CZ265198A3

CZ265198A3 - Způsob čištění jodovaných neiontových kontrastních látek

Info

Publication number: CZ265198A3
Application number: CZ982651A
Authority: CZ
Inventors: Rodolfo Piva; Carlo Felice Viscardi; Massimo Gagna
Original assignee: Bracco S. P. A.
Priority date: 1996-02-23
Filing date: 1997-02-12
Publication date: 1999-07-14
Also published as: ITMI960339A1; WO1997030735A2; CA2247029A1; EP0902686B1; IN190416B; JP2000504735A; CN1211929A; KR19990087090A; HK1018213A1; ES2128287T1; ITMI960339A0; EP0902686A2; IT1282674B1; DE902686T1; JP4058110B2; CA2247029C; WO1997030735A3; ZA971459B; ES2128287T3; AU1724397A

Description

Způsob čištění jodovaných neiontových kontrastních látek

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu čištění neutrálních ve vodě rozpustných neiontových jodovaných kontrastografických prostředků pro rentgenové záření, přímo použitelného na surové reakční směsi ze syntézy.

Tento způsob je použitelný v průmyslovém měřítku a může být použit pro získáni komerčního produktu s velmi vysokým stupněm čistoty, který je charakterizovaný celkovým obsahem nečistot značně nižším než jsou limity stanovené lékopisem a jinými uznávanými průmyslovými výrobními standardy.

Tento výsledek, který je z lékařského hlediska extrémně zajímavý, byl získán poprvé ekonomickým a ekologicky bezpečným způsobem bez vlivu na celkový výtěžek způsobu.

Dosavadní stav techniky

Neiontové typy jodovaných kontrastních látek (iodinated opacifiers), které je možno čistit tímto způsobem, jsou například

2o následující tri- a hexajodované monomery a dimery: iopamídol, iomeprol, lopromid, iohexol, iopentol, ioversol. ioxitol, iodixanol, iotrolan, iofratol, lopyrol a metrízamid.

I když je možno použit způsob čištění podle vynálezu na široké rozmezí neiontových ve vodě rozpustných tri- a hexajodovaných kontrastních činidel, následující popis se bude zvláště týkat - pro jednoduchost a jasnost vysvětlení, ale nikoliv jako omezení pro zkušeného odborníka v oboru, zvláště lopamidolu, neboli (S)-N,Nbis[(2-hydroxy-1 -(hydroxymethyl)-ethyl]-5-[(2-hydroxy-1 -oxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendíkarboxyamid vzorce (I) • · · φ • φ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φ φ φ

a rovněž iomeproíu, neboli [N,N'-bis(2,3-díhydroxypropy!)-5[(hydroxyacetyl) methylamino]-2,4,6-trijod-1 3-benzendikarboxyarnidu

2C

OH (li) lopamídol je jeden z produktů, které se v oboru rentgenových kontrastních prostředků ve světě nejvíce prodávají. Způsoby výroby a čištění se popisují v různých publikacích včetně patentů nebo patentových přihlášek jako GB 1472050, US-A-4.001,323, FR 2293919 apod.

Uvedené způsoby poskytují surový produkt obsahující určité množství nečistot, iontových i neiontových, vediejších produktů a nezreagovaných meziproduktů. Jak je tomu v případě jiných neiontových jodovaných kontrastních prostředků, úplná purifikace surového produktu je komplikovaná, nákladná a obtížná.

• · · • · ·

Ve skutečnosti se neutrální kontrastní sloučeniny (opacifying compounds) odlišují od iontových sloučenin tím, že je nelze izolovat a čistit srážením vodou, protože mají v tomto rozpouštědle velmi vysokou rozpustnost.

Jedním z výhodných způsobů čištění těchto sloučenin je vystavení hotových surových roztoků kontrastního prostředku řadě operací včetně následujících:

předběžné odstranění reakčních organických rozpouštědel (v případě iopamidolu dimethylacetamid a DMAC) odpařením, zředění zbytku vodou, extrakce zbylých organických rozpouštědel rozpouštědly nemísiteinými s vodou (jako je methylenchlorid apod.), eluce vodného roztoku na kationtových a aniontových iontoměničových pryskyřicích, koncentrace eluátu, krystalizace zbytku z hydroalkoholových směsí pro odstranění veškerých stop neutrálních nečistot (jak se popisuje v GB 1472050 a v poslední době v GB-A-2280436).

Tyto způsoby mají radu nevýhod. Pro purifikaci na iontoměničových pryskyřicích je například potřeba velkých zařízení s velmi vysokými náklady na provoz. Je třeba také připomenout koncentraci značných objemů vody a vysokou spotřebu tepla.

Dlouhodobé působení tepla u těchto postupů také ovlivňuje kvalitu hotového produktu.

V poslední době byly také navrženy další způsoby čištění. Všechny tyto způsoby však sledují zlepšení způsobu z ekonomického hlediska a neposkytují ani nenavrhují možnost zlepšení z hlediska stupně čistoty získaného produktu.

• · I • ·

US 5,160,437 například popisuje čistění surových roztoků loversolu reverzní osmózou, zatím co patent US 5,210,300 navrhuje pro čištění stejné sloučeniny kontinuální deionizací.

Žádný z těchto dvou dokumentů však neobsahuje s experimentální hodnoty týkající se výtěžku procesů nebo čistoty hotového produktu.

• · · • · · · · « • · · · · · · ····· ♦ «·· ·♦·

Co se týče iopamidolu, bylo dosaženo dobrých výsledků z hlediska ekonomie a vlivu na životní prostředí (US 5,447,635). Tyto nové způsoby zahrnují způsoby tangenciální filtrace přes nano- nebo io ultrafiltrační membrány, což umožňuje koncentrovat, odsolit a čistit surové vodné roztoky iopamidolu bez nutnosti extrakce rozpouštědly a použiti velkých množství iontoměničových pryskyřic. Chemická čistota hotového produktu se však podstatně neliší od čistoty získané obvyklým způsobem (GB 1472050).

V souvislosti s iopamidolem popisuje GB-A-2287024 variace výše popsaného způsobu, u kterých se odstranění reakčního rozpouštědla dosahuje namísto použití s vodou nemísitelného rozpouštědla nejprve fixací iopamidolu na aniontové pryskyřici a potom jeho elucí slabou kyselinou. Tento postup je umožněn charakteristickou kyselostí protonu přítomného na amidové skupině v poloze 5 aromatického kruhu molekuly.

