NO319927B1 - Fremgangsmate for avionisering av vandige opplosninger av radiografiske joderte kontrastmidler for magnetisk resonanstomografi som er ustabile ved sur pH og anvendelse av apparat for samme - Google Patents

Description

Oppfinnelsens bakgrunn

Mange vannoppløselige, ikke-ioniske forbindelser fremstil-les ved syntese eller fermentering sammen med visse mengder av salt eller ioniske urenheter. Én av betingelsene som er nødvendig for vellykket rensing er tilgjengeligheten av et effektivt verktøy for separasjon av produkter fra salter eller ioniske urenheter.

I de to siste dekader har de følgende teknologier blitt tilgjengelige for å separere ikke-ioniske forbindelser fra salter eller ioner som er dannet under syntesen eller under renseprosessen: nano- eller ultrafiltrering (Bungay P. M. et al., "Synthetic Membranes", Science Engineering Application, D. Reidel, C181, 1986; Applegate L.E., "Membrane Separation Process", Chem. Eng., 63-89, 1984);

elektrodialyse (Bungay P. M. et al., "Synthetic Membranes", Science Engineering Application, D. Reidel, C181, 1986);

ionebytting i separate sjikt eller i blandet sjikt (B. Coulter, Ultrapure Water, Nov. 87, Continuous Deionization, CM, Mag., 19, 29, 1993);

kontinuerlig avionisering (CDI) (Acconazzo, Mauro A., Fluid/Part. Sept. J., 7, 29M, 1994).

De to første fremgangsmåter byr på en meget praktisk og økonomisk verktøy for eliminering av store mengder salter fra relativt høymolekylære substanser, men er ikke så vel-egnet for å nå et meget høyt reduksjonsforhold i saltkon-sentrasjoner og en meget lav sluttsaltkonsentrasjon. I realiteten for ultra- og nanofiltrering er reduksjonsforhol-det, som er definert som forholdet mellom saltkonsentrasjo-nen før og etter behandlingen, avhengig av diafiltrerings-volum og tid med en negativ eksponensial funksjon. Fra et teoretisk synspunkt viser dette faktum at høye reduksjonsforhold er meget kostbare med hensyn til volumer som skal behandles og anleggets dimensjoner.

For tilfellet av elektrodialyse er erholdelse av meget lave saltverdier langsom og ineffektiv som følge av den lave elektriske ledningsevne for oppløsningen.

Ytterligere er verken nano- (eller ultra-)filtrering eller elektrodialyse i stand til å fjerne relativt store organiske ioner, som ofte er tilstede som syntesebiprodukter, og ofte er skyld i uønsket misfarging av produktoppløsning-ene.

Av de ovenfor gitte grunner utføres avsluttende avsaltning, dvs. avsaltning til meget lav ionekonsentrasjon, eksempelvis under 10~<4>, fortrinnsvis 10~<5> eller 10~<6> mol/l, derfor alltid ved ionebytting eller ved CDI.

En for tiden brukt ionebytterenhet for sluttavsaltning består av 2 eller 3 kolonner anordnet i serier, hvori den første må inneholde en sterkt sur kationbytter i H+<->form, eventuelt sammen med en svakt sur kationbytter, og den andre inneholder en anionbytter, som kan enten være en svakt basisk anionbytter i fri baseform eller en sterkt basisk i OH"-form.

Utstyret kan inneholde en tredje kolonne anordnet i serie, og denne er igjen fylt med kationbytter.

I en anordning av denne type er den sterkt sure kationbytter inneholdt i den første kolonne nødvendig for å fjerne nøytrale salter så som NaCl eller Na2SC>4: i realiteten blir disse salter ikke påvirket ved behandlingen med svakt sure byttere, da en svakt sur bytter ikke kan fortrenge sterke syrer fra deres salter, eksempelvis HC1 fra NaCl (den har ingen saltspaltende kapasitet).

Som en følge derav kan en konvensjonell separat sjikt-ionebytterenhet ikke avionisere forbindelser som ikke er stabile når de er i kontakt med den sterkt sure ionebytter.

Blandede sjiktenheter kan ikke løse dette problem, da svakt sure kationbyttere ikke er anvendbare i blandede sjikt. I realiteten kan separasjonen mellom anion- og kationbytter, som er nødvendig for regenerering av det blandede sjikt, kun utføres hvis det er høy forskjell i densitetene for anion- og kationbytterne, mens svakt sure kationbyttere har densiteter som er meget nær den for anionbytternes.

Endelig er CDI også basert på et blandet sjikt hvori den kationiske komponent er sterkt sur.

Sammenfatningsvis kan det fastslås at i teknikkens stand innbefatter alle tilgjengelige teknologier for avsluttende avsaltning, dvs. alle teknologier som tillater å redusere konsentrasjonen av nøytralt salt til under 10~<4> mol/l eller å redusere nøytralsaltkonsentrasjonen med en faktor større enn 100, anvendelsen av sterkt sur kationbytter. Som en følge er sluttavsaltning av forbindelser som ikke er stabile i kontakt med de sterkt sure seter på bytteren eller som kan protoneres og festes av de sterkt sure seter på bytteren, vanskelig og gir normalt dårlige resultater med hensyn til gjenværende saltinnhold og utbytte.

