ES2205524T3 - Procedimiento para la desionizacion de sustancias que no son estables a ph acido. - Google Patents

Abstract

Un procedimiento basado en el intercambio de iones con lechos separados para la desionización de sustancias que no son estables en presencia de fuertes intercambiadores de cationes ácidos, en el cual, la solución a ser desionizada está en contacto con un primer lecho que consiste en un intercambiador básico de aniones en forma de carbonato de hidrógeno y posteriormente un segundo lecho, unido en serie, que comprende un intercambiador débil de cationes ácidos en forma de hidrógeno.

Description

Procedimiento para la desionización de sustancias que no son estables a pH ácido.

Antecedentes de la invención

Muchos compuestos no iónicos solubles en agua se producen mediante síntesis o fermentación conjuntamente con una cierta cantidad de sal o impurezas iónicas. Una de las condiciones necesarias para una purificación satisfactoria es la disponibilidad de una herramienta eficaz para la separación del producto de sales o impurezas iónicas.

En las dos últimas décadas, se ha podido disponer de las tecnologías siguientes para separar compuestos no iónicos de sales o iones, los cuales se han producido conjuntamente con la síntesis o durante el procedimiento de purificación:

- nano- o ultra-filtración (Bungary, P.M. y otros, "Synthetic Membranes", Science Engineering Application, D. Reidel, pág. C181, (1986); Applegate, L.E., "Membrane Separation Process", Chem. Eng., págs. 63-89, (1984);

- electrodiálisis (Bungary, P.M. y otros, "Synthetic Membranes", Science Engineering Application, D. Reidel, pág. C181, (1986);

- intercambio de iones en lechos separados o en lecho mixto (B. Coulter, Ultrapure Water, nov. 87, Desionización continua, CM, Mag., vol. 19, pág. (1993));

- desionización continua (DIC) (Acconazzo, Mauro, A., Fluid/Part., Sep. J., vol. 7, pág. 29M, (1994)).

Las resinas de intercambio de iones han sido usadas para la purificación de Iopamidol (Patente de EE.UU.
5.550.287), así como para la desalinización de agua (Patente DE 4.304.666).

Los dos primeros procedimientos ofrecen una herramienta muy práctica y económica para la eliminación de grandes cantidades de sales procedentes de substancias de peso molecular relativamente alto, pero no son adecuados para alcanzar una relación de reducción muy alta en concentraciones de sal y una concentración de sal final muy baja. De hecho, para la ultra- y nanofiltración, la relación de reducción, la cual se define como la relación entre la concentración de sal antes y después del tratamiento, depende del volumen de diafiltración y del tiempo de acuerdo con una función exponencial negativa. Desde un punto de vista teórico, este hecho demuestra que las relaciones de reducción altas son muy costosas en términos de volúmenes a tratar y dimensiones de la planta.

En el caso de la electrodiálisis, el alcanzar valores de salinidad muy bajos es lento e ineficaz, debido a la baja conductividad eléctrica de la solución.

Además, ni la nano- (o ultra)filtración ni la electrodiálisis, son capaces de eliminar iones orgánicos relativamente grandes, los cuales se encuentran presentes frecuentemente como subproductos de síntesis, y son responsables frecuentemente de decoloración no deseada de las soluciones de los productos.

Por las razones anteriormente expuestas, la desalinización final, que es la desalinización a una concentración de ión muy baja, por ejemplo por debajo de 10^{-4}, preferiblemente 10^{-5} o 10^{-6} mol/litro, se realiza, por eso, siempre mediante intercambio de iones o mediante DIC.

Una unidad de intercambio de iones del estado de la técnica para la desalinización final, está formada por 2 ó 3 columnas dispuestas en serie, en la que la primera debe contener un intercambiador de cationes fuertemente ácido en forma H^{+}, opcionalmente conjuntamente con un intercambiador de cationes débilmente ácido; y la segunda contiene un intercambiador de aniones, el cual puede ser o bien un intercambiador de aniones débilmente básico en forma de base libre o bien uno fuertemente básico en forma OH^{-}.

El equipo puede contener una tercera columna dispuesta en serie, la cual está nuevamente rellena con un intercambiador de cationes.

En un dispositivo de este tipo, el intercambiador de cationes fuertemente ácido contenido en la primera columna es esencial para eliminar sales neutras tal como NaCl o Na_{2}SO_{4}; de hecho, estas sales no resultan afectadas por el tratamiento con intercambiadores débilmente ácidos, puesto que un intercambiador débilmente ácido no puede desplazar ácidos fuertes de sus sales, por ejemplo HCl de NaCl (no tiene capacidad para separar la sal).