Je známo, že jodované kontrastní látky je také možno čistit technikami preparativní chromatografie (EP 83964, WO 8908101, DE 31 10737, US 5,204.005 a Skjold W., Berg A., J. Chromatogr. 366 (1986), 299 - 309); tyto způsoby však poskytují produkty s velmi které nemohou být známo, že kvalita vysokou čistotou pouze za podmínek, v průmyslovém měřítku použity. Je chromatografického dělení závisí kromě skutečných vlastností produktu a oddělovaných nečistot (nečistoty, které jsou mnohem hydrofiinější nebo lipofilnější než produkt je možno oddělit snadněji než nečistoty s podobnou lípofiiností jako má produkt) také na • 0 účinnosti kolony (počtu teoretických pater) a do určité míry na množství použité stacionární fáze na gram naneseného produktu. Je známo, že systémy pro preparativní kapalinovou chromatografii mají mnohem nižší účinnost než analytické systémy z důvodů odlišné geometrie kolony a větší velikosti částic stacionární fáze. Rovněž není praktické pracovat s většími množstvími stacionární fáze nejen z důvodů snížení produktivity, ale i pro nezbytný objem použitého eluentu, který je nutno následně odpařit, který vzrůstá úměrně s množstvím stacionární fáze. V důsledku uvedených skutečností je tedy w zřídka možné dosáhnout v průmyslových systémech úplného oddělení produktu a nečistot jediným průchodem kolonou. Jestliže nedojde k úplnému oddělení, získání velmi čistého produktu může být v některých případech nemožné nebo je v jiných případech možné pouze s podmínkou, že část (první nebo poslední podíly) maxima eluovaného produktu zahrnujícího většinu nečistot se oddělí, čímž se však sníží výtěžek produktu.

V preparativním chromatografickém systému se zjišťuje, že podíl odstraněných vedlejších produktů je při použití snížených množství stacionární fáze poměrně malý a je omezen pouze na ty vedlejší

2o produkty, které se silněji adsorbují než požadovaný produkt.

Recyklování oddělených frakcí obsahujících nečistoty je obvykle nákladné, nesnadné a celkově neuspokojivé.

Způsob popsaný v US 5,204,005 jasně ilustruje tato omezení: malý hmotnostní poměr mezi stacionární fází a nanesenou látkou (v rozmezí 10 : 1 až 1,5 : 1) neumožní vysoký stupeň získané čistoty přes preventivní odsolení roztoku nastřikovaného na chromatografickou kolonu.

Tabulka 1 výše zmíněného patentu ukazuje, že získané stupně čistoty jsou vždy poměrně malé (limity nastavené na dvě nečistoty, se které se berou v úvahu, jsou 0,1, popřípadě 0,5 %) a čištění nanesené látky je omezené, V příkladu, u kterého se získá nejlepší stupeň ,** ·· • · «

- 6 • · čistoty, je množství stacionární fáze v porovnání se surovým materiálem vyšší než v jiných případech (7 : 1 hmotnostních); přesto obsahuje získaný produkt 0,3 % celkových nečistot.

DE 3110737 popisuje chromatografický způsob čištění 5 v podstatě podobný způsobu podle US 5,204,005; v tomto případě je množství použité stacionární fáze ve srovnání s naneseným produktem relativně nízké (od 2 : 1 do 15 : 1 hmotnostních);

předmětem vynálezu je však pouze odstranění iontových nečistot.

Co se týče lipofilních nečistot, z použití relativně malého w množství stacionární fáze vyplývá, že je možno v tomto případě (příklady 3 a 4 výše uvedeného patentu) dosáhnout rozumného stupně čistoty pouze oddělením významného podílu produktu nastříknutého na kolonu takže není uspokojivý ani výtěžek ani stupeň konečné čistoty.

ís Ve výše uvedeném článku popisují Skjold a Berg dva případy chromatografíckého čištění s použitím velmi vysokých množství stacionární fáze (20 g stacionární fáze/g čištěné suroviny, hmotnostní poměr 20 : 1); získaná čistota je uspokojivá, ale ne vynikající (v nejlepších případech 0,4 % zbytkových nečistot); avšak výtěžek za čištění je poměrně nízký (u nejvýhodnějších případě 72 %).

Celkově je tedy možno uzavřít, že v současnosti nejsou v důsledku problémů se zvětšováním měřítka dostupné purifikační techniky vedoucí v průmyslovém měřítku k získání neiontových kontrastních prostředků s celkovým obsahem nečistot nižším než

0,3 %.

Problém průmyslové výroby neiontových jodovaných rentgenových kontrastních látek s velmi vysokou čistotou, zvláště s celkovým obsahem nečistot nižším než 0,5 %, zůstává tedy stále nevyřešen.

• · * «4 • ft • · ftft 1 • · · ··· «ftft

Například pro sloučeniny jako je iopamidol nebo iomepro! (popisovaný v patentu EP 26281, sloučenina A z tabulky 1) nebo iofratoi (popisovaný v patentové přihlášce WO 9208691), se s použitím v literatuře popsaných postupu nikdy nedosáhne celkového s obsahu nečistot méně než 0,3 %. Jinými slovy, čistota uvedených sloučenin není nikdy vyšší než 99,7 %.

Situace z hlediska jiných neiontových jodovaných kontrastních prostředků na trhu nebo v pokročilém stupni vývoje je v podstatě podobná. V tomto ohledu je možno odkázat na následující publikace: ío U. Specka, „X-ray Contrast Media: OverView, Use and Pharmaceutical Aspects“, publikovaná: Medicai Division, Department of Medicai Information, Schering, nebo Berg A. a další, „Synthesis, analysis and toxicity of some compounds which may be formed during the synthesis of lopentol“, Acta Radiologica (1987) Suppl. 370, 27 - 31, nebo i5 Skinnemoon K. a další, „Formuiatíon and Stability of lopentol, tamtéž, 37 - 40.

Na druhou stranu jsou zcela oprávněné požadavky lékařských kruhů a orgánů odpovědných za povolování uvádění léčiv na trh na vývoj léků s velmi nízkým obsahem nečistot, neboť je nutno snížit na

2o minimum rizika pro pacienty v důsledku sekundárních nebo toxických účinků těchto léků. V případě jodovaných kontrastních látek je tento požadavek oprávněný zvláště, protože celkové množství podaného produktu je větší než u jiných léků.