Et annen vanskelig tilfelle å behandle med for tiden tilgjengelige avsaltningsteknologier er det tilfellet hvor produktet i seg selv er stabilt for kontakten med den sterkt sure kationbytter, men noen av urenhetene reagerer med den sterkt sure kationbytter for å gi andre urenheter som ikke lenger kan elimineres fra ionebytterne. I dette tilfellet gjør mangelen på en avsluttende avsaltningstek-nologi som ikke krever kontakt mellom oppløsningen som skal avsaltes med en sterkt sur kationisk bytter, fjerning av disse reagerende urenheter vanskelig, om enn ikke umulig.

Beskrivelse av oppfinnelsen

Hensikten med foreliggende oppfinnelse er en separat sjikt-ionebytterprosess som er i stand til å nedsette saltkonsen-trasjonen i den behandlede oppløsning til en konsentrasjon under IO"<4> og med en faktor større enn 100 uten å bringe oppløsningen i kontakt med en sterkt sur kationbytter i H+<->f orm.

Foreliggende fremgangsmåte tilveiebringer således for første gang et verktøy for effektiv avsaltning av bestanddeler som ikke er stabile i kontakt med de sterkt sure kationbyttere.

Ytterligere, da anvendelsen av en sterkt basisk anionbytter i 0H"-form ikke er nødvendig i foreliggende fremgangsmåte så tilveiebringer fremgangsmåten for første gang et verktøy for å avsalte en oppløsning av bestanddeler som samtidig er inkompatible både med sterkt sure kationiske byttere i H+<->form og med sterkt basiske anioniske byttere i OH"-form.

Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen en separat sjiktionebytterfremgangsmåte for avionisering av vandige oppløs-ninger av radiografiske joderte kontrastmidler og kontrastmidler for magnetisk resonanstomografi, som er ustabile ved sur pH, hvori oppløsningen som skal avioniseres bringes i kontakt med et første sjikt bestående av en sterkt basisk anionbytter i HC03~-form, og deretter med et andre sjikt, anordnet i serie, bestående av en svakt sur kationbytter i H+<->form.

Det første sjikt erstatter mesteparten av anionene til stede i oppløsningen som skal behandles med HC03~, og det andre sjikt erstatter størstedelen av kationene med H+<->ioner og fortrenger således den svake og flyktige karbon-syre fra dets salter.

Nettoresultatet av fremgangsmåten er en betydelig avsaltning av oppløsningen og utviklingen av CO2 fra det andre s j ikt.

I henhold til et annet trekk ved oppfinnelsen kan oppløs-ningen som skal avsaltes bringes i kontakt med et tredje, sjikt av mindre størrelse, forbundet i serier etter det andre sjikt, og inneholdende en anionbytter enten av svakt basisk eller sterkt basisk type i OH"-form. Denne ytterligere kolonne nedsetter restkonsentrasjonen av ioner i den behandlede oppløsning.

Til slutt kan oppløsningen som skal avsaltes bringes i kontakt i serie med et fjerde sjikt av mindre størrelse, og inneholdende en svakt sur kationbytter i H+<->form, for å oppnå en ytterligere reduksjon av den gjenværende ionekonsentrasjon i den behandlede oppløsning.

Sterkt basiske anionbyttere er normalt tilgjengelige på markedet i Cl~-form. HC03~-formen kan lett erholdes fra Cl~-formen ved ionebytting med en oppløsning av billig kommer-sielt hydrogenkarbonat, så som NaHC03 eller NH4HCC>3. Den samme hydrogenkarbonatoppløsning kan anvendes for å regene-rere det brukte ionebyttersjikt etter dets anvendelse for avsaltning av prosessoppløsningen.

Hvis regenereringen utføres med ammoniumbikarbonat kan det nesten gjenvinnes fullstendig fra den brukte regenererings-oppløsning ved destillasjon, og således nedsette driftsom-kostningene for det første sjikt.

Svakt sure kationbyttere blir normalt solgt i H+<->formen og behøver derfor ingen regenerering før anvendelse. Den brukte bytter kan lett regenereres med HC1 eller H2S04 i et lite overskudd med hensyn til den støkiometriske mengde slik som indikert av selgerens tekniske datablad.

Straks ionebytterne er bragt i den ønskede ioneform kan de renses for å eliminere rester av regenereringsvæsken og deretter anvendes for avsaltning av prosessoppløsningen.

Prosessoppløsningen som skal avsaltes innmates i den første kolonne inneholdende den sterkt basiske anionbytter i HCC>3~ -formen; eluatet fra den første kolonne innmates i den andre kolonne som inneholder den svakt sure kationbytter i H+<->form, deretter kan eluatet eventuelt innmates i en tredje kolonne inneholdende en anionbytter av enten svak basisk eller sterk basisk type i fri base- eller OH~-form.

