JP2010537931A - ナノ濾過および逆相クロマトグラフィーによる水溶性化合物からのシリカの除去 - Google Patents

Abstract

可溶性シリカ種（例えば、モノマーケイ酸（もしくはモノケイ酸）および低分子量可溶性ポリマーシリカを、純粋でない水溶性化合物から膜ナノ濾過によって分離するためのプロセスが提供される。可溶性シリカ種およびコロイド性シリカを、純粋でない水溶性化合物から逆相液体クロマトグラフィーによって分離するためのプロセスもまた、提供される。本発明の一局面は、製品化合物、および可溶性モノケイ酸、可溶性ポリマーシリカもしくはコロイド性シリカのうちの少なくとも１種から選択されるシリカ種を含む製品溶液を精製するためのプロセスである。

Description

（発明の分野）
本発明は、一般に、モノケイ酸、可溶性ポリマーシリカおよびコロイド性シリカを、水溶性化合物から除去するためのプロセスに関する。

（発明の背景）
化学的に修飾されたシリカは、水溶性製品の精製のためのクロマトグラフィー分離における充填支持体として広く使用されている。一般に、修飾シリカ充填物は、有機置換基（例えば、アルキル鎖）が結合された誘導体化シリカを含む。それらの充填物は劣化し得、移動相による化学的攻撃の結果として、精製製品への夾雑物としてシリカを放出し得る。問題となる移動相としては、水、低分子量アルコール、および約２〜約７の範囲外のｐＨを有する移動相が挙げられる。

これまでは、精製製品へのシリカの放出は、クロマトグラフィー精製プロセスにおいてその充填能力を適切に発揮することの回避不能な結果であることが、受け入れられてきた。シリカ含有量を、製品仕様を満たすために減少させなければならない状況（例えば、薬学的化合物）において、イオン交換樹脂は、シリカを除去するために使用されてきた。特許文献１（Ｄｏｒａｎら）を参照のこと。しかし、イオン交換クロマトグラフィーによる可溶性ポリマーシリカもしくはコロイド性シリカの除去は、望ましくない。なぜなら、樹脂は、再生されなければならず、廃棄ストリームを生じるプロセス工程が追加され、操作コストが増し、資本金支出を要するからである。さらに、イオン交換クロマトグラフィーは、所望の製品を、ｘ線造影媒体に望ましくないかもしれず、かつＭＲＩ薬剤については禁じられているｐＨの両極端に曝す。

水溶性製品からの、シリカの有効なかつコスト効率的除去のためのプロセスが未だ必要である。

米国特許第５，２０４，００５号明細書

（発明の要旨）
本発明の種々の局面の中に、モノケイ酸、可溶性ポリマーシリカおよびコロイド性シリカを、水溶性化合物から除去するための改善されたプロセスの提供がある。

従って、簡潔には、本発明の一局面は、製品化合物、および可溶性モノケイ酸、可溶性ポリマーシリカもしくはコロイド性シリカのうちの少なくとも１種から選択されるシリカ種を含む製品溶液を精製するためのプロセスである。上記プロセスは、ナノ濾過膜装置において上記製品溶液を処理して、上記製品溶液を、上記膜の分子量カットオフより低い分子量を有するシリカ種を含む浸透ストリーム、ならびに上記製品化合物および上記膜の分子量カットオフより高い分子量を有するシリカ種を含む保持（ｒｅｔａｎｔａｔｅ）ストリームへと分離する工程を包含する。

本発明はさらに、製品化合物およびポリマーシリカを含む製品溶液を精製するためのプロセスに関する。上記プロセスは、上記製品溶液を、シリカベースの定常相を含む逆相クロマトグラフィー装置に載せる工程、ならびに１つ以上の分画前ストリームおよび１つ以上の精製製品画分ストリームを溶出する工程を包含する。上記分画前ストリームの合計に含まれるポリマーシリカは、それによって、上記精製製品画分ストリームの合計に対して濃縮されており、上記精製製品画分ストリームの合計に含まれる精製製品化合物は、上記分画前ストリームの合計に対して濃縮されている。

本発明はさらに、製品化合物およびポリマーシリカを含む製品溶液を精製するためのプロセスに関する。上記プロセスは、上記製品溶液を、定常相を含む逆相クロマトグラフィー装置に載せる工程、ならびに分離によって、上記製品化合物を含む製品化合物ストリーム、および上記ポリマーシリカを含むポリマーシリカストリームを形成する工程を包含する。

