KR100436529B1 - 불투명조영제의정제방법 - Google Patents

불투명조영제의정제방법 Download PDF

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Abstract

크로마토그래피 및 나노여과기술이 함께 결합되고 이어서 이온교환수지상에서 최종 탈이온화하여 조생성물 용액을 크로마토그래피 분리하고 나노 여과 단계가 이어지는 것을 포함하는 불투명 조영제의 정제 방법.

Description

불투명 조영제의 정제 방법 {A Process for the Purification of Opacifying Contrast Agents}
이 방법은 공업적 규모로 사용할 수 있으며, 총 불순물 함량이 약전 및 기타 승인된 공업 제품 표준에 의하여 고정된 한계 보다 매우 낮은 것을 특징으로 하는, 매우 고순도의 제품을 얻기 위해 사용될 수 있다.
공정(방법)의 전체 수율에 영향을 끼치지 않으면서, 경제적이고, 생태학적으로 안전한 의학적 관점에서 매우 흥미있는 이러한 결과가 본 발명에 의해서 처음으로 얻어졌다.
본 발명의 방법에 의하여 정제될 수 있는 비이온형의 요오드화 불투명체는 예를 들면, 다음의 트리- 및 헥사- 요오드화 단량체 및 이량체를 포함한다: 이오파미돌(Iopamidol), 이오메프롤(Iomeprol), 이오프로미드(Iopromide), 이오헥솔(Iohexol), 이오펜톨(Iopentol), 이오베르솔(Ioversol), 이옥시톨(Ioxitol), 이오디자놀(Iodixanol), 이오트롤란(Iotrolan), 이오프라톨(Iofratol), 이오피롤(Iopyrol) 및 메트리자미드(Metrizamide).
비록 본 발명의 정제 방법은 비이온성 요오드화 수용성, 트리- 및 헥사-요오드화 불투명화제에 광범위하게 적용될 수 있다 하더라도, 하기의 기술 (설명을 간단 명료하게 하도록 기술되었으나, 숙련자들에게는 이에 한정되지 아니함)은 특히 이오파미돌, 또는 하기 화학식 (I)을 갖는 (S)-N, N'-비스[2-히드록시-1-(히드록시메틸)-에틸]-5-[(2-히드록시-1-옥소프로필)아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복시아미드, 및 또한 이오메프롤, 또는 하기 화학식 (II)를 갖는 [N, N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-5-[(히드록시-아세틸)메틸아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복시아미드에 관하여 설명할 것이다.
이오파미돌은 X-레이용 조영제 분야에서 전 세계를 통틀어 가장 광범위하게팔린 제품중 하나이다. 그 제법 및 정제방법은 GB 1472050, US-A-4,001,323, FR 2293913 과 같은 특허 또는 특허 출원을 포함하여 여러 간행물에 기재되어 있다.
언급된 상기 방법에 의하여 불순물, 이온성 및 비이온성 부산물 및 미반응 중간체 생성물을 다수 포함하는 최종 조(組)제품이 만들어진다. 다른 비이온성 요오드화 조영제의 경우에서와 마찬가지로, 조제품의 최종 정제법은 복잡하며, 비용이 많이들고, 까다롭다.
사실, 중성 불투명화제는 물에 대한 용해도가 매우 높기 때문에 물로 침전시켜 단리 및 정제할 수 없으므로 이온성 제제와는 상이하다
이러한 화합물을 정제하기 위한 바람직한 기술중 하나는 조영제의 최종 조 용액에 하기의 것들을 포함하는 일련의 조작방법을 가하는 것으로 이루어진다:
- 증발에 의한 반응유기용매 (이오파미돌의 경우, 디메틸아세트아미드, DMAC)의 사전제거,
- 물로 잔류물을 희석,
- 물과 비혼화성인 용매 (염화메틸렌 또는 이와 유사한 것)로 잔존 유기 용매를 추출,
- 양이온계 및 음이온계 이온교환수지상에서의 수용액의 용리,
- 용리액의 농축,
- 히드로 알콜성 혼합물로부터 잔류물을 결정화하여 중성 불순물을 완전히 제거함 (GB 1472050 및, 보다 최근에는 GB-A-2280436에 기재된 바와 같음)
이러한 방법의 결점은 매우 많다. 예를 들면, 이온 교환 수지상에서의 정제는 운전 비용이 매우 높은 큰 공장이 필요하다. 사용된 다량의 물을 농축하기 위하여 높은 열에너지가 소모될 것이 요구된다는 것 또한 상기되어야 한다.
마지막으로, 이러한 용액의 연장된 열처리는 최종 생성물의 질에 영향을 끼친다.
또한 근래에는 다른 정제 기술이 제안되었다. 그러나, 이러한 모든 제안들은 일반적으로 공정의 경제적인 측면의 개선을 목표로 하며, 얻어진 생성물의 최종 순도에 관한 지침을 제공- 제시조차 - 하지 못하고 있다.
예를 들면, US 5,160,437에서는 역삼투에 의한 조 이오베르솔 용액의 정제방법을 개시하고 있고, US 5,210,300 특허는 같은 화합물의 정제를 위한 연속적인 탈이온화를 제시하고 있다.
그러나, 이 두 문헌중 어느 것도 공정 수율 또는 최종 생성물의 순도에 관한 실험값을 포함하지 않는다.
이오파미돌에 관하여, 경제적 및 환경적 영향의 면에서는 상당한 진보가 있었다 (US 5,447,635). 이 신규 공정은 용매한 추출 및 과량의 이온 교환 수지를 사용하는 것에 의하지 않고 이오파미돌 조수용액을 농축, 탈염 및 정제할 수 있는 나노- 또는 울트라 여과막을 통한 접선(tangential) 여과 기술을 포함한다. 그러나, 최종 생성물의 화학적 순도는 사실 통상의 방법(GB 1472050)으로 얻어진 것과 실질적으로 다르지 않다.
이오파미돌과 관련하여, GB-A-2287024는 물과 비혼화성인 용매를 사용하는 대신 음이온성 수지상에 이오파미돌을 미리 고정하고 이를 약산으로 용리함으로써반응용매를 제거하는 상기 기술의 변형법을 기술하고 있다. 이러한 조작은 분자의 방향족 고리 5번 위치 아미도기상에 존재하는 양성자의 특징적인 산성도에 의하여 가능해진다.