Dávka kontrastního prostředku může překročit i 150 g.

Odpovídajících 0,5 % vedlejších produktů vede k podání alespoň 750 mg nečistot pacientovi.

Podstata vynálezu

Způsob purifikace popsaný v tomto vynálezu umožňuje kladně odpovědět na výše uvedené požadavky lékařů a současně zlepšit řadu *· 99 * Φ ♦ 1

- 8 ’··» 99 • « parametrů při celkovém zvyšování kvality průmyslového postupu.

Došlo k podstatnému zlepšení celkové ekonomie řízení (podstatné úspory energie a téměř úplné odstranění nákladů spojených s iontoměničovýmí pryskyřicemi a reagenciemí nutnými pro jejích s regeneraci). Celkový výtěžek postupu zůstal prakticky nezměněn.

Použitím způsobů podle předkládaného vynálezu je možné získat (kromě jiných jodovaných neiontových typů rentgenových kontrastních (opacifier) sloučenin) iopamidol a iomeprol s celkovým obsahem nečistot podstatně nižším než 0,3 %, s výhodou nižším než 0,15 % ic (průměrný obsah nečistot je přibližně 0,1 % nebo i méně).

Kromě toho je obsah každé jednotlivé nečistoty průměrně menší než 0,1 % - menší než 0,05 %.

Tyto hodnoty jsou také nižší než současně platné limity stanovené PDA (Food and Drug Adminístration), pod kterými není nutné poskytovat dokumentaci týkající se toxicity nečistot v registrovaných dávkách léčiv.

Ve srovnání se současným stavem techniky umožňuje způsob podle vynálezu dosáhnout podstatné snížení množství nečistot podaných pacientům (až o 80 % nebo i více).

ze Výjimečné technické zlepšení současného stavu techniky, které tento vynález přináší, je tedy zcela zřejmé.

Způsob čištění použitý v předkládaném vynálezu se skládá ze specifické integrované úpravy chromatografických a nanofiltračních technik, kde se postupně roztok surového produktu vystaví chromatografické separaci a nanofiltraci s konečnou deionizací na iontoměničových pryskyřicích.

Počáteční chromatografie, prováděná při nízkém nebo vysokém tlaku za podmínek s reverzní fází na koloně obsahující hydrofobní stacionární fázi poskytuje předčištěnί, které umožní odstranit lipofilní

3o nečistoty, které zůstávají ve srovnání s jinými solnými sloučeninami * · · ^ř * · ··* 1

- 9 a hydrofilními produkty silně absorbovány. Eluát vycházející z kolony může být rozdělen na tři frakce nebo na tři skupiny subfrakci; první obsahuje produkt, soli a neabsorbované hydrofilní nečistoty; druhá obsahuje zředěný čistý produkt; a třetí obsahuje absorbované lipofilní nečistoty, které se oddělí do odpadu. První frakce (která se zpracovává tak jak je nebo v následných částech) se přivede do nanofiltračního systému, koncentruje se a odsoJí; druhá frakce (která se zpracovává tak jak je nebo v následných částech) se přidá do první koncentrované frakce (zadrženého podílu, retenátu) a znovu w koncentruje a odsolí nanofiltrací. Přídavek druhé frakce se může provádět bez zastavení filtrace, kontinuálně nebo po jednotlivých krocích. Konečný koncentrovaný roztok zachycený v nanofíltrační jednotce (konečný zadržený podíl) získaný způsobem podle vynálezu je překvapivě zbaven solí a nečistot, takže může být úplně deionizován i5 stykem s velmi malým množstvím iontoměničové pryskyřice.

Získaný koncentrovaný deionizovaný roztok obsahuje kontrastní látku v téměř čisté formě. Z tohoto roztoku může být oddělena pevná látka obvyklými metodami jako je srážení nebo odpaření rozpouštědla a normálně není pro získání požadovaného stupně čistoty potřebné

2o žádné další čištění.

Použití této metody zahrnuje nejprve naplnění béžné chromatografické kolony pevnou fází vhodnou pro provedení požadované separace na tří frakce eluátu popsané výše. Povaha pevné fáze bude zjevně záviset na vlastnostech oddělovaných látek, obvykle se vybírá ze známých běžných fází; pevná fáze bude zvolena specificky pro provedení separací s použitím chromatografie s reverzní fází. Obvykle výhodná pevná fáze zahrnuje následující materiály, stacionární fázi složenou ze silanizovaných částic oxidu křemičitého typu RP18 nebo RP8, pryskyřici na bázi polystyrenu, pryskyřici na bázi polyalkrylesteru nebo pryskyřicí na bázi retikulovaného alifatického polymeru, * v * » • * * *«*

9 • · · * < » » « • ·

- 10 ··* ♦

Protože primárním účelem tohoto kroku je odstranění lipofilních nečistot (ve skutečnosti odsolení a odstranění hydrofilních nečistot s nízkou molekulovou hmotností probíhá během následující fáze nanofiltrace), množství pevné fáze vzhledem k surovině určené k vyčištění může být velmi nízké bez znehodnocení celkové účinnosti purifikace.

Hmotnostní poměr stacionární fáze k nanesenému surovému produktu je v rozmezí 20 : 1 až 2 : 1 (počítáno na pevné látky v roztoku).

Podle vynálezu však může také tento poměr s výhodou dosahovat hodnot nižších než 2:1- například mezi 2 : 1 a 0,5 : 1 nebo ještě méně.

Jakmile byla kolona naplněna požadovanou pevnou fází, je možné přivádět na kolonu směs určenou k frakcionaci (obvykle ve formě vodného roztoku) a potom kolonu eluovat pro získání požadovaných za sebou následujících frakcí,

V závislosti na požadavcích a obecných znalostech v oboru se také volí kapalný eluent. Výhodné jsou vodné eluenty včetně čisté vody a/nebo vodných roztoků solí, kyselin, bází nebo organických rozpouštědel mísiíelných s vodou, jako jsou alkoholy s malým počtem atomů uhlíku, aceton, tétrahydrofuran, dioxan a podobné kapaliny a/nebo jejích směsi.

