FI100534B - Menetelmä valmistaa farmaseuttisissa seoksissa käytettävää dekstriinij ohdannaista - Google Patents

Description

100534

Menetelmä valmistaa farmaseuttisissa seoksissa käytettävää dekstriinijohdannaista - Förfarande för att framställa i * farmaceutiska blandningar användbart dextrinderivat ' 5 Tämä keksintö koskee menetelmää valmistaa tiettyjä dekstriini- johdannaisia käytettäviksi happamien tilojen hoitamiseen tarkoitetuissa koostumuksissa.

Esillä olevan keksinnön ensimmäisen näkökohdan mukaan käyttöön 10 annetaan dekstriinijohdannainen, jossa jokin tietty osa dekst-riinin hydroksyyliryhmistä on korvattu emäksisillä ryhmillä, jotka sisältävät aminoryhmän. Tällaiset emäksiset ryhmät kykenevät sitomaan elimistön eri osissa, kuten suolessa, vatsaontelossa tai verenkierrossa, esiintyviä happamia ryhmiä. Edullinen 15 aminoryhmä on tertiäärinen amiiniryhmä tai kvaternäärinen ammo-niumryhmä.

Ollaan hyvin perillä siitä, että suoleen erittyneiden sappihap-pojen sitominen johtaa maksan kolesterolia hajottavien entsyy-20 mien feedback-aktivaatioon. Tästä seuraa veren kolesterolitasojen lasku. Tunnetaan kaksi vaikuttavaa ainetta, jotka kykenevät säätelemään kolesterolitasoa sitoutumalla sappihappoihin. Kole-styramiini on emäksisen anioninvaihtohartsin kloridisuola, jossa anioninvaihtokeskuksina toimivat kvaternääriset ammonium-25 ryhmät. Toinen vaikuttava aine on hartsi, jota kutsutaan koles-tipolihydrokloridiksi ja joka on dietyylipentanamiinin ja epi-kloorihydriinin kopolymeeri. Nämä molemmat materiaalit ovat hydrofiilisiä, mutta eivät ole vesiliukoisia. Ruoansulatusentsyymit eivät vaikuta niihin, ne säilyvät muuttumattomina ruoan-30 sulatuskanavassa eivätkä ne absorboidu verenkiertoon. Nämä aineet ovat kuitenkin hartseja, mistä seurauksena ne ovat luonteeltaan hiekkaisia tai rakeisia, mikä tekee niiden nauttimisen epämiellyttäväksi. Lisäksi ne saattavat aiheuttaa pahoinvointia, epämiellyttäviä tuntemuksia vatsassa, ruoansulatushäiriö!-35 tä ja ummetusta. Edelleen kolestyramiinin, joka on anioninvaih-tohartsia kloridimuodossa, kohdalla voi esiintyä kloridien 2 100534 liiallisesta määrästä veressä johtuvaa elimistön liiallista happamuutta, erityisesti nuoremmissa ja kooltaan pienemmissä potilaissa, joissa suhteellinen annostus muodostuu korkeammaksi .

Il 5

Toinen näihin tunnettuihin aineisiin liittyvä ongelma on, että ne saattavat sitoutua suolessa myös muihin yhdisteisiin, mukaan lukien niiden kanssa samanaikaisesti annettuihin lääkkeisiin.

10 Hapanta myrkytystä voi esiintyä seurauksena ei ainoastaan aineiden nauttimisesta, joita normaalisti pidetään myrkkyinä, vaan myös seurauksena farmaseuttisten valmisteiden nauttimisesta, jotka voivat yliannoksina otettuina olla myrkyllisiä. Esimerkkejä happamista myrkyistä ovat asetyylisalisyylihappo 15 (aspiriini) ja barbituraatit kuten amylobarbitoni, butobarbito-ni, pentobarbitoni, fenobarbitoni ja kinaalibarbitoni.

