CN105688221A - Ha/rgd双受体介导多靶点给药系统的制备方法 - Google Patents

Ha/rgd双受体介导多靶点给药系统的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105688221A
CN105688221A CN201610030607.3A CN201610030607A CN105688221A CN 105688221 A CN105688221 A CN 105688221A CN 201610030607 A CN201610030607 A CN 201610030607A CN 105688221 A CN105688221 A CN 105688221A
Authority
CN
China
Prior art keywords
rgd
solution
preparation
clb
adh
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610030607.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105688221B (zh
Inventor
许沛虎
吴峰政
徐海星
黄志军
李依萍
李燕
周汇敏
郭玉凤
郭兴蕾
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wuhan University of Technology WUT
Original Assignee
Wuhan University of Technology WUT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wuhan University of Technology WUT filed Critical Wuhan University of Technology WUT
Priority to CN201610030607.3A priority Critical patent/CN105688221B/zh
Publication of CN105688221A publication Critical patent/CN105688221A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105688221B publication Critical patent/CN105688221B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein

Abstract

本发明公开了一种HA/RGD双受体介导多靶点给药系统的制备方法。包括以下步骤：透明质酸和硫酸肼溶解在肼中，在惰性气体保护60～115℃反应1～12h得脱乙酰化的HA；将RGD溶解于水，EDC/NHS溶液活化，调节溶液pH至3.5～6.5，滴加脱乙酰化的HA水溶液4～38℃反应1～12h得HA-RGD；将CLB-ADH的水溶液滴加入所述HA-RGD水溶液中，搅拌反应1～12h得到HA/RGD双受体介导多靶点给药系统。HA和RGD合用能更有效地增强药物与肿瘤细胞的结合，提高在肿瘤部位的有效浓度，增效减毒，同时杀死肿瘤细胞和抑制肿瘤新生血管的生长，发挥“一药多效”的作用，能有效逆转肿瘤耐药性。