요오드화 조영제는 또한 예비 크로마토그래피 기술을 사용하여 정제할 수 있다고 알려져 있다 (EP 83964, WO 8908101, DE 3110737, US 5,204,005 및 문헌[Skjold W., Berg A., J. Chromatogr. 366, (1986), 299-309)). 그러나, 이러한 기술들은 일반적으로 공장규모로는 사용될 수 없는 조건하에서만 고순도 제품을 제공한다. 사실, 크로마토그래피 분리의 질은 제품의 고유 특성 및 분리될 불순물(제품에 비하여 더 친수성 또는 친유성인 불순물이 제품과 유사한 친유성을 갖는 불순물보다 더 용이하게 분리될 수 있음)외에 또한 칼럼의 효율(이론상 판의 수) 및 어느 정도까지는 로딩되는 제품의 그램당 사용되는 고정상의 양에 의존한다는 것이 잘 알려져 있다. 칼럼의 기하가 상이하고, 고정상을 형성하는 입자의 크기가 보다 크기 때문에, 예비 액체 크로마토그래피 시스템은 분석용보다 효율이 더 낮다는 것이 공지되어 있다. 이는 생산성을 감소시키기 때문일 뿐만 아니라, 제품을 제조하기 위하여 (및 이어서 증발에) 사용되는 용리제의 용적이 고정상의 양에 비례하여 증가하기 때문에 과량의 고정상으로 작동시키는 것이 실용적이 아니라는 사실이 첨가되어야 한다. 결과적으로 공장시스템에서는 칼럼을 통해 단일 경로로 제품 및 불순물을 완벽하게 분리하는 것은 거의 불가능하다. 완벽한 분리 없이, 매우 순수한 제품을 얻는 것은 어떠한 경우에는 불가능할 수도 있고, 다른 경우에는 불순물 위에 결쳐진 제품의 피크의 일부 (앞면 및(또는) 말단)가 버려지고, 이에 의해 제품의 수율에 영향을 끼치는 조건하에서만 가능할 수 있다.
고정상을 감량해서 사용하는 경우, 예비 스케일의 크로마토그래피 시스템에서는, 제거되는 부산물의 분획이 매우 작으며, 요구되는 제품보다 더 강력하게 흡수되는 부산물로만 제한된다는 것이 발견되었다.
제거되는 분획의 재순환은 일반적으로 비용이 많이들며 용이하지 않고 전체적으로 불만족스럽다.
US 5,204,005 에 기재된 방법은 명확하게 이러한 한계를 보여준다: 즉, 고정상 및 로딩된 물질간의 낮은 중량비(10:1 내지 1.5:1의 범위)는 크로마토그래피 칼럼에 공급되는 용액의 예방적 탈염에도 불구하고 높은 순도가 얻어지는 것을 방해한다.
상술한 특허의 표 1은 얻어지는 순도의 값이 항상 상대적으로 작고(고려될 두가지 불순물상에 적용되는 한계는 각각 0.1 및 0.50%임) 로딩되는 물질의 정제가 특히 제한된다는 것을 보여준다. 순도의 최대값이 얻어지는 실시예에서, 조물질과 비교하여 사용된 고정상의 양은 다른 경우보다 더 크다(중량비 7:1); 그러나, 여전히 얻어지는 제품은 총 불순물 0.3 %를 함유한다.
DE 3110737은 사실상 US 5,204,005와 유사한 크로마토그래피 정제방법을 기재한다; 이 경우에, 공급된 제품과 비교하여 사용된 고정상의 양은 상대적으로 낮다(중량비 2:1 내지 15:1); 그러나, 발명의 범위는 단지 이온성 불순물의 제거에 한정된다.
이 경우(상술한 특허의 실시예 3 및 4) 친유성 불순물에 관하여, 고정상을상대적으로 소량 사용하는 것은 칼럼에 공급되는 제품의 유효한 분획을 제거함으로써만이 현저하게 고순도의 값을 얻을 수 있고, 수율이나 최종 순도의 값 어느 것도 만족스럽지 못하다는 것을 암시한다.
상술한 문헌에서 스케졸드(Skjold) 및 베르그(Berg)는 매우 많은 양의 고정상 (정제될 조 물질 1 g에 대하여 고정상 20 g, 중량비 20:1)에서 크로마토그래피 정제의 두 가지 경우를 기재하고 있다. 얻어진 순도는 충분하나, 예외적인 것은 아니다 (최적의 경우 잔류 불순물 0.4%). 그러나, 회수율은 상당히 낮다 (가장 바람직한 경우 72%).
전체적으로, 규모를 상승시키는 것과 관련된 문제로 인하여 총 불순물 함량이 0.3% 미만인 비이온성 조영제가 공장 규모로 얻어지는 정제 기술은 현재 가능하지 않다고 결론지을 수 있다.
특히 총 불순물 함량이 0.5% 미만인 순도가 매우 높은 X-레이용 비이온성 요오드화 불투명 조영제를 공업적으로 제조하는 문제는 여전히 해결되지 않고 남아있다.
예를 들면, 문헌에 개시된 방법으로 작동하는 이오파미돌 또는 이오메프롤(특허 EP 26281, 표 1의 화합물 A에 기재), 또는 이오프라톨(특허출원 WO 9208691에 기재)과 같은 화합물의 경우, 총 불순물 함량이 0.3% 미만임이 결코 알려지지 않았다.
시판중이거나 개발이 진행 중인 단계의 기타 비이온성 요오드화 조영제에 관한 상황도 실질적으로 유사하다. 이와 관련하여, 하기의 간행물들을 언급할 수 있다: U. Speck's "X-ray Contrast Media: Overview, Use and Pharmaceutical Aspects", published by the Medical Division, Department of Medical information, Schering, 또는 Berg. A. and others, "Synthesis, analysis and toxicity of some compounds which may be formed during the synthesis of Iopentol", Acta Radiologica(1987) Suppl. 370, 27-31, 또는 Skinnemoon K. and others, and "Formulation and Stability of Iopentol", idem, 37-40
다른 한편으로, 환자에게 이러한 의약에 기인한 부작용 또는 독성 효과로부터의 위험을 최소화하도록 감소시킬 필요성에 의하여, 약제의 판매 허가 권한이 있는 단체 및 의약계로부터의 불순물 함량이 매우 낮은 의약 개발에 대한 요청은 절대적으로 정당화된다. 요오드화 조영제의 경우, 투여될 제품의 총량이 다른 의약보다 크기 때문에 이러한 요청이 특히 정당화 될 수 있다.
