CN113559115A - 妊娠非人哺乳动物中的贫血的治疗或预防 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种在增加妊娠非人哺乳动物中的血液血红蛋白浓度的方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中对具有105g/L以下的血液血红蛋白水平的所述妊娠非人哺乳动物施用一个或多个剂量的包含1800mg以上/剂量的元素铁的量的铁碳水化合物复合物。所述方法涉及以下另外的效果：降低来自具有105g/L以下的血液血红蛋白水平的妊娠非人哺乳动物的死产后代率，增大出生3天内和/或断奶时后代幼崽的血液血红蛋白浓度，或增大具有105g/L以下的血液血红蛋白水平的妊娠非人哺乳动物的后续产次中的窝产仔数。

Description

妊娠非人哺乳动物中的贫血的治疗或预防
本申请是2015年10月27日提交的题为“妊娠非人哺乳动物中的贫血的治疗或预防”的201580058214.7号中国申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及利用铁碳水化合物复合物(iron carbohydrate complex)的妊娠非人哺乳动物中贫血(anaemia)的治疗。本发明总体上改善了非人哺乳动物的血红蛋白水平和/或对后代测量的参数，如死产率、哺乳期中的死亡率、血红蛋白水平的增加和哺乳期中的生长率。
现有技术
多个研究表明，尽管在兽医实践中很少诊断，但贫血在母猪中是非常普遍的。近期丹麦的研究表明，在大规模商业丹麦畜群中59％的母猪具有低于110g/l的血液血红蛋白(Hb)浓度(Jensen等人，2014年)，其被认为是妊娠母猪的下限参考值(Thorn,2010)。
贫血的最常见原因是铁缺乏。因为铁参与氧的传输，在DNA的合成中以及在维持细胞的正常结构和功能的许多其他过程中(Morris等人，1995年)，低铁状态将会对母猪及其后代幼崽的健康和生产具有多种可见和不可见的影响。
最近已经显示，在妊娠期间高的母猪血红蛋白水平与降低的死产小猪率有关(Jensen等人，2014年)。早期已经在比现有品种少育的母猪中研究了母猪中血红蛋白水平和死产率之间的关系(Archibald和Hancock，1939年，Moore等人，1965年，Zaleski和Hacker，1993年)。
也已经显示，死产小猪具有比活产小猪低的血红蛋白值(Svetina等人，2006年；Zaleski和Hacker，1993年)，并且75％的死产小猪在分娩期间死亡(Glastonbury，1977年；Leenhouwers等人，1999年)。此外，母猪中的血红蛋白水平与后代小猪的血红蛋白水平有关(Jensen和Nielsen，2013年)。针对观察到的高血红蛋白水平对死产率的影响的最明显的解释是母猪和小猪中降低的缺氧风险以及分娩期间小猪的增加的活力。因此，母猪中血红蛋白水平的改善可以开启降低死产的有效手段。
在丹麦，死产损失平均为1.7只小猪/窝幼崽(Vinther，2013年)并且由此在猪生产中带来严重的经济和福利问题。为了降低死产数量的畜群干预通常难以应用并且仅可以很少地有助于传染或管理因素。
标准程序是在哺乳期为小猪补铁并且工业标准是在生命的初期期间注射200mg元素铁(单质铁，elemental iron)。直到实现所得的血红蛋白生产，小猪仅依赖于在在妊娠期间从母猪子宫内的胎盘获得的铁。
通过在预期产仔之前7周和4周注射2g量的Gleptosil来增加母猪中血红蛋白的水平的尝试是不成功的(Auvigne,2009)。对于具有在血液中的107.7至117.3g/L的血红蛋白的母猪，铁碳水化合物的肠胃外施用不导致血液血红蛋白浓度的增加。
在高血红蛋白水平下出生的小猪直到断奶时具有增加的存活机会，并且本发明的一个目的是为妊娠母猪提供铁补充，其可以增加母猪的血红蛋白水平和/或改善对后代幼崽测量的参数。
发明内容
本发明涉及一种在增加妊娠非人哺乳动物中血液血红蛋白浓度的方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中对具有105g/L以下的血液血红蛋白水平的所述妊娠非人哺乳动物施用一个或多个剂量的包含1800mg以上/剂量的元素铁的量的铁碳水化合物复合物。
在另一个方面中，本发明涉及一种在降低来自妊娠非人哺乳动物的死产后代率的方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中对具有105g/L以下的血液血红蛋白水平的所述妊娠非人哺乳动物施用一个或多个剂量的包含1800mg以上/剂量的元素铁的量的铁碳水化合物复合物。
在又一个方面中，本发明涉及一种在增加出生后3天内和/或在断奶时的后代幼崽的血液血红蛋白浓度的方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中对具有105g/L以下的血液血红蛋白水平的妊娠非人哺乳动物施用一个或多个剂量的包含1800mg以上/剂量的元素铁的量的铁碳水化合物复合物。
在又一个方面中，本发明涉及一种在增加非人哺乳动物的后续产次(subsequentparity)中的窝产仔数(胎仔数，litter size)的方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中对具有105g/L以下的血液血红蛋白水平的所述妊娠非人哺乳动物施用一个或多个剂量的包含1800mg以上/剂量的元素铁的量的铁碳水化合物复合物。
由于与胎儿生长相关的血量的损失增加和代谢的改变，在妊娠期间的缺铁性贫血被认为是大多数哺乳动物的常见问题。其已被详细地研究并且在人类中通常被治疗。在非人哺乳动物中，缺铁性贫血在猪中是最充分了解的，并且大多数工作关注于处于全乳饮食的小猪中的缺铁性贫血，其中这种病症是地方病。不同于大多数其他非人哺乳动物，缺铁性贫血及其治疗也已经在妊娠母猪中进行了研究，并且因此本发明基于母猪作为妊娠非人哺乳动物的实例。尽管在本文中主要使用猪作为示例性非人哺乳动物来描述本发明，但对于本领域技术人员来说显而易见的是，可以对任何非人哺乳动物进行本发明。在本发明的某个方面中，所述非人哺乳动物是猪、马、骆驼、绵羊、山羊或牛。
血液血红蛋白水平降低至105g/L以下的早期警示是降低的铁蛋白浓度水平，因为铁蛋白水平表示生物体的铁储存。如果未根据本发明的方法治疗妊娠非人哺乳动物，本发明因此还涵盖对具有预测血液血红蛋白水平降低至105g/L以下的低铁蛋白水平的妊娠非人哺乳动物的预防性治疗。
本发明上下文中的剂量可以是单次施用或者在同一天进行的两次以上施用。备选地，可以将两次以上施用在5天以下如4、3或2天的时间段内施用于非人哺乳动物。每次施用可以通过肠或肠胃外途径提供。在本发明的优选方面中，剂量是肠胃外施用的。优选的肠胃外施用是通过注射或输注。在某个实施方案中，在同一天对非人哺乳动物的颈部的每一侧施用两次注射或输注。
根据本发明，在妊娠期间对非人哺乳动物施用一个或多个剂量，如二、三、四、五、六个或更多个剂量。此外，当施用两个以上剂量时，在每个剂量之间的时间间隔是1周以上，如2周、3周、4周、5周、6周或更长。当施用两个剂量时，第一个剂量在预期产仔之前15至3周施用并且第二个剂量在预期产仔之前8至1周施用。
据信本发明的铁碳水化合物复合物增加贫血的非人哺乳动物如母猪中的血液血红蛋白。这本身是重要的，因为其改善了母猪的健康和总体幸福感。此外，在某些实施方案中，本发明的发明人现在已经发现，向贫血的妊娠母猪施用本发明的铁碳水化合物复合物对母猪的后代也具有效果。因此，当在母猪产仔之前向妊娠贫血母猪施用铁碳水化合物复合物一次或多次时，施用也会增加后代小猪的血液血红蛋白水平。
