CN103059072B - 一种绿色环保的蔗糖铁原料药的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及原料药制备技术领域，具体为一种绿色环保的蔗糖铁原料药的制备方法，采用本发明的技术方案所得的蔗糖铁原料药溶液的重均分子量（Mw）为34000～60000；分布系数（MW/Mn）小于1.7；选用阴离子交换树脂去除蔗糖铁溶液中超标的氯化物Cl-，产物中Cl-的含量控制在0.012%～0.025%之间；产物经阳离子交换树脂处理后，可滴定碱指标合格；选用0.8μm的滤膜滤除蔗糖铁溶液中残余的大颗粒杂质；本发明的工艺路线简单环保，产物收率较高，质量较好；生产设备简单，易操作，整个生产过程易控制，适合规模化生产。

Description

一种绿色环保的蔗糖铁原料药的制备方法
技术领域
本发明涉及原料药制备技术领域，具体为一种绿色环保的蔗糖铁原料药的制备方法。
背景技术
我国约有2亿人患有缺铁性贫血和铁营养不良症，发病率高达15～20%,儿童和妇女是高发人群,贫血严重者尤其是孕产妇、肿瘤患者、接受透析和移植以及其他手术的患者，需要接受安全、快速、高效的补铁治疗。蔗糖铁是一种新型的静脉补铁剂，相比较其他类型的补铁制剂，它具备了安全、快速有效的补铁治疗效果,它的负作用远远低于如右旋糖酐铁等其它剂型的补铁制剂，蔗糖铁现已成为国内补铁市场增长最快的一类产品，尤其在肾内科和肿瘤科。
蔗糖铁的结构为外围被蔗糖复合的多核铁氧核心的复合物，结构稳定，这种大分子结构可以避免从肾脏被消除。平均分子量43KDa左右，化学式〔Na2Fe5O8(OH)·3H2O〕·m(C12H22O11)。
目前，国内生产蔗糖铁的厂家不多，关于蔗糖铁制备的专利技术更是寥寥无几，蔗糖铁的制备方法均采用蔗糖与铁盐（三氯化铁、硝酸铁、柠檬酸铁等）或亚铁盐（一般为硫酸亚铁铵）在碱性溶液体系反应而制得。但是，目前国内蔗糖铁的制备工艺存在诸多不足：一是，工艺路线设计复杂，设备投入大；二是，工艺路线设计中对反应过程产生的杂质，如过量的阴离子，未作有效处理，也未能按照药典规定的标准，对蔗糖铁原料药产品做有效的达标处理，即使处理了，又会带入一些其他的物质；三是，蔗糖铁分子量是很难控制的一个非常重要的指标，通常采用的乙醇分段沉淀方法，将高、中、低分子量分离开，然后再选择合适的分子量的蔗糖铁进行复配，从而获得合格的蔗塘铁的分子量，此操作过程非常烦琐。由于其沉淀面广，专属性差，一些有效成分也容易被除去，而且此法既耗大量乙醇，很有可能使蔗糖铁中带入乙醇。如此操作过程对设备的要求也很高，又要增加不少设备，过高分子量的蔗糖铁将被废弃，因此生产成本较高。
发明内容
针对现有技术中存在的诸多问题，本发明提供一种绿色环保的蔗糖铁原料药的制备方法，该制备方法所得蔗糖铁原料药的重均分子量（Mw）、分布系数（MW/Mn）、可滴定碱、氯化物（Cl-）指标符合药典要求，操作过程简单，收率较高，质量较好。
本发明的技术方案是：一种蔗糖铁原料药的制备方法，具有如下步骤：
（1）按重量百分比计，准备浓度为0.5～5%的FeCl3·6H2O溶液与浓度为1～10%的Na2CO3溶液，0℃～30℃时，将Na2CO3溶液用蠕动泵经0.5～3h的加料时间，泵入FeCl3·6H2O溶液中，加料完毕继续搅拌1小时后离心，制得Fe(OH)3原胶泥，将Fe(OH)3原胶泥加纯净水重复离心洗涤4次得到Fe(OH)3胶泥，称重，测定Fe(OH)3胶泥中Fe的含量，反应方程式如下；所述FeCl3·6H2O与Na2CO3的投料比为1:0.55～0.65；
（2）在85～140℃、pH为8～13时，按Fe：蔗糖=1:13.5～16.5取蔗糖与上述Fe(OH)3胶泥均匀混合，反应2～18h后冷却得混合液，反应方程式如下；
