Verfahren zur Herstellung von konzentrierten und beständigen wässrigen Theophyllinlösungen
Die Theophyliintherapie ist nach wie vor sehr bedeutsam. Der Einsatz von wässrigen bzw. schwach alkoholischen Theophyllinlösungen z. B. für die Injektion scheitert jedoch an der unzureichenden Wasserlöslichkeit des Theophyllins. Hierdurch wird besonders auch die sinnvolle Kombination von Theophyllin mit wässrigen bzw. schwach alkoholischen Auszügen von herz- oder kreislaufwirksamen Pflanzen, z. B. Arnica montana und Crataegus oxyacantha, stark eingeschränkt.
Zur Steigerung der Wasserlöslichkeit des Theophyllins sind bereits verschiedene Substanzen vorgeschlagen worden: Alkalisch reagierende organische Stoffe bilden mit Theophyllin Salze und vermögen auf diese Weise die Löslichkeit zu erhöhen. In Verbindung mit pflanzlichen Extrakten bewirken solche alkalische Zusätze jedoch einen oxydativen Abbau von Wirkstoffen polyphenolischen Charakters, wie sie z. B. in Arnicaund Crataegusextrakten vorliegen.
Die Löslichkeit des Theophyllins lässt sich weiterhin durch Zusatz neutraler hydrotroper Substanzen steigern. Theophyilin und oxyalkylierte Theophyllinderivate erhöhen z. B. gegenseitig ihre Wasserlöslichkeit, doch ist dieser Effekt erst wirkungsvoll, wenn die Konzentration des Theophyllinderivates die des Theophyllins beträchtlich übersteigt. Hierdurch kann eine gegebenenfalls unerwünschte Veränderung der therapeutischen Wirksamkeit bedingt sein. Es ist bekannt, dass sich auch durch Zusatz von Phenolderivaten eine Erhöhung der Wasserlöslichkeit des Theophyllins erzielen lässt, doch führt deren therapeutische Verwendung häufig zu unerwünschten Nebenwirkungen. Vorgeschlagen wurden ferner Derivate von Pyridincarbonsäuren sowie alkylierte Pyridincarbonsäureamide.
Überraschenderweise zeigte sich nun, dass die Löslichkeit des Theophyllins in wässrigen Pflanzenextrakten wesentlich verbessert werden kann, wenn gleichzeitig Tannin als Lösungsvermittler zugegeben wird. Hierbei sind bestimmte Tanninverhältnisse wesentlich. Der Ausdruck wässrige Pflanzenextrakte umfasst dabei die Wirkstoffextrakte, die eine im wesentlichen wässrige Flüssigphase aufweisen, beispielsweise also auch wässrig-alkoholische, insbesondere schwach alkoholische Auszüge. Die erhaltenen Theophyllinkonzentrationen liegen dabei höher als sie bisher durch hydro trope Substanzen erreicht t werden konnten. Dieser Effekt war keineswegs vorherzusehen, da Tannin allgemein als Alkaloidfällungsreagenz bekannt ist und Mischungen von Tannin mit alkaloidhaltigen Extrakten in der einschlägigen Literatur als unverträglich angesehen werden.
Es war überraschend, dass bestimmte Tanningehalte in einem Pflanzenextrakt nicht eine Verschlechterung der Theophyllinlöslichkeit hervorrufen, sondern die Löslichkeit erhöhen.
Die vorliegende Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von konzentrierten und beständigen, Theophyllin in komplex gebundener Form enthaltenden wässrigen oder wässrig alkoholischen Lösungen und ist dadurch gekennzeichnet, dass man in hydrophile Pflanzenextrakte enthaltende wässrige oder wässrig alkoholische Lösungen bis zu 10 Gew.-O/o Tannin und Theophyllin maximal in Mengen bis zur Sättigung einträgt, wobei die Bildung eines Tannin-Theophyllinkomplexes erfolgt.
Durch eingehende Versuche konnte ermittelt werden, dass die Löslichkeit von Theophyllin in einem 15 O/o Äthanol enthaltenden Arnicaextrakt zwar schon grösser ist als in dem reinen Lösungsmittel, aber noch wesentlich und zu optimalen therapeutischen Konzentrationen gesteigert werden kann, wenn in einem bestimmten Verhältnis Tannin zugemischt wird (Tabelle I). Die maximale Löslichkeit wird hier bei einem Ge- halt von ca. 3 O/o Tannin, bezogen auf den Pflanzenextrakt, erreicht. Eine darüber hinausgehende Tanninkonzentration lässt die Theophyllinlöslichkeit wieder absinken, bis bei einem Gehalt von 10 O/o Tannin, bezogen auf den Pflanzenextrakt, praktisch kein Theophyllin mehr in Lösung bleibt.