Průtok eluentu se monitoruje běžnými způsoby pro identifikaci dělicích bodů mezi frakcemi, takže každou frakci je možno jímat odděleně, Tyto techniky (založené například na měření parametrů jako je absorbance. optická aktivita, elektrická vodivost, index lomu apod.) jsou odborníkům v oboru známy a nevyžadují žádné podrobnější vysvětlení.

Různé eluované frakce se vystaví nanofiltraci výše popsaným způsobem, například s použitím běžné tangenciální nanofiltrační

- 11 • · · jednotky opatřené membránou s nízkým prahem dělení. Stupeň porozity membrány a pracovní podmínky (teplota, průtok, poměr mezi průtoky permeátu a naneseného roztoku) se volí podle požadavků a úsudku obsluhy. Obvykle se používají membrány s takovou porozítou, která dovoluje průchod nízkomolekulárních nečistot a solí, zatímco požadované sloučeniny se zadrží. Typ systému a postup popsaný v US patentu 5,447,635 se ukázal pro tento typ práce jako zvláště vhodný.

Frakce se přivádějí do nanofiítrační jednotky v pořadí, ve kterém ío jsou eluovány z kolony nebo v klesajícím pořadí koncentrace solí a/nebo nečistot s nízkou molekulovou hmotnosti. V tomto případě je většina solí a nízkomolekulárních nečistot v průběhu nanofiltrace odstraněna, takže roztok zachycený v nanofiltračním systému na konci práce (konečný zachycený podíl) je nejen koncentrovanější, ale prakticky neobsahuje soli a nízkomolekulární nečistoty.

Výsledkem je, že tento vyčištěný roztok může být úplně deíonizován běžnými typy iontoměmčových pryskyřic (například se směsným nebo odděleným ložem kationtových a aniontových pryskyřic) v dramaticky menším množství než se používá u metod so čištění podle dosavadního stavu techniky, čímž dojde k čistému snížení nákladů na deionizační krok.

Tato neočekávaná výhoda předkládaného vynálezu představuje významný pokrok ve stavu techniky. Po deionizaci obsahuje roztok kontrastní sloučeninu v prakticky čisté formě, která umožní provedení separace některým z tradičních způsobů.

Integrovaný způsob, který tvoří vynález, je možno s výhodou provádět kontinuálně pro optimalizací potřebné doby. Frakce eluátu z chromatografické kolony se přímo vedou do nanofiltračního systému a nanofiltrace se provádí bez přerušení, dokud se nedosáhne so požadovaných stupňů odsolení a zakoncentrování.

- 12 • φφφ

Způsob je také možno afternativně provádět v za sebou následujících krocích. Volba výhodného způsobu bude záviset na parametrech jako je typ čištěného roztoku, typ a rozměry dostupného zařízení a velikosti zpracovávané šarže.

Použitím způsobu popsaného v předkládaném vynálezu dojde k podstatným úsporám na vybavení, celkové době zpracování a materiálových nákladech za současného získání kvalitnějších produktů a v podstatě stejných výtěžcích, kterých bylo dosahováno u nejlepších obvykle používaných způsobů. Jak bylo uvedeno dříve, celý proces je tako možno provádět integrovaným typem přístroje, tj. chromatografická kolona může být přímo připojena k nanofiltračni jednotce, čímž se vyloučí odebírání a skladování velkých objemů eluovaných frakcí a sníží se čas nutný pro provedení způsobu.

Experimentální část obsahuje popis výroby velmi čistého iopamidolu způsobem podle vynálezu.

Surový roztok iopamidolu určený pro čištění byl získán způsobem popsaným v patentu GB 1472050.

lopamidol se syntetizuje kondenzací mezi dichlorídem kyseliny (S)-5-[(2-acetyíoxy)-1-oxopropyí)amino]-2,4,6-trijod-1,3benzendikarboxylové a 2-aminopropan-1,3-diolem (serinolem) v dimethylacetamidu a následným zmýdelněním získaného acetátového esteru, většina reakčního rozpouštědla se odstraní destilací, destilační zbytek zředěný vodou vytvoří vodný roztok surového produktu, který se použije pro čištění. Při výše uvedených reakcích vzniká nevyhnutelně skupina vedlejších produktů, z nichž některé mají neznámou strukturu; další vedlejší produkty jsou odvozeny z nečistot substrátu, rozpouštědla nebo serinolu.

Jak bylo popsáno dříve podrobněji, způsob čištění podle předkládaného vynálezu se skládá z integrovaného propojení systému kapalinové chromatografie nízko- nebo vysokotlaké s nanofiltračni jednotkou a mínisystémem iontoměničových pryskyřic.

·

Chromatografícký systém má odstranit při průchodu surového produktu kolonou lipofilní nečistoty elucí vodou nebo vodným roztokem methylalkoholu. Pro relativně nízkou účinnost preparativního chromatografického systému není, jak bylo popsáno dříve, oddělení solí a produktu úplné (a v žádném případě není předmětem tohoto kroku): první vodné nebo hydroalkoholové frakce eluované z kolony obsahuji produkt, soli, stopy dimethylacetamidu; druhá frakce obsahuje na druhé straně velmi zředěný iopamídol zbavený solí.

Změna frakce může být určena na základě hodnoty vodivosti eluátu. První frakce se vede (najednou nebo v malých množstvích) do nanofiltrační jednotky vybavené polopropustnou membránou charakterizovanou zadržením chloridu sodného menším než 85 % a rafinózy větším než 90 %, kde se koncentruje: současně se odstraňuje část solí a nečistot s nízkou molekulovou hmotností, která prochází skrz membránu spolu s vodou. Na konci koncentrace první frakce začne nanášení druhé frakce (najednou nebo v za sebou následujících menších množstvích); cílem této druhé fáze je spojení dvou frakcí produktu stejně jako promytí (krok diafiltrace) koncentrátu první frakce, který je stále ještě poměrně bohatý na soli a permeabilní nečistoty, druhou frakcí, která soli a nečistoty v podstatě neobsahuje.

Použitím tohoto způsobu není třeba ředit koncentrát pocházející z první frakce větším množstvím vody (klasická diafiltrační fáze) pro získání roztoku s požadovaným stupněm čistoty. Pouze v případě zvláště nečistých výchozích surových roztoků může být nezbytná konečná fáze diafiltrace čistou vodou. V každém případě je množství použité vody minimální a nemůže ovlivnit celkové náklady na výrobní způsob.

