KR19990028556A - 폴리아미노 산화물의 금속착염과 진단영상에서 이들의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다음식의 가돌리늄 착염에 관한 것이다.
상기식에서
R은 다음기를 나타내며
여기서 X는 Br 또는 I이고;
R1은 H 또는 임의의 히드록실화 알킬이고;
R2는 히드록실화 알킬이고; 또는
다르게는 R1은 H이고 R2는 다음식의 기이고:
여기서 X는 상기에서 정의한 바와 같고, R'1과 R'2는 이들이 A를 나타내지 않는 것을 제외하고, R1과 R2에서 정의한 바와 같고, 이때 -CO-NR1R2또는 -CO-NR'1R'2는 최소한 2개의 히드록실기를 갖고, M은 H 또는 무기나 유기염기의 양이온을 나타낸다.
Description
본 발명은 폴리아미노산의 금속착염, 이들의 제조방법과 진단영상에서 이들의 용도에 관한 것이다.
이들 화합물은 가도테르산의 분지형 유도체이고, 이는 메글루민 염의 형태로 자기 공명 영상용 조영제로서 상표명 Dotarem하에 판매되고 있다. 가도테르산 메글루민은 37℃와 20㎒에서 스핀-격자 이완성이 약 3.5mM-1s-1인 안정한 착염이고, 이는 다른 판매되고 있는 조영제와 동일한 크기 수치를 갖는다.
본 발명에 따른 가돌리늄 착염은 20mM-1s-1이상의 이완성 R1을 갖고; 이것은 동일한 신호강도를 얻기 위하여, 착화된 Gd3+의 몰농도와, 본 발명에 따른 화합물의 몰농도가 6배, 또한 임상적으로 현재 사용되고 있는 농도 만큼 낮은 10배인 진단 조성물을 개인에게 투여할 수 있게 한다.
동일한 이완성을 갖는 본 발명의 착염용액의 삼투 몰농도가 Dotarem보다 현저하게 낮고 또한 가도디아미드와 같은 비이온성 화합물 보다도 낮기 때문에, 수용할 수 없는 수준의 부작용이 없이, 더 높은 질의 영상을 얻기 위하여 유효성분의 함량이 공지된 것보다 더 큰 용액을 사용하는 것이 예견된다.
중금속 이온 Gd3+이외에, 이들 착염은 브롬 또는 요오드 원자를 함유하고 X-선에 불투명하고 이들은 특히 통상의 방사선학에 또는 이색 사진법에 사용되는 방향족 환 주위의 친수성기의 존재로 인하여 충분한 용해성을 갖는다.
본 발명의 화합물은 다음식을 갖는다.
상기식에서
R은 다음기를 나타내며
이 식에서
X는 Br 또는 I이고,
R1은 H, (C1-C3)알킬 또는 (C2-C8)모노- 또는 폴리히드록시알킬이고,
R2는 (C2-C8)모노- 또는 폴리히드록시알킬이고, 또는 다르게는
R1은 H이고 R2는 다음기이다:
여기서 X는 상기에서 정의한 바와 같고,
R'1과 R'2는 A를 제외하고, 서로 독립하여 R1과 R2에 주어진 의미중 어느 하나를 가지며, 이때 -CO-NR1R2또는 -CO-NR'1R'2는 최소한 2개의 히드록실기를 갖고, M은 H 또는 유기나 무기 양이온을 나타낸다. 약학적으로 수용할 수 있는 양이온 중에서, 이는 Na+또는 리신, 알기닌, N-메틸글루카민 또는 디에탄올아민에서 유도된 것으로 이루어진다.
알킬기는 선형 또는 분지형이다.
-CONR1R2- 또는 -CONR'1R'2가 최소한 6개의 히드록실기를 함유하고, 특히 -CON(CH2(CHOH)4CH2OH)2를 나타내는 화합물이 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅱ)의 아민을,
(상기식에서 X, R1과 R2는 상술한 바와 같다).
커플링제, 특히 카르보이미드 수용액과 같은 펩티드 합성에 사용되는 것 중 하나의 존재하에, R=-(CH2)2COOH의 구조식(Ⅰ)에 대응하는 일반식(Ⅲ)의 가돌리늄 착염에 작용시켜서 제조할 수 있다.
R2가 A와 다른 일반식(Ⅱ)의 아민은 HNR1R2를 다음식(Ⅳ)의 이산 이염화물:
(여기서 NH2기능은 프탈이미드 형태로 보호된다)
과 반응시킨 다음 가히드라진 분해에 의하여 얻을 수 있다.