Como consecuencia de ello, una unidad de intercambio de iones de lechos separados convencional no puede desionizar compuestos que no son estables cuando entran en contacto con el propio intercambiador de iones fuertemente ácido.

Las unidades de lecho mixto no pueden resolver el problema, puesto que los intercambiadores de cationes débilmente ácidos no son aplicables a los lechos mezclados. De hecho, la separación entre los intercambiadores de aniones y cationes, la cual es necesaria para regenerar el lecho mixto, puede realizarse únicamente si existe una gran diferencia entre las densidades de los intercambiadores de aniones y cationes, mientras que el intercambiador de cationes débilmente ácido tiene densidades que están muy próximas a las del intercambiador de aniones.

Finalmente, la DIC se basa igualmente en un lecho mixto, en el cual el componente catiónico es fuertemente ácido.

En conclusión, en el estado de la técnica, todas las tecnologías disponibles para la desalinización final, es decir, todas las tecnologías que permiten reducir la concentración de sal neutra por debajo de 10^{-4} mol/litro o reducir la concentración de sal neutra en un factor mayor de 100, implican el uso de intercambiador de cationes fuertemente ácido. Como consecuencia de ello, la desalinización final de compuestos que no son estables en contacto con los sitios fuertemente ácidos del intercambiador o que pueden ser protonados y fijados por los sitios fuertemente ácidos del intercambiador, es difícil y normalmente proporciona resultados pobres en términos de contenido y rendimiento en sales residuales.

Otro caso difícil de tratar con las tecnologías de desalinización actualmente disponibles, es una en la cual el propio producto es estable al contacto con el intercambiador de cationes fuertemente ácido, pero parte de las impurezas reaccionan con el intercambiador de cationes fuertemente ácido dando otras impurezas, las cuales no pueden ser ya eliminadas de los intercambiadores de iones. En este caso, la falta de una tecnología de desalinización final que no requiera el contacto de la solución a desalar con un intercambiador de cationes fuertemente ácido hace que la eliminación de estas impurezas reaccionantes sea difícil, sino imposible.

Descripción de la invención

El procedimiento de la presente invención proporciona por primera vez una herramienta para la desalinización de una solución acuosa de Iomeprol, Gadobutrol o Gadoteridol, substancias que son simultáneamente incompatibles tanto con intercambiadores de cationes fuertemente ácidos en forma H^{+} como con intercambiadores de aniones fuertemente básicos en forma OH^{-}.

El objeto de la presente invención es un procedimiento de intercambio de iones de lechos separados, el cual es capaz de reducir la concentración de sal en dicha solución tratada hasta una concentración por debajo de 10^{-4} y por un factor superior a 100, sin el contacto de la solución con un intercambiador de cationes fuertemente ácido en forma H^{+}.

De acuerdo con ello, el procedimiento de la presente invención proporciona por primera vez una herramienta para la desalinización de manera eficaz de dichas substancias, las cuales no son estables al contacto de los intercambiadores de cationes fuertemente ácidos.

El uso de un intercambiador de aniones fuertemente básico en forma OH^{-} no es esencial para el procedimiento de la presente invención.

En el procedimiento de acuerdo con la presente invención, la solución a desalar se pone en contacto con dos lechos separados de intercambiadores de iones conectados en serie; el primer lecho está formado por un intercambiador de aniones fuertemente básico en forma HCO_{3}^{-} y el segundo lecho está formado por un intercambiador de cationes débilmente ácido en forma H^{+}.

El primer lecho substituye a la mayoría de los aniones presentes en la solución a tratar con HCO_{3}^{-} y el segundo substituye a la mayoría de los cationes con iones H^{+}, desplazando, de esta forma, el ácido carbónico débil y volátil de sus sales.

El resultado neto del procedimiento es una desalinización substancial de la solución y el desprendimiento de CO_{2} del segundo lecho.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, la solución a desalar puede ponerse en contacto con un tercer lecho de tamaño pequeño, conectado en serie después del segundo, el cual contiene un intercambiador de aniones bien del tipo débilmente básico o bien fuertemente básico en forma OH^{-}. Esta columna adicional reduce la concentración residual de iones en la solución tratada.

Finalmente, la solución a desalar puede ponerse en contacto en serie con un cuarto lecho de tamaño pequeño, el cual contiene un intercambiador de cationes débilmente ácido en forma H^{+}, para obtener una reducción adicional de la concentración residual en la solución tratada.