作为第一种效果，向母猪施用将会降低死产小猪率。死产意指肺充气(inflate)。在另一个实施方案中，木乃伊化(mummified)小猪的比率降低。木乃伊化小猪被定义为其中肺没有充气的小猪。因此，较高百分数的幼崽将会是活产的。当使用术语窝产仔数时，其应被理解为死产和活产小猪的总大小或数量。此外，向母猪施用可以增加后代幼崽的血液血红蛋白浓度、存活、健康和/或生长，直到断奶。在本发明的一个优选方面，平均死产后代率为12％以下，如11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更低。在本发明的另一个方面，直到断奶时的平均存活率为80％以上，如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、96％、97％、98％、99％或更高。平均存活率基于活产小猪(即减去死产或木乃伊化小猪的小猪的总数量)和在断奶时存活的小猪计算。
因此，与未向妊娠贫血母猪施用铁碳水化合物复合物的情况相比，从产仔直到断奶时，来自一窝的更多后代将会存活。此外，在断奶时后代将会更健康，例如以健康参数表示，如增多的体重增加或较高的血液血红蛋白浓度。当将铁碳水化合物复合物施用于妊娠贫血母猪时，与未将铁碳水化合物复合物施用于妊娠贫血母猪的情况相比，到断奶时后代将会获得更多的体重和/或较高的血液血红蛋白浓度。在某个实施方案中，本发明的发明人已经观察到，当根据本发明将铁碳水化合物复合物施用于妊娠的贫血母猪时，在哺乳期向小猪肠内或肠胃外施用额外的铁的需求降低。因此，本发明简化了猪养殖者的工作并且改善了母猪和后代二者的总体幸福感。
借助本发明的治疗，可以在后续产次中将平均窝产仔数增加至其中平均窝产仔数为13以上，如14、15、16、17或更多的水平。此外，在妊娠母猪中的平均血红蛋白浓度增加了1％以上，如2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、40％、50％或更高。此外，在本发明的一个优选方面，平均死产后代率降低了1％以上，如2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、40％、50％或更高。在本发明的某个实施方案中，直到断奶时后代幼崽的平均血液血红蛋白浓度增加了1％以上，如2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、40％、50％或更高。在本发明的一个方面中，妊娠母猪在后续产次中的平均窝产仔数增加了1％以上，如2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、40％、50％或更高。
根据本发明治疗的母猪可以处于如通过背膘厚度(back fat thickness)反映的各种健康状况。在一个优选的方面中，母猪具有17mm、16mm、15mm、14mm、13mm、12mm、11mm、10mm或更小的背膘厚度。同样地，母猪可以已经具有一个或多个产次；优选地，对于治疗的母猪来说，母猪的产次为2、3、4、5、6、7、8、9或更高。
在本发明的上下文中，铁碳水化合物复合物是适于施用于猪的铁离子或者包含Fe3+和/或Fe2+的铁粒子与碳水化合物的任意复合物。在本发明的某个方面中，优选的是，铁碳水化合物复合物可以渗入母猪的胎盘，从而进入胎儿中。铁碳水化合物复合物对于技术人员来说是熟知的并且适合的铁碳水化合物复合物的具体选择在技术人员的知识范围内。在一个优选的实施方案中，将铁碳水化合物复合物配制为可注射兽医组合物，其具有与碳水化合物复合的在5-25％(w/v)例如50-250g/L的区间内的元素铁的含量。兽医组合物可以包含通常在该领域中应用的助剂。此外，包含铁碳水化合物复合物的兽医组合物可以含有或可以不含有防腐剂(preservative)，如1-10g/L的量的苯酚。在某个实施方案中，苯酚的量小于1g/L。如果需要，以备选方式获得消毒。
铁碳水化合物复合物可以选自多种的不同物质。优选地，铁碳水化合物复合物选自包括下列各项的组：铁羧基麦芽糖、铁聚葡萄糖山梨糖醇羧甲基醚复合物、铁甘露糖醇复合物、铁葡聚糖、铁氢化葡聚糖(iron hydrogenated dextran)、羧基烷基化还原寡糖和多糖、铁蔗糖、葡萄糖酸铁(iron gluconate)、铁糊精、铁氢化糊精、铁聚麦芽糖、铁氢化聚麦芽糖、铁聚异麦芽糖、铁氢化聚异麦芽糖、铁糖复合物(iron saccharide complex)、焦磷酸铁、铁山梨糖醇、葡庚酸、氧化糊精、氧化葡聚糖、氧化寡糖和多糖或它们的混合物。在某个实施方案中，铁与葡聚糖葡庚糖酸配合。这种铁碳水化合物复合物也被称为葡庚糖酐铁(Gleptoferron)并且可作为Gleptosil(Alstoe Limited Animal Health,York,GB)和Ursoferran(Serumwerk Bernburg AG,Bernburg,D)获得。在另一个实施方案中，铁与氢化葡聚糖复合。商业上的铁氢化葡聚糖复合物是可获得自Pharmacosmos A/S,Holbaek,Denmark的Uniferon、CosmoFer、MonoFer、和DiaFer。
本发明的铁碳水化合物复合物的碳水化合物组分可以具有任何适合的分子量。通常优选使用具有这样的分子量的碳水化合物组分，其中所述铁碳水化合物复合物的碳水化合物组分的重均分子量(MW)是800至80,000道尔顿，优选800至10,000道尔顿。在该范围内的重均分子量可以更容易从妊娠母猪递送至胎儿。在一个优选的方面中，铁碳水化合物复合物的表观分子量是500.000道尔顿以下，如400.000道尔顿以下的表观分子量。
铁碳水化合物复合物的剂量通常基于元素铁进行计算并且通常在1800mg至10.000mg的范围内。在某个实施方案中，所述剂量为1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、2300mg、2400mg、2500mg、2600mg、2700mg、2800mg、2900mg、3000mg、3100mg、3200mg、3300mg、3400mg、3500mg、3600mg、3700mg、3800mg、3900mg、4000mg 4100mg、4200mg、4300mg、4400mg、4500mg、4600mg、4700mg、4800mg、4900mg、5000mg、5100mg、5200mg、5300mg、5400mg、5500mg、5600mg、5700mg、5800mg、5900mg、6000mg、6100mg、6200mg、6300mg、6400mg、6500mg、6600mg、6700mg、6800mg、6900mg、7000mg、7100mg、7200mg、7300mg、7400mg、7500mg、7600mg、7700mg、7800mg、7900mg、8000mg、8100mg、8200mg、8300mg、8400mg、8500mg、8600mg、8700mg、8800mg、8900mg、9000mg、9100mg、9200mg、9300mg、9400mg、9500mg、9600mg、9700mg、9800mg、9900mg、10000mg或更高。在某些情况中，可以适合的是施用1650mg，如1700mg，如1750mg以上元素铁的剂量。