Description

HA/RGD双受体介导多靶点给药系统的制备方法
技术领域
本发明涉及药品领域，具体涉及一种双受体介导多靶点给药系统的制备方法。
背景技术
癌症是危害人类生命健康的严重疾病之一，发病率逐年上升，寻找恶性肿瘤有效的防治方法迫在眉睫。化学药物治疗是当今治疗肿瘤的主要手段之一，但化疗药物在作用于靶细胞时往往累及正常细胞，产生免疫功能低下、骨髓抑制、脏器受损等毒副作用，严重的副作用和多药耐药等问题使其应用受到很大的限制。
靶向给药系统是一种新的药物制剂类型的一种较为理想的给药方式。利用靶向给药系统的特性，可以较为精确的控制药物释放到特定的组织、器官或细胞，延长药物的传递过程，长时间的保持靶区的药物浓度，具有毒性小，生物利用度高等优点。但在靶向给药系统的研发过程中，也遇到了一些需要解决的问题：一是目前开发上市的靶向药物(包括单克隆抗体)的靶向性仍然不理想；二是靶向给药系统的稳定性，特别是通过静脉注射给药靶向制剂在血液中的稳定性；三是需要继续发展新的靶向给药系统的载体材料，使其具有更好的生物相容性，生物可降解性以及更好的缓释速度。
透明质酸(HA)，又名玻尿酸，是由双糖单位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的高级多糖类，广泛分布在软结缔组织细胞外基质中。HA具有良好的生物相容性、生物降解性和隐形性，是一种理想的生物医用高分子材料，偶联有HA组分的纳米粒子能有效避免药物突释，可用于药物的缓控释，在临床医学中具有广泛的应用。研究发现大部分实体肿瘤组织外周的透明质酸增高，同时肿瘤细胞表面的透明质酸受体——CD44表达上调，利用透明质酸/CD44受体介导作用可以提高抗瘤药物的主动靶向。
精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)三肽是许多细胞表面某些整合素分子特异性配体之一。一般认为，肿瘤血管生成是肿瘤生长的关键过程，研究表明，整合素αvβ3受体在肿瘤血管内皮细胞生成中发挥着关键作用，目前已发现25余种不同的整合素受体亚型。近年来，RGD肽与整合素αvβ3受体之间相互作用的研究逐渐成为生物材料研究的热点，通过在生物材料表面引入RGD肽，有望实现细胞识别，促进信号传递，抑制肿瘤新血管生成，提高细胞与生物材料表面的粘连，加速细胞对载体的内吞，达到更有效、精确和安全治疗肿瘤的目的。
苯丁酸氮芥属氮芥类衍生物，具有双功能烷化剂作用，可形成不稳定的亚乙基亚胺而发挥其细胞毒作用，干扰DNA和RNA的功能。苯丁酸氮芥抗瘤谱比较广，对多种肿瘤均有作用，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用，属于周期非特异性药物，较大剂量可致各类白细胞减少，造成严重的骨髓抑制。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中药物靶向性不理想稳定性差的问题，提供一种新型的靶向方案，通过协同治疗使药物在癌细胞内快速积累。
为达到上述目的，采用技术方案如下：
HA/RGD双受体介导多靶点给药系统的制备方法，包括以下步骤：
1)透明质酸(HA)的脱乙酰化：将透明质酸和硫酸肼溶解在肼中，在惰性气体保护60～115℃反应1～12h，用HIO3去除残留肼，用HI去除过量的HIO3，提纯干燥，即得脱乙酰化的HA；
2)HA-RGD的制备：将精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)溶解于水，加入乙基(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐/N-羟基琥珀酰亚胺(EDC/NHS)溶液活化，调节溶液pH至3.5～6.5，滴加上述脱乙酰化的HA水溶液4～38℃反应1～12h，透析除去未反应物，干燥得HA-RGD白色固体；
3)HA-RGD-CLB的制备：将HA-RGD白色固体溶解于水，加入EDC/NHS溶液活化，调节pH至3.5～6.5制得HA-RGD水溶液；将CLB-ADH的水溶液滴加入所述HA-RGD水溶液中，搅拌反应1～12h，透析、提纯，干燥得到HA/RGD双受体介导多靶点给药系统；
其中，CLB-ADH按以下方法制备而来：
将苯丁酸氮芥(CLB)与已二酸二酰肼(ADH)均匀分散于去离子水与四氢呋喃的混合溶剂中，调节溶液pH至3.5～6.5，再加入EDC溶液，继续调节pH保持不变，搅拌反应1～24h；调节溶液的pH至中性，旋蒸除水，再加入丙酮生成沉淀，洗涤、干燥得到白色粉末CLB-ADH。
按上述方案，步骤1)中透明质酸、硫酸肼、肼与HIO3的质量的比为1：(0.1～1)：(5～25)：(0.5～1.5)。
按上述方案，步骤2)中4～38℃反应时间1～12h；RGD：EDC：NHS：脱乙酰化的HA质量比为1：(2～6)：(1.5～4)：(1～5)。