（好ましい実施形態の説明）
本発明は、モノマーケイ酸（もしくはモノケイ酸）および低分子量可溶性ポリマーシリカもしくはコロイド性シリカを、純粋でない水溶性化合物から、膜ナノ濾過によって分離するためのプロセスに関する。本発明はさらに、可溶性シリカ種およびコロイド性シリカを、純粋でない水溶性化合物から、適切なシリカ骨格クロマトグラフィー充填物での逆相液体クロマトグラフィーによって分離するためのプロセスに関する。

本発明のプロセスは、可溶性ケイ素種（例えば、シリカ、モノケイ酸、ポリマーシリカおよびコロイド性シリカ）を、約４００を超える分子量を有する純粋でない水溶性化合物から除去するために有用である。一実施形態において、上記水溶性化合物は、非イオン性の薬学的化合物もしくはイオン性の薬学的化合物、特に、水および／もしくは低分子量アルコール溶媒系での逆相液体クロマトグラフィーを使用して精製されるものである。このような薬学的化合物の例は、逆相液体クロマトグラフィーを使用して精製されるペプチドである。別の実施形態において、上記薬学的化合物は、ｘ線撮影用の非イオン性造影媒体化合物である。別の実施形態において、上記ｘ線撮影用の非イオン性のヨウ素化造影媒体化合物は、ｘ線造影剤である。このようなｘ線造影剤の例としては、イオパミドール、イオメプロール、イオヘキソール、イオペントール、イオプロミド、イオシミド、イオベルソール、イオトロラン、イオタスル、イオジキサノール、イオデシモール、イオグルカミド、イオグルニド、イオグルアミド、イオサルコール、イオキシラン、イオパミロン、メトリザマイド、イオビトリドールおよびイオシメノールが挙げられるが、これらに限定されない。現在好ましいｘ線造影剤としては、イオパミドール、イオメプロール、イオヘキソール、イオベルソール、イオジキサノール、イオトロランおよびイオシメノールが挙げられる。さらに別の実施形態において、上記薬学的化合物は、磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）造影剤、特に、親油性成分を含むものである。このようなＭＲＩ薬剤の例としては、ガドホスベセット三ナトリウム（ジフェニルシクロヘキシルホスホジエステル−Ｇｄ−ＤＴＰＡ）、ガドキセテート（ｇａｄｏｘｄｅｔａｔｅ）（Ｇｄ−エトキシベンジル−ＤＴＰＡ）、ガドメリトール、ガドベン酸ジメグルミン、およびこれらの対応する配位子が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの水溶性化合物の調製のための合成プロセスは、しばしば、複雑な化学物質、複数の工程、および多くの試薬および副生成物を伴う。最終的な結果は、効率的かつ経済的な様式では除去するのが困難である、不純物が化合物中に存在することである。逆相液体クロマトグラフィー（「ＬＣ」）のようなクロマトグラフィー方法は、水溶性化合物から構造的に関連する不純物を除去するために広く使用されている。一般に、不純物は、１つ以上のＬＣ分画前ストリーム中に溶離し、そして上記水溶性化合物は、１つ以上のＬＣ精製製品画分ストリーム中に実質的に溶離する。多くの場合、誘導体化シリカ骨格を含む定常相が使用される。シリカベースの定常相の例としては、例えば、アルキルシラン、アリールシランおよびハロアルキルシランが挙げられる。問題としては、水性移動相、アルコール性移動相および約２〜約７の範囲外のｐＨを有する移動相は、基礎となるシリカ骨格におけるシロキサン結合（（Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ））を加水分解的に攻撃し得、それによって、水溶性製品クロマトグラフィー画分ストリームに溶解するモノケイ酸（Ｓｉ（ＯＨ）_４）の生成および放出を生じてしまう。水性移動相としては、脱イオン水、蒸留水、緩衝化溶液および塩を含む水性溶液が挙げられるが、これらに限定されない。アルコール性移動相は、一般に、Ｃ_１−４アルコールおよびこれらの混合物を含む。アルコール純度が１００％未満である実施形態において、上記移動相は、一般に、水性移動相およびアルコール性移動相の混合物を含む。