예 : 투여되는 불투명화제의 투여량은 심지어 150 g을 초과할 수 있다. 결과적으로 부산물 0.5%는 환자에게 750 mg이상의 불순물을 투여하는 것과 상응한다.
본 발명은 합성하여 얻어지는 조 반응 혼합물에 직접 적용할 수 있는 X-레이용 중성, 수용성, 비이온성 요오드화 조영제의 정제 방법에 관한 것이다.
본발명에서 기술하는 정제 방법은 상기 약술된 의약적 요구에 대하여 긍정적인 답변을 제공하는 동시에 공업적인 공정의 전체적인 평가에 있어서 필수적인 많은 인자를 개선할 수 있다. 총 처리 비용이 경제적으로 상당히 개선됨을 경험하였다 (상당한 에너지 절약, 및 이온 교환 수지 및 그 재생을 위하여 필요한 시약과 관련된 비용을 거의 대부분 제거함). 마지막으로, 공정(방법)의 총 수율은 실제적으로 변화되지 않고 유지된다.
본 발명의 방법을 사용함으로써 0.3%보다 현저하게 낮은, 바람직하게는 0.15% 미만의 총 불순물 함량(이들의 평균 함량은 약 0.1% 이하임)을 갖는 (다른 X-레이용의 요오드화 비이온형의 불투명 화합물 중에서) 이오파미돌 및 이오메프롤을 얻을 수 있다.
게다가, 각 개별적인 불순물은 0.1% 미만, 평균적으로 0.05% 미만이라는 것이 발견되었다.
이들 값은 또한 약품의 일건서류의 등록에 있어서 불순물의 독성에 관한 서류제출이 필수적이지 않은 이하의 FDA(미국 식품 의약청)에 의하여 정해진 현행 한계보다 더 낮다.
그러므로, 현재의 기술 상태와 비교하여 본 발명의 경우 기재된 방법은 환자에게 투여되는 불순물이 현저히 감소되는 것을 가능하게 한다 (최대 80% 미만 또는 그 이상)
그러므로, 본 발명에 의한 당업계의 기술수준의 예외적인 진보는 아주 명백하다.
본 발명의 정제방법은 조생성물의 용액을 차례대로 크로마토그래피 분리 및 나노여과하고, 마지막으로 이온교환수지상에서 탈이온화하는, 크로마토그래피 및 나노여과 기술의 특유한 통합적용으로 이루어지다.
소수성 고정상을 함유하는 칼럼에서 역상 조건하에서 고압 또는 저압에서 진행되는 초기의 크로마토그래피는 사전 정제하여 기타 염수 성분 및 친수성 생성물과 비교하여 강하게 흡수되어 남아있는 친유성 불순물을 제거할 수 있도록 한다.사실, 칼럼에서 나온 용리액은 생성물, 염 및 비흡수 친수성 불순물을 함유하는 제1분획; 희석된 순수제품을 함유하는 제2분획; 및 제거되는 흡수 친유성 불순물을 함유하는 제3분획의 3 가지 분획, 또는 분획군으로 나누어질 수 있다. 제1분획(제1분획 자체 또는 이에 수분하는 부분에서 취함)은 나노여과 시스템에 공급하고 농축시키며, 탈염시킨다. 제2분획(제2분획 자체 또는 이에 수분하는 부부분에서 취함)은 제1 농축 분획(보유물(保留物))에 첨가하고 다시 농축하며 나노여과에 의하여 탈염시킨다. 제2분획의 첨가는 여과를 정지하지 않고, 계속적으로 또는 단계적으로 진행시킬 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 얻어지는 나노여과 단위(최종 보유물)에 보유되는 최종 농축용액은 놀랍게도 염 및 불순물이 없으며, 매우 적은 양의 이온 교환 수지와 접촉시켜 완전히 탈이온화할 수 있다.
얻어지는 농축된 탈이온화 용액은 거의 순수형태인 조영제를 함유한다. 이로부터, 고체 물질을 침전 또는 용매의 증발과 같은 일반적인 방법에 의하여 분리시킬 수 있으며, 보통은 요구되는 순도를 얻기 위하여 더 이상 정제할 필요가 없다.
본 방법의 적용은 우선 상기 기술한 3 분획의 용리물로의 분리 요구에 부합되는 고체상으로 통상의 크로마토그래피 관을 채우는 것을 포함한다. 고체상의 송질은 분명히 분리될 물질의 고유 성질에 의존할 수 있으며, 일반적으로 현재 공지된 여러 통상적인 상으로부터 선택된다. 고체상은 특히 역상 크로마토그래피를 사용한 분리를 수행하도록 선택될 수 있다.
일반적으로 바람직한 고체상은 RP18 또는 RP8형 실란화 실리칸 입자, 폴리스티렌 기재 수지, 폴리아크릴 에스테르 기재 수지 또는 망상의 지방족 고분자 기재 수지로 이루어진 고정상을 포함한다.
이 단계의 주요 목표는 친유성 불순물의 제거이기 때문에 (실제로, 저분자량을 갖는 친수성 불순물의 탈염 및 제거는 실질적으로 이후의 나노여과 상에서 일어남) 정제의 전체 효율을 무효화하지 않으면서, 정제될 조생성물에 대한 고체상의 양은 매우 낮다.
고체상 대 로딩되는 조 생성물의 중량비는 20:1 내지 2:1이다 (용액중 고체에 대하여 계산).
그러나, 본발명에 따르면 이 비는 또한 유리하게는 2:1 미만 (예를 들면, 2:1 내지 0.5:1 또는 심지어 그 미만) 의 값에 도달할 수 있다.
일단 칼럼을 요구되는 고체상으로 채워넣으면, 분획될 혼합물을 칼럼에 공급하고 (보통 수용액의 형태로) 이어서 원하는 후속 분획을 얻기 위하여 칼럼을 용리하는 것이 가능하다.
액체 용리제는 또한 필요에 의하여 그리고 그 분야에서 일반적인 지식에 따라 선택된다. 순수한 물 및(또는) 염, 산, 염기 또는 탄소 원자 수가 적은 알콜, 아세톤, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 유사한 액체와 같은 물과 혼화성인 유기 용매의 수용액 및(또는) 이들의 혼합물을 포함하여 수용액 용리제가 바람직하다.
용리제의 흐름을 분획간 분리점을 확인하는 통상적인 방법을 사용하여 측정하고 각 분획을 개별적으로 수집할 수 있다. 이러한 기술(예를 들면, 흡광도, 광학 활성도, 전기 전도성, 굴절지수등의 인자 측정에 기초한 기술)은 숙련자에게 잘알려져 있으며 더 이상의 상세한 설명이 필요하지 않다.
