DE1147209B - Process for the production of stable polyoxymethylene glycol solutions effective for cancer therapy - Google Patents
Process for the production of stable polyoxymethylene glycol solutions effective for cancer therapyInfo
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- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G2/00—Addition polymers of aldehydes or cyclic oligomers thereof or of ketones; Addition copolymers thereof with less than 50 molar percent of other substances
Description
Es wurde gefunden, daß Polyoxymethylenglykol-Lösungen von niedrigem Polymerisationsgrad eine elektive biologische Aktivität auf krebsartige (geschwülstartige) Gewebe ausüben. Die Wirkung und Stabilität der biologisch aktiven Lösung ist optimal, wenn die Konzentration der Lösung etwa 30%, berechnet auf das Monomer, beträgt.It has been found that polyoxymethylene glycol solutions of a low degree of polymerization exert elective biological activity on cancerous (tumor-like) tissues. The effect and The stability of the biologically active solution is optimal when the concentration of the solution is around 30%, calculated on the monomer.
Es hat sich ergeben, daß Formaldehydlösungen, welche nach bekannten Verfahren stabilisiert waren, für den vorgefaßten Zweck nicht brauchbar sind, da ihr chemischer Zustand und ihre biologische Wirksamkeit veränderlich sind. Die mangelhafte Stabilität geht z. B. aus folgenden Versuchen hervor:It has been found that formaldehyde solutions, which were stabilized by known methods, are not useful for the preconceived purpose because of their chemical state and biological effectiveness are changeable. The poor stability is z. B. from the following experiments:
a) Zu einer Formaldehydlösung, welche 28 bis 30% niedrigere Polymere QDi- und Trioxymethylenglykol) enthält, wurden 22 % Butanol und 4 bis 7% Methanol zugesetzt;. Aus der erhaltenen Lösung scheidet sich durch die Einwirkung von 10° C nicht überschreitenden Temperaturschwankungen ein bräunlicher Niederschlag ab.a) To a formaldehyde solution, which contains 28 to 30% lower polymers QDi- and trioxymethylene glycol) 22% butanol and 4 to 7% methanol were added. From the solution obtained occurs due to the effect of temperature fluctuations not exceeding 10 ° C brownish precipitate.
b) Die erwähnte Formaldehydlösung wird zu einer zweistufigen Stabilisation mit 4 bis 7% Methanol und 22'°/» Äthanol versetzt. Auch in diesem Falle kann die Bildung eines Niederschlages beobachtet werden, somit ist auch die derart stabilisierte Lösung nicht in genügendem Maße stabil.b) The formaldehyde solution mentioned is a two-stage stabilization with 4 to 7% methanol and 22% ethanol added. In this case, too, the formation of a precipitate can be observed, thus the solution stabilized in this way is also not sufficiently stable.
Bisher gelang es nicht, Polyoxymethylenglykol-Lösungen hinsichtlich ihrer biologischen Aktivität in einem bestimmten Zustand anhaltend zu stabilisieren. Die biologische Aktivität hing daher stets vom Zufall ab.So far it has not been possible to use polyoxymethylene glycol solutions with regard to their biological activity to steadily stabilize a certain state. The biological activity therefore always depended on the Coincidence.
Die Erfindung betrifft ein einfaches und zuverlässiges Verfahren zur Herstellung von Polyoxymethylenglykol-Lösungen, welche hinsichtlich ihrer chemischen Struktur und biologischen Aktivität stabil bleiben und für die Krebstherapie wirksam sind. Das Verfahren ist dadurch, gekennzeichnet, daß man eine etwa 40% Formaldehyd und etwa 10 bis 15% Methanol oder Äthanol enthaltende Formaldehydlösung von einer den Vorschriften des Deutschen Arzneibuches entsprechenden Reinheit, durch Zugabe von Ameisensäure oder Borax auf einen pH-Wert von 3,3 bis 4 stellt, die Lösung bei Raumtemperatur 6 bis 10 Tage lang stehen läßt, dann eine wäßrige Lösung von niederer Konzentration, welche durch Lösen von Paraformaldehyd in kochendem Wasser hergestellt worden ist und hauptsächlich Methylenglykol enthält, bei Temperaturen unterhalb 23° C zu der Lösung gibt, nach dem Filtrieren der Lösung etwa 3 Volumprozent Glycerin von einem pH-Wert von 7,2 zusetzt und die erhaltene Lösung etwa 4 Tage bei einer Temperatur von etwa 20° C stehenläßt.The invention relates to a simple and reliable process for the production of polyoxymethylene glycol solutions which remain stable with regard to their chemical structure and biological activity and are effective for cancer therapy. The method is characterized, in that an approximately 40% formaldehyde and about 10 to 15% methanol or ethanol containing formaldehyde solution of a the requirements of the German Pharmacopoeia appropriate purity, by adding formic acid or borax at a pH value of 3, 3 to 4, the solution is allowed to stand at room temperature for 6 to 10 days, then an aqueous solution of low concentration, which has been prepared by dissolving paraformaldehyde in boiling water and mainly contains methylene glycol, at temperatures below 23 ° C to the solution are, added after filtration the solution is about 3 volume percent glycerol by a pH value of 7.2 and the resulting solution is allowed to stand for about 4 days at a temperature of about 20 ° C.
