CN101790410A - 通过纳米过滤和反相色谱法从水溶性化合物中去除二氧化硅 - Google Patents

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Abstract

提供了通过膜纳米过滤从不纯的水溶性化合物分离可溶性二氧化硅类如单硅酸(或单体硅酸)和低分子量可溶性聚合二氧化硅的方法。还提供了通过反相液相色谱法从不纯的水溶性化合物分离可溶性二氧化硅类和胶体二氧化硅的方法。

Description

通过纳米过滤和反相色谱法从水溶性化合物中去除二氧化硅
技术领域
本发明大体上涉及从水溶性化合物中去除单硅酸(monosilicic acid)、可溶性聚合二氧化硅(polymieric silica)和胶体二氧化硅(colloidal silica)的方法。
背景技术
化学改性的二氧化硅广泛用作色谱分离中的填充支持物(packingsupports)用于纯化水溶性产物。通常，改性的二氧化硅填料(packings)包括连接有机取代基(如烷基链)的衍生化的二氧化硅。由于流动相的化学侵蚀，这些填料可使二氧化硅变质并作为污染物释放进入纯化的产物中。有问题的流动相包括水、低分子量醇，且流动相的pH超出约2至约7的范围。
以前已接受以下事实，即向纯化的产物释放入二氧化硅是填料能够适当进行色谱纯化过程的不可避免的结果。在二氧化硅含量必须减少以满足产品规定的情形中，如用于药物化合物时，已使用离子交换树脂去除二氧化硅。参见Doran等人的美国专利5,204,005。然而，通过离子交换色谱法去除可溶性聚合二氧化硅或胶体二氧化硅是不理想的，因为树脂必须被再生，增加了产生废物流的操作步骤，增加了操作成本，且需要资本费用。此外，离子交换色谱法将所需产物暴露于极端pH，该pH对于x-射线造影剂可能是不理想的且对于MRI剂是禁止的。
仍需要将二氧化硅从水溶性产物中去除的有效且经济的方法。
发明内容
本发明的多个方面中提供了从水溶性化合物中去除单硅酸、可溶性聚合二氧化硅和胶体二氧化硅的改善的方法。
因此，简言之，本发明的一个方面为纯化包含产物化合物和二氧化硅类(silica species)的产物溶液的方法，该二氧化硅类选自可溶性单硅酸、可溶性聚合二氧化硅或胶体二氧化硅的至少一种。该方法包括在纳滤膜(nanofiltration member)装置中处理该产物溶液以将产物溶液分离为包含分子量低于膜的分子量截留(cut-off)的二氧化硅类的渗透流(permeate stream)，和包含产物化合物和分子量高于膜的分子量截留的二氧化硅类的渗余流(retentate stream)。
本发明进一步涉及纯化包含产物化合物和聚合二氧化硅的产物溶液的方法。该方法包括将产物溶液装载到包含基于二氧化硅的固定相的反相色谱装置上，和洗脱一个或多个前级分(pre-fraction)流和一个或多个纯化的产物级分流。从而相对于全部纯化的产物级分流，聚合二氧化硅集中包含在全部前级分流中，且相对于全部前级分流，纯化的产物化合物集中包含在全部纯化的产物级分流中。
本发明进一步涉及纯化包含产物化合物和聚合二氧化硅的产物溶液的方法。该方法包括将产物溶液装载到包含固定相的反相色谱装置上，并通过分离形成包含产物化合物的产物化合物流和包含聚合二氧化硅的聚合二氧化硅流。
优选实施方案的描述
本发明涉及通过膜纳米过滤从不纯的水溶性化合物中分离单硅酸(或单体硅酸)和低分子量可溶性聚合二氧化硅或胶体二氧化硅的方法。本发明进一步涉及通过反相液相色谱法用合适的二氧化硅-骨架色谱填料(silica-backbone chromatography packing)从不纯的水溶性化合物分离可溶性二氧化硅类和胶体二氧化硅的方法。