Los intercambiadores de aniones fuertemente básicos se encuentran normalmente en el mercado en la forma Cl^{-}. La forma HCO_{3}^{-} puede obtenerse fácilmente a partir de la forma Cl^{-} mediante intercambio de iones con una solución de bicarbonato de bajo coste comercial, tal como NaHCO_{3} o NH_{4}CO_{3}. La misma solución de bicarbonato puede usarse para regenerar el lecho de intercambiador agotado después de su uso para la desalinización de la solución del procedimiento.

Si la regeneración se realiza con bicarbonato amónico, este puede recuperarse casi en su totalidad de la solución regenerante agotada mediante destilación, reduciendo, de esta forma, el coste de operación del primer lecho.

Los intercambiadores de cationes débilmente ácidos se venden normalmente en forma H^{+}, no siendo necesario, por ello, la regeneración antes de su uso. El intercambiador agotado puede regenerarse fácilmente con HCl o H_{2}SO_{4} en pequeño exceso con respecto a la cantidad estequiométrica, tal como se indica en las hojas técnicas de los suministradores.

Una vez que los intercambiadores de iones se han pasado a la forma iónica requerida, estos pueden lavarse para eliminar los residuos regenerantes y, a continuación, usarse para la desalinización de la solución del procedimiento.

La solución del procedimiento a desalar se suministra dentro de la primera columna, la cual contiene el intercambiador de aniones fuertemente básico en la forma HCO_{3}^{-}; el eluato procedente de la primera columna se suministra dentro de la segunda columna, la cual contiene el intercambiador de cationes débilmente ácido en forma H^{+} y, a continuación, el eluato puede suministrarse opcionalmente dentro de una tercera columna que contiene un intercambiador aniónico o bien del tipo débilmente básico o bien fuertemente básico en la forma de base libre o OH^{-}.

La columna adicional reduce la concentración residual de iones en la solución tratada. Finalmente, el eluato procedente de la tercera columna puede suministrarse dentro de una cuarta columna de pequeño tamaño, la cual contiene un intercambiador de cationes débilmente ácido en forma H^{+}, para obtener una reducción adicional de la concentración residual de iones en la solución tratada.

Las dos, tres o cuatro columnas usadas para desalar la solución del procedimiento se lavan, a continuación, con agua para desplazar el producto desalado de los intercambiadores de iones; el eluato obtenido durante esta etapa de lavado, se recoge, a continuación, normalmente conjuntamente con la solución de producto desalado.

El intercambiador de aniones fuertemente básico puede seleccionarse entre cualquiera de los comercialmente disponibles del tipo I (fundamentalmente con grupos funcionales trimetilamonio) o tipo II (fundamentalmente con grupos funcionales dimetil-2-hidroxietilamonio), tipo gel o macroporoso, por ejemplo Amberjet^{R} 4200 ó 4400 o IRA 900 de R&H, Relite^{R} 3A o 3AS de Diaion, Monosphere^{R} AI500 o AII500 de Dow Chemical.

Cuando se encuentran disponibles, los grados de tamaño de partículas pequeñas son los preferidos, ya que ellos permiten un intercambio más rápido; por ejemplo, el grado "fb" es el grado preferido para Relite^{R} 3A o 3As de Diaion.

El intercambiador de cationes débilmente ácido puede seleccionarse entre cualquier tipo comercialmente disponible, conteniendo, normalmente, grupos funcionales ácido carboxílico; los productos a base de matriz de gel son los preferidos con respecto a los que tienen matriz macroporosa. Por ejemplo, pueden citarse los IRC86^{R} de R&H, Relite CC^{R} de Diaion y Dowex CCR3^{R} de Dow Chemical.

Cuando se encuentran disponibles, los grados de tamaño de partículas pequeñas son los preferidos, ya que ellos permiten un intercambio más rápido; por ejemplo, el grado "lb" es el grado preferido para para Dowex CCR3^{R} de Dow Chemical.

A continuación, se describe un aparato para la realización del procedimiento de desalinización anterior.

El aparato se ilustra en detalle igualmente mediante las figuras, en las cuales:

la Figura 1 muestra una primera realización del aparato;

la Figura 2 muestra una segunda realización del aparato.

El aparato necesario para llevar a cabo el procedimiento de la presente invención, está formado por dos columnas en serie. De acuerdo con la Figura 1, la primera columna (C-1), la cual contiene el intercambiador de aniones fuertemente básico en la forma HCO_{3}^{-}, puede construirse en forma de una columna de intercambio de iones de flujo descendente estándar, equipada con distribuidor y placa soporte.