여러 용리된 분획을 예를 들면, "낮은 컷-오프(cut-off)" 여과 막을 제공하는 통상적인 접선 나노여과 단위를 사용하여 상기 기술한 방법에 따른 노여과에 적용한다. 막의 다공도 및 작업 조건 온도, 유출량, 침투액 및 로딩 용액의 유출량의 비)은 운전자의 필요 및 판단에 따라 선택된다. 막은 일반적으로 저분자량의 불순물 및 염을 통과시키면서 요구되는 화합물을 저지하는 다공성을 갖는 것이 사용된다. US 5,447,635에 기술된 유형의 시스템 및 상대적인 방법은 이러한 작업 유형에 특히 적합하다는 것이 발견되었다.
이 분획을 칼럼에 의해 용리되는 순서, 또는 염 및(또는) 저분자량의 불순물의 농도의 역순으로 나노여과 단위에 공급한다. 이러한 방식에서, 염 및 저분자량의 불순물 대부분은 나노여과동안 제거되어 운전의 후반부에서 나노여과 시스템에 존재하는 용액 (최종 보유물)은 더 농축되었을 뿐 아니라, 실제적으로 염 및 저분자량의 불순물이 제거되었다.
결과적으로, 이러한 정제된 용액은 현 상태의 당업계의 정제 방법에서 사용되는 것보다 적은 양으로 통상적인 유형의 이온교환수지 (예를 들면, 음이온 및 양이온 수지의 혼합 또는 분리상)를 사용하여 완전하게 탈이온화시킬 수 있으며, 따라서 탈이온화 단계에 관련된 비용이 순수 감소되게 한다.
본 발명의 이러한 예측하지 못한 효과는 당업계 수준의 향상에 중요한 단계가 될 것이다. 탈이온화시킨후, 용액은 실제적으로 순수한 형태의 불투명 화합물을 함유하며, 이는 전통적인 방법중 한가지를 사용하여 분리가능하다.
본 발명을 형성하는 통합 공정은 유리하게는 적절한 시간에 대하여 계속적으로 진행시킬 수 있다. 크로마토그래피 칼럼의 용리 분획은 직접 나노여과 시스템에 공급되며 나노여과는 바람직한 탈염 및 농축도에 도달할 때까지 방해없이 진행된다.
별법으로, 공정은 연속 단계에 의하여 진행될 수 있다. 바람직한 공정의 선택은 정제되는 용액의 유형, 이용가능한 공장의 형태 및 면적, 그리고 처리되는 생산 배치의 크기와 같은 인자에 의하여 결정될 것이다.
본 발명에서 기재된 방법을 적용함으로써, 장치, 총 공정 시간, 공급되는 재료의 비용이 현저하게 절감되며, 동시에 통상적으로 채택되는 가장 양호한 공정의 수율과 실질적으로 동일하고 전 공정 수율로 보다 우수한 공정을 통하여 보다 우수한 제품이 얻어진다. 초기에 언급된 것과 같이, 전체 공정은 통합된 형태의 장치를 사용하여 진행할 수 있는데, 즉, 크로마토그래피 칼럼은 나노여과 단위에 직접 연결될 수 있고, 이에 따라 응집물을 제거하고 용리된 분획의 큰 용적을 저장하며, 공정에 요구되는 시간을 감소시킨다.
실험 부분은 본 발명의 방법에 따라 매우 순수한 이오파미돌의 제법에 대한 설명을 포함한다.
정제되는 조 이오파미돌 용액은 특허 GB 1472050에 기재된 방법에 의하여 얻어졌다.
이오파미돌은 (S)-5-[(2-아세틸옥시)-1-옥소프로필)아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산 디클로라이드 및 2-아미노프로판-1,3-디올(세리놀)을 디메틸아세트아미드에서 축합하고 이어서 얻어진 아세트산 에스테르를 비누화하여 합성된다; 대부분의 반응 용매는 증류에 의하여 제거된다. 증류잔류물은 물로 희석하여 정제용으로 보내지는 조 생성물의 수용액을 형성한다. 상기 반응과정에서 부산물군이 불가피하게 제조되며 분산물 중 일부는 미지의 구조를 가진 것이며, 기타 부산물은 기질, 용매 또는 세리놀의 불순물로부터 유??는 것이다.
상기 보다 일반적으로 기술한 바와 같이 본 발명의 정제방법은 저압 또는 고압에서 나노여과단위 및 미니 시스템의 이온 교환 수지를 갖는 액체 크로마토그래피 시스템의 통합적 구성으로 이루어진다.
크로마토그래피 시스템은 조생성물이 칼럼을 통과하는 동안 물 또는 물-메틸 알콜 용액으로 용리함으로써 친유성 불순물을 제거할 여지가 있다. 상술한 바와 같이 예비 크로마토그래피 시스템의 상대적으로 낮은 효율 때문에, 염 및 제품의 순 분리가 이루어지지 않는다 (어떠한 경우에도 본 단계의 범위를 나타내는 것이 아님). 사실, 칼럼으로부터 용리된 제1수용성 또는 히드로-알콜 분획은 생성물, 염, 미량의 디메틸아세트아미드를 함유한다; 한편, 제2분획은 염이 제거된 고도로 희석된 이오파미돌로 구성된다.
분획의 변화는 용리액의 전도도 값을 기본으로 하여 결정될 수 있다. 제1분획은 농축될때 85% 미만의 염화나트륨이 제거되고, 90% 초과의 라피노오스가 제거되는 것을 특징으로 하는 반-투과성 막이 구비된 나노여과 단위에 공급된다. 동시에, 염 및 저분자량을 갖는 불순물의 일부는 물과 함께 막을 따라 통과시킴으로써 제거된다. 제1분획의 농축 말기에 제2분획의 로딩을 시작한다 (계속적으로 또는연속적인 양으로). 이 두번째 상의 범위는 실제적으로 염 및 불순물이 제거된 제2분획과 함께 염 및 침투성 불순물이 여전히 상대적으로 풍부한 제1분획 농축물의 제품의 두 분획을 함께 제공하고 세정한다 (이중 여과 단계).
이러한 방식에서는 제1분획으로부터 얻어진 농축액을 용액에 바람직한 순도를 부여할 수 있도록 추가로 물(고전적인 이중여과 상)로 희석할 필요가 없다. 확실히 특히 오염된 초기 조 용액의 경우에만 순수한 물을 사용한 이중 여과 최종상이 요구될 수 있다. 어떠한 경우에도, 사용되는 물의 양은 최소량이며, 공정의 전반적 비용에 영향을 줄 만큼 크지 않다.