本发明的方法用于从分子量大于约400的不纯的水溶性化合物中去除可溶性硅类如二氧化硅、单硅酸、聚合二氧化硅和胶体二氧化硅。在一个实施方案中，该水溶性化合物为非离子或离子化学药品，特别是使用反相液相色谱法用水和/或低分子量醇溶剂体系纯化的那些。该化学药品的实例为使用反相液相色谱法纯化的肽。在另一实施方案中，该化学药品为放射线照相非离子造影介质化合物。在另一实施方案中，该放射线照相非离子，碘化的造影介质化合物为x-射线造影剂。该x-射线造影剂的实例包括，但不限于，碘帕醇(iopamidol)、碘美普尔(iomeprol)、碘海醇(iohexol)、碘喷托(iopentol)、碘普胺(iopromide)、碘西胺(iosimide)、碘佛醇(ioversol)、碘曲仑(iotrolan)、碘酞硫(iotasul)、碘克沙醇(iodixanol)、碘西醇(iodecimol)、碘葡胺(ioglucamide)、碘葡苯胺(ioglunide)、碘古酰胺(iogulamide)、碘沙考(iosarcol)、碘昔兰(ioxilan)、碘必乐(iopamiron)、甲泛葡胺(metrizamide)、碘比醇(iobitridol)和碘美醇(iosimenol)。目前优选的x-射线造影剂包括碘帕醇、碘美普尔、碘海醇、碘佛醇、碘克沙醇、碘曲仑和碘美醇。在另一实施方案中，该化学药品为磁共振成像(MRI)造影剂，特别是包含亲脂成分的那些。该MRI剂的实例包括，但不限于，钆膦维司三钠(gadofosveset trisodium)(二苯基环己基磷酸二酯-Gd-DTPA)、钆塞酸钠(gadoxdetate)(Gd-乙氧基苄基-DTPA)、钆美利醇(gadomelitol)、钆贝酸二葡甲胺(gadobenate dimeglumine)，以及它们的相应配体。
制备一些水溶性化合物的合成方法经常涉及复杂化学(complexchemistry)、多个步骤、和多种试剂以及副产物。最终结果为化合物中存在的杂质难以通过有效和经济的方法去除。色谱方法如反相液相色谱法(″LC″)广泛用于从水溶性化合物中去除结构相关的杂质。通常，杂质在一个或多个LC前级分流中洗脱且水溶性化合物随后在一个或多个LC纯化的产物级分流中洗脱。在许多情况中，使用包含衍生化的二氧化硅骨架的固定相。基于二氧化硅的固定相的实例包括，例如，烷基硅烷、芳基硅烷和卤代烷基硅烷。有问题地是，水性流动相、醇流动相和pH超出约2至约7的范围的流动相能够水解侵袭潜在二氧化硅骨架中的硅氧烷键(Si-O-Si)，从而导致溶解进入水溶性产物色谱级分流中的单硅酸(Si(OH)4)的产生和释放。水性流动相包括，但不限于，去离子水、蒸馏水、缓冲溶液和包含盐的水溶液。醇流动相通常包含C1-4醇及其混合物。在醇纯度小于100％的实施方案中，该流动相通常包含水性流动相和醇流动相的混合物。
溶解的Si(OH)4可在产物级分流中聚合为更大的分子，包括可溶性聚合二氧化硅、胶体二氧化硅和二氧化硅颗粒。Si(OH)4在中性pH的，低于其溶解度极限的溶液中相对稳定，且二氧化硅溶解度取决于pH、温度和产物流的组成。在Si(OH)4浓度超过溶解度极限时，该Si(OH)4分子开始形成硅氧烷键(Si-O-Si)，从而形成Si(OH)4的寡聚物和聚合物，如可溶性二氧化硅聚合物，和在水中微溶或不溶的胶体溶液和/或硅胶。聚合可持续导致不溶性二氧化硅颗粒的形成。聚合通常根据反应(1)进行：
Si(OH)4+Si(OH)4--＞(OH)3Si-O-Si(OH)3+H2O    (1)
较长链的聚合物可根据反应(2)形成：
SixO(x-1)(OH)(2X+2)+SiyO(y-1)(OH)(2y+2)--＞
Si(x+y)O(x+y-1)(OH)(2x+2y+2)+H2O    (2)