Esillä oleva keksintö antaa täten niinikään käyttöön dekstrii-nijohdannaisen veren kolesterolitasojen alentamiseksi sekä 20 happaman myrkytyksen hoitamiseksi. Esillä oleva keksintö antaa edelleen käyttöön farmaseuttisen koostumuksen, joka käsittää keksinnön mukaisesti valmistettua dekstriinijohdannaista yhdistettynä inerttiin kantajaansa tai laimentimeensa. Lisäksi esillä oleva keksintö antaa käyttöön menetelmän veren kolesteroli-25 tasojen alentamiseksi tai happaman myrkytyksen hoitamiseksi eläinkohteessa, mukaan lukien ihminen, jolloin menetelmän mukaan eläinkohteelle annetaan tehokas määrä keksinnön mukaisesti valmistettua dekstriinijohdannaista.

30 Seuraavana näkökohtanaan keksintö antaa käyttöön menetelmän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, jolloin menetelmän mukaan keksinnön mukaisesti valmistettu dekstriinijohdannainen koostetaan yhdessä ainakin yhden inertin kantajan tai laimenti-men kanssa.

35 3 100534

Dekstriiniä valmistetaan hydrolysoimalla tärkkelystä, tyypillisesti käsittelemällä erilaisia tärkkelyksiä laimeilla hapoilla tai kuumentamalla kuivaa tärkkelystä. Tällaisilla menetelmillä saadaan glukoosipolymeerejä, joiden polymerisaatio vaihtelee s 5 runsaasti. Polymerisaatioaste (D.P.) vaihtelee yhdestä tai kahdesta verraten korkeisiin lukuihin. Tärkkelyksen suoran hydrolyysin tuote saattaisi sisältää aina 60 paino-% materiaalia, jonka D.P. on alle 12. Esillä olevan keksinnön edullisen näkökohdan mukaan dekstriinijohdannainen sisältää suhteellisen 10 korkean osuuden glukoosipolymeerejä, joiden D.P. on yli 12.

Edullisesti dekstriinijohdannainen sisältää ainakin 50 paino-% glukoosipolymeerejä, joiden D.P. on yli 12.

Edullisemmin dekstriinijohdannainen sisältää alle 10 paino-% 15 glukoosipolymeerejä, joiden D.P. on alle 12. Edullisimmin dekstriinijohdannainen sisältää alle 5 paino-% glukoosipolymeerejä, joiden D.P. on alle 12. Tällaisia dekstriinijohdannaisia valmistetaan dekstriinistä, jota on fraktioitu sellaisen deks-triinin poistamiseksi, jonka D.P. on alhainen. Tunnettuja frak-20 tiointitekniikoita voidaan käyttää, mukaan lukien saostaminen liuottimesta ja membraanifraktiointi.

Menetelmää glukoosipolymeeriseoksen valmistamiseksi kuvataan julkaisussa GB 2 132 914, ja menetelmää glukoosipolymeeriseok-25 sen valmistamiseksi, joka sisältää suhteellisen alhaisen osuuden glukoosipolymeerejä, joiden D.P. on alhainen, kuvataan esimerkissä 2 julkaisussa GB-2 154 469. Tämä seos sisältää 91.9 % polymeerejä, joiden polymerisaatioaste on yli 12, ja 7.9 % polymeerejä, joiden polymerisaatioaste on 2 - 10.

/ 30

Esillä olevassa keksinnössä käytettäväksi soveltuvan dekstriini johdannaisen painokeskimääräinen molekyylipaino on edullisesti 15 0000 - 25 0000, edullisemmin 15 000 - 20 000. Lukukeski-määräinen molekyylipaino on edullisesti alle 5000. Painokeski-35 määräinen molekyylipaino määritetään käyttäen korkeapaineneste-kromatografiaa (HPLC). Menetelmä suoritetaan käyttäen dekstrii- 4 100534 niä (eikä dekstriinijohdannaista) ja kromatografiakolonneja, jotka on kalibroitu dekstraanistandardeilla, kuten kuvaavat Alsop et ai., J.Chromatography 246 (1982) 227 - 240.