溶解されたＳｉ（ＯＨ）_４は、製品画分ストリームにおいて、可溶性ポリマーシリカ、コロイド性シリカおよびシリカ粒子を含むより大きな分枝へと重合し得る。Ｓｉ（ＯＨ）_４は、その溶解度限界未満の中性ｐＨにおいて溶液中で比較的安定であり、シリカの溶解度は、上記製品ストリームのｐＨ、温度および組成に依存する。上記溶解度限界を上回るＳｉ（ＯＨ）_４濃度において、上記Ｓｉ（ＯＨ）_４分子は、シロキサン結合（Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ）を形成し始め、それによって、Ｓｉ（ＯＨ）_４のオリゴマーおよびポリマー（例えば、可溶性シリカポリマー、ならびにコロイド性溶液および／または水中でわずかに可溶性であるかもしくは不溶性であるシリカゲル）が作製される。重合は、不溶性シリカ粒子の形成を生じ続け得る。重合は、一般に、反応（１）に従って進む：
Ｓｉ（ＯＨ）_４＋Ｓｉ（ＯＨ）_４ −−＞ （ＯＨ）_３Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ（ＯＨ）_３＋Ｈ_２Ｏ （１）
より長鎖のポリマーは、反応（２）に従って形成され得る：
Ｓｉ_ｘＯ_{（ｘ−１）}（ＯＨ）_{（２ｘ＋２）}＋Ｓｉ_ｙＯ_{（ｙ−１）}（ＯＨ）_{（２ｙ＋２）}
−−＞ Ｓｉ_{（ｘ＋ｙ）}Ｏ_{（ｘ＋ｙ−１）}（ＯＨ）_{（２ｘ＋２ｙ＋２）}＋Ｈ_２Ｏ （２）
Ｓｉ（ＯＨ）_４重合速度論は、一般に、触媒的な影響を及ぼし得るか、もしくは上記溶液のイオン強度を増大させ得る、最初のケイ酸濃度、温度、時間、ｐＨおよび／もしくはイオンの存在によって影響を受ける。しかし、コロイド性シリカは、代表的には、上記ｐＨがほぼ中性であり、上記ケイ酸濃度が高くなく（例えば、約２０００μｇ ＳｉＯ_２／ｍＬより高くない）、合計処理時間が約２４時間未満の規模である代表的なプロセスモデルの間に形成されない。例えば、約３のｐＨにおいて、約１６０〜約１５００の上記シリカポリマー分子量を増大させるために、約１００時間を要する。コロイド性シリカ形成は、代表的には、長期の貯蔵の後に、もしくはその後の処理の間に（例えば、乾燥操作の間に）起こる。

本発明の水溶性化合物は、代表的には、シリカ含有量の仕様上限（通常、重量／重量もしくは重量％ベースで表される）を有する。シリカ含有量の仕様下限の場合において、本発明の水溶性化合物は、代表的には、０の仕様下限を有する。シリカ濃度は、本発明のプロセスの間に制御されて、シリカ対製品分子の比を仕様下限未満に維持する。シリカ仕様限界は、約０．５重量％（「ｗｔ％」）未満、約０．１ｗｔ％未満、約０．０５ｗｔ％未満、約０．０１ｗｔ％未満から、さらに約０．００５ｗｔ％未満まで適切に変動し得る。薬学的化合物の場合において、上記仕様限界は、代表的には、投与経路に基づいて変動し、局所経路は、一般に、最高限度を有し、経口経路は、下限を有し、非経口経路は、最下限を有する。ＭＲＩもしくはヨウ素化ｘ線造影剤の場合において、上記限度は、例えば、５００μｇ以下のシリカ／ｇ化合物（≦０．０５重量％）、２００μｇ以下のシリカ／ｇ化合物（≦０．０２重量％）から、５０μｇ以下のシリカ／ｇ化合物（≦０．００５重量％）であり得る。

水溶性製品をＬＣによって精製するための所定のプロセスについて、上記移動相組成、上記定常相、温度およびイオン強度は、一般に、狭い範囲内で固定され、上記水溶性製品を含む移動相（すなわち、溶離液）へのＳｉ（ＯＨ）_４溶解の比較的一貫した速度を生じる。従って、所定のプロセスについて、一定範囲内の溶離Ｓｉ（ＯＨ）_４濃度は、代表的には、一貫しかつ予想可能である。例えば、今日までの実験証拠によって、約２〜約７のｐＨを有する４５℃の水性移動相およびシリカ骨格を有するＣ_８二重末端キャップされた（ｄｏｕｂｌｅ−ｅｎｄ ｃａｐｐｅｄ）充填物を含む定常相を使用する液体クロマトグラフィーによって処理された純粋でない水溶性化合物が、約２０００μｇ ＳｉＯ_２／ｍＬのシリカ濃度を生じることが示されている。シリカ含有量を測定するために使用され得る当業者に公知の任意の従来の定量法（例えば、光散乱、分光法（例えば、誘導結合プラズマ（「ＩＣＰ」）分光学））および誘導法は、シリカ濃度を決定するために適している。