La entrada puede conectarse al tanque de suministro de solución de HCO_{3}^{-}, al agua desionizada para las operaciones de lavado y al tanque que contiene la solución a tratar; la salida de líquido por debajo de la placa soporte puede conectarse al alcantarillado para la eliminación de las soluciones de lavado agotadas, a la entrada de la segunda columna y, opcionalmente, al sistema de recuperación de HCO_{3}^{-}, si es que existe.

La columna puede diseñarse para ser presurizada con nitrógeno o aire, en caso de que se requiera, mediante una cabeza estática sobre la salida o mediante caída de presión en la propia columna o en las líneas.

La segunda columna (C-2) puede construirse en forma de una columna de intercambio de iones estándar, equipada para operación por flujo descendente, tal como se muestra por las vías (a), (b), (c), (d) en la Figura 1. La segunda columna se caracteriza porque está equipada con una ventilación para el CO_{2} desprendido durante el procedimiento, y porque la salida de líquido por la parte inferior de la columna está conectada a un recipiente de separación gas-líquido (e), el cual puede estar o bien a presión atmosférica o bien mantenerse a presión reducida (por ejemplo, mediante una bomba de vacío (f), como en la Figura 1) con el fin de eliminar el CO_{2}, el cual se desprende en forma de gas.

Como alternativa, el separador gas-líquido puede substituirse por un separador de nitrógeno o aire o vapor con el fin de mejorar la eliminación del CO_{2} disuelto.

Como alternativa, tal como se muestra en la Figura 2, la segunda columna (C-2) está equipada para operar con un flujo ascendente, tal como se muestra mediante la vía (h), (i), (l). En este caso, la columna tiene dos placas soporte, la primera placa soporte (n) (la cual está presente igualmente en la primera realización) está situada por debajo de la resina, la segunda placa soporte (m) está situada debajo de la resina.

La columna puede diseñarse para ser presurizada con nitrógeno o aire, en caso de que se requiera, mediante una cabeza estática sobre la salida o mediante caída de presión en la propia columna o en las líneas; en este caso, debe disponerse un regulador de presión con el fin de controlar la válvula de ventilación, de forma que se evite que la presión de la columna aumente por encima de un valor determinado, debido al desprendimiento de CO_{2}.

La tercera y cuarta columna, caso de que estén presentes, pueden construirse en forma de columnas de intercambiadores de iones de acuerdo con el estado de la técnica estándar, equipadas para operación de flujo descendente.

Los ejemplos siguientes se ofrecen con el fin de ilustrar las mejores condiciones experimentales para llevar a cabo el procedimiento de la presente invención.

Parte experimental Ejemplo 1 Desalinización de una solución que contiene un compuesto que está disociado por el intercambiador fuertemente ácido (Gadoteridol o complejo de gadolinio del ácido 10-(2-hidroxipropil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético de fórmula (VIII)

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A. Preparación de 5H,9Hb,2a,4a,7-octahidrotetraazaciclodecano[cd]pentaleno de fórmula (II)

Se disolvieron 23,8 kg (0,138 kmol) de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano, que contenía 0,7% p/p de agua, en 23,8 kg de alcohol amílico. La mezcla azeotrópica de agua-alcohol amílico y el alcohol amílico en exceso se destilaron a presión reducida en ese orden. A continuación, en atmósfera de nitrógeno, se agregaron 24,5 kg (0,166 kmol) de ortoformiato de trietilo y 355 g de ácido propiónico. La mezcla de reacción se calentó a 125ºC durante 11 horas, mientras se destilaba el etanol desprendido y, a continuación, la masa de reacción se enfrió a 35ºC, obteniéndose el compuesto deseado en forma de un aceite fluido.

B. Preparación de la sal de sodio del ácido 10-formil-1,4,7,10-tetraazaciclodecano-1,4,7-triacético de fórmula (III)

El compuesto obtenido anteriormente en A, se agregó a una solución preparada mediante la disolución de 81,5 kg (0,489 kmol) de ácido bromoacético y aproximadamente 62,6 kg de NaOH al 30% p/p en 100 kg de agua, a pH 5. Durante la adición del compuesto bruto, el pH se mantuvo a 11, mediante la adición de NaOH. Una vez terminada la adición, el pH se ajustó a 11,1, nuevamente con NaOH al 30% p/p y la reacción se dejó reposar durante 24 horas a 35ºC.

C. Preparación de la sal de sodio del ácido 1,4,7,10-tetra-azaciclodecano-1,4,7-triacético de fórmula (VI)

Se agregaron 77,3 kg de NaOH al 30% p/p y la mezcla se calentó a 70ºC durante 9 horas. Se obtuvo una solución acuosa que contenía 0,131 kmol del compuesto deseado (tal como se determinó mediante HPLC), en la forma de sal trisódica.

