KR20110009050A

KR20110009050A - 탈염 및 탈용매화된 이량체화 반응 혼합물로부터 한외여과에 의해 미반응 중간체를 회수하는 방법

Info

Publication number: KR20110009050A
Application number: KR1020100069998A
Authority: KR
Inventors: 올레 마그네 호메스타드; 오드 에이나르 잉그볼드스타드
Original assignee: 지이 헬스케어 에이에스
Priority date: 2009-07-21
Filing date: 2010-07-20
Publication date: 2011-01-27
Also published as: EP2281808A1; US20110021828A1; CN101962329A

Abstract

본 발명은 일반적으로, 비이온성 X-선 조영제인 요오딕사놀 (1,3-비스(아세트아미도)-N,N'-비스[3,5-비스(2,3-디히드록시프로필아미노카르보닐)-2,4,6-트리요오도페닐]-2-히드록시프로판)의 산업상 제조에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 탈염 및 탈용매화된 이량체화 반응 혼합물로부터 중간체 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 ("화합물 A")를 회수하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 요오딕사놀 제조의 전체 비용을 감소시키고, 요오딕사놀의 수율을 증가시키고, 후속 정제 절차를 용이하게 하여 규제되는 요오딕사놀의 순도 요건을 충족시키기 위해, 한외여과를 이용하여 비-결정질 화합물 A를 회수한다.

Description

탈염 및 탈용매화된 이량체화 반응 혼합물로부터 한외여과에 의해 미반응 중간체를 회수하는 방법 {RECOVERING UNREACTED INTERMEDIATE FROM DESALINATED AND DESOLVENTIZED DIMERISATION REACTION MIXTURE BY ULTRAFILTRATION}

관련 출원의 교차 참조

본 출원은 35 U.S.C. §119(e) 하에, 2009년 7월 21일자로 출원된 미국 가출원 제61/227,102호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 그의 전체 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다.

본 발명은 일반적으로, 비이온성 X-선 조영제인 요오딕사놀 (1,3-비스(아세트아미도)-N,N'-비스[3,5-비스(2,3-디히드록시프로필아미노카르보닐)-2,4,6-트리요오도페닐]-2-히드록시프로판)의 산업상 제조에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 탈염 및 탈용매화된 이량체화 반응 혼합물로부터 중간체 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 ("화합물 A")를 회수하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 요오딕사놀을 결정화하기 이전에 비-결정질 화합물 A를 회수하기 위하여 한외여과를 이용하며, 이때 투과액은 요오딕사놀을 기준으로 화합물 A를 약 8 중량％ 미만 함유한다.

요오딕사놀은 화학적 약효 물질인 1,3-비스(아세트아미도)-N,N'-비스[3,5-비스(2,3-디히드록시프로필아미노카르보닐)-2,4,6-트리요오도페닐]-2-히드록시프로판의 비-상업적 명칭이다. 상표명 비시파퀴(Visipaque)^®로 시판되는 요오딕사놀은 진단 X-선 절차에서 가장 많이 사용되는 작용제 중 하나이다. 이는 노르웨이 린데스네스 소재의 GE 헬스케어 (GE Healthcare)에서 대량으로 생산되고 있다. 요오딕사놀의 제조는 화학적 약효 물질의 생산 (1차 생산이라고 함)에 이은 약효 제품으로의 제형화 (2차 생산이라고 함)를 필요로 한다. 요오딕사놀의 1차 생산은 다단계의 화학적 합성 및 철저한 정제 공정을 포함한다. 1차 생산은 효율적이고 경제적이어야 하며, US 약전에 규정된 바와 같은 규제 사항을 만족시키는 약효 물질을 제공하는 것이 중요하다. 또한, 2차 생산의 비용 및 효율은 1차 생산의 합성 및 정제 공정에 좌우된다. 따라서, 요오딕사놀의 1차 생산에서 각 공정을 최적화하는 것이 요망된다.

요오딕사놀의 산업상 합성 방법은, 이하의 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 최종 합성 단계로서 중간체 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 ("화합물 A")를 이량체화하는 것을 포함한다.