5 Edullisesti erityisesti veren kolesterolitasojen laskemiseksi ' glukoosipolymeerejä, joiden molekyylipaino on hyvin korkea, ei esiinny lainkaan tai esiintyy dekstriinijohdannaisseoksessa vain pieniä määriä.

10 Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettua dekstriinijohdannaista sisältävä koostumus voidaan valmistaa annettavaksi mitä tahansa soveliasta tietä. Esimerkiksi koostumus voi olla suun kautta otettava tai happaman myrkytyksen hoitamiseksi vatsakalvon kautta annettava.

15

Dekstriinin emäksiset johdannaiset ovat uusia kemiallisia yhdisteitä. Niitä voidaan valmistaa eri tavoilla. Esimerkiksi ne voidaan valmistaa menetelmillä, jotka ovat analogisia menetelmiin nähden, joita kuvataan tertiäärisen amiiniryhmän sisältä- 20 vien eetterien valmistamiseksi, kuten esitetään julkaisuissa US-2 813 093, US-2 917 506, US-2 935 436 ja US-2 975 124, tai kvaternääristen ammoniumyhdisteiden valmistamiseksi, kuten kuvataan julkaisussa US-2 876 217.

25 Emäksisten dekstriinijohdannaisten ominaisuudet riippuvat emäksisten ryhmien luonteesta ja määrästä. Edullisesti johdannainen on vesiliukoinen. Emäksisten ryhmien osuus on edullisesti vähintään 5 paino-%, jolloin ylärajan määrää käytännössä vaikeus liittää paljonkaan yli 10 paino-% emäksisiä ryhmiä dekstriiniin 30 nykyisellä tekniikalla.

Silmällä pitäen lääkkeenantoa suun kautta voidaan käyttää dekstriini johdannaisia sisältäviä koostumuksia. Näiden koostumuksien etu on, että ne ovat vesiliukoisia ja että niiden maku tai 35 väri voidaan naamioida lisäämällä esimerkiksi synteettisiä elintarvikelisäaineita. Jos dekstriinijohdannaisen sisältävä 5 100534 seos juodaan, aktiivinen materiaali saavuttaa välittömästi suolen, jossa se vaikuttaa sitomalla sappihappoja tai happamia myrkkyjä. Aktiivisen ainesosan nopean toimittamisen kohteeseensa, sappihappojen tai happamien myrkkyjen luokse, etu on, ettei 5 minkäänlaista hajoamista tapahdu ennen kuin aktiivinen ainesosa saavuttaa kohteen sijaintipaikan.

Vatsakalvon kautta annettava koostumus voi sisältää myös samankaltaisia elektrolyyttejä kuin ne, joita sisältyy tavanomai-10 siin, vatsakalvodialyysissa käytettyihin liuoksiin. Esimerkiksi ne voivat sisältää elektrolyyttejä seuraavina pitoisuuksina (kaikki pitoisuudet mmol/litra):

Na 115 - 140 15 Cl 95 - 145

Mg 0,6- 0,9

Ca 1,0 - 5,0 laktaatti 30 40.

20 Elektrolyyttien luonne ja pitoisuus eivät kuitenkaan ole niin tärkeitä kuin tavanomaisessa vatsakalvodialyysissa, koska kolesterolitasojen tai happaman myrkytyksen hoito on lyhytaikainen operaatio. Kuitenkin elektrolyyttiepätasapaino voi aiheuttaa vakavia ongelmia myrkytyksen saaneissa potilaissa, ja sopi-25 vien elektrolyyttien läsnä oloa dialyysissä suositellaan.