Nanofiltrační jednotka by měla být s výhodou konstruována podle US 5,447,635, Když byla nanesena a zakoncentrována veškerá druhá frakce, nanofiltrace se zastaví a konečný zachycený podíl

- 14 0 0* » · • 0 0 · obsahuje koncentrovaný roztok iopamidolu (přibližně mezi 10 a 50 % p/p), který v podstatě neobsahuje nečistoty a soii.

Tento roztok se perkoluje na velmi malém množství kationtových a aniontových iontoměničových pryskyřic (zařazených za sebou nebo ve směsném loži) pro odstranění zbytkových iontových nečistot (kyselin tríjodizoftalových) a solí. Produkt může být nakonec izolován z roztoku perkolovaného iontoměničovými pryskyřicemi ze směsi vodaalkohol snížením jeho rozpustnosti nebo přímo odpařením rozpouštědla.

;o Obsah vedlejších produktů a nečistot v iopamidolu se stanoví

HPLC níže popsaným způsobem;

Testovací roztok g iopamidolu pro analýzu se přesně zváží, rozpustí 15 v deionizované vodě a zředí na potřebný objem ve 100 ml odměrné baňce.

Standardní roztok mg standardu iopamidolu se rozpustí v deionizované vodě a zředí na 1000 ml (koncentrace analyzovaného vzorku 0,1 %).

3 Postup ml testovaného roztoku a standardního roztoku se nastříkne na kapalný chromatograf za následujících podmínek;

Přístroj: vysokotlaký kapalinový chromatograf Hewlett-Packard

1084B nebo podobný

Kolona: LICHROSORB RP 18, 5 μ, průměr 4 mm, délka 25 cm nebo podobná

Eluenty; A = voda

B = 25 % methylalkohol (objemových) ve vodě • *

	- 15 -	. . · · « . . : : ·: ......' ...... ..· ;
Gradient:	čas (min)	% B
	0	7,5
	6	7,5
	18	35,0
	30	92,0
	34	92,0
	37	7,5
	42	7,5
Průtok: 1,5 ml/min
Teplota termostatu: 35	°C
Detekce: 240 nm
Výpočet koncentrace vedlejších produktů:
Množství každého vedlejšího produktu	se vypočte vzhledem

k 0,1 % glykolového derivátu:

’⁵ % každého vedlejšího produktu = B!°£Ía-Weišiho produktu x.0_1.

Plocha glykolového derivátu

Minimální limit pro detekci každého vedlejšího produktu je 0,005 %.

Celkový obsah vedlejších produktů se uvádí jako součet jednotlivých procent.

Množství aromatických aminů se stanoví metodou popsanou pro iopamidol, Official Monographs, USP XXII.

Komerční iopamidol získaný tímto způsobem má velmi vysoký stupeň čistoty. Celkový obsah nečistot je v průměru přibližně 0,15 %, obvykle ne více než 0.1 %. Všechny nečistoty - v případech, že mohou být měřeny standardními analytickými metodami - mají obsah nižší než

0,1 %, obvykle přibližně 0,05 %. Konkrétně mezi jednotlivými

Λ 0

- 16 nečistotami je obsah volných aromatických aminů nižší než 0,01 %;

zjišťují se obsahy nižší než 0,005 %.

Způsobem podle předkládaného vynálezu je podobně možno čistit reakční směs z intramolekulárního přesmyku Smilesova typu, kterým se získává jiný neiontový jodovaný kontrastní prostředek íomeprol ve volném alkalickém prostředí. Tato výroba se popisuje v patentu EP 365541. Surový roztok iomeprolu získaný touto metodou obsahuje kromě požadovaného produktu také nezreagovaný výchozí substrát (—1,5 %), iontové a neiontové organické nečistoty (5 až 10 %) io a anorganické soli.

Použitím způsobu podle vynálezu se získá koncentrovaný roztok iomeprolu s velmi vysokým stupněm čistoty, ze kterého lze získat kontrastní prostředek přidáním rozpouštědel snižujících rozpustnost jako jsou nižší alkoholy, nebo přímo odpařením rozpouštědla, například rozprašovacím způsobem čištění.

Pro měření obsahu vedlejších produktů a zbytkových nečistot se použije stejné metody HPLC popsané výše pro iopamidol, přičemž se pouze změní teplota kolony, která musí být 60 °C. Celkový obsah nečistot v iomeprolu je menší než 0,15 % hmotnostních, obvykle menší nebo roven 0,1 %.

Předkládaný způsob je zvláště vhodný také pro čištění roztoků s obsahem neiontového hexajodovaného dimeru, iofratoiu (získaného podle popisu v patentu EP 557345), u kterého obvykle nepřekročí celkový obsah zbytkových nečistot 0.3 %,

Dále budou popsány některé příklady výroby způsobem podle předkládaného vynálezu.

« *

- 17 Příklady provedení vynálezu

Přiklad 1

Podle způsobu popsaného v GB 1472050 se rozpustí 1,28 kg serinolu (14 mol) v 4,8 kg dimethylacetamidu a vlije se do roztoku získaného rozpuštěním 2,4 kg dichloridu kyseliny (S)-5-((2-(acetyloxy)1-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylové (3,38 mol) v 4,8 kg dimethylacetamidu při udržování teploty pod 35 ^aC. Po ukončení přidávání se reakční směs za míchání udržuje 8 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Většina reakčního rozpouštědla se oddestiluje w při 95 °C a tiaku 1 kPa do získání viskózního zbytku, který se zředí 6 kg horké deionizované vody. Získaný roztok obsahující více než 99 % produktu se ochladí na 35 °C, při této teplotě se přidá 1 kg 30 % p/p hydroxidu sodného a roztok se míchá 7 hodin pro dosažení saponifikace acetátového esteru acetyliopamídolu. Roztok se potom ís okyselí na pH 6,5 0,44 kg 34 % p/p kyseliny chlorovodíkové pro ukončení saponifikace a surový roztok iopamidolu s obsahem přibližně 2,55 kg iopamidolu a příbuzné iontové a neiontové látky v množství až přibližně 3 % produktu, NaCl (přibližně 240 g), 860 g hydrochloridu serinolu, přibližně 300 g DMAC (dimethyíacetamid) a 280 g octanu sodného se nanáší při průtoku 25 l/hod na kolonu obsahující 5 I pryskyřice Amberliíe XAD 1600 firmy Rohm and Haas, předem regenerované 12 kg roztoku voda:methylaikohol 1:1a kondiciované 20 I deionizované vody. Eluát z kolony se odvádí do odpadu, dokud se nezjistí UV detektorem přítomnost produktu v eíuátu (oddělená frakce:

1 kg) a potom se shromažďuje v nanofiltračním zásobníku popsaném v příkladu 2, který se nastartuje při dostatečné výšce hladiny v zásobníku. Na konci fáze nanášení se eluuje produkt zbylý v koloně 30 kg 0,0055 M roztoku NaOH a eluát se odvede do nanofiltračního zásobníku so V tomto místě ukáže UV detektor, že dojde ke sníženi množství produktu obsaženého v eluátu (přibližně 5 g/kg) a eluce se zastaví.