<반응식 1>

화합물 A의 요오딕사놀로의 이량체화는 출발 물질을 약 55 내지 60 ％ 전환시킨다. 대부분의 미반응 화합물 A는 후속해서, 중성인 화합물 A를 반응 용액으로부터 침전시키는 염산의 첨가에 의해 반응 용액으로부터 제거 및 회수된다. 미국 특허 제6,974,882호를 참조하기 바란다. 화합물 A의 초기 제거 및 회수에도 불구하고, 상당량 (요오딕사놀을 기준으로 약 14 내지 18 ％)의 화합물 A가 반응 용액 중에 잔존한다. 이러한 부가적인 화합물 A를 회수하기 위한 비용-효과적인 산업상 공정이 필요하다.

발명의 개요

본 발명은 요오딕사놀의 합성에 있어서 핵심 중간체를 회수하는 방법을 제공한다. 추가로, 본 발명은 요오딕사놀에 대한 결정화 공정을 개시하기 이전에 잔류하는 비-결정질 화합물 A를 재활용하는 것에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 순차적인 (1) 화합물 A 및 요오딕사놀을 함유하는 이량체화 반응 혼합물에서 염 및 용매 함량을 감소시켜, 비-결정질 형태의 화합물 A를 침전시키는 단계; (2) 단계 (1)의 혼합물을 한외여과막에 통과시키는 단계; (3) 후속 이량체화 반응에서 재사용하기 위해 단계 (2)의 보유액 (retentate) 중에서 비-결정질 화합물 A를 회수하고 요오딕사놀을 준비하는 단계; 및 (4) 단계 (2)의 투과액 (permeate)으로부터 요오딕사놀을 결정화하는 단계 (이때 투과액 중의 화합물 A의 중량은 요오딕사놀의 중량을 기준으로 약 8 ％ 미만임)에 관한 것이다. 적합한 한외여과 시스템에는 관형, 나선형 또는 중공형 섬유계 시스템이 포함될 수 있다.

본 절차는 최적의 산업상 공정을 보여준다. 특히, 과다한 시간이 들거나 실질적인 비용의 발생없이 화합물 A의 낭비를 최소화한다. 또한, 요오딕사놀의 결정화 이전의 요오딕사놀 용액은 화합물 A를 충분히 덜 함유하여, 최종 요오딕사놀 생성물이 규제 요건을 충족시킬 수 있다.

발명의 상세한 설명

화합물 A로부터 요오딕사놀로의 이량체화 반응의 산 켄칭 및 침전에 의한 미반응 화합물 A의 초기 회수 이후에도, 약 14 내지 18 ％ (요오딕사놀 중량 기준)의 화합물 A가 여전히 용액 중에 용해되어 있다. 용해된 화합물 A는 용액 중의 요오딕사놀 생성물과 함께, 화합물 A에 대한 임의의 별도 회수 단계 없이 다음 공정 단계로 공급될 수 있다. 그러나, 그러한 절차는 몇몇 문제점이 있다.

첫째로, 회수하지 않은 화합물 A는 요오딕사놀의 1차 생산에서 가치있는 중간체의 손실이 된다. 화합물 A가 요오딕사놀의 제조에 있어서 최종 중간체이고, 화학적 합성 방법에서 가장 고가의 시약인 요오드를 함유하고 있기 때문에, 그러한 화합물 A의 낭비는 유의하다. 화합물 A의 임의의 손실은 요오딕사놀의 1차 생산 총 비용을 증가시킨다.

둘째로, 화합물 A는 후속 이량체화 반응에서 요오딕사놀을 제조하는데 재사용될 수 있다. 다시 말하면, 요오딕사놀을 함유하는 용액 중의 부가적인 화합물 A는 새로운 이량체화 반응에서 요오딕사놀로 전환될 수 있다. 따라서, 미회수된 화합물 A는 요오딕사놀의 유효 생산 수율을 낮춘다.

마지막으로, 본 발명자들은 후속하는 요오딕사놀의 결정화 공정에의 공급물에 화합물 A의 함량이 높을 경우 요구되는 순도의 최종 요오딕사놀 생성물을 얻기 어렵다는 것을 발견하였다.