本発明の最初の精製実施形態において、溶解したＳｉ（ＯＨ）_４、特定の溶解した短鎖可溶性Ｓｉ（ＯＨ）_４ポリマー、および特定の低分子量コロイド性シリカが、ナノ濾過（「ＮＦ」）を使用して、クロマトグラフィー製品画分ストリームから分離され得、それによって、上記製品を上記で開示されたシリカ仕様上限以下のシリカレベルへと精製し得ることが発見された。

ＮＦ法は、当該分野で公知である。例えば、米国特許第５，１６０，４３７号（Ｂｏｓｗｏｒｔｈら）および米国特許第５，４４７，６３５号（Ｖｉｓｃａｒｄｉら）を参照のこと。ＮＦにおいて、１種以上のケイ素種を含むクロマトグラフィー製品画分は、高圧で半透膜と接触させられる。上記溶解したＳｉ（ＯＨ）_４の一部、特定の溶解した短鎖可溶性Ｓｉ（ＯＨ）_４ポリマー、および特定の低分子量コロイド性シリカは、浸透ストリーム中の上記移動相の一部とともに上記膜を通過し、それによって、上記浸透ストリーム中で濃縮される。上記膜を通過しない（すなわち、「排除される」）上記水溶性製品、長鎖可溶性Ｓｉ（ＯＨ）_４ポリマーおよびコロイド性シリカは、それによって、保持ストリームにおいて濃縮される。上記浸透ストリームおよび保持ストリームは、連続ダイアフィルトレーションモードもしくは不連続ダイアフィルトレーションモードにおいて処理されて、それらそれぞれの成分をさらに濃縮し得る。連続ダイアフィルトレーションにおいて、上記純粋でない製品ストリームは、固定容積で維持される一方で、圧力下で上記濾過膜と接触させられる。不連続ダイアフィルトレーションにおいて、シリカ夾雑物は、反復の濃縮および希釈によって除去される。複数回のダイアフィルトレーションを行って、所望の結果を達成することは、代表的である（例えば、３〜１５回のダイアフィルトレーション）。５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回もしくはさらに１５回のダイアフィルトレーションを行うことは好ましい。

ＮＦは、一般に、上記膜の分子量カットオフに基づいて分類される。一般に、膜選択は、上記水溶性製品化合物の分子量に依存する。本発明に適したＮＦ膜は、代表的には、約２００〜約２０００ダルトンの分子量カットオフを有する。一実施形態において、本発明に適したＮＦ膜は、約４００〜約１０００ダルトンの分子量カットオフを有する。代表的なＮＦ膜の公称孔直径は、約１０Å〜約１００Åであるが、上記分子量カットオフが、現在好ましい膜選択基準である。一般に、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の製品化合物保持を提供する最も大きな孔サイズが、好ましい。代表的なＮＦ膜は、約３００グラム／ｍｏｌ（「ｇ／ｍｏｌ」）を超える範囲の分子量を有する溶質（すなわち、製品化合物）を排除する。水溶性製品排除率を最大にし、従って、製品損失を最少にするために、目的水溶性化合物分子量の約５０〜８０％、または約６０〜７０％の選択性を有する膜が選択される。一実施形態において、約６００〜約９００ｇ／ｍｏｌの範囲内の分子量を有する水溶性製品（例えば、ｘ線造影剤であるイオベルソール（８０７ｇ／ｍｏｌ）、イオヘキソール（８２１ｇ／ｍｏｌ）、メトリザマイド（７８９ｇ／ｍｏｌ）、イオペントール（８３５ｇ／ｍｏｌ）、イオプロミド（７９１ｇ／ｍｏｌ）およびイオトロラン（６２６ｇ／ｍｏｌ））は、約３５０〜約４００ｇ／ｍｏｌの分子量カットオフを有するＮＦフィルタを使用して精製される。別の実施形態において、約１４００〜約１６５０ｇ／ｍｏｌ、より具体的には、約１５００ｇ／ｍｏｌの範囲の分子量を有する水溶性製品（例えば、ＭＲＩ薬剤であるイオジキサノール（１５５０ｇ／ｍｏｌ）、イオシメノール（１４７８ｇ／ｍｏｌ）およびイオトロラン（１６２６ｇ／ｍｏｌ））は、約１０００ｇ／ｍｏｌの分子量カットオフを有するＮＦフィルタを使用して精製され得る。

孔サイズに加えて、濾過膜材料の構築および構成が、考慮されるべきである。膜は、溶媒安定であり、かつ本発明と関連して使用される移動相に浸された場合にわずか約１０％しか膨潤しないべきである。膜膨潤は、圧力低下および電力浪費の増大、ならびに早期の膜付着物（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｆｏｕｌｉｎｇ）を生じ得る。溶媒媒介性膜分解は、破れによる膜の破損（ｆａｉｌｕｒｅ）、または破断および／もしくは有効孔サイズ増大を生じ得、低下した排除率および増大した製品損失を生じ得る。