· • * « • · · « »

- 18 Když se množství roztoku v nanofíftrační jednotce sníží na přibližně 12 kg, nanofiltrace se zastaví také. Zachycené množství obsahuje 2,49 kg íopamidolu, malá množství iontových nečistot a dimethylacetamid a méně než 0,2 % neiontových látek příbuzných s íopamidolu. Tento roztok se potom extrahuje na řadě tří kolon s obsahem 1 l sulfonové pryskyřice Amberjet 1200 firmy Rohm and

Haas ve vodíkové formě, 1 l slabé aniontové pryskyřice Relite MG1 ve formě volné báze a popřípadě 200 ml pryskyřice Amberjet 1200 ve vodíkové formě a eluát se jímá: kolony se potom propláchnou v řadě ío 4 mi vody a eluát se přidá k předcházející fázi. Získaný roztok obsahující prakticky čistý iopamido! se termálně koncentruje za získání viskózního zbytku; zbytek se refluxuje při atmosférickém tlaku a zředí pomalým přidáváním 8,6 kg 2-butylalkoholu při udržování roztoku pod refluxem; před koncem přidávání se produkt vysráží v krystalické is formě,

Na konci přidávání se roztok ochladí na 20 °C, pevná látka se oddělí centrifugám' a promyje 1,5 kg 2-butylalkoholu. Po usušení se získá 2,40 kg íopamidolu (91 % teoretického množství) s obsahem 0,15 % celkových nečistot, neobsahující aromatické aminy.

Příklad 2

I surového roztoku íopamidolu získaného způsobem popsaným v přikladu 1 s obsahem 3,78 kg íopamidolu, přibližně 3 % iontových nečistot (kyseliny trijodizoftalové), přibližně 0,8 % neiontových nečistot, NaCl a octan sodný (přibližně 15 %), 2amínopropan-1,3-diol, dimethylacetamid (přibližně 20 %) se nanese trojstupňovým čerpadlem s kapacitou 700 l/hod na kolonu s vnitřním průměrem 450 mm s obsahem 48 kg silanizovaného oxidu křemičitého Líchroprep® RP18 40 - 63 pm firmy E. Merck (protitlak: 4 MPa). Po

3o ukončení nanášení se provádí eluce deionizovanou vodou: eluát přechází do průtokové cely pro kontinuální měření vodivosti ► · « · ♦·· ♦··

- 19 * ♦ · a spektrofotometríckého detektoru pracujícího při vlnové délce 280 nm a vede se k odstraňování náboje. Po přibližně 20 i promývání začne signál ze spektrofotometru stoupat v důsledku přítomnosti jodovaných sloučenin v eluátu: eluát od tohoto místa se jímá ve frakci 1. Po dalších 120 I klesá hodnota vodivosti pod 2 mS/cm: eluát od tohoto místa se jímá do frakce 2. Jímání eluátu do frakce 2 pokračuje do poklesu absorbance odpovídajícího hodnotě 1 g/h frakce 2 obsahovala 400 I. Kolona se potom regeneruje 80 I methylalkoholu a nakonec kondicionuje 80 I deionizované vody. Celý proces trvá 1 hodinu. iu Frakce 1 se vede do nanofiltrační jednotky, která se skládá z 50 I zásobníku, trojstupňového čerpadla schopného dodat 1800 l/hod při tlaku 4 MPa, modulu FILMTEC® NF404040 (7 m^z), přetlakového ventilu a koaxiálního trubkového výměníku 450 cm² {zpracovávaná kapalina v trubce a chladící voda v plášti). Výstup zpracovávaného roztoku z výměníku se recirkuluje do tanku. Frakce 1 se zakoncentruje na 50 I; potom se přivádí frakce 2 takovým průtokem, aby se udržel objem v zásobníku na konstantní úrovni. Když byla přivedena ceíá frakce 2, postup pokračuje až do sníženi objemu v zásobníku na přibližně 15 I: získaný roztok obsahuje 3720 g íopamídotu (výtěžek

98,5 %) s obsahem přibližně 3 % iontových nečistot a prakticky bez dalších nečistot. Produkt se potom extrahuje na iontoměničové pryskyřici Rohm and Haas Duoiite C20MB a Reiite MG1 (vždy 1500 ml) pro odstraněni iontových nečistot: eluát z pryskyřice (20 I) se koncentruje na viskózní zbytek a rozpustnost se sníží 225 butylaikoholem. Získá se 3600 g iopamidolu (výtěžek 95 %) obsahujícího 0,05 % celkových nečistot, téměř bez přítomnosti volných aromatických aminů a se zbarvením 0,004 μΑ. Celková produktivita na objem je přibližně 90 kg/d. Celková produktivita kolony je přibližně 1 kg/(d Kolony)·