D. Síntesis de Gadoteridol de fórmula (VII)

El pH se ajustó a 12,3 con HCl concentrado y se agregaron 15,2 kg (0,262 kmol) de óxido de propileno de fórmula (V). Después de reacción durante 4 horas a 40ºC, la solución se calentó a 50ºC y, a continuación, se agregaron 120 kg de una solución acuosa que contenía 0,135 kmol de tricloruro de gadolinio. Después de 1 hora, la mezcla se enfrió a 17ºC y el pH se ajustó a 1,7 con HCl concentrado, manteniéndose este pH durante 2 horas. A continuación, la solución se calentó a 50ºC, el pH se ajustó a 7 con NaOH y la mezcla se mantuvo en estas condiciones durante 1 hora.

E. Prepurificación de Gadoteridol bruto

La solución bruta de Gadoteridol, obtenida anteriormente en D, se enfrió y se transfirió a través de un filtro en línea y de una columna rellena con 150 litros de Amberlite XAD1600 de R&H hasta una unidad de nanofiltración equipada con elementos Desal DK4040F. Una vez vaciado el reactor, el reactor, el filtro en línea y la columna se lavaron 3 veces con 300 litros de agua desionizada. La solución de lavado resultante se recogió en la unidad de nanofiltración, conjuntamente con la solución del producto. La unidad de nanofiltración se operó a 3,2 N/mm^{2} y 25ºC para concentrar y desalar parcialmente la solución de Gadoteridol bruta.

Al final de la operación, se obtuvieron 250 litros de solución de Gadoteridol bruta, con una conductividad de 2,9 mS/cm.

F. Desalinización final

A continuación, la solución de Gadoteridol se suministró a 200 l/h a una serie de cuatro lechos de intercambiadores de iones, formado el primer lecho (C1) por 120 litros de intercambiador de aniones fuertemente básico Relite 3ASfb de Diaion en forma HCO_{3}^{-}, el segundo lecho (C2) por 100 litros de intercabiador de cationes débilmente ácido Relite CC en forma H^{+}, el tercer lecho (c3) por 20 litros de Relite 3ASfb en forma OH^{-} y el cuarto lecho (C4) por 20 litros de Relite CC en forma H^{+}.

Todas las columnas se ventilaron a la atmósfera; la salida de líquido en la parte inferior de la segunda columna se equipó con un recipiente de descarga instantánea (recipiente de separación) de 3 litros conectado a un sistema de vacío para eliminar el CO_{2}.

La salida de la cuarta columna se equipó con un detector de densidad para detectar el producto en el eluato. Los primeros 180 litros de eluato se descartaron; a continuación, el eluato se recogió en una fracción rica en producto.

Una vez que toda la solución de Gadoteridol bruto se había cargado sobre la unidad de intercambio de iones, el producto se eluyó con 600 litros de agua desionizada, y el eluato se recogió conjuntamente con la fracción rica en producto. La fracción rica en producto no tenía color y estaba prácticamente libre de impurezas de sales (conductividad 2,2 \muS/cm).

El rendimiento de la desionización final fue del 98%, en base al ensayo mediante HPLC.

G. Aislamiento del producto (Gadoteridol)

La fracción rica en producto se concentró térmicamente hasta un residuo viscoso, agregándose al residuo 350 kg de isopropanol a 79ºC.

La suspensión resultante se mantuvo a temperatura de reflujo durante 1 hora, se enfrió y se centrifugó. Después de secado a presión reducida, se obtuvieron 68,2 kg (0,111 kmol) de Gadoteridol, el cual contenía 10% de agua de hidratación; ensayo mediante HPLC: 98,5% (de acuerdo con la técnica).

Rendimiento total: 80,7%.

Los espectros de IR y EM estaban de acuerdo con la estructura esperada.

Ejemplo 2 Desalinización de la misma solución del Ejemplo 1 en una unidad de lecho separado convencional

El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió hasta el final de la etapa E; a continuación, la solución se percoló sobre una unidad de intercambio de iones de tres lechos tradicional, formado el primer lecho por 120 litros de intercambiador de cationes fuertemente ácido en forma H^{+}, el segundo lecho formado por 120 litros de intercambiador de aniones débilmente básico en forma de base libre y un tercer lecho formado por 20 litros de intercambiador de cationes fuertemente ácido en forma H^{+}. La salida del tercer lecho se equipó con un transmisor de densidad, con el fin de detectar el producto en el eluato. Durante la percolación de la solución del producto sobre los intercambiadores de iones, se observó que la densidad del eluato a la salida de la tercera columna se incrementó mucho más tarde y más lentamente que en el Ejemplo 1, aunque el volúmen físico de los lechos fue casi el mismo que en el Ejemplo 1; más aún, cuando la densidad empezó a incrementarse, también la conductividad comenzó a incrementarse, mostrando que la capacidad de eliminación de sal del intercamciador de iones se había saturado.