按上述方案，步骤3)中所述的HA-RGD水溶液质量分数为0.25～5％；HA-RGD：CLB-ADH：EDC：NHS质量比为1：(0.5～2)：(2～7)：(1.5～4)。
按上述方案，CLB-ADH的制备中，水与四氢呋喃的混合溶剂按质量比为1：(0.1～10)；CLB：ADH：EDC的质量比为1：(1～3)：(2～6)。
HA具有较好的受体介导等生物活性和隐形性，能与CD44受体特异性结合，将药物主动靶向肿瘤细胞；RGD具有优异的生物活性且能与血管整合素受体αvβ3特异结合，将药物主动靶向肿瘤细胞和肿瘤血管。二者合用能更有效地增强药物与肿瘤细胞的结合，提高在肿瘤部位的有效浓度，增效减毒，同时杀死肿瘤细胞和抑制肿瘤新生血管的生长，发挥“一药多效”的作用，能有效逆转肿瘤耐药性。
相对于现有技术，本发明的有益效果如下：
HA/RGD双受体介导可实现多靶点给药，提高药物与肿瘤细胞的结合及抑制肿瘤新生血管的生长。CD44是一种高效内吞HA受体，该系统中的HA可特异识别该受体并与之结合；整合素αvβ3是一种高效内吞RGD肽受体，该系统中的RGD巯基肽可特异识别受体并与之结合，双受体使药物高效主动靶向肿瘤细胞与肿瘤血管。
HA脱乙酰后交联RGD，不影响HA的活性基团，且可提高产物的载药量；
采用化学交联方法载药，制备的复合粒子稳定，且具有良好的生物相容性。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1
1)HA的脱乙酰化
取0.2g的HA溶于10ml的无水肼中，并向其加入1％的硫酸肼，在60℃下反应1h，整个过程通干燥的氮气。待反应结束后加入冷的乙醇进行沉淀分离，将沉淀溶解在5％的冰乙酸中并向其加入2ml0.5mol/L的HIO3。冰浴(4℃下)2h，添加适量的55～58％的HI溶液去除过量的HIO3。加入乙酸乙酯反复振摇，向水层中加入0.2mol/L的NaOH直至溶液为中性，最后再加入乙醇分离即得到产品。HA的脱乙酰度达到70％以上。
2)HA-RGD的制备
取0.05g的RGD溶解并加入0.25g的乙基(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.013g的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)(EDC/NHS)进行活化，再取0.05g的脱乙酰化后的HA配成水溶液缓缓滴加，反应1h，透析除去未反应物，冷冻干燥即得HA-RGD白色絮状固体。
3)CLB-ADH的制备
取0.1g的CLB与0.1g的ADH均匀分散于去离子水与四氢呋喃的混合溶剂(0.1:1)中，用1mol/L的盐酸调节溶液PH值，使其PH值保持在4.0，,再加入0.05g的EDC溶液，继续滴加HCl使pH保持不变，室温下快速搅拌，反应1h。用NaOH调节溶液的PH至中性，旋蒸除水，得到与糖浆类似的产物。加入过量的丙酮使其沉淀，在丙酮中的搅拌过夜。真空干燥收集，得到一种白色粉末。
4)HA-RGD-CLB的制备
取0.1gHA-RGD溶于99.5mL蒸馏水中，搅拌。放置2d，待完全溶解后，得到质量分数为0.25％的HA-RGD溶液。缓慢滴加HCl溶液将反应体系pH调至4.0，再分别加入0.025g和0.014g的EDC/NHS进行活化，继续滴加HCl使pH保持不变，室温下搅拌1h。然后将0.05g的CLB-ADH配成溶液逐滴加入到HA-RGD溶液中，搅拌1h。停止反应，将所得产物用0.1mol/L的NaCl溶液进行透析，接着用蒸馏水透析(每30min换一次蒸馏水)，提纯后将溶液移至培养皿中，于真空干燥箱中38℃干燥。
实施例2
1)HA的脱乙酰化
取0.1g的HA溶于8ml的无水肼中，并向其加入2％的硫酸肼，在100℃下反应6h，整个过程通干燥的氖气。待反应结束后加入冷的乙醇进行沉淀分离，将沉淀溶解在10％的冰乙酸中并向其加入1.5ml0.5mol/L的HIO3。冰浴(4℃下)2h，添加适量的的5～15％的HI溶液去除过量的HIO3。加入乙酸乙酯反复振摇，向水层中加入0.1mol/L的NaOH直至溶液为中性，最后再加入乙醇分离即得到产品。
2)HA-RGD的制备
取0.1g的RGD溶解并加入0.07g乙基(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.04g的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)(EDC/NHS)进行活化，取0.05g脱乙酰化后的HA配成水溶液缓缓滴加，反应4h，透析除去未反应物，冷冻干燥即得HA-RGD白色絮状固体。
3)CLB-ADH的制备
取0.1g的CLB与0.08g的ADH均匀分散于去离子水与四氢呋喃的混合溶剂(1:0.2)中，用1mol/L的盐酸调节溶液PH值，使其PH值保持在5.25，再加入0.08g的EDC溶液，继续滴加HCl使pH保持不变，室温下快速搅拌，反应5h。用NaOH调节溶液的PH至中性，旋蒸除水，得到与糖浆类似的产物。加入过量的丙酮使其沉淀，在丙酮中搅拌过夜。真空干燥收集，得到一种白色粉末。