在该范围内的剂量将可应用于典型大小(size)的母猪，例如具有约250kg的体重(BW)。因为母猪的重量随着品种和营养变化，所以在一些实施方案中剂量可以基于母猪的体重更好地表示。因此，铁(即元素铁)的剂量可以在6mg/kg BW至30mg/kg BW的范围内，如7mg/kg BW、8mg/kg BW、9mg/kg BW、10mg/kg BW、11mg/kg BW、12mg/kg BW、13mg/kg BW、14mg/kg BW、15mg/kg BW、16mg/kg BW、17mg/kg BW、18mg/kg BW、19mg/kg BW、20mg/kg BW、21mg/kg BW、22mg/kg BW、23mg/kg BW、24mg/kg BW、25mg/kg BW、26mg/kg BW、27mg/kg BW、28mg/kg BW、29mg/kg BW、30mg/kg BW或更高。
本发明的铁碳水化合物复合物适于在其中将铁碳水化合物复合物注射到具有105g/L以下的血液血红蛋白水平的母猪中的方法中使用。然而，预期的是，铁碳水化合物复合物将会对所有母猪具有所需效果，而与血液血红蛋白水平无关。因此，预期的是，如果母猪具有约110g/L以下，如109g/L、108g/L、107g/L、106g/L或更低的血液血红蛋白水平，所述铁碳水化合物复合物也可以是有效的。通常，治疗的母猪具有105g/L以下，如104g/L、103g/L、102g/L、101g/L、100g/L、95g/L、90g/L、85g/L、80g/L、75g/L、70g/L、65g/L、60g/L、55g/L、50g/L、45g/L、40g/L或更低的血液血红蛋白水平。具有在这些水平的血液血红蛋白的母猪可以通常被称为“贫血的”。
要用铁碳水化合物复合物治疗的母猪通常属于第二产次或更高。通常认为，母猪的血液血红蛋白水平将会随着产次增加而降低(Normand等人，2012年)，并且本发明的发明人已经意外地发现，当施用于第二或更高产次如第三产次、第四产次、第五产次、第六产次、第七产次、第八产次、第九产次或者更高的母猪时，本发明的铁碳水化合物复合物是尤其有效的。然而，预期的是，如果施用于第一产次的贫血母猪，所述铁碳水化合物复合物也将会是有效的。
在本发明的一个优选方面中，本发明的铁碳水化合物复合物用于通过注射的肠胃外施用，例如肌内(IM)、皮下(SC)或静脉内(IV)注射。IM注射是优选的，任选地作为推注注射(bolus injection)。产仔的预期时间对于技术人员来说是熟知的并且可以根据受精或妊娠日期来计算。因此根据受精或妊娠日期计算施用时机的确定。
为了获得对小猪的最佳效果，通常据信，应当在产仔之前最迟1周，优选在2-4周进行最后剂量施用。在妊娠的最后20天内，预期胎儿的重量加倍。第一个剂量通常应当在产仔之前15周递送。然而，以上适应症仅是指导性的并且在产仔之前15周至2周的优选阶段之外施用的铁碳水化合物复合物可以提供有价值的效果。
在妊娠期间，并且优选在母猪产仔之前15周至2周的时间段内，在一个或多个时间点向妊娠贫血母猪施用铁碳水化合物复合物的剂量，如二、三、四、五、六个或更多个剂量。因此，在每次施用时，向妊娠贫血母猪施用(例如，IM、SC或IV)配制为铁碳水化合物复合物的1,800mg至10,000mg元素铁。在每次施用时的剂量可以是相同的或者剂量可以是不同的。例如，第一次注射可以大于第二次注射，如大500mg、1000mg、1500mg、2000mg，或反之亦然。通常，在产仔之前9周至3周的时间段内施用两个剂量是足够的。每个剂量之间的时间间隔可以为1周以上，如2周、3周、4周、5周、6周或更长。
铁碳水化合物复合物可以连同其他兽医药物一起施用。另一兽医药物类型的实例包括疫苗，如PRRS疫苗。抗生素也可以连同铁碳水化合物复合物一起施用。抗生素的实例包括阿米卡星(amikacin)、氨基青霉素(aminopenicillin)、阿莫西林(amoxicillin)、阿奇霉素(azithromycin)、头孢菌素(ceohalospirin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、克林霉素(clinamycin)、多西环素(doxycycline)、恩氟沙星(enrofloxacin)、红霉素(erythromycin)、青霉素(penicillin)、庆大霉素(gentamicin)、卡那霉素(kanamycin)、林可霉素(lincomycin)、马波沙星(marbofloxacin)、甲硝唑(metronidazole)、新生霉素(novobiocin)、奥比沙星(orbifloxacin)、青霉素G(penicillin G)、青霉素酶抗性青霉素(penicillininase-resistant penicillin)、磺胺地索辛(sulfadimethoxine)、四环素(tetracycline)、噻苯哒唑(thiabendazole)、新霉素(neomycin)、地塞米松(dexamethasone)、甲氧苄啶(trimethoprim)和泰乐菌素(tylosin)。在某个方面中，铁碳水化合物复合物连同促红细胞生成素(erythropoietine)一起施用以刺激血细胞的生成。
作为元素铁计算的铁碳水化合物复合物的总量为至少1,800mg以上的元素铁。在一个优选的实施方案中，元素铁的总量是2,000mg、2,500mg、3,000mg、3,500mg、4,000mg、4,500mg、5,000mg、6,000mg、7,000mg、8,000mg、9,000mg、10,000mg元素铁或更高。还预期的是，铁的总量可以分为多次施用，其中的一些可以含有小于1800mg/L。
示例性实施方案
1.一种在增加妊娠非人哺乳动物中的血液血红蛋白浓度的方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中对具有105g/L以下的血液血红蛋白水平的所述妊娠非人哺乳动物施用一个或多个剂量的包含1800mg以上/剂量的元素铁的量的铁碳水化合物复合物。
2.一种在降低来自妊娠非人哺乳动物的死产后代率的方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中对具有105g/L以下的血液血红蛋白水平的所述妊娠非人哺乳动物施用一个或多个剂量的包含1800mg以上/剂量的元素铁的量的铁碳水化合物复合物。
3.一种在增加出生后3天内和/或在断奶时的后代幼崽的血液血红蛋白浓度的方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中对具有105g/L以下的血液血红蛋白水平的妊娠非人哺乳动物施用一个或多个剂量的包含1800mg以上/剂量的元素铁的量的铁碳水化合物复合物。
4.一种在增加非人哺乳动物的后续产次中的窝产仔数的方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中对具有105g/L以下的血液血红蛋白水平的所述妊娠非人哺乳动物施用一个或多个剂量的包含1800mg以上/剂量的元素铁的量的铁碳水化合物复合物。
5.一种在增加出生后3天内和/或在断奶时的后代幼崽的血液血红蛋白浓度的方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中对具有105g/L以下的血液血红蛋白水平的妊娠非人哺乳动物施用一个或多个剂量的包含200mg以上/剂量的元素铁的量的铁碳水化合物复合物。
6.一种在增加非人哺乳动物的后续产次中的窝产仔数的方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中对具有105g/L以下的血液血红蛋白水平的所述妊娠非人哺乳动物施用一个或多个剂量的包含200mg以上/剂量的元素铁的量的铁碳水化合物复合物。
7.一种在根据第5项所述的增加后代幼崽的血液血红蛋白浓度的方法中或者在根据第6项所述的增加后续产次中的窝产仔数的方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中铁碳水化合物复合物的所述剂量包含300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg或更高的元素铁的量。