Una vez que la totalidad de la solución de Gadoteridol bruto se había cargado sobre la unidad de intercambio de iones, el producto se eluyó con 600 litros de agua desionizada para desplazar el producto y el eluato se recogió conjuntamente con la fracción rica en producto. La fracción rica en producto se decoloró de manera evidente a naranja-amarillo; su conductividad fue de 0,9 mS/cm.

El rendimiento de desionización final, en base al ensayo mediante HPLC, fue muy bajo (72%). El bajo rendimiento y las malas características de desalinización de la unidad de intercambio de iones de este ejemplo fueron ambas explicadas por la disociación del Gadoteridol en ligando libre (HPDO3A) y gadolinio libre sobre el intercambiador de cationes fuertemente ácido en forma H^{+}: tanto el gadolinio libre como el ligando libre (HPDO3A) fueron fijados por el propio intercambiador de cationes hasta que estos saturaron el intercambiador; en este momento, el Gadoteridol y las sales comenzaron a pasar a través de la unidad de intercambio de cationes.

Para apoyar esta explicación, el intercambiador de cationes se regeneró con ácido clorhídrico al 20% p/p, el eluato se recogió y se evaporó hasta sequedad.

El residuo seco estaba formado principalmente por tricloruro de gadolinio y clorhidrato de HPDO3A.

Ejemplo 3 Desalinización de la misma solución del Ejemplo 1 en una unidad de lecho mixto convencional

El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió hasta el final del punto E.

A continuación, la solución se trató en una unidad de lecho mixto convencional, formada por 140 litros de intercambiador de cationes fuertemente ácido Amberjet 1500 de R&H en forma H^{+} y 140 litros de intercambiador de aniones fuertemente básico Amberjet 4200 de R&H en forma OH^{-}.

Al final de la percolación de la solución de Gadoteridol bruto, el lecho mixto se eluyó con 600 litros de agua para desplazar el Gadoteridol; el eluato recogido en esta fase se mezcló con la fracción rica en producto.

La fracción rica en producto era de color amarillo pálido; su conductividad fue de 200 \muS/cm. El rendimiento, 80% en base al ensayo mediante HPLC, de la desionización final fue mejor que el rendimiento del caso de los 3 lechos separados del Ejemplo 2, pero aún mucho más bajo que el valor obtenido con el procedimiento de la presente invención.

El lecho mixto se comporta mejor que los lechos separados ya que no rebaja el pH de la solución durante la percolación, de manera que el producto no se disocia en la masa de la solución en la columna, pero el contacto de los sitios de resina fuertemente ácidos fueron aún suficientes como para disociar parte del producto, dando lugar, de esta forma, tanto a una pérdida del producto como a reducción de la capacidad de desalinización.

Ejemplo 4 Regeneración de los intercambiadores de iones usados para el experimento del Ejemplo 1 y posterior uso de los intercambiadores regenerados

Los lechos intercambiadores de cationes C2 y C4 usados en el Ejemplo 1 se regeneraron con, respectivamente, 70 kg de HCl diluido al 34% p/p con 250 kg de agua y con 16 kg de HCl diluido al 34% p/p con 55 kg de agua desionizada. El C1 se regeneró con una solución obtenida disolviendo 60 kg de NaHCO_{3} en 760 kg de agua y el C3 se regeneró con 17 kg de NaOH diluido al 30% p/p hasta 130 kg con agua.

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Después de la regeneración, se lavó por separado cada columna con 3 volúmenes de lecho de agua desionizada, se conectaron las columnas en serie y se repitió el procedimiento del Ejemplo 1.

Se obtuvieron los mismos resultados en términos de pureza y un ligero incremento en el rendimiento general (80,7%).

A continuación, se realizó un tercer ciclo de uso-regeneración con el mismo procedimiento y se obtuvieron los mismos resultados en términos de pureza y de rendimiento general (80,1%).

Ejemplo 5 Desalinización y purificación de un compuesto que contiene impurezas iónicas que reaccionan a valores de pH ácidos proporcionando una impureza no iónica

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A. Solución de N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-[(hidroxi-acetil)metilamino]-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida, [Iomeprol, de fórmula (VIII)]

Se suspendieron 180 kg del compuesto de fórmula (XI), obtenido de acuerdo con el procedimiento descrito en la Patente Europea EP 0185130, en 800 kg de agua y se calentaron a reflujo. A la suspensión, se agregaron 620 kg de hidróxido sódico al 30% p/p.