4)HA-RGD-CLB的制备
取0.2gHA-RGD溶于49.5mL蒸馏水中，搅拌。放置2d，待完全溶解后，得到质量分数为1.0％的HA-RGD溶液。缓慢滴加HCl溶液将反应体系pH调至4.50，再分别加入0.15g和0.11g的EDC/NHS进行活化，继续滴加HCl使pH保持不变，室温下搅拌4h。然后将0.1g的CLB-ADH配成溶液逐滴加入到HA-RGD溶液中，搅拌10h。停止反应，将所得产物用0.1mol/L的NaCl溶液进行透析，接着用蒸馏水透析(每60min换一次蒸馏水)，提纯后将溶液移至培养皿中，于真空干燥箱中38℃干燥。
实施例3
1)HA的脱乙酰化
取0.2g的HA溶于5ml的无水肼中，并向其加入5％的硫酸肼，在80℃下反应8h，整个过程通干燥的氦气。待反应结束后加入冷的乙醇进行沉淀分离，将沉淀溶解在15％的冰乙酸中并向其加入1.5ml0.5mol/L的HIO3。冰浴(4℃下)2h，添加适量的25～30％的HI溶液去除过量的HIO3。加入乙酸乙酯反复振摇，向水层中加入0.2mol/L的NaOH直至溶液为中性，最后再加入乙醇分离即得到产品。
2)HA-RGD的制备
取0.05g的RGD溶解并加入0.08g的乙基(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.06g的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)(EDC/NHS)进行活化，取0.03g的脱乙酰化后的HA配成水溶液缓缓滴加，反应4h，透析除去未反应物，冷冻干燥即得HA-RGD白色絮状固体。
3)CLB-ADH的制备
取0.1g的CLB与0.08g的ADH均匀分散于去离子水与四氢呋喃的混合溶剂(1：4)中，用1mol/L的盐酸调节溶液PH值，使其PH值保持在4.50，,再加入0.15g的EDC溶液，继续滴加HCl溶液使pH保持不变，室温下快速搅拌，反应1h。用NaOH调节溶液的PH至中性，旋蒸除水，得到与糖浆类似的产物。加入过量的丙酮使其沉淀，在丙酮中搅拌过夜。真空干燥收集，得到一种白色粉末。
4)HA-RGD-CLB的制备
取0.4gHA-RGD溶于49.5mL蒸馏水中，搅拌。放置2d，待完全溶解后，得到质量分数为2.0％的HA-RGD溶液。缓慢滴加HCl将反应体系pH调至4.75，再分别加入0.6g和0.3g的EDC/NHS进行活化，继续滴加HCl使pH保持不变，室温下搅拌6h。然后将0.4g的CLB-ADH配成溶液加入到HA-RGD溶液中，搅拌12h。停止反应，将所得产物用0.1mol/L的NaCl溶液进行透析，接着用蒸馏水透析(每120min换一次蒸馏水)，提纯后将溶液移至培养皿中，于真空干燥箱中38℃干燥。
实施例4
1)HA的脱乙酰化
取0.1g的HA溶于15ml的无水肼中，并向其加入10％的硫酸肼，在115℃下反应12h，整个过程通干燥的氮气。待反应结束后加入冷的乙醇进行沉淀分离，将沉淀溶解在10％的冰乙酸中并向其加入1.2ml0.5mol/L的HIO3。冰浴(4℃下)4h，添加适量的55～58％的HI溶液去除过量的HIO3。加入乙酸乙酯反复振摇，向水层中加入0.1mol/L的NaOH直至溶液为中性，最后再加入乙醇分离即得到产品。
2)HA-RGD的制备
取0.15g的RGD溶解并加入0.3g的乙基(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.15g的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)(EDC/NHS)进行活化，取0.05g的脱乙酰化后的HA配成水溶液缓缓滴加，反应12h，透析除去未反应物，冷冻干燥即得HA-RGD白色絮状固体。
3)CLB-ADH的制备
取0.1g的CLB与0.15g的ADH均匀分散于去离子水与四氢呋喃的混合溶剂(1:0.1)中，用1mol/L的盐酸调节溶液PH值，使其PH值保持在6.5，再加入0.2g的EDC溶液，继续滴加HCl溶液使pH保持不变，室温下快速搅拌，反应24h。用NaOH调节溶液的PH至中性，旋蒸除水，得到与糖浆类似的产物。加入过量的丙酮使其沉淀，在丙酮中搅拌过夜。真空干燥收集，得到一种白色粉末。
4)HA-RGD-CLB的制备
取2gHA-RGD溶于99.5mL蒸馏水中，搅拌。放置2d，待完全溶解后，得到质量分数为5％的HA-RGD溶液。缓慢滴加HCl将反应体系pH调至6.5，再分别加入3.8g和2.0g的EDC/NHS进行活化，继续滴加HCl使pH保持不变，室温下搅拌12h。然后将3g的CLB-ADH配成溶液加入到HA-RGD溶液中，搅拌24h。停止反应，将所得产物用0.1mol/L的NaCl溶液进行透析，接着用蒸馏水透析(每180min换一次蒸馏水)，提纯后将溶液移至培养皿中，于真空干燥箱中38℃干燥。