Si(OH)4聚合动力学通常受初始硅酸浓度、温度、时间、pH和/或可产生催化影响或增加溶液的离子强度的离子的存在而影响。然而，在典型方法过程中通常不形成胶体二氧化硅，该典型方法中pH约为中性，硅酸浓度不高，例如不大于约2000μg SiO2/mL，且总加工时间基本上小于约24小时。例如，pH约为3，需要约100小时以将二氧化硅聚合物分子量从约160增加至约1500。胶体二氧化硅形成通常在长期储存后或在后续加工中(如在干燥操作过程中)发生。
本发明的水溶性化合物对二氧化硅含量通常具有规定上限，通常以重量/重量或重量百分比表示。在对二氧化硅含量有规定下限的情况下，本发明的水溶性化合物通常的规定下限为0。二氧化硅浓度在本发明的方法过程中受控制以保持二氧化硅与产物分子的比例低于规定上限。二氧化硅规定限度可从小于约0.5重量％(″wt％″)，小于约0.1wt％，小于约0.05wt％，小于约0.01wt％，到甚至小于约0.005wt％合适地改变。在药物化合物的情况下，该规定限度通常根据给药途径改变，局部给药通常具有最高限度，肠内给药具有较低的限度，且肠胃外给药具有最低限度。在MRI或碘化的x-射线造影剂的情况下，该限度可为，例如，每克化合物小于或等于500μg二氧化硅(≤0.05重量％)，每克化合物小于或等于200μg二氧化硅(≤0.02重量％)，至每克化合物小于或等于50μg二氧化硅(≤0.005重量％)。
对于通过LC纯化水溶性产物的给定的方法，该流动相组成、固定相、温度和离子强度通常固定在较窄的范围内，导致Si(OH)4溶解进入包含水溶性产物的流动相(即，洗脱液)的速率相对恒定。因此，对于给定的方法，在一定范围内的洗脱液Si(OH)4浓度通常是恒定的且可预测。例如，迄今为止的实验证据表明，通过使用pH为约2至约7的45℃水性流动相和包含具有二氧化硅骨架的C8双端封端的填料的固定相的液相色谱法处理的不纯的水溶性化合物导致二氧化硅浓度为约2000μg SiO2/mL。任何本领域技术人员已知的常规定量方法可用于测量二氧化硅含量，例如，光散射、光谱方法(例如电感耦合等离子体(″ICP″)光谱法)和衍生方法，都适用于测定二氧化硅浓度。
在本发明的第一纯化实施方案中，已发现溶解的Si(OH)4，某些溶解的短链可溶性Si(OH)4聚合物，和某些低分子量胶体二氧化硅可使用纳米过滤(″NF″)从色谱产物级分流分离，从而将产物纯化至二氧化硅水平为上述二氧化硅的规定上限或低于上述二氧化硅的规定上限。
NF方法在本领域中是已知的。参见，例如，Bosworth等人的美国专利5,160,437和Viscardi等人的U.S.5,447,635。在NF中，包含一种或多种硅类的色谱产物级分与半渗透膜在高压下接触。一部分溶解的Si(OH)4、某些溶解的短链可溶性Si(OH)4聚合物和某些低分子量胶体二氧化硅随部分流动相通过该膜，进入渗透流，从而集中在渗透流中。因此，未通过该膜的(即，“被滤除的”)水溶性产物、长链可溶性Si(OH)4聚合物和胶体二氧化硅集中在渗余流中。该渗透流和渗余流可以以连续或不连续的渗滤方式处理以进一步浓集它们各自的成分。在连续的渗滤中，当不纯的产物流在压力下与过滤膜接触时该不纯的产物流的体积保持固定。在不连续的渗滤中，二氧化硅污染物通过重复的浓缩和稀释去除。通常进行多次渗滤以达到所需结果，例如3至15次渗滤。优选进行5，6，7，8，9，10，11，12，13，14或甚至15次渗滤。
NF通常基于膜的分子量截留分类。通常，膜选择取决于水溶性产物化合物的分子量。适于本发明的NF膜通常具有约200至约2000道尔顿的分子量截留。在一个实施方案中，适于本发明的NF膜具有约400至约1000道尔顿的分子量截留。典型NF膜的标称孔直径为约至约
Figure GPA00001037530100052