Verfahren zur HerstellungMethod of manufacture
von für die Krebstherapie wirksamenof effective for cancer therapy
stabilen Polyoxymethylenglykol-Lösungenstable polyoxymethylene glycol solutions
Anmelder:Applicant:
Chinoin Gyogyszer—esVegyeszeti
. Termekek Gyära rt, BudapestChinoin Gyogyszer — esVegyeszeti
. Termekek Gyära rt, Budapest
Vertreter: Dr. G. W. LotterhosRepresentative: Dr. G. W. Lotterhos
und Dr.-Ing. H. W. Lotterhos, Patentanwälte,.and Dr.-Ing. H. W. Lotterhos, Patent Attorneys ,.
Frankfurt/M., Lichtensteinstr. 3Frankfurt / M., Lichtensteinstr. 3
Dr. Istvän Vajda, Budapest,
ist als Erfinder genannt wordenDr. Istvän Vajda, Budapest,
has been named as the inventor
Die Stabilisation erfolgt demnach in zwei Stufen. In der ersten Stufe wird die Polarität der Lösung durch Zugabe eines bekannten Stabilisators vermindert, worauf die vorstabilisierte Lösung, nach Erreichen des biologisch wirksamen Zustandes, in der zweiten Stufe mit Glycerin nachstabilisiert wird. Das Erreichen des wirksamen Zustandes läßt sich mit biologischen Methoden bestimmen.The stabilization therefore takes place in two stages. The first stage is the polarity of the solution reduced by adding a known stabilizer, whereupon the pre-stabilized solution, after reaching of the biologically effective state, is post-stabilized with glycerine in the second stage. That Achievement of the effective state can be determined with biological methods.
Die Vorstabilisierung, welche durch Zufügen von Methanol oder Äthanol bewerkstelligt wird, vermindert die Polarität der Lösung (dielektrische Konstante). The pre-stabilization, which is brought about by adding methanol or ethanol, is reduced the polarity of the solution (dielectric constant).
Der pjj-Wert der Lösung wird durch Zufügen von Ameisensäure bei einer Temperatur von 20 bis 230° C auf 3,3 bis 4 gestellt. Diese Maßnahmen vermindern die Geschwindigkeit des Polarisationsprozesses auf den erwünschten Grad. Anschließend wird die Lösung bei Raumtemperatur 6 bis 10 Tage stehengelassen.The pjj value of the solution is given by adding of formic acid at a temperature of 20 to 230 ° C to 3.3 to 4. These measures diminish the speed of the polarization process to the desired degree. Then will the solution was allowed to stand at room temperature for 6 to 10 days.
Wenn die vorstabilisierte Lösung den mit biologischen Methoden kontrollierbaren wirksamen Zustand erreicht, wird eine durch Lösen von Paraformaldehyd (F. 120 bis 130° C) in kochendem Wasser hergestellte, hauptsächlich Methylenglycol enthaltende Lösung von niedriger Konzentration bei Temperaturen unterhalb 23° C zugefügt, um Fällung der höheren Polymere, Anreichern der niedrigen Polymerfraktionen sowie endgültige Einstellung des Gleichgewichtszustandes und der erwünschten Konzentration zu erzielen.When the pre-stabilized solution has the effective state that can be controlled by biological methods is achieved by dissolving paraformaldehyde (melting point 120 to 130 ° C) in boiling water prepared solution containing mainly methylene glycol of low concentration at temperatures added below 23 ° C to precipitate the higher polymers, enrich the lower polymer fractions as well as final setting of the state of equilibrium and the desired concentration to achieve.