Denne ytterligere kolonne nedsetter restkonsentrasjonen av ioner i den behandlede oppløsning. Slutteligen kan eluatet fra den tredje kolonne innmates i en fjerde liten kolonne, inneholdende en svakt sur kationbytter i H+<->form, for å oppnå en ytterligere reduksjon av restkonsentrasjonen av ioner i den behandlede oppløsning.

De to, tre eller fire kolonner anvendt for å avsalte pro-sessoppløsningen skylles deretter med vann for å fortrenge det avsaltede produkt fra ionebytterne, eluatet erholdt under dette rensetrinn oppsamles deretter normalt sammen med den avsaltede produktoppløsning.

Den sterkt basiske anionbytter kan velges fra en hvilken som helst kommersiell tilgjengelig type I (nemlig med tri-metylammoniumfunksjonelle grupper) eller type II (nemlig med dimetyl-2-hydroksyetylammonium-funksjonelle grupper), geler eller makroporøs type, f.eks. "R&H Amberjet 4200" eller "4400" eller "IRA 900", "Diaion Relite 3A" eller "3AS", Dow Chemical Monosphere AI500 eller AII500.

Når de er tilgjengelige, er grader med liten partikkelstør-relse foretrukket da de tillater en raskere utbytting; eksempelvis er "fb"-grad den foretrukne grad for "Diaion 3A eller 3AS.

Den svakt sure kationbytter kan velges fra enhver kommersiell tilgjengelig type, normalt inneholdende karboksyl-syrefunksjonelle grupper: produktene basert på gelmatriks er foretrukket i forhold til de som har en makroporøs matriks. F.eks. kan nevnes "R&H IRC86", "Dianion Relite CC" og Dow Chemical Dowex CCR3.

Når de er tilgjengelige, er grader med liten partikkelstør-relse foretrukket da de tillater raskere utbytting; eksempelvis er "lb"-graden den foretrukne grad for Dow Chemical Dowex CCR3.

Anvendelse av et apparat for å utføre avsaltningsprosessen som beskrevet ovenfor er en annen gjenstand ifølge foreliggende oppfinnelse.

Anordningen ifølge oppfinnelsen skal illustreres mer detal-jert ved hjelp av tegninger, hvor Fig. 1 viser en første utførelsesform av apparatet. Fig. 2 viser en andre utførelsesform av apparatet. Apparatet som anvendes omfatter en første (C-l) og en andre (C-2) kolonne forbundet i serie, hvori den første kolonne (C-l) inneholder et første sjikt bestående av en sterkt basisk anionbytter i hydrogenkarbonatform og den andre kolonne (C-2) inneholder et andre sjikt bestående av en svakt sur kationbytter i hydrogenform, den andre kolonne er forsynt med en ventilasjonsåpning (g) for CO2 utviklet i prosessen, for avionisering av vandige oppløsninger av radiografiske joderte kontrastmidler og kontrastmidler for magnetisk resonanstomografi.

Apparatet består av to kolonner i serier. Ifølge fig. 1 kan den første kolonne (C-l), som inneholder den stekt basiske anionbytter i HC03"-form, være konstruert som en standard nedstrøms-ionebytterkolonne utstyrt med en fordelingsanord-ning og en støtteplate.

Innløpet kan være forbundet med HCC>3~-oppløsningsmatetanken til avionisert vann for renseoperasjonene og til tanken inneholdende oppløsningen som skal behandles. Væsketilløpet under bæreplaten kan være forbundet til kloakk for eliminering av brukte renseoppløsninger til et innløp for den andre kolonne og eventuelt til HCC>3~-gjenvinningssystemet hvis til stede.

Kolonnen kan være konstruert for trykksetning med nitrogen eller luft, om nødvendig med statisk trykk over utløpet eller med trykkfall i selve kolonnen eller i rørledningene.

Den andre kolonne (C-2) kan være konstruert som en standard ionebytterkolonne, anordnet for nedstrømsdrift, slik som vist ved banene (a), (b) , (c) , (d) i figur 1. Den andre kolonne er særpreget ved at den er forsynt med et avtrekk for C02 utviklet under prosessen, og ved at væskeutløpet ved bunnen av kolonnen er forbundet med et gass-væske-sepa-rasjonskar (e) som enten kan være ved atmosfæretrykk eller holdes ved et nedsatt trykk (eksempelvis ved hjelp av en vakuumpumpe (f), som vist i figur 1), for å eliminere CO2 som avgår som en gass.

I apparatet som anvendes kan i en variant av foreliggende oppfinnelse gass-væske-separatoren være erstattet med en nitrogen- eller luft- eller dampstripper for å forbedre eliminering av oppløst CO2.

I en andre utførelsesform av apparatet som anvendes i henhold til oppfinnelsen, som vist i figur 2, er den andre kolonne (C-2) forsynt for å arbeide med en oppadrettet strøm, slik som vist ved banene (h), (i), (1). I dette tilfelle har kolonnen to bærerplater, den første (n) bærerplate (som også er til stede i den første utførelsesform) befinner seg under harpiksen, den andre (m) bærerplate befinner seg over harpiksen.

Kolonnen kan være konstruert for trykksetning med nitrogen eller luft, om nødvendig med statisk trykk over utløpet eller ved trykkfall i selve kolonnen eller i rørledningen; i dette tilfelle må en trykkregulator være anordnet for å kontrollere utløpsventilen, slik at det unngås at trykket i kolonnen stiger over den bestemte verdi, som følge av CO2-utvikling.

Det kan også anvendes en tredje og en fjerde kolonne, hvis til stede, hvilke er bygget som vanlige standard-ionebytterkolonner anordnet for nedstrømsdrift.

Fremgangsmåten, i henhold til oppfinnelsen, er meget nyttig i et antall tekniske felt, spesielt innen det farmasøytiske felt og ved fremstillingen av finkjemikalier, hvor behovet for å ha tilgjengelig meget effektive rensemetoder fremde-les er presserende.

Blant farmasøytika som kan behandles ved hjelp av foreliggende fremgangsmåte, under anvendelse av det ovenfor beskrevne apparat, kan spesielt ikke-ioniske forbindelser, så som eksempelvis joderte kontrastmidler for radiografiske teknikker eller paramagnetiske kontrastmidler for magnetisk resonanstomografi nevnes. Disse produkt må administreres i spesielt høye konsentrasjoner. Foretrukne eksempler er: "Iomeprol", "Gadoteritol" og "Gadobuterol".

De følgende eksempler har til hensikt å illustrere de beste eksperimentelle betingelser for å utføre foreliggende fremgangsmåte .

Eksperimentell del

Eksempel 1

Avsaltning av en oppløsning inneholdende en forbindelse som blir dissosiert av den sterkt sure bytter ("Gadoteritol" eller gadoliniumkompleks av 10-(2-hydroksypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan-1,4,7-trieddiksyre med formel (VII)

A. Fremstilling av 5H,9bH,2a,4a,7-oktahydrotetraaza-cyklododekan[cd]pentalen med formelen (II)

23,8 kg (0,138 kmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekan, inneholdende 0,7 vekt% vann ble oppløst i 23,8 kg amylalkohol. En azeotropisk blanding av vann-amylalkohol og overskudd av amylalkohol ble destillert ved nedsatt trykk i rekkefølge. Deretter ble tilsatt under en nitrogenatmosfære, 24,5 kg (0,166 kmol) trietylortoformat og 355 g propionsyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet og holdt ved 125 °C i 11 timer under avdestillering av avgitt etanol, deretter ble

reaksjonsblandingen avkjølt til 35 °C til å gi den ønskede forbindelse i form av oljeaktig væske.

B. Fremstilling av natriumsaltet av 10-formyl-1,4,7,10-tetrazacyklodokekan-1,4,7-trieddiksyre med formel (III)

Forbindelsen oppnådd i A. ovenfor ble tilsatt til en opp-løsning fremstilt ved å oppløse 81,5 kg (0,469 kmol) brom-eddiksyre og ca. 62,6 kg NaOH 30 vekt% i 100 kg vann, til pH 5. Under tilsetningen av råforbindelsen ble pH holdt ved 11 ved å tilsette NaOH. Da tilsetningen var ferdig ble pH justert til 11,1, igjen med 30 vekt% NaOH og reaksjonsblandingen fikk stå i 24 ved 35 °C.

C. Fremstilling av natriumsaltet av 1,4,7,10-tetraazacyklododekan-1,4,7-trieddiksyre med formelen (IV)

77,3 kg 30 vekt% NaOH ble tilsatt og blandingen oppvarmet ved 70 °C i 9 timer. En vandig oppløsning inneholdende 0,131 kmol av den ønskede forbindelse (bestemt ved HPLC) i form av trinatriumsalt ble erholdt.

D. Fremstilling av "Gadoteritol" med formel (VII)

pH ble justert til 12,3 med konsentrert HC1 og 15,2 kg (0,262 kmol) propylenoksyd med formel (V) ble tilsatt. Etter omsetning i 4 timer ved 40 °C ble oppløsningen oppvarmet til 50 °C, hvoretter 120 kg av en vandig oppløsning inneholdende 0,135 kmol gadoliniumtriklorid ble tilsatt. Etter 1 time ble blandingen kjølt ned til 17 °C og pH ble justert til 1,7 med konsentrert HC1 og holdt ved denne pH i 2 timer. Oppløsningen ble deretter oppvarmet til 50 °C, pH ble justert til 7 med NaOH, og blandingen ble holdt under disse betingelser i 1 time.

E. Forrensning av ubearbeidet "Gadoteridol"

Råoppløsningen av "Gadoteritol" erholdt ovenfor under (D.) ble avkjølt og overført gjennom et in-line filter og en kolonne fylt med 150 1 "R&H Amberlite XAD1600" til en nanofiltreringsenhet forsynt med "Desal DK4040F"-elementer. Da reaktoren var tom ble reaktoren i in-line filteret og kolonnen renset 3 ganger med 300 1 avionisert vann. Den resulterende renseoppløsning ble oppsamlet i nanofiltreringsenheten, sammen med produktoppløsningen. Nanofiltreringsenheten arbeidet ved 32 bar og 25 °C for å konsentrere og

delvis avsalte den ubearbeidede "Gadoteridol"-oppløsning.

Ved slutten av operasjonen ble det erholdt 250 1 ubearbeidet "Gadoteritol"-oppløsning med en ledningsevne på 2,9 mS/cm.

F. Sluttavsaltning

"Gadoteridol"-oppløsningen ble deretter innmatet i 200 l/time til en serie på fire ionebyttersjikt, det første sjikt (Cl) bestående av 120 1 sterkt basisk anionbytter "Diaion Relite 3ASfb" i HC03~-form, det andre sjikt (C2) bestående av 100 1 svakt sur kationbytter "Relite CC" i H+<->form, det tredje sjikt bestående av 20 1 "Relite 3ASfb" i OH"-form og det fjerde sjikt(C4) bestående av 20 1 "Relite CC" i H+<->form.

Alle kolonner ble ventilert til atmosfære; væskeutløpet ved bunnen av den andre kolonne var forsynt med et 3 1 trykkav-lastningskammer (separasjonskammer) knyttet til et vakuum-system for å eliminere C02.

Utløpet av den fjerde kolonne var forsynt med en densitets-detektof for å påvise produktet i eluatet. De første 180 1 eluat ble kastet, hvoretter eluatet ble oppsamlet som en produktrik fraksjon.

Når alt av rå "Gadoteridol" oppløsningen var innført i ionebytterenheten ble produktet eluert med 600 1 avionisert vann, og eluatet ble oppsamlet med den produktrike fraksjon. Den produktrike fraksjon var fargefri og praktisk talt fri for salturenheter (ledningsevne 2,2 nS/cm).

Utbyttet av den ferdige avionisering var 98 %, basert på HPLC analyse.

G. Isolering av produktet ("Gadoteridol")

Den produktrike fraksjon ble termisk konsentrert til en viskøs rest som ble tilsatt 350 kg isopropanol ved 79 °C.

Den resulterende oppslemning ble holdt under tilbakeløps-temperaturen i 1 time, avkjølt og sentrifugert. Etter tør-king ved nedsatt trykk ble det erholdt 68,2 kg (0,111 kmol) "Gadoteridol", inneholdende 10 % hydratvann; HPLC-analyse; 98, 5 % (s.a.).

Totalt utbytte 80,7 %

IR- og MS-spektra var i overensstemmelse med den forventede struktur.

Eksempel 2

Avsaltning av den samme oppløsning ifølge eksempel 1 i en konvensjonell separat sjiktenhet

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt til slutten av trinn E.: deretter ble oppløsningen perkolert på en tradisjonell tre-sjikts ionebytterenhet, hvor det første sjikt bestod av 120 1 sterkt sur kationbytter i H+<->form, det andre sjikt bestod av 120 1 av en svakt basisk anionbytter i fri baseform og et tredje sjikt bestod av 20 1 sterkt sur kationbytter i H+<->form. Utløpet av det tredje sjikt var forsynt med en densitetstransmitter, i den hensikt å vise produktet i eluatet. Under perkoleringen av produktoppløsningen på ionebytterne ble det observert at eluatdensiteten ved utløpet av den tredje kolonne økte meget senere og langsommere enn i eksempel 1, selv om det fysikalske volum av sjiktene var nesten det samme som i eksempel 1. Ytterligere, når densiteten begynte å øke så økte også ledningsevnen, hvilket viste at saltfjernekapasiteten for ionebytteren var blitt mettet.

Etter at all rå "Gadoteridol"-oppløsning var innført i ionebytterenheten ble produktet eluert med 600 1 avionisert vann for å fortrenge produktet, og eluatet ble oppsamlet sammen med den produktrike fraksjon. Den produktrike fraksjon var klart misfarget oransje-gul, og dens ledningsevne var 0,9 mS/cm.

Sluttutbyttet etter avioniseringen, basert på HPLC-analyse, var meget lavt (72 %). Lavt utbytte og dårlig avsaltnings-utførelser i denne ionebytterenhet ifølge foreliggende eksempel ble både forklart ved dissosiasjon av "Gadoteridol" til fri ligand (HPD03A) og fritt gadolinium på den sterkt sure kationbytter i H+<->form: både fritt gadolinium og fri ligand (HPD03A) ble fiksert til selve kationbytteren inntil de mettet denne; på dette punkt begynte "Gadoteridol" og salter å passere gjennom kationbytterenheten.

For å understøtte denne forklaring, ble kationbytteren regenerert med 20 vekt% saltsyre, eluatet ble oppsamlet og inndampet til tørrhet.

Den tørre rest besto hovedsakelig av gadoliniumtriklorid og HPD03A hydroklorid.

Eksempel 3

Avsaltning av den samme oppløsning som i eksempel 1 i en konvensjonell blandet sjiktenhet.

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt opp til slutten av punkt E.

Oppløsningen ble deretter behandlet i en konvensjonell blandet sjiktenhet, bestående av 140 1 sterkt sur kationbytter "R&H Amberjet 1500" i H+-form og 140 1 sterkt basisk anionbytter "R&H Amberjet 4200" i OH~-form.

Ved slutten av perkolering av ubearbeidet "Gadoteridol"-oppløsningen ble det blandede sjikt eluert med 600 1 vann for å fortrenge "Gadoteridol"; eluatet oppsamlet i denne fase ble deretter blandet med den produktrike fraksjon.

Den produktrike fraksjon var lysegul, dens ledningsevne var 200 uS/cm. Utbyttet, 80 % basert på HPLC-analysen, etter den avsluttende avionisering var bedre enn utbyttet erholdt med de tre separate sjikt i henhold til eksempel 2, men likevel langt lavere enn verdien erholdt med foreliggende fremgangsmåte.

Blandet sjikt fungerer bedre enn separate sjikt fordi det ikke vil senke pH i oppløsningen under perkoleringen slik at produktet ikke vil dissosiere i hoveddelen av oppløs-ningen i kolonnen, men kontakten med de sterkt sure har-piksseter vil likevel være tilstrekkelig til å dissosiere en del av produktet, og således forårsake tap av dette og nedsette avsaltningskapasiteten.

Eksempel 4

Regenerering av ionebytterne anvendt under forsøket i eksempel 1 og etterfølgende bruk av de regenererte byttere.

Kationbyttersjiktene C2 og C4 anvendt i eksempel 1 ble regenerert med henholdsvis 70 kg 34 vekt% HC1 fortynnet med 250 kg vann og med 16 kg 34 vekt% HC1 fortynnet med 55 kg avionisert vann. Cl ble regenerert med en oppløsning erholdt ved å oppløse 60 kg NaHC03 i 7 60 kg vann og C3 ble regenerert med 17 kg 30 vekt% NaOH fortynnet til 130 kg vann.

Etter regenerering ble hver kolonne renset med 3 sjiktvolum avionisert vann, hvoretter kolonnene ble koblet i serier og fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ble gjentatt.

Det ble erholdt de samme resultater med hensyn til renhet og med en liten økning i totalutbytte (80,7 %) .

Det ble utført en tredje regenererings-brukssyklus med den samme fremgangsmåte og erholdt de samme resultater med hensyn til renhet og totalt utbytte (80,1 %).

Eksempel 5

Avsalting og rensning av en forbindelse inneholdende en ionisk urenhet som reagerer ved sure pH-verdier til å gi en ikke-ionisk urenhet

A. En oppløsning av N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-5-[(hydroksyacetyl)metylamino]-2,4,6-trijod-l,3-benzen-dikarboksamid, ["Iomeprol" med formel VIII)].

180 kg av forbindelsen med formel (XI), erholdt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i EP 0185130, ble suspendert i 800 kg vann og oppvarmet under tilbakeløp. Til suspensjonen ble tilsatt 620 kg 30 vekt% natriumhydroksydoppløsning.

Blandingen ble oppvarmet til 120 °C, mens reaktorens trykk fikk stige og ble holdt ved denne temperatur i 1 time. Tem-peraturen ble deretter senket til 50 °C og 15,4 kg 30 vekt% natriumhydroksydoppløsning ble tilsatt, hvoretter tempera-turen gradvis ble senket til 40 °C i løpet av 2 timer.

Etter 4 timer ved 40 °C ble blandingen avkjølt til 20 °C og pH justert til 5,5 med saltsyre. Den erholdte oppløsning ble ført gjennom 320 1 absorberende harpiks "R&H Amberlite 1600", og eluatet ble innmatet i en nanofiltreringsenhet forsynt med "Desal DK 4040"-membraner.

Ved slutten av innføringsoperasjonen ble 1600 kg vann ved 40 °C anvendt for eluering, og eluatet ble oppsamlet i tanken til nanofiltreringsenheten.

Under eluering, eller ved slutten av denne, var nanofiltreringsenheten i drift, og driften ble fortsatt inntil opp-løsningsvolumet i selve enheten var redusert til ca. 400 1.

Størstedelen av natriumkloridet inneholdt i den eluerte oppløsning ble eliminert samtidig med konsentrasjonen.