8.根据第1至7项中任一项所述的在方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中所述非人哺乳动物是猪、马、骆驼、绵羊、山羊或牛。
9.根据第1至8项中任一项所述的在方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中所述非人哺乳动物是猪。
10.根据第1至9项中任一项所述的在方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中肠胃外施用铁碳水化合物复合物的所述剂量。
11.根据第1至10项中任一项所述的在方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中所述非人哺乳动物的血液血红蛋白水平为104g/L、103g/L、102g/L、101g/L、100g/L、95g/L、90g/L、85g/L、80g/L、75g/L、70g/L、65g/L、60g/L、55g/L、50g/L、45g/L、40g/L或更低。
12.根据第1至11项中任一项所述的在方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中所述母猪具有17mm、16mm、15mm、14mm、13mm、12mm、11mm、10mm或更小的背膘厚度。
13.根据第1至12项中任一项所述的在方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中所述非人哺乳动物的产次为2、3、4、5、6、7、8、9或更高。
14.根据第1至13项中任一项所述的在方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中所述剂量为1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、2300mg、2400mg、2500mg、2600mg、2700mg、2800mg、2900mg、3000mg、3100mg、3200mg、3300mg、3400mg、3500mg、3600mg、3700mg、3800mg、3900mg、4000mg 4100mg、4200mg、4300mg、4400mg、4500mg、4600mg、4700mg、4800mg、4900mg、5000mg、5100mg、5200mg、5300mg、5400mg、5500mg、5600mg、5700mg、5800mg、5900mg、6000mg、6100mg、6200mg、6300mg、6400mg、6500mg、6600mg、6700mg、6800mg、6900mg、7000mg、7100mg、7200mg、7300mg、7400mg、7500mg、7600mg、7700mg、7800mg、7900mg、8000mg、8100mg、8200mg、8300mg、8400mg、8500mg、8600mg、8700mg、8800mg、8900mg、9000mg、9100mg、9200mg、9300mg、9400mg、9500mg、9600mg、9700mg、9800mg、9900mg、10000mg或更高。
15.根据第1至14项中任一项所述的在方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中在妊娠期间对所述非人哺乳动物施用一个或多个剂量，如二、三、四、五、六或更多个剂量。
16.根据第1至15项中任一项所述的在方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中当施用两个以上剂量时，在每个剂量之间的时间间隔为1周以上，如2周、3周、4周、5周、6周或更长。
17.根据第1至16项中任一项所述的在方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中施用两个剂量，第一个剂量在预期产仔之前15至3周施用并且第二个剂量在预期产仔之前8至1周施用。
18.根据第1至17项中任一项所述的在方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中所述剂量为6mg/kg BW(体重)以上，如7mg/kg BW、8mg/kg BW、9mg/kg BW、10mg/kg BW、11mg/kg BW、12mg/kg BW、13mg/kg BW、14mg/kg BW、15mg/kg BW、16mg/kg BW、17mg/kg BW、18mg/kg BW、19mg/kg BW、20mg/kg BW、21mg/kg BW、22mg/kg BW、23mg/kg BW、24mg/kg BW、25mg/kg BW、26mg/kg BW、27mg/kg BW、28mg/kg BW、29mg/kg BW、30mg/kg BW或更高。
19.根据第1至18项中任一项所述的在方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中平均死产后代率为12％以下，如11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更低。
20.根据第1至19项中任一项所述的在方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中直到断奶时的平均存活率为80％以上，如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、96％、97％、98％、99％或更高。
21.根据第1至20项中任一项所述的在方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中平均窝产仔数为13以上，如14、15、16、17或更多。
22.根据第1至21项中任一项所述的在方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中妊娠母猪中的平均血红蛋白浓度增加了1％以上，如2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、40％、50％或更高。
23.根据第1至22项中任一项所述的在方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中平均死产后代率降低了1％以上，如2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、40％、50％或更高。
24.根据第1至23项中任一项所述的在方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中直到断奶时后代幼崽的平均血液血红蛋白浓度增加了1％以上，如2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、40％、50％或更高。
25.根据第1至24项中任一项所述的在方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中妊娠母猪在后续产次中的平均窝产仔数增加了1％以上，如2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、40％、50％或更高。