아미노 알코올 HNR1R2는 공지되어 있거나 문헌에 서술된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 특히 다음과 같이 정의되는 시판되는 아미노 알코올과 EP-A-558,395, EP-A-25,083과 EP-A-33,426에 일반적으로 기술되어 있는 것으로 만들 수 있다:
ⅰ) R1= H이고 R2= CH(CH2OH)2;
ⅱ) R1= H이고 R2= CH2-CHOH-CH2OH 또는
CH2-(CHOH)2-CH2OH;
ⅲ) R1= CH2(CHOH)4CH2OH이고 R2= CH3,
CH2CH2OH 또는 R1;
ⅳ) 글루코스아민
R2가 A를 나타내고 R1이 H를 나타내는 일반식(Ⅱ)의 아민은 식 H2NA의 아민을 미리 N- 보호되는 일반식(Ⅳ)의 이산 이염화물과 반응시켜서 간단하게 얻는다. R2가 A와 다른 일반식(Ⅱ)의 아민에 대응하는 아민 H2NA는 상기에서 제안된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
약학적으로 수용할 수 있는 부형제에서 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 자기 공명 영상용 조영제 조성물은 본 발명의 다른 요지를 형성한다. 이들의 약학적 형태는 투여방법에 적용될 것이다.
바람직하기로는, 이들 조영제 조성물이 일반식(Ⅰ) 착염의 생리적으로 수용할 수 있는 염의 수용액 일 때이다. 또한, 본 발명의 조성물은 안정화제, 본 분야에서 통상 사용되는 다른 형의 첨가제는 물론, 등장액을 만들고자 하거나 pH를 고정하도록 하는 여러가지 첨가제를 함유할 수 있다.
조성물의 농도는 투여방법과 위치에 따라 적용되고; 이는 일반적으로 0.01∼0.5M이고, 바람직하기로는 0.05∼0.1M일 때이다.
단위 투약량은 착염의 구조와 검사성질에 따르며; 일반적으로 0.005 m㏖/㎏ 내지 0.1 m㏖/㎏이 투여된다.
하기에서, R1=R2=CH2(CHOH)4CH2OH이고, R1=H와 R2=A 및 R'1=R'2=CH2(CHOH)4CH2OH인 일반식(Ⅱ)의 아민의 수용액에서, 일반식(Ⅲ)의 착염의 제조방법을 기술한다.
일반식(Ⅲ)의 착염의 제조
단계 a)
167g의 디메틸 a-브로모글루타레이트를 875㎖의 아세토니트릴에 30g의 1, 4, 7, 10-테트라-아자시클로도데칸과 97g의 탄산칼슘을 현탁시킨 현탁액에 서서히 붓고, 혼합물을 48시간 동안 60℃에서 비활성 분위기 하에 교반하고, 이 시간 동안 83g의 디메틸 a-브로모글루타레이트를 가한다. 다음 실온에서 반응매체를 여과하고 용액을 농축건조 시킨다. 잔유오일을 디클로로메탄/메탄올 기울기(100/0 내지 80/20)로 용출하면서, 실리카에서 크로마토그래피하여 정제하면 오일형태의 43g의 옥타 에스테르를 얻는다.
단계 b)
72㎖의 메탄올에 용해된 상기 오일을 NaOH 수용액(68g의 NaOH; 340㎖의 물)에 주입하고 혼합물을 48시간 동안 70℃에서 교반을 유지한다.
메탄올을 감압하에 제거하고 수성상을 염화메틸렌으로 추출한 후, 롬 앤드 하스에서 명칭 IRC(약산)로 판매하고 있는 약 800㎖의 Amberlite양이온성 이온-교환 수지를 주입한다.
12시간 후, 수지를 분리하고, 컬럼에 주입한다; 4ℓ의 3N 초산 수용액을 사용하여 원하는 생성물을 용리한 다음 4ℓ의 6N 용액으로 단리한다.
감압하에 용매를 제거한 후, 31g의 백색 결정체를 얻는다.
13C NMR(200㎒; DMSO-d6; T=30℃): 24; 31; 48; 62; 172; 174.
