protein transferase inhibitors as anticancer agents |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5463181A (hu) |
EP (1) | EP0686159B1 (hu) |
JP (1) | JPH08509470A (hu) |
KR (1) | KR100305128B1 (hu) |
CN (1) | CN1045207C (hu) |
AT (1) | ATE159023T1 (hu) |
AU (1) | AU684071B2 (hu) |
CA (1) | CA2154871C (hu) |
DE (1) | DE69406110T2 (hu) |
DK (1) | DK0686159T3 (hu) |
ES (1) | ES2110738T3 (hu) |
FI (1) | FI111369B (hu) |
GR (1) | GR3025499T3 (hu) |
HU (1) | HUT72647A (hu) |
IL (1) | IL108694A0 (hu) |
NO (1) | NO306618B1 (hu) |
NZ (1) | NZ262585A (hu) |
TW (1) | TW265345B (hu) |
ZA (1) | ZA941099B (hu) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE445838T1 (de) | 2001-07-25 | 2009-10-15 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
FR2833266B1 (fr) * | 2001-12-11 | 2004-10-22 | Mayoly Spindler Lab | Nouveaux derives phosphonates, leur procede de preparation, leur utilisation comme modulateurs de l'activite des lymphocytes tgamma9 delta2 |
DK1889198T3 (da) | 2005-04-28 | 2015-02-09 | Proteus Digital Health Inc | Farma-informatiksystem |
WO2008036682A2 (en) | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
ES2728225T3 (es) | 2009-02-20 | 2019-10-23 | 2 Bbb Medicines B V | Sistema de administración de fármacos a base de glutatión |
US8445002B2 (en) | 2009-05-06 | 2013-05-21 | Laboratory Skin Care, Inc. | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57142993A (en) * | 1981-02-28 | 1982-09-03 | Sagami Chem Res Center | 2-hydroxyphosphonic diester |
DE3313070A1 (de) * | 1983-04-12 | 1984-10-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chlorierte phosphorylmethylcarbonyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pflanzenschutmitteln |
DE3425701A1 (de) * | 1984-07-12 | 1986-01-16 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von chlorierten phosphorylmethylcarbonyl-derivaten und neue zwischenprodukte zu ihrer herstellung |
US4924024A (en) * | 1988-01-11 | 1990-05-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors, new intermediates and method |
US5177239A (en) * | 1989-07-18 | 1993-01-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preparing a phosphonic acid ester |
US5298655A (en) * | 1991-09-27 | 1994-03-29 | Merck & Co., Inc. | Farnesyl pyrophosphate analogs |
-
1993
- 1993-11-08 US US08/148,188 patent/US5463181A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-01-24 NZ NZ262585A patent/NZ262585A/en unknown
- 1994-01-24 JP JP6518980A patent/JPH08509470A/ja not_active Ceased
- 1994-01-24 AU AU62324/94A patent/AU684071B2/en not_active Ceased
- 1994-01-24 HU HU9502455A patent/HUT72647A/hu unknown
- 1994-01-24 DE DE69406110T patent/DE69406110T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-24 AT AT94909497T patent/ATE159023T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-01-24 CA CA002154871A patent/CA2154871C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-24 ES ES94909497T patent/ES2110738T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-24 DK DK94909497.3T patent/DK0686159T3/da active
- 1994-01-24 KR KR1019950703547A patent/KR100305128B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-01-24 CN CN94191274A patent/CN1045207C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-24 EP EP94909497A patent/EP0686159B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-17 IL IL10869494A patent/IL108694A0/xx unknown
- 1994-02-17 ZA ZA941099A patent/ZA941099B/xx unknown
- 1994-02-18 TW TW083101358A patent/TW265345B/zh active
-
1995
- 1995-08-22 NO NO953292A patent/NO306618B1/no unknown
- 1995-08-22 FI FI953934A patent/FI111369B/fi active
-
1997
- 1997-11-26 GR GR970403148T patent/GR3025499T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5463181A (en) | 1995-10-31 |
IL108694A0 (en) | 1994-05-30 |
FI111369B (fi) | 2003-07-15 |
CA2154871C (en) | 1998-04-07 |
DK0686159T3 (da) | 1998-01-26 |
ZA941099B (en) | 1994-08-30 |
DE69406110T2 (de) | 1998-05-14 |
NO306618B1 (no) | 1999-11-29 |
CN1118166A (zh) | 1996-03-06 |
NO953292D0 (no) | 1995-08-22 |
FI953934A0 (fi) | 1995-08-22 |
ES2110738T3 (es) | 1998-02-16 |
EP0686159A1 (en) | 1995-12-13 |
HU9502455D0 (en) | 1995-10-30 |
NZ262585A (en) | 1997-12-19 |
ATE159023T1 (de) | 1997-10-15 |
DE69406110D1 (de) | 1997-11-13 |
TW265345B (hu) | 1995-12-11 |
GR3025499T3 (en) | 1998-02-27 |
AU684071B2 (en) | 1997-12-04 |
FI953934A (fi) | 1995-08-22 |
AU6232494A (en) | 1994-09-14 |
CA2154871A1 (en) | 1994-09-01 |
CN1045207C (zh) | 1999-09-22 |
KR100305128B1 (ko) | 2001-11-22 |
NO953292L (no) | 1995-08-22 |
EP0686159B1 (en) | 1997-10-08 |
JPH08509470A (ja) | 1996-10-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5665715A (en) | Farnesyl:protein transferase inhibitors as anticancer agents | |
JP3526575B2 (ja) | ホスホン酸誘導体 | |
US4595700A (en) | Thiol based collagenase inhibitors | |
US5362906A (en) | Farnesyl pyrophosphate analogs | |
US5278332A (en) | Derivatives of cyclohexane | |
US5952327A (en) | Phosphonic acid-substituted benzazepinone-n-acetic acid derivatives process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
JPH0873477A (ja) | α−ホスホノスルフィネートスクアレンシンセターゼインヒビターおよび方法 | |
US5041644A (en) | Peptide derivatives of β-chloro-L(Z)-dehydro-glutamic acid | |
AU583848B2 (en) | Derivatives of methylene-bisphosphonic acid | |
JPH05262694A (ja) | ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤 | |
HU199781B (en) | Process for producing prostaglandin analogues and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
HUT72647A (en) | Farnesyl:protein transferase inhibitors as anticancer agents | |
US5374628A (en) | Aryl and heteroaryl(phosphinylmethyl)phosphonate squalene synthetase inhibitors and method | |
US6586461B1 (en) | Prenyl transferase inhibitors | |
JPH05262693A (ja) | ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤 | |
HU204278B (en) | Processs for producingalkyl-phospho- and -phosphono-serine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
JPWO2009008345A1 (ja) | 金属錯体化合物、これを有効成分とする癌治療剤組成物および該金属錯体化合物用の中間体 | |
US5274161A (en) | Derivatives of cyclohexane | |
US4681966A (en) | Intermediate for thiol based collagenase inhibitors | |
CA1234834A (en) | Phospholipids | |
JPH07188028A (ja) | 蛋白質のイソプレニル化に関連する疾病の治療方法 | |
MXPA94001344A (en) | Inhibitors of farnesil: protein transferasacomo agents anticancero | |
Korytnyk et al. | Antagonists of vitamin B6. Simultaneous and stepwise modification of the 2 and 4 positions | |
WO1996019486A1 (en) | Certain tetrazole derivatives | |
AU5089693A (en) | Phosphono substituted tetrazole derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |