CZ444199A3

CZ444199A3 - Způsob deionizace roztoku a zařízení k jeho provádění

Info

Publication number: CZ444199A3
Application number: CZ19994441A
Authority: CZ
Inventors: Carlo Felice Viscardi; Marina Ausonio; Giuseppe Dionisio
Original assignee: Bracco S. P. A.
Priority date: 1997-06-11
Filing date: 1998-06-09
Publication date: 2000-06-14
Also published as: JP2002503144A; DK0991471T3; NO996079D0; CZ293928B6; DE69817569T2; IT1292127B1; ITMI971370A1; ITMI971370A0; NO996079L; US6066259A; ZA985024B; CN1120753C; IN185470B; ATE248023T1; EP0991471B1; DE69817569D1; NO319927B1; PT991471E; WO1998056504A1; CN1260736A

Description

Způsob deionizace ro2

Oblast techniky

Vynález poskytuje způsob deionizace, založený na iontové výměně s oddělenými loži a je navržen pro deionizaci látek, které nejsou stálé v přítomnosti silně kyselých, kationtových iontoměničů.

Dosavadní stav techniky

Mnoho vodou rozpustných neiontových sloučenin se vyrábí syntézou či kvašením spolu s určitým množstvím soli nebo iontových nečistot. Jednou z podmínek nezbytných pro jejich úspěšné vyčištění je dostupnost účinného nástroje pro oddělení produktu od solí či iontových nečistot.

V posledních dvou dekádách se staly dostupnými následující technologie k oddělování neiontových sloučenin od solí či iontů, které byly vytvořeny při syntéze nebo během postupu čištění:

nanofiltrace či ultrafiltrace (P. M. Bungay se spol·.,

Synthetic Membranes, Science Ingeneering Application,

D. Reidel, C181, 1986; L. E. Applegate, Membrane

Separation Process, Chem. Eng., 63-89, 1984);

elektrodialýza (P. M. Bungay se spol.,

Synthetic Membranes, Science Ingeneering Application,

D. Reidel, C181, 1986);

iontový výměna v oddělených ložích nebo ve směsném loži (B. Coulter, Ultarpure Water, Nov. 87, Continuous Deionization, CM, Mag. 19, 29, 1993) ;

• 9 • 99

99 kontinuální deionizace (CDI) (M. A. Acconazzo,

Fluid/Part. Sep. J. 7, 29M, 1994).

Dvě první metody nabízejí velmi praktický a ekonomický nástroj k odstranění velkých množství solí z látek o poměrně vysokých molekulových hmotnostech, příliš se však nehodí k dosažení vysokého redukčního poměru výchozích koncentraci sole a velice nízké konečné koncentrace sole. U ultrafiltrace a nanofiltrace je ve skutečnosti závislost redukčního poměru, který je definován jako poměr koncentrace soli před a po uplatnění metody, na diafiltračním objemu a času, negativní exponenciální funkcí. Teoreticky tato skutečnost ukazuje, že vysoké redukční poměry jsou velmi nákladné pokud se týká objemů, na něž bude metoda použita a pokud, jde o rozměry aparatury.

V případě elektrodialýzy je získání velmi nízkého obsahu solí pomalé a neúčinné vzhledem k nízké elektrické vodivosti roztoku.

Nadto nejsou ani nanofiltrace či ultrafiltrace, ani elektrodialýza schopny odstranit poměrně velké organické ionty, které jsou často přítomné jako vedlejší produkty syntézy a bývají často také zodpovědné za nežádoucí změny barvy produktů ve formě roztoku.

Vzhledem k výše uvedeným důvodům se proto konečné odsolení, tj. odsolení na velmi nízkou koncentraci iontů, například nižší než 10⁴, lépe pak 10~⁵ či 10’⁶ mol.l”¹, provádí pomocí výměny iontů nebo pomocí CDI.

Soudobá iontově výměnná (ionexová) jednotka pro konečné odsolení se skládá ze 2 nebo 3 kolon (sloupců) uspořádaných v

• · · · řadě, kde první z nich musí obsahovat silně kyselý kationtový iontoměnič (katex) v H⁺ formě, volitelně společně se slabě kyselým kationtovým iontoměničem, a druhá z nich obsahuje aniontový iontoměnič (anex) , kterým může být buď slabě zásaditý aniontový iontoměnič ve formě volné báze, nebo silně zásaditý aniontový iontoměnič v OH formě.

Zařízení může obsahovat třetí kolonu uspořádanou v řadě, která je opět naplněna kationtovým iontoměničem.

V zařízení tohoto typu je silně kyselý kationtový iontoměnič, obsažený v první koloně, nezbytný pro odstranění neutrálních solí jako je třeba NaCl nebo Na₂SO₄: tyto sole nejsou ve skutečnosti ovlivněny působením slabě kyselých iontoměničů (ionexů), neboť slabě kyselý iontoměnič nemůže vytěsnit silné kyseliny z jejich solí, např. HC1 z NaCl (nemá kapacitu k rozštěpení soli).

V důsledku toho tedy běžná iontově výměnná jednotka s oddělenými loži nemůže deionizovat sloučeniny, které nejsou stálé ve styku se samotným silně kyselým iontoměničem.

Jednotky se směsným ložem nemohou tuto obtíž vyřešit, neboť slabě kyselé kationtové iontoměniče nejsou ve směsných ložích použitelné. Ve skutečnosti může být separace mezi aniontovými a kationtovými iontoměniči, nezbytná pro regeneraci směsného lože, prováděna pouze tehdy, pokud existuje velký rozdíl v hustotách aniontových a kationtových iontoměničů, kdežto slabě kyselý kationtový iontoměnič má hustoty velmi blízké hustotám aniontových iontoměničů.

Konečně také CDI se zakládá na existenci směsného lože, v němž je kationtová složka silně kyselá.

• · • · · · • · · ·

Lze uzavřít, že v současném stavu techniky všechny technologické postupy, které jsou dostupné ke konečnému odsolení, to znamená všechny technologie, které umožňují snížení koncentrace neutrální sole na méně než 10^-4mol.l^-1nebo snížení koncentrace neutrální sole s faktorem větším než 100, zahrnují použití silně kyselého kationtového iontoměniče. Důsledkem toho je, že konečné odsolení sloučenin, které nejsou stálé při styku se silně kyselými místy na iontoměniči nebo které mohou být protonovány a zachyceny silně kyselými místy iontoměniče, je obtížné a obvykle poskytuje chabé výsledky, pokud jde o obsah zbylých solí a výtěžek.

Jiným případem, který je obtížně řešitelný současně dostupnými postupy odsolování je ten, kdy produkt sám je stálý při styku se silně kyselým kationtovým iontoměničem, ale některá z nečistot reaguje se silně kyselým kationtovým iontoměničem za vzniku jiných nečistot, které pak již nelze z iontoměničů odstranit. V takovém případě neexistence technologického postupu pro konečné odsolení, který by nevyžadoval styk odsolovaného roztoku se silně kyselým kationtovým iontoměničem, činí odstranění takových reakčních nečistot obtížným, pokud ne nemožným.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je iontově výměnný proces v odděleném loži, který je schopný snížit koncentraci sole v upravovaném roztoku na koncentraci nižší než 10'⁴ a s faktorem vyšším než 100 bez styku roztoku se silně kyselým kationtovým iontoměničem v H⁺ formě.

Způsob podle předkládaného vynálezu tedy za prvé poskytuje nástroj k účinnému odsolení sloučenin, které nejsou stálé při styku se silně kyselými kationtovými iontoměniči.

Dále pak, vzhledem k tomu, že použití silně zásaditého aniontového iontoměniče v OH“ formě není pro způsob podle předkládaného vynálezu nezbytné, tento způsob také poskytuje nástroj pro odsolení roztoku sloučenin, které jsou současně neslučitelné jak se silně kyselými kationtovými iontoměniči v H+ formě, tak i se silně zásaditými aniontovými iontoměniči v OH’ formě.

Ve způsobu podle předkládaného vynálezu se roztok k odsolení uvede do styku se dvěma oddělenými loži iontoměničů, spojenými do řady: první lože sestává ze silně zásaditého aniontového iontoměniče ve formě HCO₃ a druhé lože sestává ze slabě kyselého kationtového iontoměniče v H⁺ formě.

První lože substituje (nahradí) většinu aniontů přítomných v roztoku, který má být odsolen, skupinou HCO₃ a druhé nahradí většinu kationtů ionty H⁺, čímž bude slabá a těkavá kyselina uhličitá vytěsněna ze svých solí.

Čistým výsledkem takového postupu je zásadní odsolení roztoku a uvolňování C0₂ z druhého lože.

Podle jiného aspektu předkládaného vynálezu může být roztok k odsolení uveden do styku s třetím malým ložem, které obsahuje aniontový iontoměnič buď slabě zásaditého nebo silně zásaditého typu v OH’ formě a je zapojeno v řadě za druhým • · · · koncentraci • · 9

9 9 • · · • · · · do styku se ložem. Tato přídavná kolona snižuje zbytkovou iontů v odsolovaném roztoku.

Konečně roztok k odsolení může být uveden čtvrtým malým ložem v řadě, obsahujícím slabě kyselý kationtový iontoměnič v H⁺ formě, k zisku dalšího snížení zbytkové koncentrace iontů v odsolovaném roztoku.

Silně zásadité aniontové iontoměniče jsou na trhu obvykle dostupné v Cl formě. Forma HCO₃' může být z formy Cl' snadno získána iontovou výměnou s roztokem laciného komerčního hydrogenuhličitanu, jako je NaHCO₃ nebo NH₄HCO₃.Stejný roztok hydrogenuhličitanu může být použit k regeneraci vyčerpaného iontoměničového lože po jeho použití k odsolení zpracovávaného roztoku.

Pokud se regenerace provádí s hydrogenuhličitanem amonným, může tento být téměř úplně zpětně získán z vyčerpaného roztoku regenerační látky pomocí destilace, což snižuje náklady na postup v prvním loži.

Slabě kyselé kationtové iontoměniče se obvykle prodávají v H+ formě, takže před použitím nepotřebují žádnou regeneraci. Vyčerpaný iontoměnič může být snadno regenerován pomocí HCl nebo H₂SO₄ ve slabém nadbytku vzhledem ke stechiometrickému množství, jak ukazují technické záznamy dodavatelů.

Jakmile byly iontoměniče uvedeny do požadované iontové formy, promyjí se k odstranění zbytků regenerační sloučeniny a poté se použijí k odsolení zpracovávaného roztoku.

··

Zpracovávaný roztok k odsolení se nanese na první kolonu, obsahující silně zásaditý aniontový iontoměnič v HCO₃~ formě. Eluát z první kolony se nanese na druhou kolonu, obsahující slabě kyselý kationtový iontoměnič v H⁺ formě a eluát pak může být volitelně nanesen na třetí kolonu obsahující aniontový iontoměnič bud’ slabě nebo silně zásaditého typu ve formě volné báze nebo v OH’ formě.

Tato přídavná kolona snižuje zbytkovou koncentraci iontů ve zpracovávaném roztoku. Konečně eluát ze třetí kolony může být nanesen na čtvrtou kolonu malých rozměrů, obsahující slabě kyselý kationtový iontoměnič v H+ formě, k dosažení dalšího snížení zbytkové koncentrace iontů ve zpracovávaném roztoku.

Dvě, tři nebo čtyři kolony použité k odsolení zpracovávaného ' roztoku se pak promyjí vodou k uvolnění odsoleného produktu z iontoměničů: eluát získaný z těchto kroků promytí je pak obyčejně spojen s odsoleným roztokem produktu.

Silně zásaditý aniontový iontoměnič může být zvolen z kteréhokoli komerčně dostupného anexu typu I (jmenovitě s funkčními skupinami trimethylamonia) nebo typu II (jmenovitě s funkčními skupinami dimethyl-2-hydroxyethylamonia), ve formě gelu nebo makroporézního materiálu; může jím být například R&H Amberjet 4200 či 4400 či IRA 900, Diaion Relite 3A či 3AS, Doww Chemical Monosphere AI500 či AII500.

Pokud jsou dostupné, dává se přednost malým velikostem částic, neboť ty umožňují rychlejší výměnu: upředostňovanou velikostí například u Diaionu 3A či 3AS je velikost fb.

• · • to ·

··· • · • to ···· ···*

Slabě kyselý kationtový iontoměnič může být zvolen z kteréhokoli komerčně dostupného typu, obyčejně obsahujícího funkční skupiny karboxylové kyseliny: výrobkům na bázi gelového matrixu se dává přednost před výrobky majícími makroporézní matrix. Uvedeny mohou být například R&H IRC86, Diaion Relite CC a Dow Chemical Dowex CCR3.

Pokud jsou dostupné, dává se přednost malým velikostem částic, neboť ty umožňují rychlejší výměnu: upředostňovanou velikostí například u Dow Chemical Dowex CCR3 je velikost lb.

Jiným předmětem předkládaného vynálezu je zařízení k provádění výše popsaného způsobu odsolování.

Zařízení podle tohoto vynálezu může být podrobně dokresleno také pomocí obrázků, kde:

Obrázek 1 předkládaného	ukazuje vynálezu;	první	ztělesnění	zařízení	podle
Obrázek 2 předkládaného	ukazuj e vynálezu.	druhé	ztělesnění	zařízení	podle
Zařízení,	potřebné k	provádění	způsobu	podle
předkládaného	vynálezu,	sestává	ze dvou kolon v řadě.	Podle

obrázku 1 může být první kolona (C-l), obsahující silně zásaditý aniontový iontoměnič v HCO₃” formě, konstruována jako standardní iontově výměnná kolona se sestupným tokem, doplněná distributorem a nosnou deskou.

Přívod může být připojen k doplňovacímu tanku (zásobníku) roztoku HCO₃~, k deionizované vodě pro promývací ♦ · · · · · • »· » • · · · • · · · · • · · · ·· ·» kroky a k zásobníku obsahujícímu zpracovávaný roztok; výpust pod nosnou deskou může být připojena k odpadu pro odstraňování vypouštěných promývacích roztoků, k přívodu druhé kolony a volitelně k systému pro opětné získávání. HCO₃, pokud je přítomen.

Kolona může být upravena k provozování pod tlakem dusíku nebo vzduchu, je-li to vyžadováno, statickou hlavicí nad výpustí nebo tlakovými poklesy v samotné koloně nebo ve spojích.

Druhá kolona (C—2) může být konstruována jako standardní iontově výměnná kolona, vybavená k používání sestupného toku, jak je znázorněno drahami (a), (b) , (c) , (d) na obrázku 1.

Druhá kolona se vyznačuje tím, že je doplněna otvorem (ventilací) pro C0₂, vznikající během procesu, a tím, že výpust na spodku kolony je napojena na nádobu pro oddělení plynu a kapaliny (e) , která může fungovat buď při atmosferickém tlaku, nebo při sníženém tlaku (např. za použití vakuové pumpy (f) jako na obrázku 1), k eliminaci C0₂, který se uvolňuje jako plyn.

V jiné variantě tohoto vynálezu může být separátor plynu a kapaliny nahrazen kolonou vytěsňující dusík, kyslík nebo vodní páru ke zlepšení eliminace rozpuštěného C0₂.

Ve druhém ztělesnění zařízení podle předkládaného vynálezu, jak je znázorněno na obrázku 2, je druhá kolona (C-2) vybavena pro uplatňování vzestupného toku, jak je naznačeno drahami (h), (i) a (1). V takovém případě má kolona dvě nosné desky, první nosná deska (n) (která je přítomna ·«-♦·

také v prvním ztělesnění) je umístěna pod úrovní pryskyřice, druhá (m) podpůrná deska je umístěna nad úrovní pryskyřice.

Kolona může být upravena k provozování pod tlakem dusíku nebo vzduchu, je-li to vyžadováno, statickou hlavicí nad výpustí nebo tlakovými poklesy v samotné koloně nebo ve spojích; v takovém případě musí být regulátor tlaku vybaven ventilačním otvorem kvůli kontrole, aby se předešlo vzestupu tlaku nad stanovenou hodnotu vývinem C0₂ v koloně.

Třetí a čtvrtá kolona, pokud jsou přítomné, mohou být konstruovány jako standardní iontově výměnné kolony, vybavené pro využívání sestupného toku.

Způsob, který je předmětem předkládaného vynálezu, je velmi vhodný pro použití v mnoha technických oborech, zejména u farmaceutik a při výrobě čistých chemikálií, kde je stále velmi silně pociťována potřeba dostupných, velice účinných metod čištění.

Mezi farmaceutickými přípravky, na něž lze aplikovat způsob podle předkládaného vynálezu za použití výše popsaného zařízení, je možné uvést zejména neiontové sloučeniny jako jsou například iodovaná kontrastní činidla pro radiografické techniky nebo paramagnetická kontrastní činidla pro magnetickou rezonanční tomografii. Takové produkty musejí být podáváy ve zvláště vysokých koncentracích. Upřednostňovanými příklady jsou Iomeprol, Gadoteridol a Gadobuterol.

Následující příklady jsou předkládány s cílem dokreslit nej lepší pokusné podmínky k provádění způsobu podle vynálezu.

·· ···· ·· I • · · · · • · · · • · · · ·

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Odsolení roztoku obsahujícího sloučeninu, která je disociována silně kyselým iontoměničem (Gadoteridolem či gadoliniovým komplexem 10-(2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyklodekan-1,4,7-trioctové kyseliny o vzorci (VII) )

A. Příprava 5H, 9bH,2a,4a,7-oktahydrotetraazacyklodekan[cd]pentalenu o vzorci (II) ·· ·*·♦

23,8 kg (0,138 kmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, obsahujícího 0,7 % (hmotn./hmotn.) vody bylo rozpuštěno ve 23,8 kg amylalkoholu. Azeotropní směs vody a amylalkoholu a přebytek amylalkoholu byly postupně oddestilovány při sníženém tlaku. Následně bylo pod dusíkovou atmosférou přidáno 24,5 kg (0,166 kmol) triethylorthoformiátu a 355 g propionové kyseliny. Reakční směs byla 11 hodin zahřívána na 125°C, přičemž byl oddestilován vyvíjející se ethanol. Poté byla reakční směs ochlazena na 35°C k získání sloučeniny ve formě tekutého oleje.

B. Příprava sodné soli 10-formyl-l, 4, 7,10-tetraazacyklodekan-1,4,7-trioctové kyseliny o vzorci (III)

Sloučenina, získaná výše uvedeným postupem A, byla přidána k roztoku, přípravnému rozpuštěním 81,5 kg (0,469 kmol) bromooctové kyseliny a přibližně 62,6 kg NaOH (30% hm./hm. ve 100 kg vody), na pH 5. Během přidávání surové sloučeniny bylo pH udržováno na hodnotě 11 přidáváním NaOH. Po skončení přidávání bylo na hodnotu 11,1 pH upraveno opět pomocí NaOH (30 % hm./hm.) a reakční směs byla ponechána stát 24 hodin při 35°C.

C. Příprava sodné soli 1,4,7,10-tetraazacyklode'kan-1,4,7- trioctové kyseliny o vzorci (IV)

Po přidání 77,3 kg NaOH (30 % hm./hm.) byla směs 9 hodin zahřívána při 70°C. Vznikl vodný roztok, obsahující 0,131 kmol požadované sloučeniny (jak bylo stanoveno pomocí HPLC) ve formě trisodné soli.

D. Syntéza Gadoteridolu o vzorci (VII) *· «··· ·· ·♦·· • · « • · « * · · ♦ · « · ·» *·

Po úpravě pH na 12,3 pomocí koncentrované HC1 bylo přidáno 15,2 kg (0,262 kmol) propylenoxidu o vzorci (V). Reakce probíhala 4 hodiny při 40°C a po následném zařátí roztoku na 50°C bylo přidáno 120 kg vodného roztoku, obsahujícího 0,135 kmol chlorid gadolinitý. Po jedné hodině byla směs ochlazena na 17°C, pH bylo upraveno na 1,7 pomocí koncentrované HCl a tato hodnota pH byla udržována 2 hodiny. Pak byl roztok zahřát na 50^OC, pH bylo pomocí NaOH upraveno na 7 a směs byla za těchto podmínek udržována jednu hodinu.

E. Předběžné čištění surového gadoteridolu

Surový roztok Gadoteridolu, získaný výše uvedeným postupem (D), byl ochlazen a po průchodu vřazeným filtrem a kolonou naplněnou 150 1 R&H Amberlite XAD1600 převeden na nanofiltrační jednotku, doplněnou prvky Desal DK404F. Po vyprázdnění reaktoru byly vřazený filtr a kolona třikrát promyty 300 1 deionizované vody. Výsledný promývací roztok byl shromážděn v nanofiltrační jednotce, společně s roztokem produktu. Nanofiltrační jednotka byla používána při tlaku 32 barů (0,32 MPa) a při 25°C k zahuštění a částečnému odsolení surového gadoteridolového roztoku.

Na konci celého procesu bylo získáno 250 1 surového gadoteridolového roztoku, majícího vodivost 2,9 mS/cm.

F. Konečné odsolení

Gadoteridolový roztok byl poté v množství 200 1 za hodinu přiváděn do série čtyř iontově výměnných loží, kdy první lože (Cl) sestávalo ze 120 1 silně zásaditého aniontového iontoměniče Diaion Relite 3ASfb ve formě HCO₃~, druhé lože (C2) sestávalo ze 100 1 slabě kyselého • φ φφφφ • φ φφφφ φ· • φ • · φ • φ φ φφ φφ φ φ • φ • φ • · · •φ ©φ • φ « φ φ φ < φ >

• > · • φ φφ kationtového iontoměniče Relite CC v H⁺ formě, třetí lože (C3) sestávalo z 20 1 Relite 3ASfb v formě OH’ a čtvrté lože (C4) sestávalo z 20 1 Relite CC v H⁺ formě.

Všechny kolony byly ventilovány do atmosféry; kapalinová výpust na dně druhé kolony byla vybavena separační nádobou o objemu 3 1, připojenou na vakuový systém k odstraňování CO₂.

Výpust čtvrté kolony byla doplněna detektorem hustoty k detegování produktu v eluátu. Prvních 180 1 eluátu bylo vypuštěno a poté byl eluát shromažďován ve frakci, bohaté produktem.

Když byl veškerý roztok surového Gadoteridolu naplněn do iontově výměnné jednotky, produkt byl eluován 600 1 deionízované vody a vzniklý eluát byl shromažďován spolu s frakcí bohatou produktem. Tato frakce byla bezbarvá a prakticky bez přítomnosti solných nečistot (vodivost 2,2 gS/cm).

Výtěžek konečné deionizace činil 98 %, a to na základě stanovení pomocí HPLC.

G. Isolace produktu (Gadoteridolu)

Frakce bohatá produktem byla tepelně zahuštěna na viskozní zbytek, který byl při 79°C přidán k 350 kg isopropanolu.

Výsledná kašovitá směs byla zahřívána 1 hodinu pod zpětným chladičem (při refluxu), poté byla ochlazena a odstředěna. Po vysušení za sníženého tlaku bylo získáno 68,2

- 15 9 99 9 • ' · ' · ·· · · · · · ··· · · · · · · » ·· · · 9 9 9 9 9 9 9 9 kg (0,111 kmol) Gadoteridolu, obsahujícího 10 % hydratační vody; stanovení pomocí HPLC: 98,5 %.

Celkový výtěžek: 80,7 %.

Infračervené a hmotnostní spektrum souhlasilo s předpokládanou strukturou.

Příklad 2

Odsolení téhož roztoku z Příkladu 1 v běžné jednotce s jednotlivými loži

Postup popsaný v Příkladu 1 byl opakován až do konce kroku E: pak byl roztok vsakováním nanesen do běžné iontově výměnné jednotky se třemi loži. První lože sestávalo ze 120 1 silně kyselého kationtového iontoměniče v H⁺ formě, druhé lože sestávalo ze 120 1 slabě zásaditého aniontového iontoměniče ve formě volné báze a třetí lože sestávalo z 20 1 silně kyselého kationtového iontoměniče v H⁺ formě. Výpust třetího lože byla doplněna snímačem hustoty k detegování produktu v eluátu. Během vsakováníroztoku produktu do iontoměničů bylo pozorováno, že hustota eluátu ve výpusti z třetí kolony vzrůstala mnohem později a pomaleji než u Příkladu 1, ačkoli fyzikální objem loží byl téměř shodný jako v Příkladu 1. A nadto se vzestupem hustoty začala stoupat také vodivost, což ukazuje, že kapacita iontoměniče pro odstraňování sole už byla nasycena.

Když byl veškerý roztok surového Gadoteridolu nanesen do iontově výměnné jednotky, produkt byl eluován 600 1 deionizované vody k uvolnění produktu a vzniklý eluát byl shromažďován spolu s frakcí bohatou produktem. Tato frakce • · · · 4 4 • · · · 4 4 4

4 4 44 «4 byla zřetelně žlutooranžově zbarvená a její vodivost činila 0,9 mS/cm.

Konečný výtěžek deionizace byl, na základě stanovení pomocí HPLC, velmi nízký (72 %) . Nízký výtěžek a špatná odsolovací účinnost iontově výměnné jednotky v tomto příkladu byly vysvětleny disociací Gadoteridolu na volný ligand (HPDO3A) a volné gadolinium na silně kyselém kationtovém iontoměniči v H⁺ formě: jak volné gadolinium tak i volný ligand (HPDO3A) byly zachycovány kationtovým iontoměničem až do jeho nasycení: v tom okamžiku pak gadoteridol i sole začaly společně procházet kationtové výměnnou jednotkou.

K podpoře tohoto vysvětlení byl kationtový iontoměnič regenerován 20 % (hmotn./hmotn.) HC1, eluát byl shromážděn a odpařen do sucha.

Suchý zbytek sestával hlavně z chloridu gadolinitého a soli kyseliny chlorovodíkové a ligandu HPDO3A.

Příklad 3

Odsolení téhož roztoku z Příkladu 1 v běžné jednotce se směsnými loži

Postup popsaný v Příkladu 1 byl opakován až do konce kroku E.

Roztok byl pak zpracováván v běžné iontově výměnné jednotce se směsnými loži, sestávjící ze 140 1 silně kyselého kationtového iontoměniče R&H Amberjet 1500 v H⁺ formě a 140 1 silně zásaditého aniontového iontoměniče R&H Amberjet 4200 v

OH formě.

• ·

Po vsáknutí roztoku surového Gadoteridolu do iontově výměnné jednotky bylo směsné lože eluováno 600 1 vody k uvolnění Gadoteridolu; eluát shromážděný z této fáze byl smísen s frakcí bohatou produktem.

Tato frakce byla zbarvena tmavě žlutá a její vodivost činila 200 μβ/αη. Výtěžek konečné deionizace, 80% podle stanovení pomocí HPLC, byl lepší než výtěžek ze tří jednotlivých loží z Příkladu 2, ale stále daleko nižší než byl výtěžek, získaný, způsobem podle předkládaného vynálezu.

Směsné lože je účinnější než jednotlivá lože, neboť nesnižuje hodnotu pH roztoku během vsakování, takže nedochází k disociaci produktu v celém objemu roztoku na koloně, ovšem styk se silně kyselými místy pryskyřice byl stále dostačující k disociování části produktu. To vyvolává jak ztrátu produktu, tak i snížení kapacity pro odsolení.

Příklad 4

Regenerace iontoměníčů použitých k pokusu v Příkladu 1 a následné použití regenerovaných iontoměníčů

Autoři regenerovali kationtová iontoměničová lože C2 a C4, použitá v Příkladu 1, pomocí 70 kg 34% (hmotn./hmotn.) HC1, naředěné 250 kg vody, respektive 16 kg 34% (hmotn./hmotn.) HCl, naředěné 55 kg deionizované vody. Lože Cl bylo regenerováno roztokem, získaným rozpuštěním 60 kg NaHCO₃ v 760 kg vody a lože C3 bylo regenerováno pomocí 17 kg 30% (hm./hm.) NaOH, naředěného vodou na 130 kg.

• · ·· · ·· · · · · · ··· ··· ···· • · ···« ······

Po regeneraci autoři promyli odděleně každou kolonu třemi objemy lože deionizované vody, propojili kolony do řady (série) a zopakovali postup Příkladu 1.

Získali stejné výsledky pokud se týká čistoty a slabé zvýšení, pokud se týká celkového výtěžku (80,7 %).

Poté autoři uskutečnili třetí cyklus regenerace-použití pomocí stejných postupů a získali stejné výsledky, pokud se týká čistoty a celkového výtěžku (80,1 %) .

Příklad 5

Odsolení a vyčištění sloučeniny, obsahující iontovou nečistotu, reagující při hodnotách kyselého pH za vzniku neiontové nečistoty

(IX)

(X) • · • ·

A. Roztok N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-[(hydroxyacetyl)methylamino]-2,4,6-trijodo-l,3-benzendikarboxamidu [Iomeprolu, o vzorci (VIII)]

180 kg sloučeniny o vzorci (IX), získané způsobem, popsaným v EP 0185130, bylo suspendováno v 800 kg vody a zahříváno pod zpětným chladičem (při refluxu). Do suspenze bylo přidáno 620 kg 30% (hm./hm.) hydroxidu sodného.

Směs byla zahřívána na 120 °C, přičemž byl v reaktoru udržován normální tlak, a tato teplota byla udržována 1 hodinu. Pak byla teplota snížena na 50°C a bylo přidáno 15,4 kg 30% (hm./hm.) hydroxidu sodného; poté byla teplota plynule snižována po dobu 2 hodin na 40°C.

Po 4 hodinách při 40°C byla směs ochlazena na 20°C a hodnota pH byla upravena na 5,5 pomocí HC1. Získaný roztok byl doplněn do 320 1 absorbční pryskyřice R&H Amberlite 1600, přivádějící eluát do nanofiltrační jednotky, vybavené membránami Desal DK 4040.

Po doplnění bylo k eluci použito 1600 kg vody o teplotě 40°C a eluát byl shromažďován v zásobníku (tanku) nanofiltrační jednotky.

Během eluování nebo po jeho skončení běžela nanofiltrační jednotka tak dlouho, dokud objem roztoku v samotné jednotce nebyl snížen na asi 400 1.

Většina chloridu sodného, obsaženého v eluovaném roztoku, byla odstraněna současně se zahuštěním.

• · • · · ·

Získaný roztok měl hmotnost 400 kg a obsahoval přibližně 40 % (hmotn./hmotn.) produktu, asi 0,05 mol/kg anorganických iontových nečistot a 0,07 mol/kg organických iontových nečistot.

Mezi posledně uvedené patřila kyselina 2-[[3,5-dijodo-2,4-bis(2,3-dihydroxypropyl)-6-(methylamino)]fenoxy]octová o vzorci (IX), která se při pH nižším než 3 nebo ve styku s kyselými místy silně kyselého kationtového iontoměniče rychle mění na laktamovou strukturu N,N'-bis(2, 3-dihydroxypropyl) -3,4-dihydro-5,7-dijodo-4-methyl- 3 - oxo - 2H - 1,4 benzo-oxazin-6,8-dikarboxamidu o vzorci (X).

B. Konečné odsolení

Roztok získaný v bodu (A) byl přiváděn rychlostí 200 1/h na iontově výměnnou jednotku popsnou v Příkladu 1, bodu (F) .

Po zatečení veškerého roztoku do iontově výměnné jednotky byla jednotka doplněna 600 1 vody k eluování produktu: eluát byl shromažďován spolu s frakcí bohatou produktem. Tato frakce byla bezbarvá a měla vodivost 5,3 μΞ/αχι; neobsahovala organické iontové nečistoty včetně sloučeniny o vzorci (IX) a neobsahovala ani sloučeninu o vzorci (X).

Výtěžek konečné pomocí HPLC).

deionizace činil 98 (byl stanoven

Frakce bohatá produktem pak byla tepelně zahuštěna na viskózní zbytek, k němuž bylo přidáno 880 kg absolutního ethanolu při udržování roztoku ve varu pod zpětným chladičem • » * · • · · · · · · · · · • · · · · ♦ · · · · • · · · · · ····♦· z->1 ···*·······♦ — 21 ~ ·· ·· ·· ·♦ ·· ·· (při refluxu). Po přidání byla získána suspenze, která byla udržována ve varu pod zpětným chladičem 16 hodin, pak byla ochlazena a odstředěna.

Po vysušení při sníženém tlaku bylo získáno 138 kg suchého Iomeprolu (HPLC stanovení: 99,8%; celkový výtěžek = 76,7 %) .

Produkt byl vysoce čistý: neobsahoval žádná měřitelná množství iontových nečistot, ani sloučeniny (X) ; 54% (hm./hm.) roztok byl bezbarvý a vykazoval pouze velmi nízkou světelnou absorpci při vlnových délkách mezi 420 a 450 nm, zatímco žádná absorpce nebyla pozorována mezi 450 a 650 nm.

Příklad 6

Odsolení a vyčištění stejné sloučeniny v běžné jednotce s oddělenými loži

Roztok získaný stejným způsobem, jaký byl popsán v Příkladu 5, kroku (A) , se stejným obsahem nečistoty, byl rychlostí 200 1/h přiváděn do běžné jednotky se třemi loži, popsané v Příkladu 2.

Po zatečení veškerého roztoku surového Iomeprolu do iontově výměnné jednotky byla jednotka promyta 600 1 deionizované vody k eluování produktu: shromážděný eluát byl smíchán s frakcí bohatou produktem.

Produktem bohatá frakce byla slabě žluto-zeleně zbarvená, měla vodivost 15,2 gS/cm a neobsahovala organické iontové nečistoty včetně sloučeniny o vzorci (IX), ovšem na • · • · · · #9 9999 999999

9999 9999 9999

- 22 - ............

rozdíl od roztoku, získaného v sloučeninu o vzorci (X) v mnžství, sloučeniny (IX) v roztoku surového iontové výměny.

Příkladu 5, obsahovala odpovídajícím množství

Iomeprolu před použitím

Tento výsledek je vysvětlován úplnou přeměnou sloučeniny o vzorci (IX) na laktamovou strukturu sloučeniny o vzorci (X) při nízkých hodnotách pH, dosažených v loži silně kyselého kationtového iontoměniče; neiontová laktamová struktura vzorce (X) nemůže být odstraněna následným aniontovým ani kationtovým ložem a zůstává tedy ve zpracovávaném roztoku.

Výtěžek odsolení byl ekvivalentní výtěžku z Příkladu 5. Frakce bohatá produktem pak byla upravována podle stejného postupu, jaký byl popsán v Příkladu 5.

Získáno bylo 136 kg suchého produktu (75,6% výtěžek), ovšem na rozdíl od produktu z Příkladu 5 obsahoval zde získaný produkt 0,07 % sloučeniny o vzorci (X), což je ve farmaceutickém produktu o vysoké čistotě významné množství. Kromě toho 54% (hm./hm.) vodný roztok vykazoval slabě zelené zbarvení a oproti produktu z Příkladu 5 významné zvýšení absorbance v rozmezí 420 až 450 nm, zatímco mezi 450 a 650 nm vlnové délky nebyla pozorována žádná absorpce světla.

Příklad 7

Konečné odsolení Gadobutrolu (gadoliniový komplex [10[(2, 3-dihydroxy-l-(hydroxymethyl)propyl]-1,4,7,10tetraazacyklodekan-1,4,7-trioctové kyseliny o vzorci (XIV) )

A. Příprava 10-(l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triskarboxymethyl-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu o vzorci (XIV)

Ligand z nadpisu byl připraven postupem, popsaným ve WO93/24469, Příkladu 2a, ale v desetinásobném měřítku (2,5 molu).

B. Příprava a vyčištění gadoliniového komplexu ligandu z kroku (A) (Gadobutrolu)

Gadoliniový komplex, připravený postupem, popsaným ve WO93/24469, Příkladu 2b, byl deionizován namísto ve směsném loži, popsaném v uvedeném WO93/24469, Příkladu 2b, v iontově výměnné jednotce o čtyřech kolonách, shodné s jednotkou popsanou výše v Příkladu 1, ale zmenšené v poměru 1:100 (1,2 ·· fl· • · · · • flfl ♦ • flfl · aniontového iontoměniče ve formě hydrogenuhličitanu, 1 1 slabě kyselého kationtového iontoměniče v H⁺ formě, 0,2 1 silně zásaditého aniontového iontoměniče v OH~ formě a 0,2 1 slabě kyselého kationtového iontoměniče v H⁺ formě). Odsolený produkt pak byl krystalizován způsobem, popsaným ve WO93/24469.