但该分子量截留为目前优选的膜选择标准。通常，提供至少95％，96％，97％，98％，或99％产物化合物保留的最大孔径是优选的。典型的NF膜滤除分子量超过约300克每mol(″g/mol″)的范围的溶质(即，产物化合物)。为最大化水溶性产物滤除率(rejection rate)，从而最小化产物损失，选择以下膜，其选择性为目标水溶性化合物分子量的约50至80％，或约60至70％。在一个实施方案中，分子量在约600至约900g/mol范围的水溶性产物，如，例如该x-射线造影剂碘佛醇(807g/mol)、碘海醇(821g/mol)、甲泛葡胺(789g/mol)、碘喷托(835g/mol)，碘普胺(791g/mol)和碘曲仑(626g/mol)，使用分子量截留为约350至约400g/mol的NF滤器纯化。在另一实施方案中，分子量在约1400至约1650g/mol范围，更特别约1500g/mol的水溶性产物，如，例如MRI剂，碘克沙醇(1550g/mol)、碘美醇(1478g/mol)和碘曲仑(1626g/mol)可使用分子量截留为约1000g/mol的NF滤器纯化。
除了孔径，还应考虑构造物的过滤膜材料和构型。膜应为溶剂稳定的且当浸入本发明使用的流动相中时溶胀不大于约10％。膜溶胀可导致压力下降的增加和能量消耗增加，和过早的膜堵塞。溶剂-介导的膜降解可因撕裂或破裂和/或有效孔径增加导致膜失效，从而导致滤除率降低和产物损失增加。
在通过NF进行产物纯化中，NF中滤除的二氧化硅的量和因此在含有水溶性化合物的渗余流中集中的量应不超过规定限度。根据本发明，评估不纯的水溶性产物流用以估算二氧化硅浓度，以确定足以满足所需的二氧化硅限度的纯化不纯产物所需的NF纯化条件。然后完成通过NF纯化去除二氧化硅。该不纯的水溶性产物流可为LC产物级分流或包含水溶性产物和二氧化硅污染物的其它过程流(process streams)。在第一评价方法中，不纯的产物流的二氧化硅含量可从具体流动相-固定相体系的历史值或实验确定的值估算。基于估算的二氧化硅含量和已知的具体膜的二氧化硅滤除率，可确定纯化产物至所需二氧化硅含量所需的洗液体积的量。例如，如果NF滤除率为50％，假设指数衰减，将需要5倍洗液体积以去除约95至约98％所含的二氧化硅。在第二评估方法中，不纯的产物流的二氧化硅含量可通过本领域中已知的任何定量方法测量，如，例如，ICP光谱法。如上所述，根据测定的二氧化硅水平和已知的NF滤除率，可确定满足二氧化硅限度所需的NF洗液体积的量。在第三评估方法中，在NF纯化过程中，该水溶性产物渗余流可周期性或持续通过，例如，ICP光谱法测量以确定何时满足二氧化硅限度。至少约70％，80％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或甚至99％的分子量小于具体NF膜的分子量截留的单硅酸、聚合二氧化硅和胶体二氧化硅可通过NF分离和去除。
在本发明的第二纯化实施方案中，已发现通常不能被NF纯化去除的胶体二氧化硅和高分子量聚合二氧化硅可使用LC从水溶性产物分离。因此，(i)如果NF渗余物中剩余的二氧化硅浓度高于二氧化硅规定限度或(ii)如果处理(例如，水溶性产物浓缩或干燥)后，形成的二氧化硅类不能通过NF纯化有效去除，最终的产物二氧化硅可通过进行LC纯化而满足规定。已发现如上所述的基于二氧化硅的固定相对从本发明的水溶性产物去除包含可溶性聚合二氧化硅和胶体二氧化硅的二氧化硅类有效。在洗脱水溶性化合物之前该二氧化硅类在前级分中从柱子中洗脱。在该实施方案的一个方面，该不纯的水溶性产物可通过初始LC纯化中使用的相同的固定相且不调整流动相再次进行。也就是说，该不纯的水溶性产物可再循环分批通过LC柱以去除二氧化硅类。在该实施方案的另一个方面，抗二氧化硅浸析(leaching)的基于二氧化硅的固定相可用于去除二氧化硅类，从而最小化二氧化硅污染。已发现LC对于通常不能用NF去除的水溶性产物中去除的硅类(如大分子量二氧化硅聚合物和胶体二氧化硅)的去除是有效的。在通过LC去除二氧化硅中，全部LC前级分流中包含的二氧化硅与全部LC纯化的产物级分流中包含的二氧化硅的重量比为至少约2∶1，5∶1，10∶1，20∶1，30∶1，40∶1，50∶1或甚至100∶1。也就是说，至少约70％，80％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或甚至99％的存在的硅类可通过LC分离和去除。