26.根据第1至25项中任一项所述的在方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中所述铁碳水化合物复合物选自包括下列各项的组：铁羧基麦芽糖、铁聚葡萄糖山梨糖醇羧甲基醚复合物、铁甘露糖醇复合物、铁葡聚糖、铁氢化葡聚糖、羧基烷基化还原寡糖和多糖、铁蔗糖、葡萄糖酸铁、铁糊精、铁氢化糊精、铁聚麦芽糖、铁氢化聚麦芽糖、铁聚异麦芽糖、铁氢化聚异麦芽糖、铁糖复合物、焦磷酸铁、铁山梨糖醇、葡庚酸、氧化糊精、氧化葡聚糖或它们的混合物。
27.根据第1至26项中任一项所述的在方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中所述铁碳水化合物复合物是铁氢化葡聚糖。
28.根据第1至27项中任一项所述的在方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中所述铁碳水化合物复合物的碳水化合物组分的重均分子量(MW)为800至80,000道尔顿，优选800至10,000道尔顿。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的在方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中所述铁碳水化合物复合物的表观分子量是500.000道尔顿以下，如400.000道尔顿以下的表观分子量。
30.根据第1至29项中任一项所述的在方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中所述肠胃外施用选自由下列各项组成的组：肌内(IM)注射、皮下(SC)注射、推注注射和静脉内(IV)注射或输注。
31.根据第1至30项中任一项所述的在方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中元素铁的总量为2,000mg、2,500mg、3,000mg、3,500mg、4,000mg、4,500mg、5,000mg、6,000mg、7,000mg、8,000mg、9,000mg、10,000mg元素铁或更高。
32.根据第1至31项中任一项所述的在方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中在包含铁碳水化合物复合物的制剂中的生殖毒性防腐剂的量为1g/L以下。
33.根据第32项所述的在方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中所述生殖毒性防腐剂是苯酚。
34.根据第1至33项中任一项所述的在方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中所述剂量是单位剂量。
35.根据第1至34项中任一项所述的在方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中所述剂量在2分钟或更少时间内施用。
36.根据第1至35项中任一项所述的在方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中所述铁碳水化合物复合物溶解或悬浮在任选地包含一种或多种兽医学可接受的助剂的水成液中，形成液体兽医组合物。
37.根据第1至36项中任一项所述的在方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中在所述液体兽医组合物中的所述铁碳水化合物复合物的元素铁的浓度在5g/100mL至25g/100mL的范围内。
38.一种增加妊娠非人哺乳动物中的血液血红蛋白浓度的方法，其中对具有105g/L以下的血液血红蛋白水平的所述妊娠非人哺乳动物施用一个或多个剂量的元素铁的量为1800mg以上/剂量的铁碳水化合物复合物。
39.一种降低来自妊娠非人哺乳动物的死产后代率的方法，其中对具有105g/L以下的血液血红蛋白水平的所述妊娠非人哺乳动物施用一个或多个剂量的元素铁的量为1800mg以上/剂量的铁碳水化合物复合物。
40.一种用于增加出生后3天内和/或在断奶时的后代幼崽的血液血红蛋白浓度的方法，其中对具有105g/L以下的血液血红蛋白水平的妊娠非人哺乳动物施用一个或多个剂量的元素铁的量为1800mg以上/剂量的铁碳水化合物复合物。
41.一种用于增加妊娠非人哺乳动物在后续产次中的窝产仔数的方法，其中对具有105g/L以下的血液血红蛋白水平的所述妊娠非人哺乳动物施用一个或多个剂量的元素铁的量为1800mg以上/剂量的铁碳水化合物复合物。
42.一种用于增加出生后3天内和/或在断奶时的后代幼崽的血液血红蛋白浓度的方法，其中对具有105g/L以下的血液血红蛋白水平的所述妊娠非人哺乳动物施用一个或多个剂量的包含200mg以上/剂量的元素铁的量的铁碳水化合物复合物。
43.一种用于增加哺乳动物的后续产次中的窝产仔数的方法，其中对具有105g/L以下的血液血红蛋白水平的所述妊娠非人哺乳动物施用一个或多个剂量的包含200mg以上/剂量的元素铁的量的铁碳水化合物复合物。
44.根据第42项的用于增加后代幼崽的血液血红蛋白浓度的方法或根据第42项的用于增加后续产次中的窝产仔数的方法，其中铁碳水化合物复合物的所述剂量包含300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg或更高的元素铁的量。
45.根据第38至44项中任一项所述的方法，其中所述非人哺乳动物是猪、马、骆驼、绵羊、山羊或牛。
46.根据第38至45项中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物是猪。
47.根据第38至46项中任一项所述的方法，其中肠胃外施用铁碳水化合物复合物的所述剂量。
48.根据第38至47项中任一项所述的方法，其中血液血红蛋白水平为104g/L、103g/L、102g/L、101g/L、100g/L、95g/L、90g/L、85g/L、80g/L、75g/L、70g/L、65g/L、60g/L、55g/L、50g/L、45g/L、40g/L或更低。
49.根据第38至48项中任一项所述的方法，其中所述母猪具有17mm、16mm、15mm、14mm、13mm、12mm、11mm、10mm或更小的背膘厚度。
50.根据第38至49项中任一项所述的方法，其中所述非人哺乳动物的产次为2、3、4、5、6、7、8、9或更高。
51.根据第38至50项中任一项所述的方法，其中所述剂量为1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、2300mg、2400mg、2500mg、2600mg、2700mg、2800mg、2900mg、3000mg、3100mg、3200mg、3300mg、3400mg、3500mg、3600mg、3700mg、3800mg、3900mg、4000mg 4100mg、4200mg、4300mg、4400mg、4500mg、4600mg、4700mg、4800mg、4900mg、5000mg、5100mg、5200mg、5300mg、5400mg、5500mg、5600mg、5700mg、5800mg、5900mg、6000mg、6100mg、6200mg、6300mg、6400mg、6500mg、6600mg、6700mg、6800mg、6900mg、7000mg、7100mg、7200mg、7300mg、7400mg、7500mg、7600mg、7700mg、7800mg、7900mg、8000mg、8100mg、8200mg、8300mg、8400mg、8500mg、8600mg、8700mg、8800mg、8900mg、9000mg、9100mg、9200mg、9300mg、9400mg、9500mg、9600mg、9700mg、9800mg、9900mg、10000mg或更高。