-20Příklad 3

I stejného roztoku surového iopamidolu jak bylo popsáno v přikladu 1 se přivádí s průtokem 70 l/hod na kolonu obsahující 20 I polyakrylové absorpční pryskyřice XAD7 Rohm and Haas. Eluát prochází průtokovou celou pro kontinuální měření vodivosti a do průtokového spektrofotometrického detektoru pracujícího při vlnové délce 280 nm a potom se vede do odpadu. Roztok se potom eluuje se stejným průtokem deionizovanou vodou. Po přibližně 3 I promývání začne stoupat výstupní signál spektrofotometru což ukazuje na přítomnost jodovaných sloučenin v eluátu: eluát je od tohoto okamžiku jímán do frakce 1. Po dalších 25 i klesne hodnota vodivosti pod 2 mS/cm: od tohoto okamžiku se eluát jímá do frakce 2: Jímání eluátu do frakce 2 pokračuje až do poklesu absorpce pod hodnotu odpovídající 2 g/l. Frakce 2 obsahovala přibližně 70 I. Frakce 1 se vede do nanofiltračni jednotky, která se skládá ze 6 I zásobníku, trojstupňového čerpadla schopného dodávat 700 l/hod při tlaku 4 MPa a modulu FILMTEC® NF402540 (7 m²), přetlakového ventilu a koaxiálním trubkovým výměníkem 150 cm² (zpracovávaná kapalina v trubce a chladicí voda v plášti). Výstup zpracovávaného roztoku z výměníku se recirkuluje do zásobníku. Frakce 1 se zakoncentruje na 6 I: potom se přivádí frakce 2 s takovým průtokem, aby byl zachován konstantní objem v zásobníku. Když byla přivedena celá frakce 2, proces pokračuje až do snížení objemu v zásobníku na přibližně 4 I. Získaný roztok obsahuje 1240 g iopamidolu (98,5 %) s přibližně 3 % iontových nečistot a prakticky bez dalších nečistot. Produkt se potom extrahuje iontoměničovou pryskyřicí Duolite C20MB a Relite MG1 Rohm and Haas (vždy 500 ml) pro odstranění iontových nečistot: eluát z pryskyřice (7 I) se koncentruje na viskózní zbytek a provede se snížení rozpustnosti 2-butylalkoholem. Získá se 1190 g iopamidolu (94 %) s obsahem 0,1 % celkových nečistot, z nichž 0,005 % je tvořeno volnými aromatickými aminy.

*« ·· ♦ · · · • 9« • * 9 • · · ·♦·· 9«

- 21 ·· 9· • · 4 _k · · I ►ftft 99« * ' »· 99

Chromatografická kolona se regeneruje průchodem roztoku obsahujícího 50 % methylalkoholu protiproudně s průtokem 70 l/hod a potom ve směru průtoku se stejným průtokem 50 l vody.

Celý cyklus trvá tři hodiny podobně jako celý postup nanofiltrace: produktivita systému je proto přibližně 10 kg/den. Produktivita na jednotkový objem kolony byla zjištěna přibližně 0,5 kg/(d Ikolony)·

Příklad 4 ío Množství 6 I stejného surového roztoku iopamídolu jak bylo popsáno v příkladu 1 se vede s průtokem 70 l/hod na kolonu obsahující 15 I polystyrénové adsorpční pryskyřice XAD16 Rohm and Haas; postup pokračuje jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že promývání se zvyšuje tak, že frakce 2 obsahuje 150 I namísto 70 I. Další pokračování postupu se nemění kromě toho, že pro konečnou separací se provede snížení rozpustnosti 2-butylalkoholem. Výtěžek čištění na koloně je 97,5 %: získá se 1170 g iopamídolu {93 %) s celkovým obsahem vedlejších produktů 0,1 %, z nichž 0,007 % tvoři volné aromatické aminy.

so Produktivita je přibližně stejná jako u předcházejícího příkladu.

Přiklad 5

0,6 I stejného surového roztoku iopamídolu jako byl popsán v příkladu 1 se vede s průtokem 60 l/hod na kolonu s vnitřním průměrem 100 mm s obsahem 3 I polyakrylové pryskyřice Amberchrom™ CG71cd Tosohaas (protitlak přibližně 0,1 MPa). Při ukončení nanášení se roztok eluuje deionízovanou vodou: eluát prochází do průtokové cely pro kontinuální měření vodivosti a do průtokového spektrofotometrického detektoru pracujícího při 280 nm

3o a odchází do odpadu. Po přibližně 1 l promývání začne výstupní signál • · spektrofotometru stoupat z důvodu přítomnosti jodovaných sloučenin v eluátu. Od tohoto okamžiku se eluát jímá do frakce 1. Po dalších 5 I poklesne hodnota vodivosti pod 2 mS/cm: eluát se od tohoto okamžiku jímá jako frakce 2: jímání eluátu do frakce 2 pokračuje, dokud absorbance nepoklesne pod hodnotu odpovídající 2 g/l: frakce 2 obsahovala přibližně 10 I. Kolona se potom regeneruje 5 i methylalkoholu a kondicionuje 5 I deionizované vody. Celý postup, který trvá 30 minut se opakuje desetkrát na deseti šaržích po 0,6 I stejného surového roztoku iopamidolu. Spojené frakce 1 se vedou do rj nanofiltrační jednotky, která se skládá ze zásobníku 6 I, trojstupňového čerpadla schopného dodat 700 l/hod při 4 MPa, modulu FILMTEC® NF402540 (2 m²), přetlakového ventilu a koaxiálního trubkového výměníku 150 cm² (zpracovávaná kapalina v trubce a chladící voda v plášti). Zpracovávaná kapalina vystupující z výměníku se recirkuluje do zásobníku. Spojené frakce 1 se zakoncentrují na 6 I; spojené frakce 2 se potom vedou do zásobníku takovou rychlostí, aby se zachoval konstantní objem přibližně 4 I: získaný roztok obsahuje 1230 g iopamidolu (97,5 %), 3 % iontových nečistot a prakticky neobsahuje další nečistoty. Produkt se perkoluje

2o na baterií iontoměničových pryskyřic Duolite C20MB a Relita MG1 Rohm and Haas (vždy 500 ml) pro odstranění iontových nečistot. Eluát z pryskyřic (7 k) se koncentruje na viskózní zbytek a rozpustnost se sníží 2-butylaikoholem. Získá se 1160 g iopamidolu s celkovým obsahem vedlejších produktů 0,1 %, z nichž 0,005 % tvoří volné aromatické aminy.

Celková produktivita je přibližně 6 kg/den. Produktivita na objemovou jednotku kolony je stejná jako v přikladu 1 v důsledku nízkého nástřiku na kolonu.