（3）将上述混合液先经D301型阴离子交换树脂处理，再经D113型阳离子交换树脂处理，调节pH值为10.2～11.0，再采用0.8μm的滤膜进行超滤，得产物蔗糖铁原料药溶液。
所述步骤（1）中，FeCl3·6H2O溶液优选浓度为2%，Na2CO3溶液优选浓度为4%，Na2CO3溶液的加料时间优选为1h，FeCl3·6H2O与Na2CO3的投料比优选0.62，反应温度优选10～15℃。
所述步骤（2）中，采用6M NaOH溶液调节反应体系的pH值，反应pH值优选为11.3～11.7，反应温度优选为110～115℃，Fe与蔗糖的优选比例为14.8，反应时间优选为10h。
有益效果：采用本发明的技术方案所得的蔗糖铁原料药溶液的重均分子量（Mw）为34000～60000；分布系数（MW/Mn）小于1.7（Mn为数均分子量）；选用阴离子交换树脂去除蔗糖铁溶液中超标的氯化物Cl-，产物中Cl-的含量控制在0.012%～0.025%之间；产物经阳离子交换树脂处理后，可滴定碱指标合格；选用0.8μm的滤膜滤除蔗糖铁溶液中残余的大颗粒杂质；工艺路线简单环保，产物收率较高，质量较好；生产设备简单，易操作，整个生产过程易控制，适合规模化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明不仅仅局限于下述实施例。
实施例一
一种蔗糖铁原料药的制备方法，具有如下步骤：
（1）按重量百分比计，将FeCl3·6H2O6Kg，加纯净水300L，投入反应釜中搅拌溶液，控制釜内温度14℃；将Na2CO33.72Kg，用纯净水60L溶解，用蠕动泵泵入Na2CO3至FeCl3·6H2O溶液中，加料时间1小时，加料完毕继续搅拌1小时后离心，制得Fe(OH)3原胶泥，将Fe(OH)3原胶泥加纯净水400L，搅拌洗涤1小时后，重复离心洗涤4次得到Fe(OH)3胶泥，称重19.6Kg，测定Fe(OH)3胶泥中Fe的含量为5.20%；
（2）称取蔗糖15.0Kg，加入至Fe(OH)3胶泥中，搅拌均匀，用6M NaOH溶液调pH至11.60，搅拌半小时后，加热至110℃，反应10小时，冷却至室温；
（3）将上述混合液先经D301型阴离子交换树脂处理去除超标准的氯化物Cl-，再经D113型阳离子交换树脂处理调节蔗糖铁溶液的pH值为10.2～11.0，再采用0.8μm的滤膜进行超滤，得蔗糖铁原料药溶液产物34.8Kg,取样测分子量58600Da，分布系数1.67，可滴定碱为2.8，Cl-合格。
实施例二
一种蔗糖铁原料药的制备方法，具有如下步骤：
（1）按重量百分比计，将FeCl3·6H2O6Kg，加纯净水300L，投入反应釜中搅拌溶液，控制釜内温度12℃；将Na2CO33.66Kg，用纯净水60L溶解，用蠕动泵泵入Na2CO3至FeCl3·6H2O溶液中，加料时间1小时，加料完毕继续搅拌1小时后离心，制得Fe(OH)3原胶泥，将Fe(OH)3原胶泥加纯净水400L，搅拌洗涤1小时后，重复离心洗涤4次得到Fe(OH)3胶泥，称重20.4Kg，测定Fe(OH)3胶泥中Fe的含量为4.98%；
（2）称取蔗糖14.4Kg，加入至Fe(OH)3胶泥中，搅拌均匀，用6M NaOH溶液调pH至11.50，搅拌半小时后，加热至110℃，反应10小时，冷却至室温；
（3）将上述混合液先经D301型阴离子交换树脂处理去除超标准的氯化物Cl-，再经D113型阳离子交换树脂处理调节蔗糖铁溶液的pH值为10.2～11.0，再采用0.8μm的滤膜进行超滤，得蔗糖铁原料药溶液产物35.2Kg,取样测分子量49200Da，分布系数1.54，可滴定碱为3.1，Cl-合格。
实施例三
一种蔗糖铁原料药的制备方法，具有如下步骤：