La mezcla se calentó a 120ºC, dejando presurizarse al reactor, y esta temperatura se mantuvo durante 1 hora. A continuación, la temperatura se bajó a 50ºC y se agregaron 15,4 kg de hidróxido sódico al 30% p/p; después de esto, la temperatura se bajó gradualmente a 40ºC en 2 horas.

Después de 4 horas a 40ºC, la mezcla se enfrió a 20ºC y el pH se ajustó a 5,5 con ácido clorhídrico. La solución obtenida se cargó sobre 320 litros de resina absorbente Amberlite 1600 de R&H, suministrando el eluato a una unidad de nanofiltración equipada con membranas Desal DK 4040.

Una vez terminada la operación de carga, se usaron 1600 kg de agua a 40ºC para elución, mientras el eluato se recogía en el tanque de la unidad de nanofiltración.

Durante la elución, o al finalizar esta, se operó la unidad de nanofiltración, continuando hasta que el volumen de solución en la propia unidad se redujo hasta aproximadamente 400 litros.

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La mayor parte del cloruro sódico contenido en la solución de eluato se eliminó al mismo tiempo de la concentración.

La solución obtenida pesó 400 kg y contenía aproximadamente 40% p/p del producto, aproximadamente 0,05 mol/kg de impurezas iónicas inorgánicas y 0,07 mol/kg de impurezas iónicas orgánicas.

Estas últimas incluían ácido 2-[[3,5-diyodo-2,4-bis(2,3-dihidroxipropil)-6-(metilamino)]fenoxi]acético, de fórmula (IX), el cual, a un pH inferior a 3 o en contacto con los sitios ácidos de un intercambiador de cationes fuertemente ácido, se convirtió rápidamente en la estructura lactámica N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-3,4-dihidro-5,7-diyodo-4-metil-3-oxo-2H-1,4-benzooxacina-6,8-dicarboxamida de fórmula (X).

B. Desalinización final

La solución obtenida en el punto A se suministró a 200 l/h a la unidad de intercambio de iones descrita en el Ejemplo 1, punto F.

Una vez cargada toda la toda la solución sobre la unidad de intercambio de iones, a la unidad se le suministraron 600 litros de agua para eluir el producto; el eluato se recogió conjuntamente con la fracción rica en producto. Esta fracción era incolora y tenía una conductividad de 5,3 \muS/cm; estaba libre de impurezas iónicas orgánicas, y no contenía el compuesto de fórmula (X).

El rendimiento de desionización final fue del 98% (determinación mediante HPLC).

A continuación, la fracción rica en producto se concentró térmicamente hasta un residuo viscoso, agregándose 880 kg de etanol absoluto al residuo, mientras se mantenía la solución a reflujo. Al final de la adición, se obtuvo una suspensión, la cual se mantuvo a reflujo durante 16 horas, se enfrió a 25ºC y se centrifugó.

Después de secada a presión reducida, se obtuvieron 138 kg de Iomeprol seco (99,8% mediante ensayo por HPLC; rendimiento general 76,7%).

El producto fue altamente puro: no contenía cantidades detectables ni de impurezas iónicas, ni de compuesto (X); la solución al 54% p/p fue incolora y únicamente mostró una absorción de luz muy baja entre 420 y 540 nm, aunque no se observó entre 450 y 650 nm.

Ejemplo 6 Desalinización y purificación del mismo compuesto del Ejemplo 4 en una unidad de lechos separados convencional

Una solución obtenida de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 5, etapa A, con el mismo contenido en impurezas, se suministró a 200 l/h dentro de una unidad de tres lechos convencional descrita en el Ejemplo 2.

Una vez cargada toda la solución de Iomeprol sobre la unidad de intercambio de iones, la unidad se lavó con 600 litros de agua desionizada para eluir el producto; el eluato recogido se mezcló con la fracción rica en producto.

La fracción rica en producto estaba ligeramente coloreada de amarillo-verde, tenía una conductividad de 15,2 \muS/cm y estaba substancialmente libre de impurezas iónicas orgánicas, incluido el compuesto de fórmula (X), pero, al contrario que la solución obtenida en el Ejemplo 5, contenía el compuesto de fórmula (X) en una cantidad que correspondía al contenido del compuesto de fórmula (IX) de la solución de Iomeprol bruta antes del tratamiento de intercambio de iones.