나노여과 단위는 바람직하게는 US 5,447,635에 의하여 만들어진다. 제2분획 전체가 공급되고 농축될 때, 나노여과를 정지하며 최종 보유물은 농축된 이오파미돌 용액(대략 10 내지 50% p/p)으로 이루어지고, 실질적으로 불순물 및 염이 존재하지 않는다.
이 용액을 소량의 양이온 및 음이온계 이온 교환 수지(연속 또는 혼합상) 상에서 퍼콜레이션하여 잔존 이온 불순물(트리요오도이소프탈산) 및 염을 제거한다. 생성물은 마침내 물-알콜 혼합물로부터 불용화하거나 또는 직접적으로 용매의 증발에 의하여 이온교환수지를 통해 퍼콜레이션한 용액으로부터 단리시킬 수 있다.
이오파미돌 중의 부산물 및 불순물의 함량은 하기에 기재된 HPLC 방법에 의하여 측정된다:
1. 시험용액
분석할 이오파미돌 1 g을 정확하게 달고, 탈이온수에 용해시킨뒤 100ml 용적측정용 플라스크에서 희석시킨다.
2. 표준 용액
표준 이오파미돌 10 mg을 탈이온수에 용해시키고 1000 ml로 희석시킨다 (분석할 시료 농도 0.1%)
3. 순서
시험 용액 및 표준 용액 20 ml을 액체 크로마토그래피에 주입하고 하기 조건하에서 조작한다:
장치: 고압 액체 크로마토그래피 휴렛-팩커드 (Hewlett-Packard) 1084B 또는 유사한 것
칼럼: LICHROSORB RP 18, 5μ, 직경 4 mm, 길이 25 cm 또는 유사한 것
용리제: A = 물
B = 물 중의 메틸 알콜 25% (v/v)
구배: 시간(분) %B
0 7.5
6 7.5
18 35.0
30 92.0
34 92.0
37 7.5
42 7.5
유속: 1.5 ml/분
오븐 온도: 35℃
검출: 240 nm
부산물의 계산
각 부산물은 글리콜 유도체 0.1%에 대하여 측정한다:
각 부산물에 대하여 검출될 수 있는 최소 한계는 0.005%이다.
부산물의 총 함량은 각각의 퍼센트의 총계로 주어진다.
방향족 아민의 양은 문헌 [Iopamidol, Official Monographs, USP XXII]에 기재된 방법에 의하여 측정된다.
이 방법에 의하여 얻어지는 시판 이오파미돌은 매우 고순도를 갖는다; 총 불순물 함량은 평균 약 0.15%이며 통상 0.1% 이하이다. 각각의 불순물은-표준 분석 방법을 사용하여 측정될 수 있는 경우- 0.1% 미만, 일반적으로는 약 0.05%이다. 특히, 각각의 불순물 간에 유리 방향족 아민의 양은 0.01%를 초과하지 않으며, 이는 0.005%미만으로 발견된다.
유사하게, 본 발명의 방법에 의하여 수용성 알칼리성 매질에서는 비이온계 요오드화 조영제, 이오메프롤을 유도하는 스마일(Smile) 형의 분자내 배열로부터 얻어지는 반응 혼합물을 정제할 수 있다. 이러한 제법은 특허 EP 365541에 기재되어 있다. 이 방법에 의하여 얻어지는 조 이오메프롤 용액은 원하는 생성물 외에도 또한 미반응 출발 기질(~1.5%), 이온성 및 비이온성 유기 불순물(5-10%) 및 무기염을 포함한다.
본 발명의 방법을 적용하여 매우 고순도를 갖는 농축된 이오메프롤 용액을얻고, 불용성 용매 (예를 들면, 저급 알콜)를 첨가하거나 또는 직접적으로 용매를 증발시키는 것에 의해서 (예를 들면, "스프레이 건조"에 의하여) 이로부터 조용제를 회수할 수 잇다.
부산물 및 잔류 불순물 함량을 측정하기 위하여 60℃이어야 하는 칼럼의 온도만을 변화시켜서 상기 HPLC 방법과 같은 방법을 이오파미돌에 사용한다. 이오메프롤에 있어서 총 불순물 함량은 중량으로 0.15%미만, 일반적으로 0.1%이하이다.
상기 방법은 특히, 비이온성 헥사요오드화 이량체, 이오프라톨(특허 EP 557345에 기재된 것과 같이 얻어진)를 함유하는 용액의 정제 방법에 또한 적합하며, 여기서 총 잔류 불순물 함량은 일반적으로 0.3%를 초과하지 않는다.
본 발명의 방법에 따른 제법의 몇 가지 실시예를 이하에서 기재한다.
<실시예 1>
특허 GB 1472050 에 기재된 방법과 같이 세리놀 1.28 kg (14 mol)을 디메틸아세트아미드 4.8kg에 용해시키고, 35℃ 미만으로 온도를 유지시킨채 (S)-5-[(2-(아세틸옥시)-1-옥소프로필)아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복실산 디클로라이드 2.4 kg (3.38 ml)을 디메틸아세트아미드 4.8 kg에 용해시켜 얻은 용액에 부었다. 첨가의 종결시, 반응 혼합물을 약 20℃에서 8시간동안 교반시켜 유지한다. 점성의 잔류물이 얻어질때까지 대부분의 반응용매를 95℃, 10 mbar의 압력에서 증류시키고, 점성 증류물을 고온 탈이온수 6 kg으로 희석하였다. 제품을 99% 보다 많이 함유하는 얻어진 용액은 35℃에서 얻어졌다. 이 온도에서, 30% p/p 수산화나트륨 1kg을 첨가하고 용액을 7시간동안 교반을 유지하면서 아세틸-이오파미돌의 아세트산 에스테르를 비누화시켰다. 이어서 용액을 pH 6.5에서 34% p/p 염산 0.44kg으로 산성화시켜 비누화를 정지시키고, 이에 따라 얻어진 조 이오파미돌 용액 (이오파미돌(약 2.55 kg), 생성물의 약 3%와 동일한 양의 관련 이온 및 비이온 기질, NaCl(약 240 g), 세리놀 염화수소 860 g, DMAC(디메틸아세트아미드) 약 300 g 및 소듐 아세테이트 280 g을 함유)은 사전에 1:1 물:메틸 알콜 용액 12 kg으로 재생시키고, 탈이온수 20 L로 조절된 롬 앤 하스 (Rohm and Haas) 앰버리테(Amberlite) 수지 XAD1600 5 L를 함유하는 관에 25 L/시간의 유출속도로 공급하였다. 칼럼으로부터의 용리액은 UV 검출기가 용리액(배출 분획:1kg)내에서 생성물의 존재를 검출할 때까지 배출하며 이어서 실시예 2에 기재된 나노여과 탱크에서 수집하며, 이는 탱크내에서의 값이 충분해진 직후 시작하였다. 공급상의 후반부에 칼럼에 남아있는 생성물을 0.0055M NaOH 용액 30 kg으로 용리시키고 이어서 용리액을 나노여과탱크로 보냈다.