Získáno bylo 1206 g Gadobutrolu (1,99 molu, celkový výtěžek odpovídal 79,8 % teoretického výtěžku).

Výsledný produkt byl vysoce čistý: zejména neobsahoval změřitelná množství jakékoli iontové nečistoty.

Náhrada směsného lože iontově výměnným postupem podle předkládaného vynálezu umožňuje významné navýšení lepšího celkového výtěžku (79,8 % namísto 72 %).

Claims

to · · · to totototototo

- 25 - PATENT 0 V É N Á R 0 K Y 1. Způsob deionizace roztoku, obsahuj ícího sloučeniny nestálé při kyselém pH, iontovou výměnnou v odděleném loži, v yznačuj íc í se tím, že roztok, který má být deionizován, se uvede do styku s prvním ložem,

sestávajícím ze silně zásaditého aniontového iontoměniče ve formě hydrogenuhličitanu a následně do styku s druhým ložem, zapojeným v řadě, sestávajícím ze slabě kyselého kationtového iontoměniče ve formě vodíkového iontu.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že aniontový iontoměnič obsahuje jako funkční skupinu trimethylamonium.
3. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že kationtový iontoměnič obsahuje jako funkční skupinu skupiny karboxylové kyseliny.
4. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že roztok upravený v druhém loži se uvede do styku s třetím ložem, které je s druhým ložem zapojeno do řady a obsahuje slabě zásaditý aniontový iontoměnič ve formě volné báze nebo silně zásaditý aniontový iontoměnič ve hydroxidové formě.
5. Způsob podle nároku 4,vyznačující se tím, že roztok upravený ve třetím loži se uvede do styku se čtvrtým ložem, které je s třetím ložem zapojeno do řady a obsahuje slabě kyselý kationtový iontoměnič ve formě vodíkového iontu.

φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · • φ · ·
6. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 pro deionizaci vodných roztoků radiografických iodovaných kontrastních médií.
7. Způsob podle nároku 6 pro deionizaci vodných roztoků Iomeprolu.
8. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 pro deionizaci vodných roztoků kontrastních médií pro magnetickou rezonanční tomografii.
9. Způsob podle nároku 8 pro deionizaci vodných roztoků Gadoteridolu a Gadobutrolu.
10. Zařízení k provádění způsobu podle nároků 1 až 9, zahrnující kolony první (C-l) a druhou (C-2), zapojené v řadě, přičemž zmíněná první kolona (C-l) obsahuje první lože, sestávající ze silně zásaditého aniontového iontoměniče ve formě hydrogenuhličitanu a zmíněná druhá kolona (C-2) obsahuje druhé lože, sestávající ze slabě kyselého kationtového iontoměniče ve formě vodíkového iontu, v y z.načující se tím, že že uvedená druhá kolona je vybavena ventilačním otvorem (g) pro C0₂, vyvíjený v procesu.
11. Zařízení podle nároku 10, vyznačující se tím, že výpust kapaliny na spodku uvedené druhé kolony je připojena na nádobu k oddělování plynu a kapaliny (e), která může fungovat buď při atmosferickém tlaku, nebo při sníženém tlaku.
12. Zařízení podle nároku 10, vyznačující se tím, že výpust kapaliny na spodku uvedené druhé kolony je φφ ΦΦΦΦ Φ® ΦΦΦΦ ·· 99 • φ 9 9 9 9 9 9 9 9

ΦΦΦ »ΦΦ φφφφ φφ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦΦΦ připojena na kolonu vytěsňující dusík, kyslík nebo vodní páru.
13. Zařízení podle kteréhokoli z nároků 10 až 12, v yznačující se tím, že obě zmíněné kolony, první (C-l) a druhá (C-2), jsou vybaveny k fungování při sestupném toku.
14. Zařízení podle kteréhokoli z nároků 10 až 12, v yznačující se tím, že zmíněné kolony, první (C-l) a druhá (C-2), jsou vybaveny k fungování jak při sestupném, tak i při vzestupném toku.
15. Zařízení podle kteréhokoli z nároků 10 až 14, v yznačující se tím, že zmíněná druhá kolona (C-2) je připojena ke třetí koloně, obsahující slabě zásaditý aniontový iontoměnič ve formě volné báze anebo silně zásaditý aniontový iontoměnič ve formě hydroxidu, a uvedená třetí kolona je, dále připojena ke čtvrté koloně, obsahující slabě kyselý kationtový iontoměnič ve formě vodíkového iontu.
16. Zařízení podle nároku 15, vyznačující se tím, že zmíněné kolony, třetí a čtvrtá, jsou vybaveny k fungování při sestupném toku.
17. Použití zařízení podle nároku 10 až 16 pro deionizaci vodných roztoků radiografických iodovaných kontrastních médií.
18. Použití zařízení podle kteréhokoli z nároků 10 až 16 k deionizaci vodných roztoků Iomeprolu.

·· ···· • · · · · · · · · · • · · · · · · · · · 0 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 99 99 99 99
19. Použití zařízení podle nároku 10 až 16 k deionizaci vodných roztoků kontrastních médií pro magnetickou rezonanční tomografii.
20. Použití zařízení podle nároku 10 až 16 deionizaci vodných roztoků Gadoteridolu a Gadobutrolu.