CH463512A - Verfahren zur Herstellung von konzentrierten und beständigen wässrigen Theophyllinlösungen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von konzentrierten und beständigen wässrigen Theophyllinlösungen
Die   Theophyliintherapie    ist nach wie vor sehr bedeutsam. Der Einsatz von wässrigen bzw. schwach alkoholischen Theophyllinlösungen z. B. für die Injektion scheitert jedoch an der unzureichenden Wasserlöslichkeit des Theophyllins. Hierdurch wird besonders auch die sinnvolle Kombination von Theophyllin mit wässrigen bzw. schwach alkoholischen Auszügen von herz- oder kreislaufwirksamen Pflanzen, z. B. Arnica montana und Crataegus oxyacantha, stark eingeschränkt.



   Zur Steigerung der Wasserlöslichkeit des Theophyllins sind bereits verschiedene Substanzen vorgeschlagen worden: Alkalisch reagierende organische Stoffe bilden mit Theophyllin Salze und vermögen auf diese Weise die   Löslichkeit    zu erhöhen. In Verbindung mit pflanzlichen Extrakten bewirken solche alkalische Zusätze jedoch einen oxydativen Abbau von Wirkstoffen polyphenolischen Charakters, wie sie z. B. in Arnicaund Crataegusextrakten vorliegen.



   Die Löslichkeit des Theophyllins lässt sich weiterhin durch Zusatz neutraler hydrotroper Substanzen steigern.   Theophyilin    und oxyalkylierte Theophyllinderivate erhöhen z. B. gegenseitig ihre Wasserlöslichkeit, doch ist dieser Effekt erst wirkungsvoll, wenn die Konzentration des Theophyllinderivates die des Theophyllins beträchtlich übersteigt. Hierdurch kann eine gegebenenfalls unerwünschte Veränderung der therapeutischen Wirksamkeit bedingt sein. Es ist bekannt, dass sich auch durch Zusatz von Phenolderivaten eine Erhöhung der Wasserlöslichkeit des Theophyllins erzielen lässt, doch führt deren therapeutische Verwendung häufig zu unerwünschten Nebenwirkungen. Vorgeschlagen wurden ferner Derivate von Pyridincarbonsäuren sowie alkylierte   Pyridincarbonsäureamide.   



   Überraschenderweise zeigte sich nun, dass die Löslichkeit des Theophyllins in wässrigen Pflanzenextrakten wesentlich verbessert werden kann, wenn gleichzeitig Tannin als Lösungsvermittler zugegeben wird. Hierbei sind bestimmte   Tanninverhältnisse    wesentlich. Der Ausdruck  wässrige Pflanzenextrakte  umfasst dabei die Wirkstoffextrakte, die eine im wesentlichen wässrige Flüssigphase aufweisen, beispielsweise also auch wässrig-alkoholische, insbesondere schwach alkoholische Auszüge. Die erhaltenen Theophyllinkonzentrationen liegen dabei höher als sie bisher durch hydro  trope Substanzen erreicht t werden konnten. Dieser    Effekt war keineswegs vorherzusehen, da Tannin allgemein als Alkaloidfällungsreagenz bekannt ist und Mischungen von Tannin mit alkaloidhaltigen Extrakten in der einschlägigen Literatur als unverträglich angesehen werden.

   Es war überraschend, dass bestimmte Tanningehalte in einem Pflanzenextrakt nicht eine Verschlechterung der   Theophyllinlöslichkeit    hervorrufen, sondern die Löslichkeit erhöhen.



   Die vorliegende Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von konzentrierten und beständigen, Theophyllin in komplex gebundener Form enthaltenden wässrigen oder wässrig alkoholischen Lösungen und ist dadurch gekennzeichnet, dass man in hydrophile Pflanzenextrakte enthaltende wässrige oder wässrig alkoholische Lösungen bis zu 10   Gew.-O/o    Tannin und Theophyllin maximal in Mengen bis zur Sättigung einträgt, wobei die Bildung eines Tannin-Theophyllinkomplexes erfolgt.