단계 c)
상기에서 얻은 29.4g의 옥토산을 15.8g의 GdCl3·6H2O와 530㎖의 물에 현탁시키고; 1N NaOH 수용액을 매체의 pH가 6.5에서 안정화될 때까지, 교반하면서 서서히 주입한다. 0.45㎛의 메쉬 크기를 갖는 Millipore필터를 통하여 매체를 여과한 다음 여과물을 농축 건조한다. 건조 후, 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 가돌리늄 착염의 나트륨염 49.3g을 착화하는 동안 형성된 NaCl을 함유하는 베이지색 고체형태로 얻는다.
이 생성물을 수성 에탄올로 침전시켜서 정제하고 가공처리하여, 상표명 Chelex로 바이오라드 러보러토리스가 판매하고 있는 것과 같은 킬레이트 수지를 사용하여, 과량의 비-착화된 Gd3+를 제거한다.
이완도 R1(37℃; 20㎒) = 5.9mM-1s-1;
크로마토그래피: Hibar Licrosorb디올에서 HPLC
5㎛ 컬럼, 1=25㎝, d=4㎜; (머크),
CH3CN/0.01M KH2PO4(50/50-v/v) 용리제
체류시간: 2분
R 1 =R 2 =CH 2 -(CHOH) 4 -CH 2 OH와 X=I인 일반식(Ⅱ)의 아민의 제조(화합물 Ⅱa)
단계 a)
179g의 N-프탈오일글리신 클로라이드를 0℃에서 500㎖의 디메틸아세트아미드에 119g의 5-아미노-2, 4, 6-트리요오도이소프탈오일 디클로라이드를 용해시킨 용액에 교반하면서, 적가하고, 혼합물을 0℃에서 수시간 동안 교반한 다음 하룻밤 실온에서 교반한 후 10리터의 물에 서서히 주입하고; 형서된 침전물을 단리하고 3ℓ의 초산에틸에 용해시킨다. 이 용액을 중탄산 나트륨 수용액으로 세척한 다음 물로 세척하고, 건조한 다음 농축하면, 125g의 2, 4, 6-트리-요오도-5-프탈이미도아세트 아미도이소프탈오일 디클로라이드를 얻는다.
단계 b)
104g의 상기 산 이염화물, 208g의 디솔비틸아민과 50㎖의 트리에틸아민을 1000㎖의 디메틸아세트아미드에 용해시킨 용액을 5시간 동안 80℃에서 유지한다. 형성된 침전물을 분리하고 용매를 감압하에 증류하여 제거하고; 잔재를 pH3에서 물에 용해시키고 명칭 1RN 77(강산) 하에 롬 앤드 하스에서 판매하고 있는 750㎖의 Amberlite양이온성 이온-교환수지와 접촉시킨다. 2시간 동안 교반시킨 후, 수지를 분리하고 17㎖의 히드라진 수화물을 정제된 디아미드의 수용액(700㎖)에 주입한다. 80℃에서 5시간 동안 교반한 후, 26㎖의 10N 염산수용액을 첨가하여 실온에서 매체를 산성화한다. 형성된 침전물을 단리하고 용액을 500㎖의 약 음이온성 이온-교환 수지(Amberlite1RA 67)의 컬럼으로 통과시킨 다음, 80㎖의 약 양이온성 수지(Amberlite1RC 50)로 통과시키고; 얻은 용액을 4ℓ의 Amberlite강산수지로 처리하고, 이때 최종 생성물이 결합되며; 이를 NH4OH 수용액으로 용리한다. 베이지색 고체형태의 70% 수율로 아민Ⅱ를 얻는다.
HPLC 크로마토그래피: LiChrospher100RP
18.5㎛ 컬럼(머크)-h=25㎝; d=4㎜
용리제*: CH3CN/PICB8 0.05M(물) 5/95;
유속: 1㎖/분
*: PIC B8: 옥탄술폰산/메탄올/초산칼슘/물 혼합물.
R 1 =R 2 =CH 2 (CHOH) 4 CH 2 OH와 X=Br인 일반식(Ⅱ)의 아민의 제조(화합물 Ⅱb)
상기와 동일한 공정을 사용하여 원하는 생성물을 얻는다. 전기분무에 의한 질량 스펙트럼의 분자 피이크를 수정한다. 고성능 액체 크로마토그래피로 이성체의 체류시간은 상기와 동일한 조건하에 약 8분이 된다.
출발물질 5-아미노-2, 4, 6-트리브로모이소프탈산은 1300㎖의 물과 380㎖의 농염산에 87g의 5-아미노-이소프탈산을 용해시킨 용액에 100㎖의 브롬을 작용시켜 85%의 수율로 제조한다.