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Als Nachstabilisator wird hierauf Glycerin hinzugefügt. Die Lösung wird etwa 4 Tage lang bei einer Temperatur von etwa 20° C stehengelassen. Auf solche Weise wird die Lösung in dem gewünschten biologisch wirksamen Zustand stabilisiert, so daß sie ihre Wirksamkeit auf krebsartige Gewebe längere Zeit hindurch beibehält.Glycerine is then added as a post-stabilizer. The solution will last for about 4 days at a Allowed to stand at a temperature of about 20 ° C. In such a way the solution will be in the desired stabilized biologically effective state, so that their effectiveness on cancerous tissues lasts longer Maintains through time.
Während den Stabilisationsphasen wird die Lösung bei einer ständigen Temperatür von etwa 20° C gehalten.During the stabilization phases, the solution is kept at a constant temperature of around 20 ° C held.
Als Ausgangsstoff kann man auch polymerisierten Formaldehyd von verschiedenem Polymerisationsgrad in cyclischen oder kettenartigen Formen verwenden. In diesen Fällen ist eine Depolymerisation mit bekannten Methoden der erste Schritt des Verfahrens.Polymerized formaldehyde with different degrees of polymerization can also be used as the starting material use in cyclic or chain-like forms. In these cases, depolymerization is known with Methods the first step in the process.
100 ml einer Formaldehydlösung (enthaltend 38% Formaldehyd und 10 bis 15«Ve Methanol) von 1,090 Dichte und einem Reinheitsgrad, welcher den Vor-Schriften des Deutschen Arzneibuches entspricht, wird mit konzentrierter Ameisensäure oder mit Borax auf einem pH-Wert von 3,3 gestellt. Die Lösung wird in einem Thermostat 8 Tage lang bei einer Temperatur von 200C gehalten, dann auf —3° C abgekühlt, nötigenfalls filtriert, weitere 4 Tage lang bei dieser Temperatur gehalten und durch Watte filtriert.100 ml of a formaldehyde solution (containing 38% of formaldehyde and 10 to 15, "Ve methanol) of 1.090 density and a purity which corresponds to the pre-headings of the German Pharmacopoeia, is treated with concentrated formic acid or borax at a pH value of 3, 3 posed. The solution is kept in a thermostat for 8 days at a temperature of 20 0 C, then cooled to -3 ° C, filtered, if necessary, kept for a further 4 days at this temperature and filtered through cotton.
30 g pulverartiger Formaldehyd vom Schmelzpunkt 120 bis 130° C werden in 100 ml kochendem Wasser gelöst, hierauf wird bis auf +30° C abgekühlt und filtriert. Die filtrierte Lösung wird in die — wie oben beschrieben — vorbereitete Formaldehydlösung von + 15° C eingetragen, wobei die Temperatur +23° C nicht übersteigen darf.30 g of powdery formaldehyde with a melting point of 120 to 130 ° C are dissolved in 100 ml of boiling water dissolved, then cooled to + 30 ° C and filtered. The filtered solution is in the - as above described - prepared formaldehyde solution of + 15 ° C entered, whereby the temperature + 23 ° C must not exceed.
Der nach der Vermischung ausgeschiedene Niederschlag wird nach halbstündigem Stehen filtriert. Hierauf wird 30/O reines Glycerin, berechnet auf den Rauminhalt der filtrierten Lösung, von einem pH-Wert von 7,2 hinzugefügt.The precipitate which separates out after mixing is filtered after standing for half an hour. This will be 30 / O pure glycerol, calculated on the volume of the filtered solution added by a pH value of 7.2.
Der pH-Wert des so erhaltenen Gemisches beträgt etwa 5,4, oder der pH-Wert wird mit Ameisensäure oder Borax auf 5,4 gestellt. Die Lösung wird weitere 4 Tage lang in einem Thermostat bei +20° C gehalten und dann durch ein Wattefilter filtriert. Die derart hergestellte Lösung ist als Arzneimittel brauchbar, und ihre auf krebsartige Gewebe (Geschwülste) ausgeübte Wirkung bleibt auch nach längerer Lagerung beständig.The pH value of the mixture thus obtained is about 5.4 or the pH value is set with formic acid or borax to 5.4. The solution is kept in a thermostat at + 20 ° C. for a further 4 days and then filtered through a cotton wool filter. The solution prepared in this way can be used as a medicine, and its effect on cancerous tissues (tumors) remains stable even after prolonged storage.