   Durch eingehende Versuche konnte ermittelt werden, dass die Löslichkeit von Theophyllin in einem 15   O/o    Äthanol enthaltenden Arnicaextrakt zwar schon grösser ist als in dem reinen Lösungsmittel, aber noch wesentlich und zu optimalen therapeutischen Konzentrationen gesteigert werden kann, wenn in einem bestimmten Verhältnis Tannin zugemischt wird (Tabelle I). Die maximale Löslichkeit wird hier bei einem   Ge-    halt von ca. 3   O/o    Tannin, bezogen auf den Pflanzenextrakt, erreicht. Eine darüber hinausgehende Tanninkonzentration lässt die Theophyllinlöslichkeit wieder absinken, bis bei einem Gehalt von 10   O/o    Tannin, bezogen auf den Pflanzenextrakt, praktisch kein Theophyllin mehr in Lösung bleibt.  



   Tabelle I Lösungsmittel Tannin Theophyllin    Äthanol (15  /o) 01,67 O/o    Arnica-Extrakt (15   O/o      Äthanol)-1,    1,59   O/o    Arnica-Extrakt (15   O/o    Äthanol)   0,5       /9      5,4      O/o    Arnica-Extrakt (15   O/o    Äthanol) 1,0   O/o      6,52      O/o    Arnica-Extrakt (15   O/o    Äthanol) 2,0   O/o      8,50      O/o    Arnica-Extrakt (15    /o    Äthanol) 3,0    /o    9,00   0/D    Arnica-Extrakt (15   O/o    Äthanol) 4,

  0   O/o    6,35    /o    Arnica-Extrakt (15    /o    Äthanol) 5,0   O/o    3,80   O/o    Arnica-Extrakt (15    /o    Äthanol) 7,0   O/o    2,05   O/o    Arnica-Extrakt (15   O/o    Äthanol)   1O, 0      400 O/o   
Analoge Ergebnisse wurden bei Verwendung eines   15  /o    Äthanol enthaltenden Crataegusextrakts und Tannin erzielt. Die Theophyllinlöslichkeit lässt sich weiter steigern, wenn neben Tannin andere, bereits bekannte Lösungsvermittler, wie z. B. Benzylalkohol, 1,2-Propandiol, zugesetzt werden.



   Zur Herstellung der erfindungsgemässen Gemische mit erhöhter Theophyllinlöslichkeit hat sich als   zweck-    mässig erwiesen, das Gemisch von Theophyllin und den tanninhaltigen   Pflanzenextrakten    zu erhitzen. Insbesondere werden hierbei Temperaturen bis   1000 C    und zweckmässigerweise solche im Bereich von etwa 900 C gewählt. Hierbei hat sich gezeigt, dass die Erhitzungsdauer nur kurz zu sein braucht. Nach einer kurzfristigen Erhitzung von beispielsweise 15 Minuten oder auch weniger auf ca.   90"    C erhält man beständige konzentrierte   Theophyllinlösungen,    deren Theophyllingehalt durch weiteres Erhitzen in Gegenwart eines Theophyllinüberschusses normalerweise nicht mehr ansteigt.



  Die erfindungsgemässe Eigenschaft der erhöhten Löslichkeit behalten die Wirkstoffgemische nach dem Erhitzen bei, selbst wenn sie anschliessend zur Trockene eingedampft und dann in der Kälte oder mit nur schwach erwärmten, insbesondere auf etwa Körpertemperatur erwärmten Flüssigkeiten wieder aufgenommen werden. Dieses Merkmal ist wichtig für eine Ausfüh  rungsform    der Erfindung, gemäss der feste Wirkstoffkombinationen aus Theophyllin, Tannin und Pflanzenextrakten gewonnen werden können. Diese beispielsweise durch Eindampfen von wässrigen, die genannten Wirkstoffe enthaltenden Lösungen erhaltenen festen Wirkstoffkombinationen zeichnen sich durch die hohe Löslichkeit und damit erhöhte Resorbierbarkeit aus.



