JP7193815B1 - ヒスタミンの製造方法及び医薬品としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]以下の工程を含む、不純物を実質的に含まないヒスタミン又はその塩の製造方法:
(a)ヒスチジンを脱カルボキシル化反応に供してヒスタミンを含有する反応液を得る工程、
(b)工程(a)で得られたヒスタミンを含有する反応液をイオン交換体に供してヒスタミン及び未反応のヒスチジンをイオン交換体に吸着させる工程、
(c)工程(b)のイオン交換体を溶媒で洗浄する工程、及び
(d)工程(c)のイオン交換体からヒスタミンを脱離させて遊離ヒスタミンを得る工程。
[2]工程(a)の脱カルボキシル化反応を、脱カルボキシル化触媒を用いて行う、[1]に記載の方法。
[3]脱カルボキシル化触媒がp-メチルアセトフェノンである、[2]に記載の方法。
[4]工程(b)のイオン交換体が、イオン交換樹脂、キレート樹脂、ゼオライト、アルミナ、金属酸化物、及び活性炭よりなる群から選ばれる1種又は2種以上の組み合わせである、[1]~[3]のいずれか1に記載の方法。
[5]工程(b)のイオン交換体が、アニオン交換樹脂である、[4]に記載の方法。
[6]工程(b)のイオン交換体が、強塩基性I型アニオン交換樹脂である、[5]に記載の方法。
[7]工程(c)における溶媒がアルコール類である、[1]~[6]のいずれか1に記載の方法。
[8]アルコール類が2-プロパノールである、[7]に記載の方法。
[9]工程(d)におけるイオン交換体からのヒスタミンの脱離を、イオン交換体に溶媒を通液することにより行う、[1]~[8]のいずれか1に記載の方法。
[10]溶媒がアルコール類である、[9]に記載の方法。
[11]アルコール類がメタノールである、[10]に記載の方法。
[12]工程(d)で得られた遊離ヒスタミンを濃縮、活性炭処理、又は晶析する工程をさらに含む、[1]~[11]のいずれか1に記載の方法。
[13]工程(d)で得られた遊離ヒスタミンを塩酸処理する工程をさらに含み、ヒスタミンの塩がヒスタミンの塩酸塩である、[1]~[11]のいずれか1に記載の方法。
[14]個々の不純物の含有量が0.02%未満である、[1]~[13]のいずれか1に記載の方法。
[15][1]~[14]のいずれか1に記載の方法によって製造された、不純物を実質的に含まないヒスタミン又はその塩を使用した医薬品。
[16]不純物の含有量が0.02%未満である、[15]に記載の医薬品。
[17]前記医薬品がヒスタミン加人免疫グロブリンである[15]15又は[16]に記載の医薬品。
[18]以下の工程を含む、遊離ヒスタミン塩基の精製方法:
(a)ヒスタミン含有液をイオン交換体に供してヒスタミンをイオン交換体に吸着させる工程、
(b)工程(a)のイオン交換体を溶媒で洗浄する工程、及び
(c)工程(b)のイオン交換体からヒスタミンを脱離させて遊離ヒスタミンを得る工程。
[19]工程(a)のイオン交換体が、イオン交換樹脂、キレート樹脂、ゼオライト、アルミナ、金属酸化物、及び活性炭よりなる群から選ばれる1種又は2種以上の組み合わせである、[18]に記載の方法。
[20]工程(a)のイオン交換体が、アニオン交換樹脂である、[19]に記載の方法。
[21]工程(a)のイオン交換体が、強塩基性I型アニオン交換樹脂である、[20]に記載の方法。
[22]工程(b)における溶媒がアルコール類である、[18]~[21]のいずれか1に記載の方法。
[23]アルコール類が2-プロパノールである、[22]に記載の方法。
[24]工程(c)におけるイオン交換体からのヒスタミンの脱離を、イオン交換体に溶媒を通液することにより行う、[18]~[23]のいずれか1に記載の方法。
[25]溶媒がアルコール類である、[24]に記載の方法。
[26]アルコール類がメタノールである、[25]に記載の方法。
[27]工程(c)で得られた遊離ヒスタミンを濃縮する工程をさらに含む、[18]~[26]のいずれか1に記載の方法。
[28]工程(a)のヒスタミン含有液が、ヒスチジンを脱カルボキシル化反応に供して得られたヒスタミンを含有する反応液である、[18]~[27]のいずれか1に記載の方法。
[29]脱カルボキシル化反応を、脱カルボキシル化触媒を用いて行う、[28]に記載の方法。
[30]脱カルボキシル化触媒がp-メチルアセトフェノンである、[29]に記載の方法。
(a)ヒスチジンを脱カルボキシル化反応に供してヒスタミンを含有する反応液を得る工程、
(b)工程(a)で得られたヒスタミンを含有する反応液をイオン交換体に供してヒスタミン及び未反応のヒスチジンをイオン交換体に吸着させる工程、
(c)工程(b)のイオン交換体を溶媒で洗浄する工程、及び
(d)工程(c)のイオン交換体からヒスタミンを脱離させて遊離ヒスタミンを得る工程
。
(a)ヒスタミン含有液をイオン交換体に供してヒスタミンをイオン交換体に吸着させる工程、
(b)工程(a)のイオン交換体を溶媒で洗浄する工程、及び
(c)工程(b)のイオン交換体からヒスタミンを脱離させて遊離ヒスタミンを得る工程。
各種のヒスタミン二塩酸塩をイオンペア逆相高速液体クロマトグラフィー(IP-RP HPLC)により比較した。IP-RP HPLCの試験例は特許文献2にも示されているように一般的なものであり、ヒスタミン二塩酸塩を含む試料溶液を高速液体クロマトグラフィー装置に供し、試料溶液のクロマトグラムから各々のピーク面積を自動積分法により算出し、面積百分率法によりそれらの量を求めるものである。試験によりヒスタミンの主ピークとは異なる位置に溶出する不純物ピークについてその種類及び含量を求めた。分析条件の例を以下に示す。
実施例1で確認された不純物A、不純物B及び不純物Cの各不純物ピークについて、株式会社東レリサーチセンターに委託し、核磁気共鳴(NMR)及び質量分析(MS)による構造推定を試みた。まず、それぞれの不純物を液体クロマトグラフィーにより分取後脱塩し、NMR及びMSにより構造解析した。その結果、表3に示す推定構造を得た。三種の不純物は全てヒスタミンの分解物ではなく、不純物Aはヒスタミンと触媒アセトフェノンとの反応物、不純物Bはヒスタミンの反応物、不純物Cはヒスチジンとヒスタミンの縮合物であるとそれぞれ考えられた。したがって、これらの不純物はヒスチジンの脱カルボキシル化反応によるヒスタミン合成時に生じ、遊離ヒスタミン塩基を塩化する時点で生じたものではないことがわかる。
出発物質として日本薬局方L-ヒスチジンを用い、触媒としてp-メチルアセトフェノンを用いた脱カルボシキシル化反応によりヒスタミンを合成後、反応混合物を強塩基性アニオン交換樹脂で精製して粗ヒスタミンを得た。この粗ヒスタミンを塩酸2-プロパノール溶液と反応させ、乾燥して粗ヒスタミン二塩酸塩を得た。次に、粗ヒスタミン二塩酸塩を活性炭により着色物を除去し、再結晶後に乾燥してヒスタミン二塩酸塩を得た。
L-ヒスチジン60 g(分子量155.15、0.387 mol)、シクロヘキサノール600 mL、p-メチルアセトフェノン15.54 g(分子量134.18、0.116 mol)を1 L三口フラスコに入れ、反応容器内を窒素置換した。窒素雰囲気下にて混合溶液を内温160~165℃に加温し、22時間撹拌した。反応終了後、50℃まで冷却してトルエン120 mLを添加した。次いで反応液を濾過し、濾液を回収した。
(i)カラムの準備
イオン交換樹脂(室町ケミカル株式会社製Muromac XSA-2415)500 mLに2-プロパノール500 mLを加えて一晩浸漬させ、濾過して樹脂を回収した。この樹脂に再度2-プロパノール160 mLを加えてカラム管に充填した。
反応濾液800 mLを2.5時間かけて通液し、続いて2-プロパノール300 mLを30分で通液した。この段階でフラクションF1(400 mL)、F2(400 mL)、F3(350 mL)、F4(250 mL)及びF5(50 mL)を回収した。括弧内の数値はフラクションの液量を示す。反応液中にヒスタミン及び溶残したL-ヒスチジンが樹脂に吸着されていることをHPLCにより確認した。この工程により、合成過程で生じた副生成物、触媒(p-メチルアセトフェノン)並びに有機溶媒(シクロヘキサノール及びトルエン)を取り除いた。