Claims (5)

1.HA/RGD双受体介导多靶点给药系统的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)HA的脱乙酰化：将透明质酸和硫酸肼溶解在肼中，在惰性气体保护60～115℃反应1～12h，用HIO3去除残留肼，用HI去除过量的HIO3，提纯干燥，即得脱乙酰化的HA；
2)HA-RGD的制备：将RGD溶解于水，加入EDC/NHS溶液活化，调节溶液pH至3.5～6.5，滴加上述脱乙酰化的HA水溶液4～38℃反应1～12h，透析除去未反应物，干燥得HA-RGD白色固体；
3)HA-RGD-CLB的制备：将HA-RGD白色固体溶解于水，加入EDC/NHS溶液活化，调节pH至3.5～6.5制得HA-RGD水溶液；将CLB-ADH的水溶液滴加入所述HA-RGD水溶液中，搅拌反应1～12h，透析、提纯，干燥得到HA/RGD双受体介导多靶点给药系统；
其中，CLB-ADH按以下方法制备而来：
将CLB与ADH均匀分散于去离子水与四氢呋喃的混合溶剂中，调节溶液pH至3.5～6.5，再加入EDC溶液，继续调节pH保持不变，搅拌反应1～24h；调节溶液的pH至中性，旋蒸除水，再加入丙酮生成沉淀，洗涤、干燥得到白色粉末CLB-ADH。
2.如权利要求1所述HA/RGD双受体介导多靶点给药系统的制备方法，其特征在于步骤1)中透明质酸、硫酸肼、肼与HIO3的质量的比为1：(0.1～1)：(5～25)：(0.5～1.5)。
3.如权利要求1所述HA/RGD双受体介导多靶点给药系统的制备方法，其特征在于步骤2)中RGD：EDC：NHS：脱乙酰化的HA质量比为1：(0.5～2)：(0.25～1.5)：(1～5)。
4.如权利要求1所述HA/RGD双受体介导多靶点给药系统的制备方法，其特征在于步骤3)中所述的HA-RGD水溶液质量分数为0.25～5％；HA-RGD：CLB-ADH：EDC：NHS质量比为1：(0.5～2)：(0.2～2)：(0.13～1)。
5.如权利要求1所述HA/RGD双受体介导多靶点给药系统的制备方法，其特征在于CLB-ADH的制备中，水与四氢呋喃的混合溶剂按质量比为1：(0.1～10)；CLB：ADH：EDC的质量比为1：(1～3)：(0.5～3)。
CN201610030607.3A 2016-01-15 2016-01-15 Ha/rgd双受体介导多靶点给药系统的制备方法 Expired - Fee Related CN105688221B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610030607.3A CN105688221B (zh) 2016-01-15 2016-01-15 Ha/rgd双受体介导多靶点给药系统的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610030607.3A CN105688221B (zh) 2016-01-15 2016-01-15 Ha/rgd双受体介导多靶点给药系统的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105688221A true CN105688221A (zh) 2016-06-22
CN105688221B CN105688221B (zh) 2019-01-18