Die neue Verbindung ist kein Cytostatikum, ihre Wirkung ist also grundsätzlich von den bisher gebrauchten und gegen Krebs verwendeten Heilmittel verschieden. Die Wirkung besteht nicht aus der Hinderung der Zellteilung, auch wird nicht der Stoffwechsel der kranken Zellen durch Zugabe von Antagonisten beeinflußt, sondern es wird der Schutzmechanismus des Organismus aktiviert. Das Heilmittel fördert die Synthese und die Vermehrung der in der Blutplasme enthaltenen Immun- und Schutzglobuline.The new compound is not a cytostatic agent, so its effect is fundamentally different from that previously used and remedies used against cancer differently. The effect does not consist of the hindrance cell division, too, does not affect the metabolism of the diseased cells by adding antagonists affects, but the protective mechanism of the organism is activated. The cure promotes the synthesis and multiplication of the immune and protective globulins contained in the blood plasma.
Zur biologischen Kontrolle und zur Erläuterung des Wirkungsmechanismus wurde folgendes Experiment durchgeführt:The following experiment was used for biological control and to explain the mechanism of action carried out:
Achtzig bis hundert weiße Mäuse wurden dem Test unterworfen. Die Hälfte der Tiere diente zur Kontrolle. Die andere Hälfte der Tiere wurde mit Ehrlich-Ascites-Tumor eingeimpft.Eighty to one hundred white mice were tested subject. Half of the animals served as controls. The other half of the animals were diagnosed with Ehrlich's ascites tumor inoculated.
Die wie oben beschrieben hergestellte Lösung wurde mit einer physiologischen Kochsalzlösung oder einer Ringerlösung auf das Tausendfache verdünnt. 0,15 ml der so erhaltenen Lösung wurden den Mäusen subcutan oder intraperitoneal verabreicht. Die Behandlung dauerte 8 Tage lang. Am neunten Tage ließ man die Tiere verbluten, worauf das Blutwasser papierelektrophoretisch untersucht wurde. Die mit dem Mittel behandelten, ursprünglich gesunden Tiere wiesen eine Erhöhung der Globulinfraktion auf, die besonders in der Erhöhung der Beta- und Gammafraktion significant war. Es wurde weiters eine minimale Albuminfraktion beobachtet. Die an Ehrlich-Ascites-Tumor leidenden Tiere wiesen folgende Ergebnisse auf: minimale Abnahme der Albuminfraktion, Abnahme der Alfa-I- und besonders der Alfa-II-Fraktion, eine grundsätzliche Zunahme der Betafraktion und der Gesamtmenge der Beta- und Gammafraktion. Der Gesamteiweißgehalt der Blutplasmen nahm weniger ab als bei den unbehandelten Tieren.The solution prepared as described above was with a physiological saline solution or a Ringer's solution diluted a thousand times. 0.15 ml of the solution thus obtained were the Administered subcutaneously or intraperitoneally to mice. The treatment lasted 8 days. On the ninth The animals were allowed to bleed to death for days, after which the blood water was examined by paper electrophoresis. the Originally healthy animals treated with the agent showed an increase in the globulin fraction which was particularly significant in the increase in the beta and gamma fraction. It also became a minimal albumin fraction observed. The animals suffering from Ehrlich's ascites tumor had the following Results on: minimal decrease in albumin fraction, decrease in Alfa-I and especially in Alfa-II fraction, a fundamental increase in the beta fraction and the total amount of beta and Gamma fraction. The total protein content of the blood plasmas decreased less than in the untreated one Animals.
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DEC19971A DE1147209B (en) | 1959-10-14 | 1959-10-14 | Process for the production of stable polyoxymethylene glycol solutions effective for cancer therapy |
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DE (1) | DE1147209B (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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EP0030936A2 (en) * | 1977-08-23 | 1981-06-24 | Imperial Chemical Industries Plc | A method for producing a shaped article comprising two closely-spaced substantially parallel walls enclosing a volume therebetween which is filled with foam |
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1959
- 1959-10-14 DE DEC19971A patent/DE1147209B/en active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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EP0030936A2 (en) * | 1977-08-23 | 1981-06-24 | Imperial Chemical Industries Plc | A method for producing a shaped article comprising two closely-spaced substantially parallel walls enclosing a volume therebetween which is filled with foam |
EP0030936B1 (en) * | 1977-08-23 | 1985-03-20 | Imperial Chemical Industries Plc | A method for producing a shaped article comprising two closely-spaced substantially parallel walls enclosing a volume therebetween which is filled with foam |
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