尽管硅类通过LC去除，Si(OH)4仍然可再次溶解于流动相。随着时间二氧化硅聚合和胶体形成可再次发生。因此，即使完成了通过LC去除硅类，还是优选实际完成LC后立即进行NF纯化以去除单硅酸，从而防止胶体二氧化硅的明显形成和累积。
通过对本发明的详细描述，明显地是可以进行修改和改变而不偏离所附权利要求中限定的本发明的范围。
实施例
提供以下非限制性实施例以进一步解释本发明。
实施例1
将含427mg/mL碘美醇且包含3979μg SiO2/克碘美醇的溶液以装载比例为13∶1通过LC柱中的双端封端的(double-end cap)C8填料(MallinckrodtBaker，Inc.BAKERBONDTM反相色谱法介质产物号7637)。将5500g的C8填料填充进制备规模的柱中，d＝20.32cm且h＝31.75cm。将甲醇以1.2L/分钟泵送通过该柱以润湿填料。通过将水以1.2L/分钟泵送通过该柱使柱子用水平衡。将1000mL不纯的碘美醇溶液(427mg/mL)以1.2L/分钟泵送至柱子且通过将水以1.2L/分钟流过柱子来纯化碘美醇。收集5个不同体积的级分。该洗脱液为约45℃的工业用水(process water)。在用水平衡柱子和前级分和后级分收集(pre-and post-fraction collection)过程中收集样品，且用于分析二氧化硅和碘美醇浓度。使用HPLC确定碘美醇浓度且使用ICP原子吸收确定二氧化硅浓度。结果示于表1-3。
表1：碘美醇纯化的LC数据
  级分  体积(L)  碘美醇(mg/mL)  碘美醇(g)
  F1   4   6.8   ----
  F2   20   13.3   266
  级分  体积(L)  碘美醇(mg/mL)  碘美醇(g)
  F3   20   5.4   107
  F4   20   1.5   31
  F5   20   0.5   10
  级分   累积纯度   累积产率  累积体积(L)
  F1   ----   ----  ----
F2 97.1 63 20
  F3   97.4   88.4   40
  F4   97.3   95.7   60
  F5   97.1   98.1   80
表2：碘美醇纯化的二氧化硅结果
  样品  碘美醇(mg/mL)  SiO2(μg/g)  碘美醇(g)
 色谱进样   427   3979   425
 合并的F2-F5级分   227   32   250
  样品   pH   SiO2(μg/mL)  体积(L)   SiO2(mg)
  色谱进样   7   1699   1   1700
  混合的F2-F5级分   7.6   7   1.1   8
表3：水平衡以及前级分和后级分收集的二氧化硅数据
  样品 SiO2(μg/mL)   体积(L)   SiO2(mg)
  水平衡1   8   N/A   N/A
  水平衡1   11   N/A   N/A
  水平衡1   13   30   390
  前级分1   86   20   1720
  级分F1   14   4   56
  后级分1   6   22   132