Den erholdte oppløsning veide 4 00 kg og inneholdt ca. 4 0 vekt% av produktet, ca. 0,05 mol/kg uorganiske ioniske urenheter og 0,07 mol/kg organiske ioniske urenheter.

De organiske urenheter innbefattet 2-[[3,5-dijod-2,4-bis(2,3-dihydroksypropyl)-6-(metylamino)]fenoksy]eddiksyre med formel (IX), som ved en pH lavere enn 3 eller i kontakt med de sure seter i en sterk sur kationbytter raskt omdan-nes til laktamstrukturen N,N'-bis(2,3-dihydrok-sypropyl)-3,4-dihydro-5,7-dijod-4-metyl-3-okso-2H-l,4-benzooksazin-6,8-dikarboksamid med formel (X).

B. Sluttavsaltning

Oppløsningen erholdt under A. ble innmatet i 200 l/time til en ionebytterenhet beskrevet i eksempel 1, F.

Etter at all oppløsningen var innført gjennom ionebytterenheten ble enheten innmatet med 600 1 vann for å eluere produkter: eluatet ble oppsamlet sammen med den produktanrikede fraksjon. Denne fraksjon var fargeløs og hadde en ledningsevne på 5,3 {iS/cm; var fri for uorganiske ioniske urenheter, inkludert forbindelsen med formel (XI) og inneholdt ikke noe av forbindelsen med formel (X).

Utbyttet etter den avsluttende avionisering var 98 % (bestemt ved HPLC).

Den produktrike fraksjon ble deretter termisk konsentrert til en viskøs rest, 880 kg absolutt etanol ble tilsatt til resten, og oppløsningen ble holdt under tilbakeløp. Etter slutt-tilsetning ble det erholdt en suspensjon som ble holdt under tilbakeløp i 16 timer, avkjølt til 25 °C og sentrifugert.

Etter tørking ved redusert trykk ble 138 tørt "Iomeprol" erholdt (HPLC-analyse 99,8%; totalt utbytte 76,7%.

Det erholdte produkt var meget rent; det inneholdt ingen påvisbare mengder verken av ioniske urenheter eller av forbindelsen (X); den 54 vekt% oppløsning var fargeløs og visste kun en meget svak lysabsorpsjon mellom 420 nm og 450 nm, mens ingen absorpsjon ble observert mellom 4 50 nm og 650 nm.

Eksempel 6

Avsaltning og rensning av den samme forbindelse som i eksempel 5 i en konvensjonell separat sjiktenhet

En oppløsning erholdt i henhold til den samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 5, trinn A., med det samme innhold av urenheter, ble innmatet ved 200 l/time inn i en konvensjonell tre-sjiktsenhet beskrevet i eksempel 2.

Når alt av den ubearbeidede "Iomeprol"-oppløsning var inn-ført gjennom ionebytterenheten ble enheten vasket med 600 1 avionisert vann for å eluere produktet: det oppsamlede eluat ble blandet med den produktanrikede fraksjon.

Den produktanrikede fraksjon var svakt gul-grønn-farget, hadde en ledningsevne på 15,2 faS/cm og var i det vesentlige fri for organiske ioniske urenheter, innbefattende forbindelse med formel (IX), men i motsetning til oppløsningen erholdt i henhold til eksempel 5 inneholdt oppløsningen forbindelsen med formel (X) i en mengde tilsvarende innhol-det av forbindelsen med formel (IX) i den ubearbeidede "Iomeprol"-oppløsning før ionebytterbehandlingen.

Dette resultat kan forklares ved den fullstendige omdan-nelse av forbindelsen med formel (IX) til laktamstrukturen til forbindelsen med formel (X), ved de lave pH verdier som oppnås i det sterkt sure kationbyttersjikt; den ikke-ioniske laktamstruktur med formel (X) kan ikke fjernes i de etterfølgende anion- og kationbyttersjikt, og forblir således i den behandlede oppløsning.

Avsaltningsutbyttet var tilsvarende det i henhold til eksempel 5. Den produktrike fraksjon ble deretter behandlet i henhold til den samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 5.

Det ble erholdt 136 kg tørt produkt (75,6 % utbytte), men til forskjell fra produktet ifølge eksempel 5, så inneholdt produktet 0,07 % av forbindelsen med formel (X), en betydelig mengde i et høyrent farmasøytisk produkt; ytterligere hadde den 54 vekt% vandig oppløsning en svak grønnfarge og viste en betydelig absorpsjonsøkning i 420-450 nm området, i forhold til produktet erholdt i eksempel 5, mens ingen lysabsorpsjon ble observert i området 450 - 650 m.

Eksempel 7

Sluttavsaltning av "Gadobutrol" (gadoliniumkompleks av [10-[(2,3-dihydroksy-l-(hydroksymetyl)propyl]-1,4,7,10-tetraazacyklododekan-1,4,7-trieddiksyre med formel (XIV))

A. Fremstilling av 10-(l-hydroksymetyl-2,3-dihydrok-sypropyl) -1,4,7-triskarboksymetyl-l,4,7,10-tetraaza-cyklo-dodekan med formel (XIV).