Toisaalta on tärkeää, että koostumukset sisältävät osmoottista ainetta pitoisuutena, jolla kyetään tuottamaan tehokas ja jatkuva ultrasuodatus (ilmaisua käytetään merkitsemässä nesteen .* 30 nettovirtausta vatsakalvon läpi vatsaonteloon). Osmoottinen aine koostumuksissa on normaalisti itse dekstriinijohdannainen, vaikka sitä voidaan tarvittaessa täydentää sisällyttämällä mukaan muita osmoottisia aineita, esimerkiksi dekstroosia tai glukoosipolymeeriseosta.

35

Seuraavaksi kuvataan esimerkkiä tästä keksinnöstä.

6 100534 (Kvaternäärinen ammonium) alkyylidekstriini [spesifisesti (kva-ternäärinen ammonium)hydroksietyylidekstriini] valmistettiin seuraavalla tavalla. Trietyyliamiinia (45 g) lietettiin veteen 5 (100 ml) ja lietettä sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Sitten lietteeseen lisättiin tipoittain epikloorihydriiniä (37 g; 0,4 mol). Sekoittamista jatkettiin 5 tunnin ajan, minkä jälkeen seos ei edelleenkään ollut homogeeninen. Seosta yön yli sekoittamalla saatu homogeeninen liuos haihdutettiin 30°C:ssa tyhjös-10 sä paksuksi siirapiksi usean tunnin kuluessa. Lisättiin deks-triiniä [20 g; joka valmistetaan kuten esimerkissä 2 julkaisussa GB-2 154 469 ja joka sisältää 91,9 % tuotetta, jonka D.P. on yli 12, ja 17,9 % tuotetta, jonka D.P. on 2 - 10] vedessä (60 ml), jolloin saatiin raskasliikkeinen liuos, johon lisät-15 tiin sitten natriumhydroksidia (2,8 g) vedessä (15 ml). Tällöin saatiin paksu kumimainen sakka, johon lisättiin vielä vettä (100 ml) ja sekoitettiin, kunnes saatiin liuos. Tätä sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos neutraloitiin lisäämällä 4 N kloorivetyhappoa. Seosta dialysoi-20 tiin 3 päivän ajan vesijohtovettä vastaan ja 2 päivän ajan tislattua vettä vastaan. Lopullinen liuos kylmäkuivaamalla saatiin 29,8 g lasimaista jauhetta. Nmr- (ydinmagneettisen resonanssin) spektrin mukaan substituoidussa dekstriinissä on noin 1 kvaternäärinen ammoniumryhmä glukoosia kohden.

' '' 25 (Kvaternäärinen ammonium)etyylidekstriinin kykyä sitoa sappi-happoja verrattiin ei-substituoituun dekstriiniin ja kolestyra-miiniin. Määritettiin näiden materiaalien suhteelliset affiniteetit taurokoolihapon suhteen. Neljään millilitraan (4 ml) ; 30 dekstriinin ja dekstriinijohdannaisen 2,5 %:isia liuoksia ja kolestyramiinin 2,5 %:ista lietettä tislatussa vedessä lisättiin 1 ml vesiliuosta, joka sisälsi 10 mg 14C-taurokolaattia (5,5 x 105 dpm). 15 minuutin kuluttua nämä 5 ml:n liuoserät sijoitettiin dialyysipusseihin, joiden sisältöjä dialysoitiin 35 vastaan 100 ml vettä. Dialyysipussista ja dialysaatista otet- 7 100534 tiin ajan funktiona näytteitä (0,1 ml ja vastaavasti 5 ml), joiden radioaktiivisuus laskettiin nestetuikespektrometrillä.

Tulokset on esitetty oheisessa piirroksessa, jossa on kuvaaja, 5 joka esittää taurokolaatin häviämistä ajan funktiona kyseisten kolmen materiaalin vaikutuksesta. Voidaan nähdä, että sekä substituoitu dekstriini että kolestyramiini sitovat kumpikin voimakkaasti taurokoolihappoa, jolloin tämän hävikki dialyy-sipussista on alle 5 % 24 tunnissa. Sitä vastoin dekstriini ei 10 sido tätä sappihappoa, vaan hävikki 24 tunnissa on 80 %.