TLC: 머크 SiO2;
C6H6/CH3COC2H5/HCO2H(60/25/11) Rf=0.8;
(CH3)2CHOH/CH3COOC2H5/NH4OH(35/35/40) Rf=0.4
대응하는 산 이산화물은 대응하는 이산에 SOCl2를 작용시켜 통상의 방법으로, 88%의 수율로 제조한다.
TLC: 머크 SiO2;
CH2Cl2Rf=0.9
프탈이미드(산 이염화물과 디아미드)는 1㎖/분의 유속으로 LiChrospher100 RP18, 5㎛ 컬럼(머크), I=250㎜; d=4㎜로 한 고성능 액체 크로마토그래피에서 각각 11분과 15∼30분의 체류시간을 가지며, 이때 첫째의 경우에는 아세토니트릴과 0.01M KH2PO4수용액의 60/40 혼합물로 용리하고, 둘째의 경우네는 7/97 (v/v) 비율의 동일한 혼합물로 용리한다.
R 1 =H, R 2 =A, R' 1 =R' 2 -CH 2 (CHOH) 4 CH 2 OH, X=I인 일반식(Ⅱ)의 아민의 제조(화합물 Ⅱc)
59g의 2, 4, 6-트리요오도-5-프탈이미도아세트아미도이소프탈오일 디클로라이드, 상기 고정을 행하여 얻은 200g의 아민 Ⅱa와 29.5㎖의 트리부틸아민을 400㎖의 디메틸아세트아미드에 용해시킨 용액을 70℃에서 24시간 동안 교반한다.
용매를 감압하에 제거한 다음 CH2OH/H2O 혼합물로 용리하면서, 4㎏의 XAD 1600 흡착재(롬 앤드 하스)로 크로마토그래피하여 정제한다.
기대되는 프탈이미드(이론양 80%)를 함유하는 수용액을 상기 제조에서와 같이, 히드라진 수화물로 처리하여, 기대되는 아민Ⅱ을 85%의 수율로 얻는다.
크로마토그래피: Superdex30겔, 16㎜/60㎝ 컬럼(파마시아)
용리제: 0.1M NaCl/0.05M NaH2PO4/0.01M NaN3
pH=7.2;
유속 1㎖/분
용리체적: 250㎕에서 1㎎에 대하여 102㎖ SymmetryC 18.5㎛ HPLC 컬럼(물), I=25㎝, d=4.6㎜;
용리제: CH3CN/0.01M KH2PO4(15/85) (5분 동안 CH3CN 없이);
유속 1㎖/분
이성체의 체류시간: 약 18분
R 1 =H, R 2 =A, R' 1 =R' 2 =CH 2 (CHOH) 4 CH 2 OH와 X=Br인 일반식(Ⅱ)의 아민의 제조(화합물 Ⅱd)
단계 (a):
17.3g의 5-프탈이미도아세트아미도-2, 4, 6-트리-브로모이소프탈오일 디클로라이드를 70℃에서, 185㎖의 디메틸아세트아미드, 11.3㎖의 트리에틸아민과 66.6g의 화합물(Ⅱb)에 주입한다. 24시간 교반한 후, 실온에서, 매체를 2리터의 염화메틸렌에 붓고 형성된 침전물을 분리제거한다. 이를 롬 앤드 하스에서 판매하고 있는 3ℓ의 폴리스티렌수지, XAD 1600 형에서 이의 수용액을 크로마토그래피하여 정제한다. 90% 수율.
단계 (b):
130㎖의 물에 상기에서 단리된 37.5g의 화합물을 용해시킨 용액과 2㎖의 35% 히드라진 수용액을 5시간 동안 80℃에서 유지한다. 냉각한 후, 수성 10N HCl을 첨가하여 매체의 pH를 1로 한 다음 100㎖의 Amberlite양이온성 수지(1RN 77)와 음이온성 수지(1RA 67)에서와 롬 앤드 하스에서 판매하고 있는 1MC HP 222형의 500㎖의 산성 양이온-교환 폴리스티렌 수지에서 크로마토그래피하고, 여기서 원하는 생성물을 3M NH4OH 수용액으로 용리한 다음, 농축 후 에탄올로부터 침전에 의하여 단리한다.