カラムにメタノール800 mLを1.5時間かけて通液し、遊離ヒスタミン塩基を回収した。この段階でフラクションF6(150 mL)、F7(150 mL)、F8(150 mL)、F9(200 mL)及びF10(200 mL)を回収した。括弧内の数値はフラクションの液量を示す。フラクションF6~F9にはヒスタミンが回収されており、フラクションF10にはヒスタミンがほとんど無いことをHPLCで確認した。
フラクションF6~F9の計650 mLを40℃に加温したエバポレータで濃縮し、ヒスタミン61 gを得た。本ヒスタミンには少量のメタノールを含む。
前記カラム処理及び濃縮により得られたヒスタミン61 gに2-プロパノール300 mLを加えた。このヒスタミン溶液に2N塩酸2-プロパノール溶液390 mL(0.78 mol)を内温15℃以下で1時間かけて滴下した。滴下終了後、内温15℃以下で1時間撹拌した。反応溶液を濾過し、得られた結晶を2-プロパノール80 mLで洗浄した後、室温下で16時間減圧乾燥した。得られた粗ヒスタミン二塩酸塩は37.7 g(分子量184.07、0.201 mol)であり、収率52.9%、IP-RP HPLCからは含量0.02%を超えるヒスチジン並びに有機不純物ピークA、B及びCを認めなかった。
得られた粗ヒスタミン二塩酸塩36.5 g(0.198 mol)にメタノール455 mLを加え、50℃で加温溶解した。内温を50℃に維持したまま2-プロパノール200 mLを40分かけて滴下した。その後10℃まで冷却し、1時間撹拌した。晶出した結晶を濾過し、室温下で16時間減圧乾燥させた。得られたヒスタミン二塩酸塩(一次晶)は23.1 g(0.126 mol)であり、収率63.4%であった。
ヒスタミン二塩酸塩の着色を除くために、ヒスタミン二塩酸塩(精製品一次晶)23.1g(0.125 mol)に、純水115 mL及び活性炭(大阪ガスケミカル株式会社製白鷺P)4.62 gを加えた。室温で1時間撹拌した後に濾過して濾液を回収した。濾液中のヒスタミン二塩酸塩のIP-RP HPLCからは含量0.02%を超えるヒスチジン並びに有機不純物ピークA、B及びCを認めなかった。
本発明の方法により製造したヒスタミン二塩酸塩を実施例1に記載のIP-RP HPLCによる方法で分析したクロマトグラムを図3に示す。図3の結果から明らかなように、本発明の方法によって製造したヒスタミン二塩酸塩にはヒスタミンよりも遅れて溶出する三種の不純物がいずれも検出されなかった。表2の結果によれば、試験したヒスタミン二塩酸塩のうちで試薬Aが最も不純物の含量が少なく、不純物A及び不純物Bがそれぞれ0.024%及び0.019%含まれていたが、本発明の方法により製造したヒスタミン二塩酸塩ではこれら不純物がいずれも検出されなかったことから、本発明の方法により製造したヒスタミン二塩酸塩に含まれる不純物の含量は0.019%よりもはるかに少ないことがわかる。
本発明の方法により製造したヒスタミン二塩酸塩原薬を25℃±2℃、60%RH±5%RHで6箇月、また、10℃±2℃で18箇月保存した。実施例1に記載のIP-RP HPLCによる方法で分析した保存開始時及び試験終了時の不純物含量を表6に示す。25℃保存及び10℃保存のいずれの場合も三種の不純物がいずれも検出されず、保存中の不純物の増加が認められなかった。
本発明の方法により製造したヒスタミン二塩酸塩原薬を用いて、ヒスタグロビン皮下注用製剤(KMバイオロジクス株式会社)を製造し、安定性を評価した。保存18箇月までの安定性を確認した結果を表7に示す。
Claims (26)
- 以下の工程を含む、不純物を実質的に含まないヒスタミン又はその塩の製造方法:
(a)ヒスチジンを脱カルボキシル化反応に供してヒスタミンを含有する反応液を得る工程、