52.根据第38至51项中任一项所述的方法，其中在妊娠期间对所述非人哺乳动物施用一个或多个剂量，如二、三或更多个剂量，如四或更多个剂量。
53.根据第38至52项中任一项所述的方法，其中当施用两个以上剂量时，在每个剂量之间的时间间隔为1周以上，如2周、3周、4周、5周、6周或更长。
54.根据第38至53项中任一项所述的方法，其中施用两个剂量，第一个剂量在预期产仔之前15至3周施用并且第二个剂量在预期产仔之前8至1周施用。
55.根据第38至54项中任一项所述的方法，其中所述剂量为6mg/kg BW(体重)以上，如7mg/kg BW、8mg/kg BW、9mg/kg BW、10mg/kg BW、11mg/kg BW、12mg/kg BW、13mg/kgBW、14mg/kg BW、15mg/kg BW、16mg/kg BW、17mg/kg BW、18mg/kg BW、19mg/kg BW、20mg/kgBW、21mg/kg BW、22mg/kg BW、23mg/kg BW、24mg/kg BW、25mg/kg BW、26mg/kg BW、27mg/kgBW、28mg/kg BW、29mg/kg BW、30mg/kg BW或更高。
56.根据第38至55项中任一项所述的方法，其中平均死产后代率为12％以下，如11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更低。
57.根据第38至56项中任一项所述的方法，其中直到断奶时的平均存活率为80％以上，如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、96％、97％、98％、99％或更高。
58.根据第38至57项中任一项所述的方法，其中平均窝产仔数为13以上，如14、15、16、17或更多。
59.根据第38至58项中任一项所述的方法，其中在妊娠母猪中的平均血红蛋白浓度增加了1％以上，如2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、40％、50％或更高。
60.根据第38至59项中任一项所述的方法，其中平均死产后代率降低了1％以上，如2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、40％、50％或更高。
61.根据第38至60项中任一项所述的方法，其中直到断奶时后代幼崽的平均血液血红蛋白浓度增加了1％以上，如2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、40％、50％或更高。
62.根据第38至61项中任一项所述的方法，其中妊娠母猪在后续产次中的平均窝产仔数增加了1％以上，如2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、40％、50％或更高。
63.根据第38至62项中任一项所述的方法，其中所述铁碳水化合物复合物选自包括下列各项的组：铁羧基麦芽糖、铁聚葡萄糖山梨糖醇羧甲基醚复合物、铁甘露糖醇复合物、铁葡聚糖、铁氢化葡聚糖、羧基烷基化还原寡糖和多糖、铁蔗糖、葡萄糖酸铁、铁糊精、铁氢化糊精、铁聚麦芽糖、铁氢化聚麦芽糖、铁聚异麦芽糖、铁氢化聚异麦芽糖、铁糖复合物、焦磷酸铁、铁山梨糖醇、葡庚酸、氧化糊精、氧化葡聚糖、氧化寡糖和多糖或它们的混合物。
64.根据第38至63项中任一项所述的方法，其中所述铁碳水化合物复合物是铁氢化葡聚糖。
65.根据第38至64项中任一项所述的方法，其中所述铁碳水化合物复合物的碳水化合物组分的重均分子量是800至50,000道尔顿，优选800至10,000道尔顿。
66.根据第38至65项中任一项所述的方法，其中所述铁碳水化合物复合物的表观分子量是500.000道尔顿以下，如400.000道尔顿以下的表观分子量。
67.根据第38至66项中任一项所述的方法，其中所述肠胃外施用选自由下列各项组成的组：肌内(IM)、皮下(SC)和静脉内(IV)施用。
68.根据第38至67项中任一项所述的方法，其中元素铁的总量为2,000mg、2,500mg、3,000mg、3,500mg、4,000mg、4,500mg、5,000mg、6,000mg、7,000mg、8,000mg、9,000mg、10,000mg元素铁或更高。
69.根据第38至68项中任一项所述的方法，其中在包含铁碳水化合物复合物的制剂中的生殖毒性防腐剂的量为1g/L以下。
70.根据第69所述的方法，其中所述生殖毒性防腐剂是苯酚。
71.根据第3887至70项中任一项所述的方法，其中所述剂量是单位剂量。
72.根据第38至71项中任一项所述的方法，其中所述剂量在2分钟以下内施用。
73.根据第38至72项中任一项所述的方法，其中所述铁碳水化合物复合物溶解或悬浮在任选地包含一种或多种兽医学可接受的助剂的水成液中，形成液体兽医组合物。
74.根据第38至73项中任一项所述的方法，其中在所述液体兽医组合物中的所述铁碳水化合物复合物的浓度在5g/100mL至25g/100mL的范围内。
75.一种兽医组合物，所述兽医组合物包含铁碳水化合物复合物和任选的兽医学可接受的助剂，其中苯酚的浓度为1g/L以下。
76.根据第75所述的包含铁碳水化合物复合物和任选的兽医学可接受的助剂的兽医组合物，所述兽医组合物是单位剂量，所述单位剂量包含元素铁的量为1800mg以上的铁碳水化合物复合物。
77.根据第75或76项所述的兽医组合物，其中所述单位剂量为1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、2300mg、2400mg、2500mg、2600mg、2700mg、2800mg、2900mg、3000mg、3100mg、3200mg、3300mg、3400mg、3500mg、3600mg、3700mg、3800mg、3900mg、4000mg 4100mg、4200mg、4300mg、4400mg、4500mg、4600mg、4700mg、4800mg、4900mg、5000mg、5100mg、5200mg、5300mg、5400mg、5500mg、5600mg、5700mg、5800mg、5900mg、6000mg、6100mg、6200mg、6300mg、6400mg、6500mg、6600mg、6700mg、6800mg、6900mg、7000mg、7100mg、7200mg、7300mg、7400mg、7500mg、7600mg、7700mg、7800mg、7900mg、8000mg、8100mg、8200mg、8300mg、8400mg、8500mg、8600mg、8700mg、8800mg、8900mg、9000mg、9100mg、9200mg、9300mg、9400mg、9500mg、9600mg、9700mg、9800mg、9900mg、10000mg或更高。
78.根据第75至77项中任一项所述的兽医组合物，所述兽医组合物还包含促红细胞生成素。
发明详述
本发明涉及一种铁碳水化合物复合物，其在增加血液血红蛋白浓度的方法中使用，在降低死产小猪率的方法中使用，在增加直到断奶时的后代幼崽的存活、健康和/或生长的方法中使用，或者在增加窝产仔数的方法中使用。
以下描述了支持本发明的实验方案。
1材料和方法
1.1目标和研究群体
研究在商业母猪畜群中进行，其是丹麦的密集母猪畜群的代表。研究群体由具有低血红蛋白值的妊娠母猪和它们的直到断奶时的后代幼崽组成。选择在妊娠的60-80天之间的妊娠母猪用于研究。
1.2研究设计
研究是随机临床试验。在研究开始之前获得了来自丹麦动物实验监察委员会(Danish Animal Experiments Inspectorate)和丹麦医疗管理局(Danish MedicalAgency)的批准。根据协议进行研究。