- HPLC 크로마토그래피: LiChrospher100 RP 18, 5.25㎛ 컬럼, I=25㎝, d=4㎜; (머크), 용리제; 수성 HCl (pH 3.4)/CH3CN 97/3; 유속=1㎖/분; 체류시간: 4.5∼8분.
- 질량 스펙트럼(전기분무): 동일
R 1 =CH 3 , R 2 =CH 2 (CHOH) 2 CH 2 OH와 X=I인 일반식(Ⅱ)의 아민의 제조(화합물 Ⅱe)
단계 (a):
25g의 5-프탈이미도아세트아미도-2, 4, 6-트리요오드-이소프탈오일 디클로라이드를 13g의 4-(N-메틸)아미노부탄-1, 2, 3-트리올과 22.8㎖의 트리부틸아민을 갖는 170㎖의 디메틸아세트아미드에 실온에서 용해시키고; 매체를 8시간 동안 실온에서 교반한 다음 감압하에 농축시킨다. 잔재 AmberliteIRN 77 양이온성 H*수지에서 이의 수용액을 크로마토그래피하여 정제한다: 수율>95%.
단계 (b):
75g의 상기에서 얻은 생성물을 80℃에서, 1.43㎖의 35% 히드라진 수용액을 함유하는 50㎖의 물에 주입하고 혼합물을 5시간 동안 이 온도에서 유지한 후, 이를 수성 10N HCl을 가하여 pH 1로 한다. 침전물을 분리제거하고 수성상을 100㎖의 AmberliteIRC 50 양이온성 H*수지에서 크로마토그래피한 다음 200㎖의 AmberliteIRA 67 음이온성 OH-수지에서 크로마토그래피한다.
농축하면, 80%의 수율로 최종 생성물을 얻는다.
TLC: 머크 60F 실리카판에서; 용리제로서 초산에틸/이소프로판올/15N 암모니아 수용액(35/35/40). Rf=0.7.
실시예 1
M=Na와
인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
13㎖의 물에서 1g의 일반식(Ⅲ)의 가돌리늄, 5g의 화합물 Ⅱa와 6.8g의 1-(3-디메틸-아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드를 교반하면서 48시간 동안 실온에서 유지하고; 1N HCl 수용액을 첨가하여 7로 유지한다.
50㎖의 물을 첨가한 반응매체를 5KDa의 차단 문턱수를 갖는 폴리에테르 술폰박막을 함유하는 필트론 회사(미국)에서 판매하고 있는 노바형 미니세트 카세트로 한외 여과한다.
2g의 초기 생성물을 나트륨염의 형태로 얻고, 이를 물로 용리하면서, 파마시아에서 판매하고 있는 Superdex겔 컬럼에서 입체 전용 크로마토그래피하여 정제한다.
HPLC 크로마토그래피: Hibar Licrosorb디올 5㎛
컬럼, 1=25㎝, d=4㎜ (머크)
용리제: 0.01M KH2PO4/CH3CN (45/55)
유속 1㎖/분
체류시간: 6분
실시예 2
M=Na와
인 일반식(Ⅰ)의 화합물
50g의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드를 100㎖의 물에 용해시킨 7.4g의 일반식(Ⅲ)의 가돌리늄 착염과 37g의 아민의 용액에 적가하고, 1N HCl을 첨가하여 매체를 pH7에서 유지한다. 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 매체를 3KDa의 차단 문턱수를 갖는 피막으로, 실시예 1에서와 같이, 한외여과하고,다음 이를 500㎖의 AmberliteIRA 458 음이온성 이온-교환수지(강산)와 접촉시킨다.
수지를 제거하고 물을 증발시킨 후, 베이지색 고체의 형태로 14g의 기대되는 생성물을 얻는다.
또한, 초기 생성물을 에틸 알코올로 침전시켜 반응매체와 단리 시킨다.
크로마토그래피: Hibar Licrosorb디올 5㎛ HPLC
컬럼, I=25㎝, d=4㎜;
0.01M KH2PO4/CH3CN(45/55-v/v) 용리제;
유속 1㎖/분;
체류시간: 5분
실시예 3
M=Na와
인 일반식(Ⅰ)의 화합물
0.3g의 일반식(Ⅲ)의 가돌리늄 착염과 3.5g의 화합물 Ⅱc를 10㎖의 물에 용해시키고 1N HCl 용액을 적가하여 pH6.5로 한 다음, 1.1g의 1-(3-디메틸-아미노프로필)-3-에틸카르보이미드 하이드로클로라이드를 첨가한다.