合并级分F2-F5且通过NF浓集。将级分F2-F5相继添加至NF加料槽中且进行NF直到合并的批料达到所需浓度。合并级分F2-F5的最终二氧化硅浓度为32μg/g碘美醇，其满足产品规定≤50μg二氧化硅/g碘美醇。总二氧化硅减少为99％。表2和3中的数据表明基本上所有二氧化硅在前级分1流中被去除。大约1700mg二氧化硅存在于进样溶液中(表2-色谱进样)且约1700mg二氧化硅在前级分1流中收集(表3)。
实施例1的结果证实双端封端的C8反相色谱填料有效去除可溶性聚合二氧化硅和胶体二氧化硅。在产物洗脱前二氧化硅类在收集的前级分中去除。
当介绍本发明或其优选实施方案的元素时，冠词″一个″，″一种″，″该″和″所述″是指存在一个(种)或多个(种)元素。术语″包含″，″包括″和″具有″是指包括在内的，且意思是可存在除了所列元素的其它元素。
因为可对上述方法和过程进行各种改变而不偏离本发明的范围，预期所有上述说明书中包含的物质应理解为解释性的而非限制的意思。

Claims (45)

1.纯化包含产物化合物和二氧化硅类的产物溶液的方法，所述二氧化硅类选自可溶性单硅酸、可溶性聚合二氧化硅或胶体二氧化硅的至少一种，该方法包括在纳滤膜装置中处理该产物溶液以将产物溶液分离成包含分子量低于膜的分子量截留的二氧化硅类的渗透流，和包含产物化合物和分子量高于膜的分子量截留的二氧化硅类的渗余流。
2.权利要求1的方法，其中该二氧化硅类包含单硅酸和可溶性聚合二氧化硅。
3.权利要求2的方法，其中该二氧化硅类还包含胶体二氧化硅。
4.权利要求1至3的方法，其中该渗透流和渗余流以连续或不连续的渗滤处理。
5.权利要求4的方法，其中渗滤的数量为3至15次。
6.权利要求1至5中任一项的方法，其中产物化合物的最终二氧化硅含量小于约0.1％重量。
7.权利要求6的方法，其中产物化合物的最终二氧化硅含量小于约0.01％重量。
8.权利要求7的方法，其中产物化合物的最终二氧化硅含量小于约0.005％重量。
9.权利要求1至8中任一项的方法，其中该产物化合物为x-射线造影剂。
10.权利要求9的方法，其中该x-射线造影剂选自碘帕醇、碘美普尔、碘海醇、碘喷托、碘普胺、碘西胺、碘佛醇、碘曲仑、碘酞硫、碘克沙醇、碘西醇、碘葡胺、碘葡苯胺、碘古酰胺、碘沙考、碘昔兰、碘必乐、甲泛葡胺、碘比醇和碘美醇。
11.权利要求1至8中任一项的方法，其中该产物化合物为磁共振成像造影剂。
12.权利要求11的方法，其中该磁共振成像造影剂选自钆膦维司三钠、钆塞酸钠、钆美利醇、钆贝酸二葡甲胺，以及它们相应的配体。
13.权利要求1至12中任一项的方法，进一步包括将渗余流装载在包含固定相的反相色谱装置上，并将产物化合物从分子量高于膜的分子量截留的二氧化硅类分离以形成色谱产物化合物流和包含分子量高于膜的分子量截留的二氧化硅类的色谱二氧化硅流。
14.权利要求13的方法，其中该固定相基于二氧化硅。
15.权利要求13或权利要求14的方法，其中，相对于色谱产物化合物流，分子量高于膜的分子量截留的二氧化硅类集中包含在色谱二氧化硅流中，且相对于色谱二氧化硅流，产物化合物集中包含在色谱产物化合物流中。
16.权利要求13至15中任一项的方法，其中包含在色谱二氧化硅流中的二氧化硅与包含在色谱产物化合物流中的二氧化硅的重量比为至少2∶1。
17.权利要求13至16中任一项的方法，其中该渗余物在装载到反相色谱装置上之前被浓缩或干燥。
18.纯化包含产物化合物和聚合二氧化硅的产物溶液的方法，该方法包括将产物溶液装载到包含基于二氧化硅的固定相的反相色谱装置上，且洗脱一个或多个前级分流和一个或多个纯化的产物级分流，其中
相对于全部纯化的产物级分流，聚合二氧化硅集中包含在全部前级分流中；
相对于全部前级分流，产物化合物集中包含在全部纯化的产物级分流中。
19.权利要求18的方法，其中该聚合二氧化硅包含胶体二氧化硅。