(b)工程(a)で得られたヒスタミンを含有する反応液をイオン交換体に供してヒスタミン及び未反応のヒスチジンをイオン交換体に吸着させる工程であって、ここでイオン交換体がアニオン交換樹脂である、工程、
(c)工程(b)のイオン交換体を溶媒で洗浄する工程、及び
(d)工程(c)のイオン交換体からヒスタミンを脱離させて遊離ヒスタミンを得る工程。 - 工程(a)の脱カルボキシル化反応を、脱カルボキシル化触媒を用いて行う、請求項1に記載の方法。
- 脱カルボキシル化触媒がp-メチルアセトフェノンである、請求項2に記載の方法。
- アニオン交換樹脂が、強塩基性I型アニオン交換樹脂である、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。
- 工程(c)における溶媒がアルコール類である、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- アルコール類が2-プロパノールである、請求項5に記載の方法。
- 工程(d)におけるイオン交換体からのヒスタミンの脱離を、イオン交換体に溶媒を通液することにより行う、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。
- 溶媒がアルコール類である、請求項7に記載の方法。
- アルコール類がメタノールである、請求項8に記載の方法。
- 工程(d)で得られた遊離ヒスタミンを濃縮、活性炭処理、又は晶析する工程をさらに含む、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。
- 工程(d)で得られた遊離ヒスタミンを塩酸処理する工程をさらに含み、ヒスタミンの塩がヒスタミンの塩酸塩である、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。
- 個々の不純物の含有量が0.02%未満である、請求項1~11のいずれか1項に記載の方法。
- ヒスタミン又はその塩を含む医薬品の製造方法であって、請求項1~12のいずれか1項に記載の方法によって製造された、不純物を実質的に含まないヒスタミン又はその塩を使用する工程を含む、医薬品の製造方法。
- 不純物の含有量が0.02%未満である、請求項13に記載の製造方法。
- 前記医薬品がヒスタミン加人免疫グロブリンである請求項13又は14に記載の製造方法。
- 以下の工程を含む、遊離ヒスタミン塩基の精製方法:
(a)ヒスタミン含有液をイオン交換体に供してヒスタミンをイオン交換体に吸着させる工程であって、ここでイオン交換体がアニオン交換樹脂である、工程、
(b)工程(a)のイオン交換体を溶媒で洗浄する工程、及び
(c)工程(b)のイオン交換体からヒスタミンを脱離させて遊離ヒスタミンを得る工程。 - 工程(a)のアニオン交換樹脂が、強塩基性I型アニオン交換樹脂である、請求項16に記載の方法。
- 工程(b)における溶媒がアルコール類である、請求項16または17に記載の方法。
- アルコール類が2-プロパノールである、請求項18に記載の方法。
- 工程(c)におけるイオン交換体からのヒスタミンの脱離を、イオン交換体に溶媒を通液することにより行う、請求項16~19のいずれか1項に記載の方法。
- 溶媒がアルコール類である、請求項20に記載の方法。
- アルコール類がメタノールである、請求項21に記載の方法。
- 工程(c)で得られた遊離ヒスタミンを濃縮する工程をさらに含む、請求項16~22のいずれか1項に記載の方法。
- 工程(a)のヒスタミン含有液が、ヒスチジンを脱カルボキシル化反応に供して得られたヒスタミンを含有する反応液である、請求項16~23のいずれか1項に記載の方法。
- 脱カルボキシル化反応を、脱カルボキシル化触媒を用いて行う、請求項24に記載の方法。
- 脱カルボキシル化触媒がp-メチルアセトフェノンである、請求項25に記載の方法。
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