실온에서 24시간 동안 교반한 후, 80㎖의 물을 가하고 매체를 8KDa의 차단 문턱수를 갖는 박막으로 한외 여과하여 상기에서와 같이 정제하여, 백색 분말 형태로 1.5g의 기대되는 착염의 나트륨염을 단리한다.
또한 임의로 촉매양의 (N-히드록시석신이미딜)-3-술폰산의 존재하에 약 40℃에서 반응을 행한다.
생성물을 이소프로판올에서 침전시켜 정제할 수 있다.
입체 전용 크로마토그래피: 폴리 히드록시 메타크릴레이트 겔로 충전되고, 일렬로 설치된, 직경 8㎜와 길이 30㎝의 기준 OH PaK SB-()HQ 하에 소덱스(일본)에서 4 컬럼; 전용은 풀루란: 106킬로달튼(SB-804); 105킬로달튼(SB-803); 104킬로달튼(SB-802-5); 104킬로달튼(SB-802-5)에 비교하여 한정한다. 용리제로서 수성 0.16M NaCl/CH3CN(70/30 v/v); 유속 0.8 ㎖/분; T=30℃. 체류시간: 34.4분.
실시예 4
M=Na와
인 일반식(Ⅰ)의 화합물
1.8g의 일반식(Ⅲ)의 착염의 나트륨염과 21.8g의 아민(화합물 Ⅱd)을 45㎖의 물에 용해시킨 다음, 수성 1H HCl로 산성화하여 pH6으로 하고, 매체를 40℃로 하고 2.2g의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보-디이미드 하이드로클로라이드와 0.165g의 (N-히드록시석신이미딜)-3-술폰산의 나트륨염을 주입한다. 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 600㎖의 에탄올에 붓고 형성된 침전물을 270㎖의 물에 용해시킨다.
용액을 1킬로달튼의 차단 문턱수를 갖는 박막에서 상기한 바와 같이 한외 여과한다. 물을 증발시킨 후, 백색 분말형태로 15g의 원하는 생성물을 얻는다.
입체 전용 크로마토그래피: 실시예 3에서와 동일한 조건. 체류시간: 33.7분
실시예 5
M=Na와
인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
실시예 1의 공정을 사용하여, 아민 Ⅱe와 일반식 Ⅲ의 착염(나트륨염)을 출발하면, 원하는 생성물을 얻는다.
HPLC: 실시예 2의 조작 조건: 체류시간: 3분
Claims (7)
- 다음식(Ⅰ)의 가돌리늄 착염:상기식에서R은 다음식의 기를 나타내며이 식에서 X는 Br 또는 I이고,R1은 H, (C1-C3)알킬 또는 (C2-C8)모노- 또는 폴리히드록시알킬이고,R2는 (C2-C8)모노- 또는 폴리히드록시알킬이고, 또는 다르게는R1은 H이고 R2는 다음식의 기이며;여기서 X는 상술한 바와 같고,R'1과 R'2는 A를 제외하고, 서로 독립하여 R1과 R2에 주어진 의미중 어느 하나를 갖고,이때 -CO-NR1R2또는 -CO-NR'1R'2는 최소한 2개의 히드록실기를 갖고, M은 H 또는 무기나 유기염기의 양이온을 나타낸다.
- 제 1 항에 있어서, -CONR1R2또는 -CONR'1R'2가 최소한 6개의 히드록실기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 착염.
- 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, M이 Na+와, 리신, 알기닌, N-메틸글루카민 또는 디에탄올아민에서 유도된 양이온에서 선택한 유기 또는 무기 양이온인, 일반식(Ⅰ)의 착염.
- 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, R1과 R2가 CH2-(CHOH)4-CH2OH를 나타내고 X가 Br을 나타내는, 일반식(Ⅰ)의 착염.
- 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, R1이 H이고, R2는 A이고, R'1과 R'2가 CH2-(CHOH)4-CH2OH를 나타내고 X가 Br을 나타내는, 일반식(Ⅰ)의 착염.
- 약학적으로 수용할 수 있는 염기와의 염 형태로, 약학적 부형제와 조합하여, 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 따른 착염을 함유하는, 자기 공명 영상용 조영제 조성물.
- 약학적으로 수용할 수 있는 염기와 염 형태로, 약학적 부형제와 조합하여, X가 I를 나타내는, 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 착염을 함유하는 X-선 영상용 조영제 조성물.
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