이러한 논제들을 다루기 위해, 부가적인 가용성 화합물 A를 회수하기 위한 효과적이고 효율적인 방법을 발견하였다. 구체적으로, 이량체화 반응 혼합물의 염 함량을 감소시키는 것은 화합물 A의 용해도를 감소시키고, 이는 화합물 A가 침전되게 한다. 또한, 염 함량과 함께 용매의 양이 감소되는데, 화합물 A의 수중 용해도가 불량하기 때문에 이것 또한 화합물 A의 침전에 기여한다.

본 발명자들은 염 및 용매 감소 공정 동안 침전된 화합물 A가 대체로 비-결정질임을 발견하였다. 그러나, 가압 여과 또는 진공 여과와 같은 통상적인 여과 기술은 다양한 인자, 예컨대 추가 비용 및 시간, 현존 요오딕사놀 1차 생산 작업과의 상용성, 및 요오딕사놀의 손실로 인해 화합물 A를 산업상 규모로 회수하는데 적합하지 않다.

반면, 탈염 및 탈용매화 동안 침전된 부가적인 화합물 A는 최소한의 시간과 비용을 들여 한외여과에 의해 효과적으로 제거할 수 있다. 또한, 한외여과 케이크를 기존의 염산 침전 단계에서 침전된 화합물 A와 합할 수 있다. 2개의 별개의 회수 단계로부터 화합물 A를 모으는 것은 요오딕사놀의 1차 생산 공정에서의 순 수율 (net yield)을 증가시키고, 생산 경제를 상당히 개선시킨다.

본 발명의 공정의 또다른 개선점은 요오딕사놀 결정화를 거칠 공정 용액 중에서 화합물 A의 함량을, 나노여과 투과액 중에 잔류하는 화합물 A가 요오딕사놀의 후속 결정화를 방해하지 않을 수준으로 감소시킨다는 것이다. 특정 실시양태에서, 결정화 공급액 중의 화합물 A의 수준은 요오딕사놀을 기준으로 약 4 내지 약 8 w/w ％이다. 한외여과 이후에 요오딕사놀을 함유하는 투과 용액 중에 남아있는 이와 같은 상대적으로 소량인 화합물 A는, 고가이면서 시간 소모적인 재처리 단계의 필요없이 요오딕사놀의 결정화 공정에서 제거할 수 있음을 발견하였다.

본 발명의 공정의 또다른 개선점은 한외여과 동안 주 생성물인 요오딕사놀의 손실을 최소한으로 유지시킨다는 점이다. 수중 요오딕사놀의 용해도는 부가적인 화합물 A를 회수하는 본 발명의 공정 동안 침전되지 않을 만큼 충분히 높다는 것을 발견하였다.

이하에 실시예를 들어 본 발명을 추가로 설명하지만, 범위에 있어서 본 발명을 실시예에 기재된 특정 절차로 제한해서 해석하여서는 안된다.

실시예 1

요오딕사놀을 약 340 kg, 및 화합물 A (요오딕사놀을 기준으로 약 14 내지 18 w/w ％) 및 이오헥솔 (요오딕사놀을 기준으로 6 내지 8 w/w ％)을 실질적인 양으로 함유하는 반응 혼합물을 나노여과하였다. 정용여과 (diafiltration)를 용이하게 하기 위해 물을 연속적으로 첨가하고 부피를 감소시켰다. 요오딕사놀을 기준으로 약 0.60 w/w ％의 최종 염 농도가 얻어졌다 (요오딕사놀 340 kg 중 NaCl 2.0 kg). 이 단계에서, 반응 매질은 pH가 약 4 내지 6인 수성이었다. 감소된 염 및 유기 용매 함량으로 인해 화합물 A가 나노여과막의 보유액 쪽에서 침전되었다. 유기 용매는 2-메톡시에탄올이었다.