Substituoitua dekstriiniä voidaan siten käyttää veren kolesterolitasojen alentamiseksi, ja ilman (että sen käyttöön liittyisi) edellä mainittuja kolestyramiinin käyttöön liittyviä hait-15 toja.

In vitro suoritetut kokeet ovat osoittaneet, että edellä valmistettu dekstriinijohdannainen sitoutuu halukkaasti happamiin lääkeaineisiin kuten salisyylihappoon tai fenobarbitoniin edel-20 lä taurokoolihapolle kuvattuun tapaan. Dekstriinijohdannaisen käyttökelpoisuuden selvemmäksi osoittamiseksi happamien molekyylien ruumiin eri osissa sitomisessa suoritettiin tutkimus rotilla.

25 Rotille annettiin laskimonsisäisesti radioleimattua fenobarbi-tonia, minkä jälkeen 15 minuutin kuluttua vatsaonteloon vietiin 10 ml dekstriinijohdannaisen 2 %:ista liuosta. Koe suoritettiin kahteen otteeseen ja jokainen käsiteltävä ryhmä käsittä 3 eläintä. Yhden tunnin kuluttua liuoksien viemisestä vatsaonte-i ,·' 30 loon otettiin samanaikaisesti veri- ja vatsaontelonestenäyt- teet, joista analysoitiin radioleimattu fenobarbitoni. Vatsa-onteloneste/vesiplasma-suhteet fenobarbitonille ajankohtana 3 tuntia on esitetty alla.

8 100534

Dialysaatti Vatsaonteloneste/veriplasraa-suhde

Koe 1 Koe 2 2 %:inen dekstriini 0,89 0,94 5 2 %:inen dekstriinijohdannainen 2,32 2,68

Tulokset osoittavat, että fenobarbitoni kerääntyy vatsaontelo-nesteeseen pitoisuusgradienttia vastaan, kun läsnä on emäksinen dekstriinijohdannainen, mutta ei Dekstriinin läsnä ollessa.

10 Näin on huolimatta siitä, että rotta on huono malli ihmiselle, koska polymeeri poistuu (niin) nopeasti vatsaontelosta. Tämä osoittaa, että emäksistä dekstriinijohdannaista voidaan käyttää happamien kemikaalien poistumisen verenkierrosta tehostamiseksi hoidettaessa myrkytystä vatsakalvodialyysilla.

15 * f

Claims (6)

100534 * 1. Menetelmä valmistaa farmaseuttisissa seoksissa käytettävää dekstriinijohdannaista, tunnettu siitä, että dekstrii- 5 ni saatetaan kosketukseen aineen kanssa, joka kykenee korvaamaan hydroksyyliryhmät ryhmällä, joka sisältää aminoryhmän, dekstriinijohdannaisen muodostamiseksi, jossa on ainakin 0,5 aminoryhmää glukoosiyksikköä kohti ja jonka keskimääräinen molekyylipaino on 15 000 - 25 000. 10

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aminoryhmä on tertiäärinen amiiniryhmä tai kvater-näärinen ammoniumryhmä.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että korkeintaan 10 paino-% dekstriinijohdannaisesta on glukoosipolymeerien muodossa, joiden polymerisaa-tioaste on alle 12.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että korkeintaan 5 paino-% dekstriinijohdannaisesta on glukoosipolymeerien muodossa, joiden polymerisaatioaste on alle 12.

5. Jonkin edeltävän patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aminoryhmiä on läsnä 0,5-2 ryhmää glukoosiyksikköä kohden.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu * 30 siitä, että aminoryhmiä on läsnä 0,5 - 1,5 ryhmää glukoosiyk sikköä kohden. 100534 Eatsntkrav