이 때에, UV 검출기는 용리액에서 함유된 생성물의 양이 감소되며(약 5 g/kg) 용리가 정지한다는 것을 보여준다. 나노여과 단위에서 함유된 용액이 약 12 kg까지 감소될 때, 나노여과 또한 정지된다. 보유물은 이오파미돌 2.49 kg, 이온성 불순물 및 디메틸 아세트아미드 소량, 이오파미돌에 비하여 비이온성물질 0.2%미만을 함유한다. 이어서, 이 용액을 수소 형태로 롬 앤 하스 암버젯(Amberjet) 1200 술폰수지 1 L, 유리 염기 형태로 약 음이온성 레리트(Relite) MG1 수지 1 L, 및 수소형태로 암버젯 1200 수지 200ml를 함유하는 일련의 세가지 칼럼상에서 퍼콜레이션하고, 이어서 용리액을 수집하였다. 다음에는 칼럼을 물 4 L로 연속하여 헹구고 용리액을 이전의 상에 첨가한다. 실제적으로 순수 이오파미돌을 함유하는 생성 용액을 열적으로 농축하여, 점성 잔류물을 얻었다. 잔류물을 대기압에서 환류시키고, 용액을 환류하에서 유지한채 2-부틸 알콜 8.6 kg을 서서히 첨가하여 희석시켰다. 첨가의 후반에 이르기 전에, 생성물은 결정형태로 침전되었다.
첨가의 후반에 용액을 20℃로 냉각하고 고체를 원심분리하여 분리하며 패널을 2-부틸알콜 1.5 kg으로 헹구었다. 건조한 후, 방향족 아민이 제거된 총 관련 불순물 0.15%를 함유하는 이오파미돌 2.40 kg을 얻었다 (이론값의 91%).
<실시예 2>
실시예 1에 기재된 방법에 의하여 얻어진 NaCl 및 소듐 아세테이트(약15%), 2-아미노프로판-1,3-디올, 디메틸아세트아미드(약20%)뿐만 아니라 이오파미돌 3.78 kg, 이온성 불순물 약 3%(트리요오도이소프탈산), 비이온성 불순물 약 0.8%를 함유하는 조 이오파미돌 용액 18 L를 700 L/h 의 용량을 갖는 3중 펌프로 E. Merck Lichroprep(등록상표) RP18 40-63 μm 실란화 실리카(대응압력 40 bar) 약 48 kg을 함유하는 내부 직경 450nm인 칼럼에 공급하였다. 로딩 종결시에 탈이온수로 용리시켰다. 용리액은 전도도을 계속적으로 측정하기 위하여 셀을 통과시키고, 280nm로 측정하는 분광광도계 검출기를 통과시켜 흘려보내고, 배출하였. 약 20 L를 세척한 후, 분광광도계로부터의 출력신호는 용리액에서 요오드화 화합물의 존재로 인하여 증가되기 시작하였다. 이 순간의 용리액은 분획 1에서 수집하였다. 추가적으로 120 L로 세정한 후, 전도도 값은 2 mS/cm 미만으로 떨어졌다: 이 순간의 용리액은 분획 2에서 수집하였다. 분획 2에서 용리액의 수집은 흡광도가 1 g/L에 상응하는 값 미만으로 떨어질때까지 지속하였다. 분획 2는 400 L로 이루어져 있었다. 이어서, 칼럼을 메틸 알콜 80 L로 재생시키고 최종적으로는 탈이온수 80 L로 컨디셔닝하였다. 이 과정을 1시간동안 지속하였다. 분획 1을 50 L의 탱크, 4MPa에서 1800 L/h를 이동시킬 수 있는 삼중 펌프, 필름텍(등록상표) (FILMTEC) NF 404040(7m2) 모듈, 대응압력 밸브 및 450 cm2의 동축 파이프 교환기(파이프에서의 공정 및 피복물에서의 냉각수)로 구성된 나노여과 단위에 공급하였다. 교환기로부터 배출된 공정 용액을 탱크로 재순환시켰다. 분획 1을 50 L까지 농축시키고, 이어서 분획 2를 탱크 부피가 일정하게 유지되도록 그 흐름상에 공급하였다. 전체 분획 2를 공급할 때, 탱크 부피가 약 15 L로 감소될 때까지 이 방법을 지속하였다. 얻어진 용액은 이온 불순물 약 3% 및 실질적으로 다른 불순물이 제거된 이오파미돌(수율 98.5%) 3720 g을 함유하였다. 다음에는 생성물을 롬 앤 하스 듀오라이트(Duolite) C20MB 및 레리트(Relite) MG1 이온 교환 수지(각각 1500ml)배터리상에서 퍼콜레이션하여 이온 불순물을 제거하였다. 수지 용리액(20L)를 점성 잔류물로 농축하고 2-부틸 알콜로 불용화하였다. 총 불순물 0.05%를 함유하며 방향족 아민류가 거의 없는, 색도 0.004μA의 이오파미돌 3600 g (수율 95%)을 얻었다. 부피당 총 생산성은 거의 90 kg/d와 같다. 칼럼의 생산성은 약 1 kd/(d 1 칼럼)이다.