20.权利要求18或权利要求19的方法，其中包含在全部前级分流中的二氧化硅与包含在全部纯化的产物级分流中的二氧化硅的重量比为至少2∶1。
21.权利要求18至20中任一项的方法，其中该一种或多种纯化的产物级分流还包含单硅酸，且该一种或多种纯化的产物级分流进一步在选择性纳滤膜装置中处理以将纯化的产物级分流分离成包含分子量低于膜的分子量截留的可溶性二氧化硅类的渗透流，和包含产物化合物和分子量高于膜的分子量截留的可溶性二氧化硅类的渗余流。
22.权利要求21的方法，其中该渗透流和渗余流以连续或不连续的渗滤处理。
23.权利要求22的方法，其中渗滤的数量为3至15次。
24.权利要求21至23中任一项的方法，其中产物化合物的最终二氧化硅含量小于约0.1％重量。
25.权利要求24的方法，其中产物化合物的最终二氧化硅含量小于约0.01％重量。
26.权利要求25的方法，其中产物化合物的最终二氧化硅含量小于约0.005％重量。
27.权利要求18至26中任一项的方法，其中该产物化合物为x-射线造影剂。
28.权利要求27的方法，其中该x-射线造影剂选自碘帕醇、碘美普尔、碘海醇、碘喷托、碘普胺、碘西胺、碘佛醇、碘曲仑、碘酞硫、碘克沙醇、碘西醇、碘葡胺、碘葡苯胺、碘古酰胺、碘沙考、碘昔兰、碘必乐、甲泛葡胺、碘比醇和碘美醇。
29.权利要求18至26中任一项的方法，其中该产物化合物为磁共振成像造影剂。
30.权利要求29的方法，其中该磁共振成像造影剂选自钆膦维司三钠、钆塞酸钠、钆美利醇、钆贝酸二葡甲胺，以及它们相应的配体。
31.纯化包含产物化合物和聚合二氧化硅的产物溶液的方法，该方法包括将产物溶液装载到包含固定相的反相色谱装置上，并通过分离形成包含产物化合物的产物化合物流和包含聚合二氧化硅的聚合二氧化硅流。
32.权利要求31的方法，其中该固定相基于二氧化硅。
33.权利要求31或权利要求32的方法，其中，相对于产物化合物流，聚合二氧化硅集中包含在聚合二氧化硅流中，且相对于聚合二氧化硅流，产物化合物集中包含在产物化合物流中。
34.权利要求31至33中任一项的方法，其中该聚合二氧化硅包含胶体二氧化硅。
35.权利要求31至34中任一项的方法，其中聚合二氧化硅流中包含的二氧化硅与产物化合物流中包含的二氧化硅的重量比为至少2∶1。
36.权利要求31至35中任一项的方法，其中该产物化合物流还包含单硅酸，且该产物化合物流进一步在选择性纳滤膜装置中处理以将产物化合物流分离成包含分子量低于膜的分子量截留的可溶性二氧化硅类的渗透流，和包含产物化合物和分子量高于膜的分子量截留的可溶性二氧化硅类的渗余流。
37.权利要求36的方法，其中该渗透流和渗余流以连续或不连续的渗滤处理。
38.权利要求37的方法，其中渗滤的数量为3至15次。
39.权利要求36至38中任一项的方法，其中产物化合物的最终二氧化硅含量小于约0.1％重量。
40.权利要求39的方法，其中产物化合物的最终二氧化硅含量小于约0.01％重量。
41.权利要求40的方法，其中产物化合物的最终二氧化硅含量小于约0.005％重量。
42.权利要求31至41中任一项的方法，其中该产物化合物为x-射线造影剂。
43.权利要求42的方法，其中该x-射线造影剂选自碘帕醇、碘美普尔、碘海醇、碘喷托、碘普胺、碘西胺、碘佛醇、碘曲仑、碘酞硫、碘克沙醇、碘西醇、碘葡胺、碘葡苯胺、碘古酰胺、碘沙考、碘昔兰、碘必乐、甲泛葡胺、碘比醇和碘美醇。
44.权利要求31至41中任一项的方法，其中该产物化合物为磁共振成像造影剂。
45.权利要求44的方法，其中该磁共振成像造影剂选自钆膦维司三钠、钆塞酸钠、钆美利醇、钆贝酸二葡甲胺，以及它们的相应配体。
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