Tabelle I Lösungsmittel Tannin Theophyllin Äthanol (15 /o) 01,67 O/o Arnica-Extrakt (15 O/o Äthanol)-1, 1,59 O/o Arnica-Extrakt (15 O/o Äthanol) 0,5 /9 5,4 O/o Arnica-Extrakt (15 O/o Äthanol) 1,0 O/o 6,52 O/o Arnica-Extrakt (15 O/o Äthanol) 2,0 O/o 8,50 O/o Arnica-Extrakt (15 /o Äthanol) 3,0 /o 9,00 0/D Arnica-Extrakt (15 O/o Äthanol) 4,
0 O/o 6,35 /o Arnica-Extrakt (15 /o Äthanol) 5,0 O/o 3,80 O/o Arnica-Extrakt (15 /o Äthanol) 7,0 O/o 2,05 O/o Arnica-Extrakt (15 O/o Äthanol) 1O, 0 400 O/o
Analoge Ergebnisse wurden bei Verwendung eines 15 /o Äthanol enthaltenden Crataegusextrakts und Tannin erzielt. Die Theophyllinlöslichkeit lässt sich weiter steigern, wenn neben Tannin andere, bereits bekannte Lösungsvermittler, wie z. B. Benzylalkohol, 1,2-Propandiol, zugesetzt werden.
Zur Herstellung der erfindungsgemässen Gemische mit erhöhter Theophyllinlöslichkeit hat sich als zweck- mässig erwiesen, das Gemisch von Theophyllin und den tanninhaltigen Pflanzenextrakten zu erhitzen. Insbesondere werden hierbei Temperaturen bis 1000 C und zweckmässigerweise solche im Bereich von etwa 900 C gewählt. Hierbei hat sich gezeigt, dass die Erhitzungsdauer nur kurz zu sein braucht. Nach einer kurzfristigen Erhitzung von beispielsweise 15 Minuten oder auch weniger auf ca. 90" C erhält man beständige konzentrierte Theophyllinlösungen, deren Theophyllingehalt durch weiteres Erhitzen in Gegenwart eines Theophyllinüberschusses normalerweise nicht mehr ansteigt.
Die erfindungsgemässe Eigenschaft der erhöhten Löslichkeit behalten die Wirkstoffgemische nach dem Erhitzen bei, selbst wenn sie anschliessend zur Trockene eingedampft und dann in der Kälte oder mit nur schwach erwärmten, insbesondere auf etwa Körpertemperatur erwärmten Flüssigkeiten wieder aufgenommen werden. Dieses Merkmal ist wichtig für eine Ausfüh rungsform der Erfindung, gemäss der feste Wirkstoffkombinationen aus Theophyllin, Tannin und Pflanzenextrakten gewonnen werden können. Diese beispielsweise durch Eindampfen von wässrigen, die genannten Wirkstoffe enthaltenden Lösungen erhaltenen festen Wirkstoffkombinationen zeichnen sich durch die hohe Löslichkeit und damit erhöhte Resorbierbarkeit aus.
Die Bestimmung der Theophyllinlöslichkeit im Rahmen der Erfindungsbeschreibung erfolgte in der Weise, dass eine überschüssige Theophyllininenge 2 Stunden mit dem tanninhaltigen Drogenextrakt unter Rückflusskühlung auf dem siedenden Wasserbad erhitzt wurde. Nach lOtägigem Stehen bei Zimmertemperatur wurde vom ungelösten Theophyllin abfiltriert und der Trockenrückstand einer aliquoten Menge der Lösung bestimmt. Aus der Differenz zu dem Rückstand eines ohne Theophyllin in gleicher Weise behandelten Extraktes wurde der Gehalt an gelöstem Theophyllin errechnet.
Unter Zusatz von Tannin lassen sich therapeutisch wirksame Theophyllinlösungen in hydrophilen, herzwirksamen Pflanzenextrakten herstellen. Wie aus dem Schrifttum hervorgeht und wie durch tierexperimentelle Kreislaufversuche bestätigt werden konnte, haben z. B.