Tittelliganden ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten vist i W093/24469, eksempel 2a, men i en 10 ganger større mengde (2,5 mol).

B. Fremstilling og rensning av gadoliniumkomplekset av liganden ifølge trinn A. ("Gadobutrol")

Gadoliniumkomplekset, fremstilt i henhold til fremgangsmåten vist i W093/24469, eksempel 2b, ble avionisert i en 4 kolonne-ionebytterenhet identisk med den beskrevet i eksempel 1, men i en størrelsesskala på 1:100 (1,2 1 anionbytter i bikarbonatform, 1 1 svakt sur kationbytter i H+<->form, 0,2 1 sterkt basisk anionbytter i OH"-form, og 0,2 1 svakt sur kationbytter i H+<->form) i stedet for det blandede sjikt beskrevet i W093/24469, eksempel 2b. Det avsaltede produkt ble deretter krystallisert i henhold til fremgangsmåten beskrevet i W093/24469.

Det ble erholdt 1206 g "Gadobutrol" (1,99 mol, totalt utbytte 79,8 % av det teoretiske).

Det resulterende produkt var høyrent; spesielt inneholdt det ingen påvisbare nivåer av noen ionisk urenhet.

Erstatningen av det blandede sjikt med ionebytterprosessen ifølge foreliggende oppfinnelse muliggjør en signifikant økning av det totale utbytte (nemlig 79,8 % i forhold til 72

Claims (13)

1. Separat sjiktionebytterfremgangsmåte for avionisering av vandige oppløsninger av radiografiske joderte kontrastmidler og kontrastmidler for magnetisk resonanstomografi, som er ustabile ved sur pH, karakterisert ved at oppløsningen som skal avioniseres bringes i kontakt med et første sjikt bestående av en sterkt basisk anionbytter i hydrogenkarbonatform og deretter med et andre sjikt, anordnet i serie, bestående av en svakt sur kationbytter i hydrogenform.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at anionbytteren inneholder trimetylammonium som funksjonell gruppe.

3. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 1-2, karakterisert ved at kationbytteren inneholder karboksylsyregrupper som funksjonelle grupper.

4. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at oppløsningen behandlet i det andre sjikt bringes i kontakt med et tredje sjikt, forbundet i serie med det andre sjikt, og inneholdende en svakt basisk anionbytter i fri baseform eller sterkt basisk anionbytter i hydroksydform.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at oppløsningen behandlet i det tredje sjikt bringes i kontakt med et fjerde sjikt, forbundet i serie med det tredje sjikt, og inneholdende en svakt sur kationbytter i hydrogenform.

6. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at den er for avionisering av vandige oppløsninger av "Iomeprol".

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1-5, karakterisert ved at den er for avionisering av vandige oppløsninger av gadoliniumkompleks av 10-(2-hydroksypropyl)-1,4,7,10-tetrazocyklododekan-l,4,7-trieddiksyre og gadoliniumkompleks av [10-[(2,3-dihydroksy-l-(hydroksymetyl)propyl]-1,4,7,10-tetraazododekan-l,4,7-trieddiksyre .

8. Anvendelse av et apparat omfattende en første (C-l) og en andre (C-2) kolonne forbundet i serie, hvori den første kolonne (C-l) inneholder et første sjikt bestående av en sterkt basisk anionbytter i hydrogenkarbonatform og den andre kolonne (C-2) inneholder et andre sjikt bestående av en svakt sur kationbytter i hydrogenform, den andre kolonne er forsynt med en ventilasjonsåpning (g) for CO2 utviklet i prosessen, for avionisering av vandige oppløsninger av radiografiske joderte kontrastmidler og kontrastmidler for magnetisk resonanstomografi.

9. Anvendelse av et apparat ifølge krav 8, hvori gass-væske separasjonskammeret (e) er erstattet med en nitrogen-eller luft- eller dampstrippelkolonne.

10. Anvendelse av et apparat ifølge krav 8-9, bestående av to kolonner forbundet i serie, hvori den andre kolonne er forsynt for å arbeide med en oppadrettet strøm.

11. Anvendelse av et apparat ifølge krav 8-10, forbundet til en tredje og fjerde kolonne, hvilke er bygget som standard ionebytterkolonner, kolonner forsynt for å arbeide med nedadrettet strøm.

12. Anvendelse av et apparat ifølge krav 8-11, for avionisering av vandige oppløsninger av lomeprol.

13. Anvendelse av et apparat ifølge krav 8-11, for avionisering av vandige oppløsninger av gadoliniumkompleks av 10-(2-hydroksypropyl)-1,4,7,10-tetrazocyklododekan-l, 4, 7-trieddiksyre og gadoliniumkompleks av [10-[(2,3-dihydroksy-l-(hydroksymetyl)propyl]-1,4,7,10-tetraazocyklododekan-l, 4,7-trieddiksyre.