Family

ID=56226491

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610030607.3A Expired - Fee Related CN105688221B (zh) 2016-01-15 2016-01-15 Ha/rgd双受体介导多靶点给药系统的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105688221B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106512023A (zh) * 2016-12-02 2017-03-22 武汉理工大学 双功能介孔硅球复合靶向给药系统的制备方法
CN107029235A (zh) * 2017-03-31 2017-08-11 武汉理工大学 多功能协同主动靶向给药系统及其制备和应用
CN112472819A (zh) * 2020-11-30 2021-03-12 西安交通大学 一种共载阿霉素和吲哚菁绿的多糖基纳米粒子及其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003094929A2 (en) * 2002-05-06 2003-11-20 University Of Utah Research Foundation Preblocking with non-ha gags increases effectiveness of ha conjugated anticancer agents
US20050244363A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Hossainy Syed F A Hyaluronic acid based copolymers
CN102614523A (zh) * 2012-04-13 2012-08-01 中山大学 一种地塞米松大分子前药及其制备方法
CN104324384A (zh) * 2014-10-24 2015-02-04 山东大学 透明质酸-槲皮素结合物自组装胶束制剂及其制备方法
CN104474555A (zh) * 2014-11-21 2015-04-01 武汉理工大学 介孔纳米硅球复合物靶向给药系统及其制备方法和应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003094929A2 (en) * 2002-05-06 2003-11-20 University Of Utah Research Foundation Preblocking with non-ha gags increases effectiveness of ha conjugated anticancer agents
US20050244363A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Hossainy Syed F A Hyaluronic acid based copolymers
CN102614523A (zh) * 2012-04-13 2012-08-01 中山大学 一种地塞米松大分子前药及其制备方法
CN104324384A (zh) * 2014-10-24 2015-02-04 山东大学 透明质酸-槲皮素结合物自组装胶束制剂及其制备方法
CN104474555A (zh) * 2014-11-21 2015-04-01 武汉理工大学 介孔纳米硅球复合物靶向给药系统及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HUAYU TIAN等: "RGD targeting hyaluronic acid coating system for PEI-PBLG polycation gene carriers", 《JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE》 *
VITTORIO CRESCENZI等: "New Cross-Linked and Sulfated Derivatives of Partially Deacetylated Hyaluronan: Synthesis and Preliminary Characterization", 《BIOPOLYMERS》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106512023A (zh) * 2016-12-02 2017-03-22 武汉理工大学 双功能介孔硅球复合靶向给药系统的制备方法
CN106512023B (zh) * 2016-12-02 2019-08-27 武汉理工大学 双功能介孔硅球复合靶向给药系统的制备方法
CN107029235A (zh) * 2017-03-31 2017-08-11 武汉理工大学 多功能协同主动靶向给药系统及其制备和应用
CN112472819A (zh) * 2020-11-30 2021-03-12 西安交通大学 一种共载阿霉素和吲哚菁绿的多糖基纳米粒子及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN105688221B (zh) 2019-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Huang et al. Preparation and drug delivery of dextran-drug complex
Su et al. On-demand versatile prodrug nanomicelle for tumor-specific bioimaging and photothermal-chemo synergistic cancer therapy
CN108653754B (zh) 一种透明质酸靶向聚多巴胺包覆相变型液态氟碳纳米超声造影剂
He et al. Localized multidrug co-delivery by injectable self-crosslinking hydrogel for synergistic combinational chemotherapy
CN103611165B (zh) 透明质酸-环糊精-金刚烷聚乙二醇载体及其制备方法和应用
US20060014938A1 (en) Stable aqueous colloidal lanthanide oxides
CN102309458B (zh) 海藻酸钠交联莫西沙星缓释微球、其制备方法和用途以及含有所述微球的血管靶向栓塞剂
Li et al. Antitumor drug Paclitaxel-loaded pH-sensitive nanoparticles targeting tumor extracellular pH
CN105534957A (zh) 一种还原/酶/pH多重响应性释药的核壳结构纳米粒子
CN106265598A (zh) 一种基于生物功能化纳米银装载紫杉醇或其类似物的靶向递送系统
CN105879052B (zh) 一种果胶-多臂聚乙二醇自组装制备纳米药物的方法
CN107019706A (zh) 一种顺铂‑醛基化透明质酸纳米复合物及其制备方法
CN105012271A (zh) 一种共担载阿霉素和trail的白蛋白纳米粒靶向制剂及制备方法
Yan et al. In vivo biodistribution for tumor targeting of 5-fluorouracil (5-FU) loaded N-succinyl-chitosan (Suc-Chi) nanoparticles
Lee et al. Hybrid nanoparticles based on chlorin e6-conjugated hyaluronic acid/poly (l-histidine) copolymer for theranostic application to tumors
CN105688221A (zh) Ha/rgd双受体介导多靶点给药系统的制备方法
CN105056244B (zh) 一种介孔门控型的Fe2+供体与Fe2+依赖性抗肿瘤药物共转运体系及其制备方法与应用
CN105001426B (zh) 一种具有肿瘤靶向性的聚氨基酸接枝共聚物及其制备方法
CN105102501A (zh) 用于生物医学应用的维生素功能化的形成凝胶的嵌段共聚物
Harvey et al. Recent advances in nanoscale metal–organic frameworks towards cancer cell cytotoxicity: an overview
CN104367556B (zh) 一种能提供一氧化氮的透明质酸硝酸酯去氧胆酸聚合物胶束的制备方法及其应用
Zhang et al. Application of hydrogels as carrier in tumor therapy: A review
Roy et al. Chitosan anchored nanoparticles in current drug development utilizing computer-aided pharmacokinetic modeling: case studies for target specific cancer treatment and future prospective
CN106176602A (zh) 一种靶向作用于胃癌组织的多西紫杉醇壳聚糖纳米胶束及制备方法和应用
CN108186571A (zh) 可逆交联不对称囊泡在制备治疗急性白血病药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20190118

Termination date: 20200115