• * « ♦ · · · · *

- 23 Příklad 6

I roztoku obsahujícího surový iomeprol (získaný způsobem popsaným v patentu EP 365541) se upraví na pH 10 HCl a čistí. Tento roztok obsahuje 3,50 kg iomeprolu a následující vedlejší produkty a nečistoty (hmotnostní procenta iomeprolu): výchozí látka 1,4 %; iontové nečistoty přibližně 5 %; neiontové nečistoty přibližně 2 %; přibližně 7 % NaCl. Roztok se vede trojstupňovým čerpadlem (700 l/hod) na chromatografickou kolonu s vnitrním průměrem 450 mm a obsahem přibližně 48 kg silanizovaného oxidu křemičitého

1U

Po nanesení se pevná fáze eluuje deionizovanou vodou. Eluát nejprve prochází průtokovou celou, ve které se kontinuálně měří vodivost kapaliny, a potom spektrofotometrickým detektorem pracujícím při 280 nm. Po 30 I zpracovaného eluátu ukazuje spektrofotometr přítomnost jodovaných sloučenin v eluátu. Od tohoto okamžiku se eluát jímá jako frakce 1. Po 120 I prošlého eluátu poklesne vodivost pod 2 mS/cm, což ukazuje na ukončení frakce 1. Od tohoto okamžiku se eluát jímá jako frakce 2. Jímání se zastaví, když poklesne optická absorbance pod hodnotu odpovídající koncentraci

1 g/l. Bylo zjištěno, že frakce 2 obsahuje přibližně 1000 I kapaliny.

Kolona se potom regeneruje 80 I methylalkoholu a potom kondicionuje 80 I deionizované vody. Celý postup trvá 2 hodiny.

Frakce 1 se vede do nanofiltrační jednotky, která se skládá z 20 I zásobníku, trojstupňového čerpadla schopného dodat 1800 l/hod při tlaku 4 MPa, modulu FILMTEC® NF402540 (7 m²), přetlakového ventilu a trubkového koaxiálního výměníku 450 cm². Zpracovaný roztok vycházející z výměníku se recírkuluje do zásobníku.

Spojené frakce 1 se koncentrují na 20 I: spojené frakce 2 se potom přivádějí takovou rychlosti, aby celkový objem v zásobníku

3o zůstal konstantní. Když byla přivedena celá frakce 2, postup pokračuje až do snížení objemu v zásobníku na přibližně 10 I.

- 24 Získaný roztok obsahuje 3450 g iomeprolu (98 %) s 3 % iontových nečistot a prakticky neobsahuje jiné nečistoty,

Produkt se potom perkoluje na směsném loži iontoměničových pryskyřic obsahujícím 0,5 I pryskyřice Amberjet® 1200 a 1 I Amberjet®

4200 Rohm and Haas pro odstranění iontových nečistot. Eluát z pryskyřice (15 I) se koncentruje na viskózni zbytek v množství 4 kg. Tento roztok se ponechá kapat do 25 I 2-butylalkoholu ochlazeného na 20 ^DC, zfiltruje se a suší. Získá se 3,38 kg prakticky čistého iomeprolu (výtěžek 96 %).

io Analýza ukazuje, že celkový obsah nečistot je 0,1 %.

Claims

Způsob čištění jodovaných neiontových kontrastních látek, vyznačující ž e zahrnuje následující kroky:

• · 9 4 4 rentgenových se tím,

-a) nanesení roztoku surové kontrastní látky na chromatografickou kolonu s obsahem stacionární hydrofobní fáze;

-b) eluce první frakce nebo skupiny frakcí obsahující produkt a hydrofilní nečistoty;

-c) eluce druhé frakce nebo skupiny frakcí obsahující zředěný, v podstatě čistý produkt;

-d) koncentrace a současné částečné odsolení a čištění první frakce nebo skupiny frakcí v tangenciálním filtračním systému opatřeném nanofiltračními membránami se zadržením rafínózy vyšším než 90 % a zadržením chloridu sodného nižším než 85 %;

-e) kontinuální přidávání nebo přidávání po částech druhé frakce nebo skupiny frakcí ke koncentrovanému zadrženému objemu z kroku d) ve stejném tangenciálním filtračním systému takovým způsobem, aby se znovu sjednotil produkt obsažený na počátku ve dvou frakcích pocházejících z kroků b) a c) do jediného roztoku se sníženým objemem, obsahujícího uvedený produkt a stopy iontových nečistot;

~f) úplná deionizace uvedeného koncentrovaného roztoku průchodem jednou nebo více kolonami s obsahem aniontových a kationtových iontoměničových pryskyřic.

- 26 »·♦· · ·

Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e chromatografická separace v krocích b) a c) se provádí při vysokotlakým nebo nízkotlakým způsobem..

4.

• * • * I • »n ·· · «··

Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e stacionární fáze chromatografické kolony sestává ze silanizovaných částic oxidu křemičitého typu RP18 nebo RP8, pryskyřice ia bázi polystyrenu, pryskyřice na bázi poiyakrylesteru nebo pryskyřice na bázi retikulovaného alifatického polymeru.

Způsob podle nároku 1, vyznačujíc že v kroku a) je hmotnostní poměr mezi stacionární fázi a přiváděným surovým produktem mezi 20 : 1 a 2 : 1.

se tím

Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku a) je hmotnostní poměr stacionární fáze a přiváděného surového produktu mezi 2 : 1 a 0,5 : 1.

Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e každý krok se provádí v řadě za sebou tak, že první frakce b) se nejprve vystaví nanofiltraci a potom se k získanému zadrženému podílu přidá frakce b) a nanofiltrace pokračuje až do získání konečného koncentrovaného roztoku.

Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se kroky provádějí kontinuálně tak, že se každá frakce nebo subfrakce přímo vede do nanofiltračního systému · 00 ·« <

» · · · ··· « » « »

8·· 0 0 0 « ···· • « «*0 00««*» ««« |_|( ·»«··« « .

27 a nanofiltrace se nezastaví, dokud se nezíská konečný koncentrovaný roztok.

Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e celkový obsah nečistot ve vyčištěné kontrastní látce není vyšší než 0,3 %.

9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím z e celkový obsah nečistot ve vyčištěné kontrastní látce ner vyšší než 0,15 %.

10. Způsob čištění podle nároku 1, vyznačující se tím, že neiontovou jodovanou látkou je iopamidol.

11. Způsob čištění podle nároku 1, vyznačující se tím, že neiontovou jodovanou látkou je iomeprol.

12. Způsob čištění podle nároku 1, vyznačující se tím, že neiontovou jodovanou látkou je iofratol.