<실시예 3>
실시예 1에 기재된 조 이오파미돌 용액과 같은 용액 6 L를 롬 앤 하스 XAD 7폴리아크릴 흡수성 수지 20 L를 함유하는 칼럼에 70 L/시간의 유속으로 공급한다. 용리액은 전도도을 연속적으로 측정하도록 셀을 통과시켜 흘려보내고, 280nm에서 조작한 분광광도계 검출기를 통과시켰으며, 배출시켰다. 다음에는 용액을 탈이온수로 같은 흐름에서 용리시켰다. 약 3 L로 세척한 후, 분광광도계 신호의 출력은 증가하기 시작하였으며, 이는 용리액에서 요오드화 화합물의 존재를 나타내는 것이다. 용리액을 이 순간부터 분획 1상에서 수집하였다. 추가적으로 25 L로 세척한 후, 전도도 값은 2 mS/cm 미만으로 떨어졌다. 이 순간의 용리액은 분획2에서 수집하였다. 분획 2에서 용리액의 수집은 흡수작용이 2 g/L의 값 미만으로 떨어질때까지 지속하였다. 분획 2는 약 70 L를 함유하였다. 분획 1을 6 L의 탱크, 4MPa에서 700 L/h를 이동시킬 수 있는 삼중 펌프, 필름텍(R) NF 402540(7m2) 모듈, 대응압력 밸브 및 150 cm2의 동축 파이프 교환기(파이프에서의 공정 및 피복물에서의 냉각수)로 구성된 나노여과 단위에 공급하였다. 교환기로부터 배출된 공정의 용액을 탱크로 재순환시켰다. 분획 1을 6 L까지 농축시켰다. 이어서, 분획 2를 탱크 부피가 일정하게 유지되도록 그 흐름상에 공급하였다. 분획 2 전체를 공급할 때, 탱크 부피가 약 4 L까지 감소될 때까지 이 방법을 지속하였다. 얻어진 용액은 이온 불순물 약 3%인 이오파미돌(수율 98.5%) 1240 g을 함유하며, 실제적으로 기타 불순물이 제거되었다. 다음에는 생성물을 롬 앤 하스 듀오라이트 C20MB 및 레리트 MG1 이온 교환 수지(각각 500ml)배터리상에서 걸러내어 이온 불순물을 제거하였다. 수지 용리액(7L)를 점성 잔류물로 농축하고 에틸알콜로 불용화하였다. 총 불순물0.1%를 함유하며 그중 0.005%가 방향족 아민류가 제거된 이오파미돌 1190 g (수율 94%)를 얻었다.
크로마토그래피 칼럼은 70 L/h 의 흐름에 역류인 메틸 알콜 50%를 함유하는 용액 및 이어서 같은 유속이며 단지 같은 흐름인(상기와) 물 50 L를 통과시킴으로써 재생시켰다.
전체적인 순환은 전체 나노여과 공정과 같이, 3시간동안 지속하였다. 그러므로, 시스템의 생산성은 약 10 kg/d이다. 칼럼의 단위 부피당 생산성은 약 0.5kg/(d 1 칼럼)이 된다는 것을 발견하였다.
<실시예 4>
실시예 1에 기재된 조 이오파미돌 용액과 같은 용액 6 를 롬 앤 하스 XAD 7 폴리스티렌 흡수성 수지 15 L를 함유하는 칼럼에 70 L/시간의 유속으로 공급하였다. 순서는 실시예 2에 기재된 것과 같이 계속되며, 단지 차이는 분획 2가 70 L 대신 150 L로 이루어지는 경우 세척을 증가하였다는 점이다. 정제 단계에서의 공정은 최종 분리를 제외하고는 변화하지 않으며 2-부틸 알콜로 불용화하여 진행하였다. 칼럼상에서의 정제 수율은 97.5%이다: 총 부산물 함량이 0.1%이며 그 중 0.007%가 방향족 아민이 제거되었으며 0.012μA의 색을 가진 이오파미돌 1170 g (93%)을 얻었다.
생산성은 이전 실시예에서와 거의 같았다.
<실시예 5>
실시예 1에 기재된 것과 같은 조 이오파미돌 용액 0.6 L를 토소하스 암버크롬(Tosohaas Amberchrom TM) CG71cd 폴리아크릴 수지(대응압력 약 1바아) 3 L를 함유하는, 내부 직경 100 mm인 칼럼에 60 L/시간의 유속으로 로딩하였다. 로딩을 종결할 때 용액은 탈이온수에 의하여 용리시켰다. 용리액은 전도도를 연속적으로 측정하기 위하여 셀을 통과시켜 흘려보냈으며, 280nm에서 조작되는 분광광도계 검출기를 통과하여 진행시키고, 이어서 배출하였다. 약 1 L로 세척한 후, 분광광도계의 출력 신호는 용리액에서 요오드화 화합물의 존재로 인하여 증가하기 시작하였다. 용리액은 이 순간부터 분획 1상에서 수집하였다. 추가 5 L로 세척한 후, 전도도 값은 2 mS/cm 미만으로 떨어졌다. 이 순간의 용리액은 분획2에서 수집하였다. 분획 2에서 용리액의 수집은 흡광도가 2 g/L의 값 미만으로 떨어질때까지 지속하였다. 분획 2는 약 10 L로 이루어??다. 이어서 칼럼을 5 L의 메틸 알콜로 재생시키고 다음에는 탈이온수 5 L로 조절하였다 30분동안의 전체 공정은 동일한 조 이오파미돌 용액 0.6 L의 10배취상에서 10회 반복하였다. 분획 1의 조합은 6 L의 탱크, 4MPa에서 700 L/h를 이동시킬 수 있는 삼중 펌프, 필름텍(R) NF 402540(2m2) 모듈, 대응압력 밸브 및 150 cm2의 동축 파이프 교환기(파이프에서의 공정 및 피복물에서의 냉각수)로 구성된 나노여과 단위에 공급하였다. 교환기로부터 배출된 공정 용액을 탱크로 재순환시켰다. 분획 1을 6 L로 농축시켰다. 다음에는 분획 2의 조합을 탱크 부피가 일정하게 유지되도록 같은 비율로 그 흐름상에 공급하였다. 분획 2를 공급한 경우라도, 탱크 부피가 약 4 L까지 감소될 때까지 이 방법을 계속하였다. 얻어진 용액은 이온 불순물 약 3%인 이오파미돌 1230 g (수율 97.5%)을함유하며, 실제적으로 기타 불순물이 제거되었다. 다음에는 생성물을 롬 앤 하스 듀오라이트 C20MB 및 레리트 MG1 이온 교환 수지(각각 500ml)배터리상에서 걸러내어 이온 불순물을 제거하였다. 수지 용리액(7L)을 점성 잔류물로 농축하고 2-부틸알콜로 불용화하였다. 총 부산물 함량은 0.1%이며, 그중 0.005%가 방향족 아민류가 제거된, 이오파미돌 1160 g을 얻었다.
총 생산성은 약 6kg/d였다. 칼럼의 단위 부피당 생산성은 칼럼상에 로딩된 것이 적었음에도 불구하고 실시예 1에서와 마찬가지였다.