ＮＦによる製品精製において、ＮＦにおいて排除され、それによって、上記保持ストリームにおいて水溶性化合物とともに濃縮されるシリカの量は、仕様限界を超えるべきではない。本発明に従って、上記純粋でない水溶性製品ストリームは、要求されるシリカ限界を満たすに十分に純粋でない製品を精製するために必要とされるＮＦ精製条件を決定するために、上記シリカ濃度を概算するために評価される。次いで、ＮＦ精製によるシリカ除去が、行われる。上記純粋でない水溶性製品ストリームは、ＬＣ製品画分ストリーム、もしくは水溶性製品およびシリカ閉じこめを含む他の処理ストリームであり得る。第１の評価方法において、純粋でない製品ストリームのシリカ含有量は、歴史的価値から、または特定の移動相−定常相システムについて実験的に決定された価値から、概算され得る。上記概算されたシリカ含有量および特定の膜の既知のシリカ排除率に基づいて、上記製品を、上記要求されるシリカ含有量へと精製するために必要とされる洗浄容積の数値が、決定され得る。例えば、上記ＮＦ排除率が５０％である場合、指数関数的崩壊を仮定すると、５倍の洗浄容積（５ ｗａｓｈ ｖｏｌｕｍｅ）は、上記閉じこめられたシリカのうちの約９５〜約９８％を除去するために必要とされる。第２の評価方法において、上記純粋でない製品ストリームのシリカ含有量は、当該分野で公知の任意の定量法（例えば、ＩＣＰ分光法）によって測定され得る。上記のように、上記測定されたシリカレベルおよび既知のＮＦ排除率から、上記シリカ限界を満たすために必要とされるＮＦ洗浄容積の数値が決定され得る。第３の評価方法において、ＮＦ精製の間、上記水溶性製品保持ストリームは、例えば、ＩＣＰ分光法によって、周期的にもしくは連続して測定されて、上記シリカ限界が満たされたときに決定され得る。特定のＮＦ膜の分子量カットオフより小さい分子量を有する上記モノケイ酸、ポリマーシリカおよびコロイド性シリカのうちの少なくとも約７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくはさらに９９％が、ＮＦによって分離かつ除去され得る。

本発明の第２の精製実施形態において、代表的にはＮＦ精製によって除去され得ないコロイド性シリカおよび高分子量ポリマーシリカが、ＬＣを使用して、水溶性製品から分離され得ることを発見した。従って、最終製品シリカ仕様は、（ｉ）上記ＮＦ保持物に残っているシリカ濃度が、上記シリカ仕様限界を上回る場合、もしくは（ｉｉ）処理（例えば、水溶性製品濃縮もしくは乾燥）後に、ＮＦ精製によって効率的に除去され得なかったシリカ種が形成される場合に、ＬＣ精製を行うことによって満たされ得る。先に記載されるように、シリカベースの定常相は、可溶性ポリマーシリカおよびコロイド性シリカを含むシリカ種を、本発明の水溶性製品から除去するために有効であることが発見された。上記シリカ種は、上記水溶性化合物の溶離前に、分画前のカラムから溶離する。この実施形態の一局面において、上記純粋でない水溶性製品は、最初のＬＣ精製において使用される同じ定常相を介してかつ上記移動相に適合させることなく、再び行われ得る。言い換えると、上記純粋でない水溶性製品は、シリカ種を除去するために、上記ＬＣカラムを介してバッチ様式でリサイクルされ得る。この実施形態の別の局面において、シリカ漏出に耐えるシリカベースの定常相は、シリカ種除去のために使用され得、それによって、シリカ夾雑を最小にし得る。ＬＣが、代表的には、ＮＦによって除去可能でないケイ素種（例えば、大分子量のシリカポリマーおよびコロイド性シリカ）を、水溶性製品から除去するにあたって有効であることが発見された。ＬＣによるシリカ除去において、上記ＬＣ分画前ストリームの合計に含まれるシリカ対上記ＬＣ精製製品画分ストリームの合計に含まれるシリカの重量比は、少なくとも約２：１、５：１、１０：１、２０：１、３０：１、４０：１、５０：１もしくはさらに１００：１である。異なる言い方では、存在する上記ケイ素種のうちの少なくとも約７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくはさらに９９％が、ＬＣによって分離かつ除去され得る。