침전된 화합물 A를 주위 온도에서 팔셉 (Pallsep)™ PS400 진동 막 시스템을 이용한 한외여과 (pH 약 5 내지 7.5)에 의해 공정 용액으로부터 제거하였다. 보유액 쪽에 잔존하는 임의의 요오딕사놀을 플러싱하기 위하여, 한외여과 단계의 말미에 물을 연속적으로 첨가하여 정용여과를 용이하게 하였다. 정용여과 단계는 한외필터를 통해 투과액 농도가 1.005 kg/L 미만으로 검출되는 거의 순수한 물이 흐를 때 종결하였다. 투과액의 마지막 분획은 이후의 초기 단계에서 재사용하기 위해 주 공정 용액이 아닌 다른 기류로 유도하여, 결정화 이전에 생성물 혼합액이 희석되는 것을 방지하였다. 주 여액 중의 화합물 A 함량은 요오딕사놀 함량을 기준으로 약 4 내지 약 7 ％ (w/w)였다. 여액을 결정화한 다음, 후속 정제 단계를 거쳐 필요한 순도를 얻었다.

실시예 2

요오딕사놀을 약 340 kg, 및 화합물 A (요오딕사놀을 기준으로 약 14 내지 18 w/w ％) 및 이오헥솔 (요오딕사놀을 기준으로 6 내지 8 w/w ％)을 실질적인 양으로 함유하는 반응 혼합물을 나노여과하였다. 정용여과를 용이하게 하기 위해 물을 연속적으로 첨가하고 부피를 감소시켰다. 요오딕사놀을 기준으로 약 0.60 w/w ％의 최종 염 농도가 얻어졌다 (요오딕사놀 340 kg 중 NaCl 2.0 kg). 이 단계에서, 반응 매질은 pH가 약 4 내지 6인 수성이었다. 감소된 염 및 유기 용매 함량으로 인해 화합물 A가 나노여과막의 보유액 쪽에서 침전되었다. 유기 용매는 메탄올이었다.

침전된 화합물 A를 주위 온도에서 팔셉™ PS400 진동 막 시스템을 이용한 한외여과 (pH 약 5 내지 7.5)에 의해 공정 용액으로부터 제거하였다. 보유액 쪽에 잔존하는 임의의 요오딕사놀을 플러싱하기 위하여, 한외여과 단계의 말미에 물을 연속적으로 첨가하여 정용여과를 용이하게 하였다. 정용여과 단계는 한외필터를 통해 투과액 농도가 1.005 kg/L 미만으로 검출되는 거의 순수한 물이 흐를 때 종결하였다. 투과액의 마지막 분획은 이후의 초기 단계에서 재사용하기 위해 주 공정 용액이 아닌 다른 기류로 유도하여, 결정화 이전에 생성물 혼합액이 희석되는 것을 방지하였다. 주 여액 중의 화합물 A 함량은 요오딕사놀 함량을 기준으로 약 4 내지 약 7 ％ (w/w)였다. 여액을 결정화한 다음, 후속 정제 단계를 거쳐 필요한 순도를 얻었다.

상기에서 논의되고/되거나 언급된 모든 특허, 저널 논문, 공개공보 및 그 밖의 문헌들은 본원에 참고로 포함된다.

Claims

(1) 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 ("화합물 A") 및 요오딕사놀을 함유하는 이량체화 반응 혼합물에서 염 및 용매 함량을 감소시켜, 비-결정질 형태의 화합물 A를 침전시키는 단계;
(2) 단계 (1)의 혼합물을 한외여과막에 통과시키는 단계;
(3) 후속 이량체화 반응에서 재사용하기 위해 단계 (2)의 보유액 (retentate) 중에서 비-결정질 화합물 A를 회수하고 요오딕사놀을 준비하는 단계; 및
(4) 단계 (2)의 투과액 (permeate)으로부터 요오딕사놀을 결정화하는 단계 (이때 투과액 중의 화합물 A의 중량은 요오딕사놀의 중량을 기준으로 약 8 ％ 미만임)
를 순차적으로 포함하는,
화합물 A 및 요오딕사놀의 이량체화 반응 혼합물을 탈염 및 탈용매화한 후 화합물 A를 회수하는 방법.