   Die Bestimmung der Theophyllinlöslichkeit im Rahmen der Erfindungsbeschreibung erfolgte in der Weise, dass eine überschüssige   Theophyllininenge    2 Stunden mit dem tanninhaltigen Drogenextrakt unter Rückflusskühlung auf dem siedenden Wasserbad erhitzt wurde. Nach   lOtägigem    Stehen bei Zimmertemperatur wurde vom ungelösten Theophyllin abfiltriert und der Trockenrückstand einer aliquoten Menge der Lösung bestimmt. Aus der Differenz zu dem Rückstand eines ohne Theophyllin in gleicher Weise behandelten Extraktes wurde der Gehalt an gelöstem Theophyllin errechnet.



   Unter Zusatz von Tannin lassen sich therapeutisch wirksame Theophyllinlösungen in hydrophilen, herzwirksamen Pflanzenextrakten herstellen. Wie aus dem Schrifttum hervorgeht und wie durch tierexperimentelle Kreislaufversuche bestätigt werden konnte, haben z. B.



  Wirkstoffe aus Arnica montana sowie Crataegus oxyacantha eine günstige, die Herz- und Kreislauffunktion fördernde Wirkung.



   Kombiniert man solche in Form von Extrakten vorliegende pflanzliche Wirkstoffe, z. B. aus Arnica bzw. Crataegus, in der oben beschriebenen Weise mit Theophyllin, insbesondere mit einer optimalen Theophyllinmenge, dann wird der erwünschte, die Herzund Kreislauffunktion fördernde Effekt der pflanzlichen Wirkstoffe in unerwartetem Masse verbessert.



  Dieser überraschend günstige Effekt des Theophyllinzusatzes konnte in eingehenden Kreislaufversuchen am Herz-Lungen-Präparat des Meerschweinchens und in anderen tierexperimentellen Kreislaufversuchsanordnungen belegt werden.



   Beispiel 1
5 Gewichtsteile Theophyllin und 2 Gewichtsteile Tannin werden mit 100 Volumteilen Arnicaextrakt (15   o/o    Äthanol), entsprechend 100 Gewichtsteilen Flores Arnicas cum calycibus, auf dem Wasserbad bis zur völligen Lösung erwärmt. Der pH-Wert der Lösung beträgt 4,7.



   Beispiel 2
5 Gewichtsteile Theophyllin und 2,5 Gewichtsteile Tannin werden mit 100 Volumteilen Crataegusextrakt (15 Vol. Äthanol) entsprechend 100 Gewichtsteilen Flores Crataegi auf dem Wasserbad bis zur völligen Lösung   ennrärmt.    Der pH-Wert der Lösung beträgt 4,03.



   Beispiel 3    25,0 g    Theophyllin und   5,0 g    Tannin werden in 500 ml Arnikaextrakt (15   O/o    Äthanol) durch Erhitzen gelöst und anschliessend zur Trockene eingedampft.



  Der Rückstand wird bei   800 C    völlig getrocknet und löste sich bei gelindem Erwärmen (350 C) innerhalb weniger Minuten in 15   0/obigem    Äthanol wieder auf.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von konzentrierten und beständigen, Theophyllin in komplex gebundener Form enthaltenden wässrigen oder wässrig alkoholischen Lösungen, dadurch gekennzeichnet, dass man in hydrophile Pflanzenextrakte enthaltende oder wässrig alko- holische Lösungen bis zu 10 Gew.- /o Tannin und Theophyllin maximal in Mengen bis zur Sättigung einträgt, wobei die Bildung eines Tannin-Theophyllinkom plexes erfolgt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Tannin in einem Gewichtsver hältnis von weniger als 10 O/o, insbesondere bis zu 5 /o, bezogen auf den Pflanzenextrakt, eingesetzt wird.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Theophyllin mit dem tanninhaltigen Pflanzenextrakt vorzugsweise kurzfristig erhitzt wird, wobei insbesondere Temperaturen bis 1000 C, zweckmässigerweise etwa 90" C, gewählt werden.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Gemische von Tannin mit Lösungsvermittlern, z. B. Benzylalkohol und/oder 1,2-Propan- diol, eingesetzt werden.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass zusammen mit dem Theophyllin herz- oder kreislaufwirksame Pflanzenextrakte aus z. B. Arnica montana bzw. Crataegus oxyacantha eingesetzt werden.