ケイ素種はＬＣによって除去されるが、にもかかわらず、Ｓｉ（ＯＨ）_４は、上記移動相へともう一度溶解され得る。時間を経ると、シリカ重合およびコロイド形成は、再び起こり得る。従って、たとえＬＣによるケイ素種の除去が行われるとしても、モノマーケイ酸を除去し、それによって、コロイド性シリカの顕著な形成および蓄積を妨げるために、ＬＣの完了後に可能な限りすぐに、ＮＦ精製を行うことは好ましい。

本発明を詳細に記載してきたが、改変およびバリエーションが添付の特許請求の範囲の定義される発明の範囲から逸脱することなく可能であることは、明らかである。

以下の非限定的実施例は、本発明をさらに例示するために提供される。

（実施例１）
４２７ｍｇ／ｍＬのイオシメノールおよび３９７９μｇ ＳｉＯ_２／ｇ イオシメノールを含む溶液を、ＬＣカラムにおいて、１３：１の充填比（ｌｏａｄ ｒａｔｉｏ）で二重末端キャップＣ８充填物（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ Ｂａｋｅｒ，Ｉｎｃ． ＢＡＫＥＲＢＯＮＤ^ＴＭ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｐｈａｓｅ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｍｅｄｉａ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ ７６３７）を通過させた。５５００ｇの上記Ｃ８充填物を、分取用スケール（ｄ＝２０．３２ｃｍおよびｈ＝３１．７５ｃｍ）のカラムに充填した。メタノールを、１．２Ｌ／分で上記カラムを通してポンプで送り出して、上記充填物をぬらした。上記カラムを、１．２Ｌ／分で水を上記カラムにポンプで送り出すことによって、水で平衡化した。１０００ｍＬの純粋でないイオシメノール溶液（４２７ｍｇ／ｍＬ）を、１．２Ｌ／分で上記カラム上にポンプで送り出し、上記イオシメノールを、上記カラムに水を１．２Ｌ／分で流すことによって精製した。種々の容積の５つの画分を集めた。上記溶離液は、約４５℃の処理水（ｐｒｏｃｅｓｓ ｗａｔｅｒ）であった。サンプルを、上記カラムの水平衡化、分画前収集および分画後収集の間に集め、シリカ濃度およびイオシメノール濃度について分析した。イオシメノール濃度を、ＨＰＬＣを使用して決定し、シリカ濃度を、ＩＣＰ原子吸収を使用して決定した。上記結果を、表１〜３に示す。

画分Ｆ２〜Ｆ５を合わせ、ＮＦによって濃縮した。画分Ｆ２〜Ｆ５を、連続して上記ＮＦ供給タンクに添加し、そしてＮＦを、上記合わせたバッチを望ましい濃度になるまで行った。合わせた画分Ｆ２〜Ｆ５の最終シリカ濃度は、３２μｇ／ｇのイオシメノールであった。これは、≦５０μｇ シリカ／ｇ イオシメノールの製品仕様を満たす。合計シリカ減少は、９９％であった。表２および表３のデータは、実質的に全ての上記シリカが、分画前１ストリーム中に取り出されたことを示唆する。約１７００ｍｇのシリカが、供給溶液（表２−クロマトグラフィー供給）中に存在し、約１７００ｍｇのシリカが、分画前１ストリーム中に集められた（表３）。

実施例１の結果は、二重末端キャップＣ８逆相カラムクロマトグラフィー充填物が、可溶性ポリマーシリカおよびコロイド性シリカを除去するにあたって有効であることを実証する。上記シリカ種は、製品溶出の前に集められた分画前の中に除去された。

本発明もしくはその好ましい実施形態の要素を導入する場合に、冠詞「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「上記、その（ｔｈｅ）」、および「上記（ｓａｉｄ）」とは、上記要素のうちの１つ以上が存在することを意味することが意図される。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、包括的であり、その列挙された要素以外にもさらなる要素が存在することを意味することが意図される。

種々の変更が、本発明の範囲から逸脱することなく、上記方法およびプロセスにおいてなされ得るので、上記説明に含まれる全ての事項は、例示であって、限定する意味ではないものとすることが意図される。

Claims (45)