<실시예 6>
조 이오메프롤(특허 EP 365541에 기재된 방법에 의하여 얻어진)을 함유하는 용액 20 L를 염산으로 pH가 10이 되도록 하고 정제하였다. 이 용액은 이오메프롤 3.50 kg 및 하기의 부산물 및 불순물(이오메프롤 중량%)을 함유한다: 출발 물질 1.4%; 이온 불순물 약 5%; 비이온 불순물 1%; NaCl 약 7%를 함유한다. 이 용액을 삼중 펌프(700 L/h)에 의하여 내부 직경 450 mm인 리크로프렙(Lichroprep)(등록상표) RP 18 40-63μm(E.Merck) 실란화 실리카(대응압력: 40바아 미만) 약 48 kg을 함유하는 크로마토그래피 칼럼에 공급하였다.
로딩 후 고체상을 탈이온수로 용리하였다. 용리액을 처음에는 액체의 전도도를 연속적으로 측정하는 셀을 통과시키고, 다음에는 280nm에서 분광광도 검출기를 통하여 통과시켰다. 용리액 30 L를 통과시켜 흘려보낸 후, 분광광도계는 용리액에서 요오드화 화합물의 존재를 나타내었다. 나아가서 이러한 점으로부터 용리액은 분획 1을 형성한다. 용리액 120 L가 유동하여 통과된 후, 전도도 값은 2mS/cm미만으로 떨어졌으며, 이는 분획 1이 종결되었음을 나타낸다. 이 순간부터, 용리액을 분획 2로 응집하였다. 수집은 광 흡수가 1 g/L의 농도에 상응하는 값 아래로 떨어질 때 정지하였다. 분획 2는 액체 약 1000 L를 함유하였다.
이어서 칼럼을 80 L의 메틸 알콜로 재생시키고 다음에는 탈이온수 80 L로 조절하였다. 이 공정은 2시간동안 지속하였다.
분획 1을 20 L의 탱크, 4MPa에서 1800 L/h를 이동시킬 수 있는 삼중 펌프, 필름텍(R) NF 402540(7m2) 모듈, 대응압력 밸브 및 450 cm2의 동축 파이프 교환기로 구성된 나노여과 단위에 공급하였다. 교환기로부터 배출된 공정 용액을 탱크로 재순환시켰다.
분획 1을 20 L까지 농축하였다. 다음에는 분획 2의 조합을 탱크 부피가 일정하게 유지되도록 같은 비율로 공급하였다. 분획 2 전체를 공급한 경우라도, 탱크 부피가 약 10 L로 감소될 때까지 이 방법을 계속하였다
얻어진 용액은 이온 불순물 약 3%인 이오파미돌(수율 98%) 3450 g을 함유하며, 실제적으로 기타 불순물이 제거되었다.
다음에는 생성물을 롬 앤 하스 암버젯(R) 1200 0.5 L 및 암버젯(등록상표) 4200 1 L로 구성된 이온 교환 수지의 혼합상에서 걸러내어 이온 불순물을 제거하였다. 수지 용리액(15L)를 4 kg의 점성 잔류물로 농축하였다. 이 용액에 2-부틸알콜 25 L에 적하하고 섭씨 20도까지 냉각하며 여과하고 건조시켰다. 실제적으로 순 이오파미돌 3.38 kg(수율: 96%, 이오메프롤)을 얻었다.
분석은 불순물의 총함량이 0.1%라는 것을 보여주었다.

Claims (12)

  1. a) 소수성 고정상을 함유하는 크로마토그래피 칼럼상에 조(組) 조영제 용액을 로딩하는 단계,
    b) 생성물 및 친수성 불순물을 함유하는 제1 분획(또는 분획군)을 용리하는 단계,
    c) 희석된 실질적으로 순수한 생성물을 함유하는 제2 분획(또는 분획군)을 용리하는 단계,
    d) 90% 초과의 라피노오스 및, 85% 미만의 소듐 클로라이드를 제거하는 나노여과막이 장치된 접선(tangential) 여과 시스템에서 제1 분획(또는 분획군)을 농축하고, 이와 동시에 부분 탈염 및 정제하는 단계,
    e) 단계 b) 및 c)로부터 얻어지는 두 분획에 처음에 함유된 생성물을 이 생성물 및 미량의 이온 불순물을 함유하며, 최종적으로 용적이 감소된 단일용액으로 재조합시키는 방식으로, 제2 분획(또는 분획군)을 동일한 접선 여과시스템에서 단계 d)로부터 얻어진 농축된 보유물(保留物)에 계속적으로 또는 부분적으로 첨가하는 단계,
    f) 음이온계 및 양이온계 이온 교환 수지를 함유하는 1종 이상의 칼럼을 통과시킴으로써 상기 농축용액을 완전히 탈이온화시키는 단계에 의한 것을 특징으로 하는 X-레이용 비이온 요오드화 불투명 조영제의 정제 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 단계 b) 및 c)의 크로마토그래피 분리를 고압 또는 저압에서 행하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 크로마토그래피 칼럼의 고정상이 RP18 또는 RP8형 실란화된 실리카 입자, 폴리스티렌 기재 수지, 폴리아크릴 에스테르 기재 수지 또는 망상의 지방족 고분자 수지로 이루어지는 것인 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 단계 a)에서의 고정상 및 공급되는 조 생성물의 중량비가 20:1 내지 2:1인 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 단계 a)에서의 고정상 및 공급되는 조 생성물의 중량비가 2:1 내지 0.5:1인 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 제1 분획 b)를 우선 나노여과시키고 이어서 제2 분획 b)를 얻어진 보유액에 첨가하여 최종 농축액을 얻을때까지 다시 나노여과시켜 각 단계를 연속적으로 수행하는 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 각 분획 또는 부분획을 나노여과 시스템에 직접 공급하고 최종 농축액을 얻을 때까지 상기 나노여과를 중지하지 않도록 상기 단계를 계속적으로 수행하는 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 정제된 조영제의 전체 불순물 함량이 0.3% 이하인 방법.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 정제된 조영제의 전체 불순물 함량이 0.15% 이하인 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 비이온 요오드화 제제가 이오파미돌(Iopamidol)인 정제 방법.
  11. 제 1항에 있어서, 비이온 요오드화 제제가 이오메프롤(Iomeprol)인 정제 방법.
  12. 제 1항에 있어서, 비이온 요오드화 제제가 이오프라톨(Iofratol)인 정제 방법.
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