1.3研究单元
研究单元是母猪和它们的后代幼崽。
1.4畜群选择
在专业的兽医猪实践合作下选择的5个畜群中进行丹麦母猪中的贫血的发病率(prevalence)研究。选择具有高的贫血发病率的畜群用于研究。
1.4.1畜群选择标准
1.至少1000只母猪的畜群规模
2.畜群数据的良好记录保持
3.有积极性的畜群所有者
4.仅在第4天通过注射200mg铁葡聚糖对小猪进行铁补充
1.4.2畜群淘汰标准
1.向母猪口服或注射提供额外的铁(除了在饲料制剂中)
2.使畜群繁育或繁殖
3.分娩诱发，例如使用前列腺素(prostaglandin)
4.可能会影响死产的明显传染病或管理问题
1.5样本大小
用于估算发病率所需的样本大小通过以下等式计算：
N＝(Z(1-α/2) 2σ2)/L2(J.P.T.M等人，2001年)
N＝所选取的样本的数量
α＝0.05(95％的置信水平)＝>Z(1-0.05/2)＝Z0.975＝1.96
σ＝标准偏差
L＝预期的绝对误差
在其中50％母猪患有贫血(<100g Hb/升)的畜群中，50只动物的样本大小足以确定具有+/-13％的容许偏差的发病率。
1.6用于临床试验的母猪的鉴别
将会在孕期的第60-80天鉴别来自对应于200只动物的每周批次的足够数量的所有一胎多子(multiparous)母猪。第一个产次的母猪将被排除。
将会通过HaemoCue测量来进行在200只母猪中的血红蛋白的初始测量。具有低于100g/l的血红蛋白的健康母猪将会包括在研究中。
1.7血液取样
在试验开始(孕期的第十一周)和预期产仔之前一周时，限制母猪并且在EDTA和普通vacutainer管中从颈静脉取样5mL血液。将会根据在章节4.6.3和4.8中描述的通过完全血液学检查(complete haematology)、血清铁、TIBC和血清铁蛋白对样品进行分析。还将会根据在章节4.9中描述的计算转铁蛋白饱和度。
1.8母猪的血液学
将会首先通过HaemoCue来测试所有200EDTA稳定的血液样品的血红蛋白浓度。该测试所需的设备将会由Pharmacosmos提供。100只贫血母猪的选择将会基于该测试。
将会在哥本哈根大学(University of Copenhagen)对来自100只所选母猪的样品进行完全血液学检查(基线测量)。
分析血液样品的红细胞计数(RBC)、白细胞计数(总白细胞计数和白细胞分类计数)、血小板、平均血小板体积(MPV)、红细胞分布宽度(RDW)、血红蛋白浓度(Hb)、血红蛋白分布宽度(HDW)、红细胞比容(HCT)、平均细胞体积(MCV)、平均红细胞血红蛋白(MCH)和平均细胞血红蛋白浓度(MCHC)。还将会分析网状细胞指标，其包括网状细胞计数(绝对值和相对值)、网状细胞血红蛋白含量(Chr)、平均网状细胞红细胞血红蛋白浓度(CHCMr)、网状细胞细胞体积(MCVr)、网状细胞红细胞分布宽度(RDWr)和网状细胞血红蛋白分布宽度(HDWr)。
储存血清样品，直到鉴别用于临床试验的研究母猪。
1.9母猪数据的记录
对于每只母猪，进行以下记录：母猪的年龄、第一次受精的年龄、在之前产次中死胎和活产小猪的数量、受精日期、产仔日期以及母猪的产次。
2用于临床试验的样本规模计算
计算动物组之间的差所需的每组中的样本规模通过以下等式计算(Graat等人，2001年)
N＝2×(Zα+Zβ)2*SD2/Δ2
其中
N＝每组中所需的母猪的数量
Zα、Zβ＝在指定的置信和检验力(power)水平下的标准正态分布
SD＝标准偏差
Δ＝估算的差异
常数2意味着在两组中SD相等。
我们假设在0.05的α、Z 0.05＝1.96和80％的检验力、Z0.20＝0.84下的双向检验。
基于之前的研究，假定两组之间的血红蛋白的差(Δ)是10g/L并且将SD设定为15g/L。
当假定治疗和对照组之间的血红蛋白浓度差为9g/L时，每组需要50只母猪。
2.1冷冻样品的实验室分析
如果可能，分析从所选择的100只母猪(50只在治疗组中并且50只在对照组中)获得的血清样品的血清铁、总铁结合能力(TIBC)和血清铁蛋白。在哥本哈根大学中央实验室(Central Laboratory,University of Copenhagen)分析血清铁和总铁结合能力，而在教授Ritzmanns实验室,
Figure BDA0003023847580000211
Ludwig-Maximilians-
Figure BDA0003023847580000212
München进行血清铁蛋白测量。
2.2转铁蛋白饱和度(TfS)的计算
使用以下式计算所有血液样品的转铁蛋白饱和度：TfS(％)＝血清铁/TIBC×100。
2.3背膘厚度的测量
使用超声装置完成母猪的基线背膘测量。根据制造商的指导，在背部的中线每一侧上7cm的最后的浮肋处进行测量。将会在试验开始时、在产仔时和刚好断奶之前时进行背膘测量。
2.4母猪的随机化
将所选择的母猪随机分配至两组：
1.对照组
2.治疗组
使用借助母猪的耳标编号摇号来进行随机化。
2.5母猪的治疗
试验和对照物质的制备和用于注射的设备将会由Pharmacosmos提供。
-第一个剂量
在治疗组中的母猪将会在孕期的第70天(产仔之前6周)在颈部区域肌内接受12.5mL(2,500mg)的铁注射(Uniferon)。对照组将会在同一天在颈部区域肌内接受12.5mL的等渗盐水。相应地备注并且治疗归因于铁注射的任何反应。
-第二个剂量
在第84天，在第一个剂量的铁之后两周(产仔之前4周)，母猪将会在颈部区域肌内接受12.5mL(2,500mg)的铁注射(Uniferon)的第二个剂量。此外，对照母猪将会接受第二个剂量的等渗盐水。
2.6小猪的母猪的管理
在整个研究阶段期间在农场根据标准操作管理所有母猪。
2.7死产小猪的记录和分类
在产仔时收集在一窝幼崽中的所有完全发育的死亡小猪。对死亡小猪进行尸检并且对肺进行测试。如果肺在水中下沉，则认为小猪是死产。死产小猪分类如下：
1.非新鲜死产：显示出变质的迹象，棕色的皮肤颜色——这些小猪很可能在产仔开始前多于一周时死亡(Randall和Penny 1967年)。
2.分娩前死产：未显示出外部的腐烂迹象，但是其全部腹部器官由于溶血和自溶而具有相同的砖红色颜色——这些猪在产仔之前几天内在子宫内死亡(Bille等人，1974年)。
3.分娩中死产：正常的腹部器官颜色，但是在气管中存在黏液和/或胎粪，说明小猪在产仔期间死亡。
记录了木乃伊化胎儿但是其不包括在试验中。如果实际可行，则针对每只死产和活产小猪，记录性别并且获得个体体重。
2.8小猪的血液学
从每窝幼崽的两只活产小猪的子集中从前腔静脉收集血液。在该特定幼崽中的全部小猪中随机选择这些小猪。根据Rootwelt等人，2012年的指导收集来自每窝幼崽的两只死胎小猪的血液。
根据章节1.8和2.1中描述的对血液进行完全血液学检查，包括血清铁、TIBC和血清铁蛋白。还将会测量每只小猪中的乳酸盐。
2.9母猪中的不良反应
在研究期间，预期在断奶时剔除20％的母猪。在这些母猪之中，为了便于对注射位置反应的研究，选择10只动物。肉眼评估注射位置以确定由于注射而导致的组织损伤的程度。用于组织学检查的样品将固定在福尔马林中。
在治疗的动物中的总出生小猪的数量将会与对照组的那些进行比较。将记录接近断奶的母猪的背膘厚度。
3统计学分析
采用SAS 9.3用于数据分析。使用一般线性模型，使用SAS中的PROC GLM程序，相比在铁注射前后的母猪的血液学。使用一般线性模型，使用PROC GLM程序，计算对照组和治疗组母猪之间的母猪的血液学的差异。解释性的因素将包括基线Hb值、总出生小猪的数量和母猪的产次。使用广义线性模型，使用PROC LOGISTIC程序，计算在每个对照组和治疗组母猪中小猪死产的概率。在该程序中，在基线测量的Hb、总出生小猪的数量、母猪的产次、小猪的性别是考虑用于分析的解释性变量。