（1）按重量百分比计，将FeCl3·6H2O6Kg，加纯净水300L，投入反应釜中搅拌溶液，控制釜内温度10℃；将Na2CO33.69Kg，用纯净水60L溶解，用蠕动泵泵入Na2CO3至FeCl3·6H2O溶液中，加料时间1小时，加料完毕继续搅拌1小时后离心，制得Fe(OH)3原胶泥，将Fe(OH)3原胶泥加纯净水400L，搅拌洗涤1小时后，重复离心洗涤4次得到Fe(OH)3胶泥，称重18.5Kg，测定Fe(OH)3胶泥中Fe的含量为5.24%；
（2）称取蔗糖14.2Kg，加入至Fe(OH)3胶泥中，搅拌均匀，用6M NaOH溶液调pH至11.70，搅拌半小时后，加热至110℃，反应10小时，冷却至室温；
（3）将上述混合液先经D301型阴离子交换树脂处理去除超标准的氯化物Cl-，再经D113型阳离子交换树脂处理调节蔗糖铁溶液的pH值为10.2～11.0，再采用0.8μm的滤膜进行超滤，得蔗糖铁原料药溶液产物33.4Kg,取样测分子量45900Da，分布系数1.51，可滴定碱为3.2，Cl-合格。
实施例四
一种蔗糖铁原料药的制备方法，具有如下步骤：
（1）按重量百分比计，将FeCl3·6H2O6Kg，加纯净水300L，投入反应釜中搅拌溶液，控制釜内温度10℃；将Na2CO33.69Kg，用纯净水60L溶解，用蠕动泵泵入Na2CO3至FeCl3·6H2O溶液中，加料时间1小时，加料完毕继续搅拌1小时后离心，制得Fe(OH)3原胶泥，将Fe(OH)3原胶泥加纯净水400L，搅拌洗涤1小时后，重复离心洗涤4次得到Fe(OH)3胶泥，称重19.2Kg，测定Fe(OH)3胶泥中Fe的含量为5.31%；
（2）称取蔗糖15.4Kg，加入至Fe(OH)3胶泥中，搅拌均匀，用6M NaOH溶液调pH至11.60，搅拌半小时后，加热至110℃，反应10小时，冷却至室温；
（3）将上述混合液先经D301型阴离子交换树脂处理去除超标准的氯化物Cl-，再经D113型阳离子交换树脂处理调节蔗糖铁溶液的pH值为10.2～11.0，再采用0.8μm的滤膜进行超滤，得蔗糖铁原料药溶液产物35.8Kg,取样测分子量43500Da，分布系数1.48，可滴定碱为2.6，Cl-合格。

Claims (4)

1.一种绿色环保的蔗糖铁原料药的制备方法，其特征是：具有如下步骤：
(1)按重量百分比计，准备浓度为2％的FeCl3·6H2O溶液与浓度为4％的Na2CO3溶液，10℃～15℃时，将Na2CO3溶液用蠕动泵经0.5～3h的加料时间，泵入FeCl3·6H2O溶液中，加料完毕继续搅拌1小时后离心，制得Fe(OH)3原胶泥，将Fe(OH)3原胶泥加纯净水重复离心洗涤4次得到Fe(OH)3胶泥，称重，测定Fe(OH)3胶泥中Fe的含量；所述FeCl3·6H2O与Na2CO3的投料比为1:0.55～0.65；
(2)在85～140℃、pH为8～13时，按Fe：蔗糖＝1:13.5～16.5取蔗糖与上述Fe(OH)3胶泥均匀混合，反应2～18h后冷却得混合液；
(3)将上述混合液先经D301型阴离子交换树脂处理，再经D113型阳离子交换树脂处理，调节pH值为10.2～11.0，再采用0.8μm的滤膜进行超滤，得产物蔗糖铁原料药溶液。
2.如权利要求1所述的蔗糖铁原料药的制备方法，其特征是：所述步骤(1)中，Na2CO3溶液的加料时间为1h。
3.如权利要求1所述的蔗糖铁原料药的制备方法，其特征是：所述步骤(2)中，采用6M NaOH溶液调节反应体系的pH值，反应pH值为11.3～11.7，反应温度为110～115℃。
4.如权利要求1所述的蔗糖铁原料药的制备方法，其特征是：所述步骤(2)中，Fe与蔗糖的反应时间为10h。
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