Wirkstoffe aus Arnica montana sowie Crataegus oxyacantha eine günstige, die Herz- und Kreislauffunktion fördernde Wirkung.
Kombiniert man solche in Form von Extrakten vorliegende pflanzliche Wirkstoffe, z. B. aus Arnica bzw. Crataegus, in der oben beschriebenen Weise mit Theophyllin, insbesondere mit einer optimalen Theophyllinmenge, dann wird der erwünschte, die Herzund Kreislauffunktion fördernde Effekt der pflanzlichen Wirkstoffe in unerwartetem Masse verbessert.
Dieser überraschend günstige Effekt des Theophyllinzusatzes konnte in eingehenden Kreislaufversuchen am Herz-Lungen-Präparat des Meerschweinchens und in anderen tierexperimentellen Kreislaufversuchsanordnungen belegt werden.
Beispiel 1
5 Gewichtsteile Theophyllin und 2 Gewichtsteile Tannin werden mit 100 Volumteilen Arnicaextrakt (15 o/o Äthanol), entsprechend 100 Gewichtsteilen Flores Arnicas cum calycibus, auf dem Wasserbad bis zur völligen Lösung erwärmt. Der pH-Wert der Lösung beträgt 4,7.
Beispiel 2
5 Gewichtsteile Theophyllin und 2,5 Gewichtsteile Tannin werden mit 100 Volumteilen Crataegusextrakt (15 Vol. Äthanol) entsprechend 100 Gewichtsteilen Flores Crataegi auf dem Wasserbad bis zur völligen Lösung ennrärmt. Der pH-Wert der Lösung beträgt 4,03.
Beispiel 3 25,0 g Theophyllin und 5,0 g Tannin werden in 500 ml Arnikaextrakt (15 O/o Äthanol) durch Erhitzen gelöst und anschliessend zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird bei 800 C völlig getrocknet und löste sich bei gelindem Erwärmen (350 C) innerhalb weniger Minuten in 15 0/obigem Äthanol wieder auf.
Process for the preparation of concentrated and stable aqueous theophylline solutions
Theophylline therapy is still very important. The use of aqueous or weakly alcoholic theophylline solutions z. B. for injection, however, fails due to the inadequate water solubility of theophylline. This particularly also makes the sensible combination of theophylline with aqueous or weakly alcoholic extracts of heart or circulatory plants such. B. Arnica montana and Crataegus oxyacantha, severely restricted.
Various substances have already been proposed to increase the solubility of theophylline in water: Organic substances with alkaline reactions form salts with theophylline and are thus able to increase the solubility. In connection with plant extracts, however, such alkaline additives cause an oxidative breakdown of active ingredients of a polyphenolic character, such as those found in e.g. In arnica and crataegus extracts.
The solubility of theophylline can also be increased by adding neutral hydrotropic substances. Theophyline and oxyalkylated theophylline derivatives increase z. B. mutually their water solubility, but this effect is only effective when the concentration of theophylline significantly exceeds that of theophylline. This can lead to an undesirable change in the therapeutic effectiveness. It is known that an increase in the water solubility of theophylline can also be achieved by adding phenol derivatives, but their therapeutic use frequently leads to undesirable side effects. Derivatives of pyridinecarboxylic acids and alkylated pyridinecarboxamides have also been proposed.
Surprisingly, it has now been found that the solubility of theophylline in aqueous plant extracts can be significantly improved if tannin is added as a solubilizer at the same time. Certain tannin ratios are essential here. The expression aqueous plant extracts includes the active ingredient extracts which have an essentially aqueous liquid phase, for example also aqueous-alcoholic, in particular weakly alcoholic, extracts. The theophylline concentrations obtained are higher than they could previously be achieved by hydro-tropic substances. This effect could by no means be foreseen, since tannin is generally known as an alkaloid precipitation reagent and mixtures of tannin with alkaloid-containing extracts are regarded as incompatible in the relevant literature.
It was surprising that certain tannin contents in a plant extract do not cause the theophylline solubility to deteriorate, but rather increase the solubility.
The present invention accordingly relates to a process for the preparation of concentrated and stable aqueous or aqueous alcoholic solutions containing theophylline in complex bonded form and is characterized in that up to 10% by weight of aqueous or aqueous alcoholic solutions containing hydrophilic plant extracts are mixed Tannin and theophylline enters in maximum amounts up to saturation, with the formation of a tannin-theophylline complex.