使用线性混合模型，使用PROC MIXED程序，以母猪作为随机因素，执行在存活和死产小猪之间的血液学差异。其他解释性变量将会包括窝产仔数、母猪的产次和母猪的血红蛋白。
实施例1
从显示出高贫血发病率的畜群中选择100只母猪。由于实际原因，以两个批次进行研究。汇总全部数据。
在试验开始时(即孕期的第8周)、在预期产仔之前约一周和产仔之后4周，在EDTA中从颈静脉取样5ml血液。将血液样品分别标记为Hb_S1、Hb_S2和Hb_S3。分析样品并且确定血液血红蛋白浓度(Hb)。
将所选择的母猪随机分配至两组：
1.对照组(C)
2.治疗组(T)
使用借助母猪的耳标编号摇号来进行随机化。每组包括50只母猪。
在治疗组中的母猪将会在孕期的第70天(产仔之前6周)在颈部区域肌内递送相当于2500mg铁的12.5ml铁葡聚糖(Uniferon，20％)的第一个剂量。对照组在同一天在颈部区域肌内接受12.5mL的等渗盐水。相应地备注并且治疗归因于铁注射的任何反应。
在第84天，在第一个剂量的铁之后两周(产仔之前4周)，母猪在颈部区域肌内接受12.5mL(2,500mg)的铁注射(Uniferon)的第二个剂量。此外，对照母猪将会接受第二剂量的等渗盐水。
表1：母猪中的Hb
Figure BDA0003023847580000241
在产仔时收集在一窝幼崽中的所有完全发育的死亡小猪。对死亡小猪进行尸检并且对肺进行测试。如果肺在水中下沉，则认为小猪是死产。
记录了木乃伊化胎儿但是其不包括在试验中。如果实际可行，则针对每只死产和活产小猪，记录性别并且获得个体体重。
表2：死产小猪的总数
Figure BDA0003023847580000242
要注意的是，对于具有低于105g/l的基线Hb的母猪来说，在表1中所示的母猪中的血红蛋白浓度增加。具体地，具有<105g/l的低基线Hb的贫血母猪，从试验开始时到预期产仔之前一周，与对照组的0.28g/l相比，经历了1.40g/l的增加，并且从开始时到产仔之后4周，与对照组的0.22相比，经历了1.66g/l的增加。结果显示，贫血的妊娠母猪受益于铁碳水化合物复合物的施用。对于具有高于105g/l的基线Hb的母猪来说，Δ(Hb_S1,Hb_S2)和Δ(Hb_S1,Hb_S3)是负的，说明这些动物未受益于治疗。
当用铁碳水化合物复合物治疗具有<105g/l的基线的母猪时，在表2中的死产率从对照组中的7.9％降低至治疗组中的6.6％。结果表明，通过施用铁碳水化合物复合物降低了死产后代率。相反，当基线Hb高于105g/l时，死产率从对照组中的6.6％降低至治疗组中的6.4％，说明对于该组母猪来说没有获得死产率的改善。
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Claims (10)

1.一种在增加妊娠非人哺乳动物直到断奶时的后代幼崽的存活的方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中对具有105g/L以下的血液血红蛋白水平的所述妊娠非人哺乳动物施用一个或多个剂量的包含1800mg以上/剂量的元素铁的量的铁碳水化合物复合物。
2.一种在增加妊娠非人哺乳动物直到断奶时的后代幼崽的健康的方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中对具有105g/L以下的血液血红蛋白水平的所述妊娠非人哺乳动物施用一个或多个剂量的包含1800mg以上/剂量的元素铁的量的铁碳水化合物复合物。
3.一种在增加断奶时的后代幼崽的血液血红蛋白浓度的方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中对具有105g/L以下的血液血红蛋白水平的妊娠非人哺乳动物施用一个或多个剂量的包含1800mg以上/剂量的元素铁的量的铁碳水化合物复合物。
4.一种在降低非人哺乳动物的后代在哺乳期中的死亡率的方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中对具有105g/L以下的血液血红蛋白水平的所述妊娠非人哺乳动物施用一个或多个剂量的包含1800mg以上/剂量的元素铁的量的铁碳水化合物复合物。
5.一种在增加直到断奶时的后代幼崽的生长的方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中对具有105g/L以下的血液血红蛋白水平的妊娠非人哺乳动物施用一个或多个剂量的包含1800mg以上/剂量的元素铁的量的铁碳水化合物复合物。
6.一种在增加非人哺乳动物的后代在哺乳期中的生长率的方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中对具有105g/L以下的血液血红蛋白水平的所述妊娠非人哺乳动物施用一个或多个剂量的包含1800mg以上/剂量的元素铁的量的铁碳水化合物复合物。
7.一种在增加妊娠非人哺乳动物的血液血红蛋白浓度的方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中对具有105g/L以下的血液血红蛋白水平的所述妊娠非人哺乳动物施用一个或多个剂量的剂量为6mg/kg BW(体重)以上的铁碳水化合物复合物，其中所述非人哺乳动物是猪。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的在方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中所述非人哺乳动物是猪。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的在方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中肠胃外施用铁碳水化合物复合物的所述剂量。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的在方法中使用的铁碳水化合物复合物，其中所述剂量为1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、2300mg、2400mg、2500mg、2600mg、2700mg、2800mg、2900mg、3000mg、3100mg、3200mg、3300mg、3400mg、3500mg、3600mg、3700mg、3800mg、3900mg、4000mg 4100mg、4200mg、4300mg、4400mg、4500mg、4600mg、4700mg、4800mg、4900mg、5000mg、5100mg、5200mg、5300mg、5400mg、5500mg、5600mg、5700mg、5800mg、5900mg、6000mg、6100mg、6200mg、6300mg、6400mg、6500mg、6600mg、6700mg、6800mg、6900mg、7000mg、7100mg、7200mg、7300mg、7400mg、7500mg、7600mg、7700mg、7800mg、7900mg、8000mg、8100mg、8200mg、8300mg、8400mg、8500mg、8600mg、8700mg、8800mg、8900mg、9000mg、9100mg、9200mg、9300mg、9400mg、9500mg、9600mg、9700mg、9800mg、9900mg、10000mg或更高。
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