Este resultado se explica por la completa conversión del compuesto de fórmula (IX) dentro de la estructura lactámica del compuesto de fórmula (X) a los bajos valores de pH alcanzados en el lecho intercambiador de iones catiónico fuertemente ácido; la estructura lactámica no iónica de fórmula (X) no puede ser eliminada por los posteriores lechos intercambiadores aniónicos y catiónicos, permaneciendo, de esta forma, en la solución tratada.

El rendimiento de desalinización fue equivalente al del Ejemplo 5. A continuación, la fracción rica en producto se trató de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 5.

Se obtuvieron 136 kg de producto seco (75,6% de rendimiento), pero, a diferencia del producto del Ejemplo 5, el producto aquí obtenido contenía 0,07% del compuesto de fórmula (X), una cantidad significativa en un producto farmacéutico de alta pureza; más aún, la solución acuosa al 54% p/p tenía un ligero color verde y mostraba un incremento de absorbancia significativa en el campo de los 420-450 nm, con respecto al producto obtenido en el Ejemplo 5, mientras que no se observó absorción de luz entre 450 y 650 nm.

Ejemplo 7 Desalinización final de Gadobutrol (complejo de gadolinio del ácido [10-[(2,3-dihidroxi-1-(hidroximetil)propil]-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano-1,4,7-triacético de fórmula (XIV))

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A. Preparación de 10-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-1,4,7-triscarboximetil-1,4,7-10-tetraazaciclododecano de fórmula (XIV)

Se preparó el ligando del epígrafe de acuerdo con el procedimiento descrito en la Patente WO 93/24469, Ejemplo 2a, pero en una escala de 10 veces (2,5 moles).

B. Preparación y purificación del complejo de gadolinio del ligando de la etapa A (Gadobutrol)

El complejo de gadolinio, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en la Patente WO 93/24469, Ejemplo 2b, se desionizó en una unidad de intercambio de iones de 4 columnas idéntica a la descrita en el Ejemplo 1 anterior, pero reducida a una escala 1/100 (1,2 litros de intercambiador de aniones en forma bicarbonato, 1 litro de intercambiador de cationes débilmente ácido en forma H^{+}, 0,2 litros de intercambiador de aniones fuertemente básico en forma OH^{-} y 0,2 litros de intercambiador de cationes débilmente ácido en forma H^{+}), en lugar del lecho mixto descrito en la Patente WO 93/24469, Ejemplo 2b. A continuación, el producto desalinizado se cristalizó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Patente WO 93/24469.

Se obtuvieron 1206 g de Gadobutrol (1,99 moles, rendimiento general 79,8% del teórico).

El producto resultó altamente puro; en particular, no contenía niveles detectables de ninguna impureza iónica.

La substitución del lecho mixto por el procedimiento de intercambio de iones de la presente invención, permite un incremento significativo del mejor rendimiento general (79,8% en lugar del 72%).

Claims (6)

1. Un procedimiento de intercambio de iones de lechos separados para la desionización de soluciones acuosas de Iomeprol, Gadoteridol o Gadobutrol, las cuales son inestables a pH ácido, en el que la solución a desionizar se pone en contacto con un primer lecho formado por un intercambiador de aniones fuertemente básico en la forma de bicarbonato y, posteriormente, con un segundo lecho, conectado en serie, formado por un intercambiador de cationes débilmente ácido en forma hidrógeno.

2. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que el intercambiador de aniones contiene trimetilamonio como grupo funcional.

3. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-2, en el que el intercambiador de cationes contiene grupos ácido carboxílico como grupo funcional.

4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-3, en el que la solución tratada en el segundo lecho se pone en contacto con un tercer lecho, conectado en serie con el segundo lecho, el cual contiene un intercambiador de aniones débilmente básico en forma de base libre o un intercambiador de aniones fuertemente básico en forma hidróxido.

5. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 4, en el que la solución tratada en el tercer lecho se pone en contacto con un cuarto lecho, conectado en serie con el tercer lecho, el cual contiene un intercambiador de cationes débilmente ácido en forma hidrógeno.

6. El uso de un aparato que comprende una primera (C-1) y una segunda (C-2) columna conectadas en serie, en el que dicha primera columna (C-1) contiene un primer lecho formado por un intercambiador de aniones fuertemente básico en la forma de bicarbonato y dicha segunda columna (C-2) contiene un segundo lecho formado por un intercambiador de cationes débilmente ácido en forma hidrógeno, estando equipada dicha segunda columna con una ventilación (g) para el CO_{2} desprendido en el procedimiento, para la desionización de soluciones acuosas de Iomeprol, Gadoteridol y Gadobutrol.