1. 製品化合物、および可溶性モノケイ酸、可溶性ポリマーシリカもしくはコロイド性シリカのうちの少なくとも１種から選択されるシリカ種を含む製品溶液を精製するためのプロセスであって、該プロセスは、該製品溶液を、ナノ濾過膜装置において処理して、該製品溶液を、該膜の分子量カットオフより低い分子量を有するシリカ種を含む浸透ストリームならびに該製品化合物および該膜の分子量カットオフより高い分子量を有するシリカ種を含む保持ストリームへと分離する工程を包含する、プロセス。
2. 前記シリカ種は、モノケイ酸および可溶性ポリマーシリカを含む、請求項１に記載のプロセス。
3. 前記シリカ種は、コロイド性シリカをさらに含む、請求項２に記載のプロセス。
4. 前記浸透ストリームおよび保持ストリームは、連続ダイアフィルトレーションもしくは不連続ダイアフィルトレーションにおいて処理されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
5. 前記ダイアフィルトレーションの回数は、３〜１５回である、請求項４に記載のプロセス。
6. 前記製品化合物の最終シリカ含有量は、約０．１重量％未満である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。
7. 前記製品化合物の最終シリカ含有量は、約０．０１重量％未満である、請求項６に記載のプロセス。
8. 前記製品化合物の最終シリカ含有量は、約０．００５重量％未満である、請求項７に記載のプロセス。
9. 前記製品化合物は、ｘ線造影剤である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のプロセス。
10. 前記ｘ線造影剤は、イオパミドール、イオメプロール、イオヘキソール、イオペントール、イオプロミド、イオシミド、イオベルソール、イオトロラン、イオタスル、イオジキサノール、イオデシモール、イオグルカミド、イオグルニド、イオグルアミド、イオサルコール、イオキシラン、イオパミロン、メトリザマイド、イオビトリドールおよびイオシメノールから選択される、請求項９に記載のプロセス。
11. 前記製品化合物は、磁気共鳴画像化造影剤である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のプロセス。
12. 前記磁気共鳴画像化造影剤は、ガドホスベセット三ナトリウム、ガドキセテート、ガドメリトール、ガドベン酸ジメグルミン、およびこれらの対応する配位子から選択される、請求項１１に記載のプロセス。
13. 前記保持ストリームを、定常相を含む逆相クロマトグラフィー装置に載せる工程、ならびに前記製品化合物を、前記膜の分子量カットオフより高い分子量を有するシリカ種から分離して、クロマトグラフィー製品化合物ストリームおよび該膜の分子量カットオフより高い分子量を有するシリカ種を含むクロマトグラフィーシリカストリームを形成する工程をさらに包含する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のプロセス。
14. 前記定常相は、シリカベースである、請求項１３に記載のプロセス。
15. 前記クロマトグラフィーシリカストリーム中に含まれる前記膜の分子量カットオフより高い分子量を有するシリカ種は、前記クロマトグラフィー製品化合物ストリームに対して濃縮されており、前記クロマトグラフィー製品化合物ストリーム中に含まれる前記製品化合物は、前記クロマトグラフィーシリカストリームに対して濃縮されている、請求項１３もしくは１４に記載のプロセス。
16. 前記クロマトグラフィーシリカストリーム中に含まれるシリカ対前記クロマトグラフィー製品化合物ストリーム中に含まれるシリカの重量比は、少なくとも２：１である、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載のプロセス。
17. 前記保持物は、前記逆相クロマトグラフィー装置に載せられる前に、濃縮もしくは乾燥されている、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載のプロセス。
18. 製品化合物およびポリマーシリカを含む製品溶液を精製するためのプロセスであって、該プロセスは、該製品溶液を、シリカベースの定常相を含む逆相クロマトグラフィー装置に載せる工程、ならびに１つ以上の分画前ストリームおよび１つ以上の精製製品画分ストリームを溶出する工程を包含し、ここで
    該分画前ストリームの合計に含まれる該ポリマーシリカは、該精製製品画分ストリームの合計に対して濃縮されており；
    該精製製品画分ストリームの合計に含まれる該精製製品化合物は、該分画前ストリームの合計に対して濃縮されている、
    プロセス。
19. 前記ポリマーシリカは、コロイド性シリカを含む、請求項１８に記載のプロセス。
20. 前記分画前ストリームの合計に含まれるシリカ対前記精製製品画分ストリームの合計に含まれるシリカの重量比は、少なくとも２：１である、請求項１８または１９に記載のプロセス。