Thorough experiments have shown that the solubility of theophylline in an arnica extract containing 15% ethanol is greater than in the pure solvent, but can be increased significantly and to optimal therapeutic concentrations if tannin is added in a certain ratio will (Table I). The maximum solubility is achieved here with a content of approx. 3 O / o tannin, based on the plant extract. A higher tannin concentration causes the theophylline solubility to drop again until, at a tannin content of 10%, based on the plant extract, practically no theophylline remains in solution.
Table I Solvent Tannin Theophylline Ethanol (15 / o) 01.67 O / o Arnica extract (15 O / o ethanol) -1.1.59 O / o Arnica extract (15 O / o ethanol) 0.5 / 9 5.4 o / o arnica extract (15 o / o ethanol) 1.0 o / o 6.52 o / o arnica extract (15 o / o ethanol) 2.0 o / o 8.50 o / o arnica extract (15 / o ethanol) 3.0 / o 9.00 0 / D arnica extract (15 o / o ethanol) 4,
0 o / o 6.35 / o arnica extract (15 / o ethanol) 5.0 o / o 3.80 o / o arnica extract (15 / o ethanol) 7.0 o / o 2.05 o / o Arnica extract (15 o / o ethanol) 10, 0 400 o / o
Similar results were obtained when using a Crataegus extract containing 15% ethanol and tannin. The theophylline solubility can be further increased if, in addition to tannin, other, already known solubilizers, such as. B. benzyl alcohol, 1,2-propanediol, can be added.
To prepare the mixtures according to the invention with increased theophylline solubility, it has proven to be expedient to heat the mixture of theophylline and the tannin-containing plant extracts. In particular, temperatures of up to 1000 ° C. and expediently those in the range of about 900 ° C. are selected. It has been shown here that the heating time only needs to be short. After brief heating of, for example, 15 minutes or even less to about 90 ° C., stable concentrated theophylline solutions are obtained, the theophylline content of which normally no longer increases by further heating in the presence of an excess of theophylline.
The inventive property of increased solubility is retained by the active ingredient mixtures after heating, even if they are subsequently evaporated to dryness and then reabsorbed in the cold or with only slightly heated liquids, in particular liquids heated to about body temperature. This feature is important for an embodiment of the invention, according to which solid active ingredient combinations can be obtained from theophylline, tannin and plant extracts. These solid active ingredient combinations obtained, for example, by evaporating aqueous solutions containing the active ingredients mentioned, are distinguished by their high solubility and thus increased resorbability.
The theophylline solubility was determined in the context of the description of the invention in such a way that an excess amount of theophylline was heated for 2 hours with the tannin-containing drug extract under reflux cooling on the boiling water bath. After standing for 10 days at room temperature, the undissolved theophylline was filtered off and the dry residue of an aliquot of the solution was determined. The content of dissolved theophylline was calculated from the difference to the residue of an extract treated in the same way without theophylline.
With the addition of tannin, therapeutically effective theophylline solutions can be produced in hydrophilic, heart-active plant extracts. As can be seen from the literature and as could be confirmed by animal experiments, z. B.
Active ingredients from Arnica montana and Crataegus oxyacantha have a beneficial effect that promotes cardiovascular function.
If you combine those present in the form of extracts herbal ingredients, z. B. from Arnica or Crataegus, in the manner described above with theophylline, in particular with an optimal amount of theophylline, then the desired cardiovascular function-promoting effect of the herbal active ingredients is improved to an unexpected extent.
This surprisingly beneficial effect of the addition of theophylline could be demonstrated in detailed circulatory tests on the heart-lung preparation of guinea pigs and in other animal-experimental circulatory test arrangements.
example 1
5 parts by weight of theophylline and 2 parts by weight of tannin are heated with 100 parts by volume of arnica extract (15 o / o ethanol), corresponding to 100 parts by weight of Flores Arnicas cum calycibus, on a water bath until completely dissolved. The pH of the solution is 4.7.
Example 2
5 parts by weight of theophylline and 2.5 parts by weight of tannin are heated with 100 parts by volume of Crataegus extract (15 parts by volume of ethanol) corresponding to 100 parts by weight of Flores Crataegi on the water bath until completely dissolved. The pH of the solution is 4.03.
Example 3 25.0 g of theophylline and 5.0 g of tannin are dissolved in 500 ml of arnica extract (15% ethanol) by heating and then evaporated to dryness.
The residue is completely dried at 800 ° C. and, with gentle warming (350 ° C.), dissolved again within a few minutes in 150 / above ethanol.