21. 前記１つ以上の精製製品画分ストリームは、モノケイ酸をさらに含み、前記１つ以上の精製製品画分ストリームは、選択的ナノ濾過膜装置中でさらに処理されて、該精製製品画分ストリームを、前記膜の分子量カットオフより低い分子量を有する可溶性シリカ種を含む浸透ストリーム、ならびに該製品化合物および該膜の分子量カットオフより高い分子量を有する可溶性シリカ種を含む保持ストリームへと分離する、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載のプロセス。
22. 前記浸透ストリームおよび保持ストリームは、連続ダイアフィルトレーションもしくは不連続ダイアフィルトレーションにおいて処理されている、請求項２１に記載のプロセス。
23. 前記ダイアフィルトレーションの回数は、３〜１５回である。請求項２２に記載のプロセス。
24. 前記製品化合物の最終シリカ含有量は、約０．１重量％未満である、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載のプロセス。
25. 前記製品化合物の最終シリカ含有量は、約０．０１重量％未満である、請求項２４に記載のプロセス。
26. 前記製品化合物の最終シリカ含有量は、約０．００５重量％未満である、請求項２５に記載のプロセス。
27. 前記製品化合物は、ｘ線造影剤である、請求項１８〜２６のいずれか１項に記載のプロセス。
28. 前記ｘ線造影剤は、イオパミドール、イオメプロール、イオヘキソール、イオペントール、イオプロミド、イオシミド、イオベルソール、イオトロラン、イオタスル、イオジキサノール、イオデシモール、イオグルカミド、イオグルニド、イオグルアミド、イオサルコール、イオキシラン、イオパミロン、メトリザマイド、イオビトリドールおよびイオシメノールから選択される、請求項２７に記載のプロセス。
29. 前記製品化合物は、磁気共鳴画像化造影剤である、請求項１８〜２６のいずれか１項に記載のプロセス。
30. 前記磁気共鳴画像化造影剤は、ガドホスベセット三ナトリウム、ガドキセテート、ガドメリトール、ガドベン酸ジメグルミン、およびこれらの対応する配位子から選択される、請求項２９に記載のプロセス。
31. 製品化合物およびポリマーシリカを含む製品溶液を精製するためのプロセスであって、該プロセスは、該製品溶液を、定常相を含む逆相クロマトグラフィー装置に載せる工程、ならびに分離によって、該製品化合物を含む製品化合物ストリーム、および該ポリマーシリカを含むポリマーシリカストリームを形成する工程、を包含する、プロセス。
32. 前記定常相は、シリカベースである、請求項３１に記載のプロセス。
33. 前記ポリマーシリカストリーム中に含まれるポリマーシリカは、前記製品化合物ストリームに対して濃縮されており、該製品化合物ストリーム中に含まれる前記製品化合物は、該ポリマーシリカストリームに対して濃縮されている、請求項３１または３２に記載のプロセス。
34. 前記ポリマーシリカは、コロイド性シリカを含む、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載のプロセス。
35. 前記ポリマーシリカストリーム中に含まれるシリカ対前記製品化合物ストリーム中に含まれるシリカの重量比は、少なくとも２：１である、請求項３１〜３４のいずれか１項に記載のプロセス。
36. 前記製品化合物ストリームは、モノケイ酸をさらに含み、該製品化合物ストリームは、選択的ナノ濾過膜装置においてさらに処理されて、該製品化合物ストリームを、前記膜の分子量カットオフより小さい分子量を有する可溶性シリカ種を含む浸透ストリーム、ならびに該製品化合物および該膜の分子量カットオフより高い分子量を有する可溶性シリカ種を含む保持ストリームへと分離する、請求項３１〜３５のいずれか１項に記載のプロセス。
37. 前記浸透ストリームおよび保持ストリームは、連続ダイアフィルトレーションもしくは不連続ダイアフィルトレーションにおいて処理されている、請求項３６に記載のプロセス。
38. 前記ダイアフィルトレーションの回数は、３〜１５回である、請求項３７に記載のプロセス。
39. 前記製品化合物の最終シリカ含有量は、約０．１重量％未満である、請求項３６〜３８のいずれか１項に記載のプロセス。
40. 前記製品化合物の最終シリカ含有量は、約０．０１重量％未満である、請求項３９に記載のプロセス。
41. 前記製品化合物の最終シリカ含有量は、約０．００５重量％未満である、請求項４０に記載のプロセス。
42. 前記製品化合物は、ｘ線造影剤である、請求項３１〜４１のいずれか１項に記載のプロセス。
43. 前記ｘ線造影剤は、イオパミドール、イオメプロール、イオヘキソール、イオペントール、イオプロミド、イオシミド、イオベルソール、イオトロラン、イオタスル、イオジキサノール、イオデシモール、イオグルカミド、イオグルニド、イオグルアミド、イオサルコール、イオキシラン、イオパミロン、メトリザマイド、イオビトリドールおよびイオシメノールから選択される、請求項４２に記載のプロセス。
44. 前記製品化合物は、磁気共鳴画像化造影剤である、請求項３１〜４１のいずれか１項に記載のプロセス。
45. 前記磁気共鳴画像化造影剤は、ガドホスベセット三ナトリウム、ガドキセテート、ガドメリトール、ガドベン酸ジメグルミン、およびこれらの対応する配位子から選択される、請求項４４に記載のプロセス。